全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、及びループス腎炎等のループスの治療方法を提供する。前記方法は非消失性ＣＤ４抗体と、ループスの治療に臨床使用又は実験使用されている別の化合物を併用投与することを含む。腎機能の改善及び／又は蛋白尿もしくは活性尿沈渣の低減をもたらす非消失性ＣＤ４抗体の投与によるループス腎炎の治療方法も提供する。場合によりＭＳの治療に臨床使用又は実験使用されている別の化合物と併用して非消失性ＣＤ４抗体を投与することによる多発性硬化症の治療方法も記載する。移植片レシピエントと、関節リウマチ、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、及びシェーグレン症候群の対象の治療方法も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物対象におけるループスの治療方法であって、非消失性ＣＤ４抗体と、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、及びＣＴＬＡ４−Ｉｇから構成される群から選択される少なくとも第２の化合物の併用剤の治療有効量を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項２】
対象がヒトである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第２の化合物がシクロホスファミドである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗体が配列番号２７のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
抗体が配列番号３０のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
抗体が配列番号２５、配列番号２６、及び配列番号２７のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
抗体が配列番号２８、配列番号２９、及び配列番号３０のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
抗体が配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、及び配列番号３０のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
抗体が配列番号３に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号６に記載の重鎖アミノ酸配列、配列番号９に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１２に記載の重鎖アミノ酸配列、配列番号１５に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１８に記載の重鎖アミノ酸配列、又は配列番号２１に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号２４に記載の重鎖アミノ酸配列を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
対象がヒトであり、第２の化合物がシクロホスファミドである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ループスがループス腎炎である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ループスがクラスＩＩループス腎炎、クラスＩＩＩループス腎炎、クラスＩＶループス腎炎、又はクラスＶループス腎炎である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
併用剤の投与開始後に、対象が蛋白尿の低減及び／又は活性尿沈渣の低減を示す請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
抗体が配列番号３に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号６に記載の重鎖アミノ酸配列、配列番号９に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１２に記載の重鎖アミノ酸配列、配列番号１５に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１８に記載の重鎖アミノ酸配列、又は配列番号２１に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号２４に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体のＣＤ４結合フラグメントを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
抗体が配列番号３に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号６に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体、配列番号９に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体、配列番号１５に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１８に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体、及び配列番号２１に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号２４に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体から構成される群から選択される抗体と同一のエピトープと結合するＣＤ４抗体である請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
抗体がヒト化抗体である請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
抗体が非グリコシル化Ｆｃ部分をもつ請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
抗体がＦｃ受容体と結合しない請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
抗体がＦｃ領域の２７０位、３２２位、３２６位、３２７位、３２９位、３１３位、３３３位、及び／又は３３４位のアミノ酸位置の１個以上にＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害性を改変するアミノ酸置換を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
抗体がサルベージ受容体結合エピトープを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
抗体が血清アルブミン結合ペプチドを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
抗体が３個以上の抗原結合部位を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ループスが全身性エリテマトーデスである請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
ループスが皮膚エリテマトーデスである請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
ループスがループス腎炎である請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
ループスがクラスＩＩループス腎炎、クラスＩＩＩループス腎炎、クラスＩＶループス腎炎、又はクラスＶループス腎炎である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
併用剤の投与開始後に、対象が蛋白尿の低減及び／又は活性尿沈渣の低減を示す請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
併用剤の投与開始前に対象が蛋白尿を示し、前記蛋白尿が投与により改善される請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
併用剤の投与開始後にループスが改善され、方法が改善の観察後に、対象への併用剤の投与を中断し、治療有効量の非消失性ＣＤ４抗体を対象に投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
併用剤の投与開始後にループスが改善され、方法が改善の観察後に、対象への併用剤の投与を中断し、治療有効量の第２の化合物又は１種以上の他の化合物を対象に投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
哺乳動物対象におけるループス腎炎の治療方法であって、治療有効量の非消失性ＣＤ４抗体を対象に投与することを含み、抗体の投与開始後に対象が腎機能の改善、蛋白尿の低減、及び／又は活性尿沈渣の低減を示す前記方法。
【請求項３２】
対象がヒトである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
抗体の投与開始前に、対象が＞５００ｍｇ／日、＞１０００ｍｇ／日、＞２０００ｍｇ／日、又は＞３５００ｍｇ／日の蛋白尿を示し、前記蛋白尿が抗体の投与開始後に低減する請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
抗体が、
ａ）配列番号３に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号６に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体；
ｂ）配列番号９に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体；
ｃ）配列番号１５に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１８に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体；
ｄ）配列番号２１に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号２４に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体；
ｅ）ａ）、ｂ）、ｃ）、又はｄ）の抗体のＣＤ４結合フラグメントを含む抗体；
ｆ）配列番号２７のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む抗体；
ｇ）配列番号３０のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む抗体；
ｈ）配列番号２５、配列番号２６、及び配列番号２７のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む抗体；
ｉ）配列番号２８、配列番号２９、及び配列番号３０のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む抗体；並びに
ｊ）配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、及び配列番号３０のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む抗体から構成される群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
抗体が配列番号３に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号６に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体、配列番号９に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体、配列番号１５に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１８に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体、及び配列番号２１に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号２４に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体から構成される群から選択される抗体と同一のエピトープと結合するＣＤ４抗体である請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
ループスがクラスＩＩループス腎炎、クラスＩＩＩループス腎炎、クラスＩＶループス腎炎、又はクラスＶループス腎炎である請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
哺乳動物対象における疾患の治療方法であって、非消失性ＣＤ４抗体と、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、及びＣＴＬＡ４−Ｉｇから構成される群から選択される少なくとも第２の化合物の併用剤の治療有効量を対象に投与することを含み；
疾患が関節リウマチ、喘息、乾癬、移植拒絶反応、移植片対宿主病、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、及びシェーグレン症候群から構成される群から選択される前記方法。
【請求項３８】
疾患が関節リウマチ、喘息、乾癬、移植拒絶反応、及び移植片対宿主病から構成される群から選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
対象がヒトである請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
抗体が、
ａ）配列番号３に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号６に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体；
ｂ）配列番号９に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体；
ｃ）配列番号１５に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号１８に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体；
ｄ）配列番号２１に記載の軽鎖アミノ酸配列と配列番号２４に記載の重鎖アミノ酸配列を含む抗体；
ｅ）ａ）、ｂ）、ｃ）、又はｄ）の抗体のＣＤ４結合フラグメントを含む抗体；
ｆ）配列番号２７のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む抗体；
ｇ）配列番号３０のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む抗体；
ｈ）配列番号２５、配列番号２６、及び配列番号２７のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む抗体；
ｉ）配列番号２８、配列番号２９、及び配列番号３０のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む抗体；並びに
ｊ）配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、及び配列番号３０のアミノ酸配列をもつＣＤＲを含む抗体から構成される群から選択される請求項３７に記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図１Ｆ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図２Ｅ】

【図２Ｆ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図３Ｄ】

【図３Ｅ】

【図３Ｆ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図４Ｄ】

【図４Ｅ】

【図４Ｆ】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図６Ｅ】

【図６Ｆ】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１８Ｃ】

【図１８Ｄ】

【図１９】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２０Ｅ】

【図２０Ｆ】

【図２０Ｇ】

【図２０Ｈ】

【図２０Ｉ】

【図２１】

【公表番号】特表２００９−５３０２９０（Ｐ２００９−５３０２９０Ａ）
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５００４６０（Ｐ２００９−５００４６０）
【出願日】平成１９年３月１４日（２００７．３．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００６４４３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０９０５２
【国際公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】