ＣＲＴＨ２アンタゴニスト
下記化合物は、呼吸器疾患の治療において有用なＣＲＴＨ２アンタゴニストである：［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル−スルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸、［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸、エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸および［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体のリガンド（ヘルパーＴ細胞２型上に発現した走化性因子受容体相同分子）である特定のインドリジン化合物およびＣＲＴＨ２受容体活性の調節に応答する疾患、主としてかなりの炎症成分を有する疾患の治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満細胞は、ヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、プロスタグランジンＤ２等の多数の伝達物質の放出によるアレルギー応答および免疫応答において重要な役割を果たすことが知られている（Ｂｏｙｃｅ；Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ．、２００４、２５、２７〜３０頁）。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、肥満細胞がアレルゲンチャレンジに応答することによる、アラカドン酸に対するシクロオキシゲナーゼの作用によって産生される主要代謝物である（Ｌｅｗｉｓら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２、１２９、１６２７〜１６３１頁）。ＰＧＤ２産生は、全身性肥満細胞症（Ｒｏｂｅｒｔｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０、３０３、１４００〜１４０４頁）、アレルギー性鼻炎（Ｎａｃｌｅｒｉｏら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３、１２８、５９７〜６０２頁；Ｂｒｏｗｎら；Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．、１９８７、１１３、１７９〜１８３頁；Ｌｅｂｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２、８６９〜８７７頁）、気管支喘息（Ｍｕｒｒａｙら；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６、３１５、８００〜８０４頁；Ｌｉｕら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０、１４２、１２６〜１３２頁；Ｗｅｎｚｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１、８７、５４０〜５４８頁）およびじんま疹（Ｈｅａｖｅｙら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６、７８、４５８〜４６１頁）に罹患している患者において増大することが示されている。ＰＧＤ２は、２つの受容体、ＰＧＤ２（またはＤＰ）受容体（Ｂｏｉｅら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１８９１０〜１８９１６頁）およびＴｈ２上に発現した走化性因子受容体相同分子（またはＣＲＴＨ２）（Ｎａｇａｔａら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２、１２７８〜１２８９頁；Ｐｏｗｅｌｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ、２００３、６９、１７９〜１８５頁）によってその効果を媒介する。したがって、その受容体においてＰＧＤ２の効果に拮抗する作用物質は、多数の病態において有益な効果を有し得ると想定されていた。
【０００３】
ＣＲＴＨ２受容体は、好塩基球、好酸球およびＴｈ２型免疫ヘルパー細胞等、アレルギー性炎症に関連する細胞型上に発現することが示されている（Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁）。ＣＲＴＨ２受容体は、これらの細胞型においてＰＧＤ２媒介性の細胞移動を媒介すること（Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１）、また、接触皮膚炎のモデルにおける好中球および好酸球性細胞動員において主要な役割を果たすこと（Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１６、９４７〜９５９頁）が示されている。ラマトロバン｛（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸｝、デュアルＣＲＴＨ２およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストは、これらの応答を減衰させることが示されている（Ｓｕｇｉｍｏｔｏら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３、３０５、３４７〜３５２頁；Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；前出）。ＰＧＤ２の、アレルギー性炎症を増強および炎症応答を誘導する両方の可能性は、マウスおよびラットにおいて実証された。ＰＧＤ２合成酵素を過剰発現しているトランスジェニックマウスは、アレルゲンチャレンジに応答して、肺好酸球増多の増強およびＴｈ２サイトカインのレベル増大を示す（Ｆｕｊｉｔａｎｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１６８、４４３〜４４９頁）。加えて、体外から投与されたＣＲＴＨ２アゴニストは、感作マウスにおいてアレルギー性応答を増強する（Ｓｐｉｋら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、１７４、３７０３〜３７０８頁）。ラットにおいて、体外から適用されたＣＲＴＨ２アゴニストは、肺好酸球増多を引き起こすが、ＤＰアゴニスト（ＢＷ２４５Ｃ）もＴＰアゴニスト（Ｉ−ＢＯＰ）も効果を示さなかった（Ｓｈｉｒａｓｈｉら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．、２００５、３１２、９５４〜９６０頁）。これらの観察は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、ＰＧＤ２によって媒介される疾患の治療に有益な特性を有し得ることを示唆している。
【０００４】
本出願人らの同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２３４１は、式（Ｉ）のＣＲＴＨ２アンタゴニスト化合物、ならびにその塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物に関し、
【０００５】
【化１】
【０００６】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ１１であり、
ここで、各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは基−ＳＯ２Ｒ９であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは完全もしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し、
Ｘは、−ＣＨＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ６ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ６−［ここで、ｎは、０、１または２である］であり、
但し、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ５が４−クロロフェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はすべてが水素になることはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２３４１
【特許文献２】ＷＯ９７／０３０９４
【特許文献３】ＷＯ９７／０２２８９
【特許文献４】ＷＯ２００５／０２６１２４
【特許文献５】ＷＯ２００３／０５３９３０
【特許文献６】ＥＰ１０５２２６４
【特許文献７】ＥＰ１２４１１７６
【特許文献８】ＷＯ２００２／４２２９８
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｏｙｃｅ；Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ．、２００４、２５、２７〜３０頁
【非特許文献２】Ｌｅｗｉｓら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２、１２９、１６２７〜１６３１頁
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｔｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０、３０３、１４００〜１４０４頁
【非特許文献４】Ｎａｃｌｅｒｉｏら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３、１２８、５９７〜６０２頁
【非特許文献５】Ｂｒｏｗｎら；Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．、１９８７、１１３、１７９〜１８３頁
【非特許文献６】Ｌｅｂｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２、８６９〜８７７頁
【非特許文献７】Ｍｕｒｒａｙら；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６、３１５、８００〜８０４頁
【非特許文献８】Ｌｉｕら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０、１４２、１２６〜１３２頁
【非特許文献９】Ｗｅｎｚｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１、８７、５４０〜５４８頁
【非特許文献１０】Ｈｅａｖｅｙら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６、７８、４５８〜４６１頁
【非特許文献１１】Ｂｏｉｅら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１８９１０〜１８９１６頁
【非特許文献１２】Ｎａｇａｔａら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２、１２７８〜１２８９頁
【非特許文献１３】Ｐｏｗｅｌｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ、２００３、６９、１７９〜１８５頁
【非特許文献１４】Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁
【非特許文献１５】Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１６、９４７〜９５９頁
【非特許文献１６】Ｓｕｇｉｍｏｔｏら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３、３０５、３４７〜３５２頁
【非特許文献１７】Ｆｕｊｉｔａｎｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１６８、４４３〜４４９頁
【非特許文献１８】Ｓｐｉｋら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、１７４、３７０３〜３７０８頁
【非特許文献１９】Ｓｈｉｒａｓｈｉら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．、２００５、３１２、９５４〜９６０頁
【非特許文献２０】Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁
【非特許文献２１】Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４、２９、１４８４〜１４８８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上述した本出願人らの同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２３４１の範囲内であるが、その中で詳細に開示されていない、特定の化合物の群を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸、
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸、
［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
からなる群から選択される化合物、ならびにその塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明が関係する化合物は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである。
【００１２】
本発明の第２の態様は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混和された本発明の化合物を含む、医薬組成物である。
【００１３】
本発明の第３の態様は、治療において使用するための、本発明の化合物である。
【００１４】
本発明の第４の態様は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが疾患の病状および／または総体的症状を予防、阻害または寛解することができる疾患の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用である。そのような疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎、ならびに、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎ならびに過敏性腸疾患を含む。
【００１５】
本発明の第５の態様は、患者における、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが疾患の病状および／または総体的症状を予防、阻害または寛解することができる疾患を治療するための方法であって、該患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【００１６】
特に、本発明が関係する化合物は、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）または１種もしくは複数のその活性代謝物のレベル上昇に関連する疾患の治療において有用である。
【００１７】
そのような疾患の例は、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリープ、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳、結膜炎、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ認知症複合、ハンチントン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ギランバレー症候群、慢性脱髄性多発ニューロパチー、多巣性運動ニューロパチー、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性症および脳脊髄炎、ＣＮＳ外傷、片頭痛、脳卒中、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エーラーダンロス症候群（ＥＤＳ）、線維筋痛、筋筋膜痛、変形性関節症（ＯＡ）、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群（反応性関節炎）、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟部組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎）、痛風、アテローム性動脈硬化症、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、１型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性腎不全、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、敗血症、敗血性ショック、心臓の虚血再かん流損傷、移植術後の同種移植片拒絶ならびに移植片対宿主病を含む。
【００１８】
しかしながら、本発明が関係する化合物は、主として、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎、ならびに、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎ならびに過敏性腸疾患の治療に有益である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書において使用する場合、「塩」という用語は、塩基付加塩、酸付加塩および第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、バリウムおよびマグネシウム等の塩基と、また、有機塩基、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン等と、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。塩基との特定の塩は、ベンザチン塩、カルシウム塩、ジオールアミン塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、プロカイン塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。塩基性である本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸等と、ならびに、有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸等と、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。
【００２０】
本発明が関係する化合物のエステル等のプロドラッグの使用も、本発明の一部である。「プロドラッグ」は、代謝的手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって）インビボで式（Ｉ）の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、加水分解によってインビボで親分子に変換可能であってよい。式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイルタルトレート、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁によって記載されているものである。本明細書において使用する場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、プロドラッグ形態も含むように意図されている。
【００２１】
組成物
上述の通り、本発明が関係する化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、そのような調節の利益を享受する疾患の治療において有用である。そのような疾患の例は、上述されており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群およびアレルギー性鼻気管支炎を含む。
【００２２】
任意の特定の患者の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物併用および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む多様な要因に依存することが理解されるであろう。最適な用量レベルおよび投薬の頻度は、医薬分野において必要とされるように、臨床試験によって決定されることになる。概して、日用量の範囲は、単一用量または分割用量で、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、多くの場合、１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇの範囲内にある。その一方で、一部の事例では、これらの限界外の用量を使用することが必要な場合がある。
【００２３】
本発明が関係する化合物は、その薬物速度論的特性に合致する任意の経路による投与用に調製することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、経口、局所もしくは無菌非経口液剤または懸濁剤等の液剤またはゲル製剤の形態であってよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒｍ）であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、バレイショデンプン、または、ラウリル硫酸ナトリウム等の許容される湿潤剤等、従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の医薬実務において既知の方法に従ってコーティングされていてよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、また、使用前の水またはその他適切なビヒクルによる再構成ための乾燥生成物として提示されてもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、ヤシ油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｃｏｃｏｎｕｔ ｏｉｌ）、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール等の油性エステル；保存料、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸等の従来の添加物、および、所望ならば、従来の香味剤または着色剤を含有し得る。
【００２４】
皮膚への局所適用のために、薬物は、クリーム、ローションまたは軟膏に調合することができる。薬物に使用され得るクリームまたは軟膏配合物は、例えばＢｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ等の薬剤学の標準教科書に記載されているような、当該技術分野において既知の従来の配合物である。
【００２５】
薬物は、例えば、鼻腔用スプレー、またはドライパウダーもしくはエアロゾル吸入器のように、吸入用に配合することもできる。吸入による送達のためには、活性化合物は微粒子の形態であるのが好ましい。微粒子は、噴霧乾燥、フリーズドライおよび微粉化を含む多様な技術によって調製することができる。エアロゾル生成は、例えば、圧力駆動のジェット噴霧器または超音波噴霧器を使用して、好ましくは、推進剤駆動の定量エアロゾル、または、例えば吸入カプセルもしくは他の「ドライパウダー」送達システムからの、微粉化活性化合物の推進剤なしの投与を使用して行うことができる。
【００２６】
活性成分は、無菌媒体中で非経口投与することもできる。使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、薬物をビヒクル中に懸濁してもよく、また溶解してもよい。有利なことに、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤等のアジュバントは、ビヒクル中に溶解することができる。
【００２７】
プロスタグランジン媒介性疾患の予防および治療のために、他の化合物を本発明の化合物と組み合わせてよい。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および１種または複数の他の治療剤を含む、ＰＧＤ２媒介性疾患を予防および治療するための医薬組成物にも関係する。本発明の化合物との併用療法に適切な治療剤は、（１）フルチカゾン、ブデソニドまたはシクレソニド等のコルチコステロイド；（２）サルメテロール、フォルモテロールまたはインダカテロール等のβ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（３）ロイコトリエン調節物質、例えば、モンテルカストもしくはプランルカスト等のロイコトリエンアンタゴニスト、またはジレウトンもしくはＢＡＹ−ｘ１００５等のロイコトリエン生合成阻害剤；（４）抗コリン剤、例えば、臭化チオトロピウム等のムスカリン性−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト；（５）ロフルミラストまたはシロミラスト等のホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（６）抗ヒスタミン薬、例えば、ロラチジンまたはアステミゾール等の選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト；（７）コデインまたはデキストラモルファン等の鎮咳剤；（８）イブプロフェンまたはケトプロフェン等の非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（９）セレコキシブおよびロフェコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤；（１０）ＷＯ９７／０３０９４およびＷＯ９７／０２２８９に記載されているもの等のＶＬＡ−４アンタゴニスト；（１１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、レミケードおよびＣＤＰ−８７０等の抗ＴＮＦモノクローナル抗体ならびにエンブレル等のＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子；（１２）マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ８、９および１２の阻害剤；（１３）ＷＯ２００５／０２６１２４およびＷＯ２００３／０５３９３０に記載されているもの等のヒト好中球エラスターゼ阻害剤；（１４）ＥＰ１０５２２６４およびＥＰ１２４１１７６に記載されているもの等のアデノシンＡ２ａアゴニスト；（１５）ＷＯ２００２／４２２９８に記載されているもの等のアデノシンＡ２ｂアンタゴニスト；（１６）ケモカイン受容体機能の調節物質、例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト；（１７）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、ＰＧＤ２（ＤＰ）受容体アンタゴニストまたはトロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ならびに（１８）Ｔｈ２機能を調節する化合物、例えば、ＰＰＡＲアゴニストを含むがこれらに限定されない。
【００２８】
本発明の化合物対第２の活性成分の重量比は、変動してよく、各成分の有効用量に依存する。概して、それぞれの有効用量が使用される。
【００２９】
生物学的方法
本発明の化合物は、ＰＧＤ２をＣＲＴＨ２受容体から離すその能力を測定するための下記生物学的試験方法を使用して、細胞系全体中のＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の機能的効果を拮抗するその能力について試験することができる。
【００３０】
放射性リガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイは、２００μＬの結合緩衝液［１０ｍＭのＢＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの塩化マンガン、０．０１％ＢＳＡ］および１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ Ｌｔｄ）の最終体積で実施する。一定量のＤＭＳＯ（１体積％）を含有するアッセイ緩衝液中にリガンドを添加する。全結合はアッセイ緩衝液中の１体積％のＤＭＳＯを使用して、非特異的結合は１０μＭの非標識ＰＧＤ２（Ｓｉｇｍａ）を使用して測定する。ＣＲＴＨ２受容体を発現しているヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、１．５ｍｇの麦芽凝集素ＳＰＡビーズおよび１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ Ｌｔｄ）とともにインキュベートし、混合物を室温で３時間インキュベートする。結合した［３Ｈ］−ＰＧＤ２は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ＴＲＩＬＵＸ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して検出する。化合物のＩＣ５０値は、二通りの６点用量反応曲線を片対数化合物希釈系列とともに使用して測定する。ＩＣ５０の算出は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して実施し、この値は、チェン−プルソフ式を使用して試験化合物のＫｉ値を測定するために使用される。
【００３１】
機能アッセイ
カルシウム動員（フラックス）アッセイ
ＣＲＴＨ２受容体およびＧタンパク質Ｇα１６を共発現している安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞を、アッセイの２４時間前に、コラーゲンでコーティングした９６ウェルプレートに播種する（１％ウシ胎仔血清を補ったハムＦ−１２中、７５μＬのプレート体積で各ウェル当たり４０，０００細胞）。その後、細胞に、最終濃度５ｍＭのプロベネシドを含有する蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）カルシウムキット色素（Ｃａｌｃｉｕｍ３キット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｌｔｄ）を装填し、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で１時間インキュベートする。ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２が誘発した細胞内カルシウム動員によって引き起こされる蛍光発光は、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ卓上走査および一体型の流体輸送ワークステーション（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｌｔｄ）を用いて測定する。アンタゴニストを検出し、化合物のＩＣ５０を測定するために、化合物を、そのＥＣ８０値でのアゴニストの添加前に、様々な濃度で、装填された細胞とともに３７℃、５％ＣＯ２で１５分間プレインキュベートする。２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．１％ＢＳＡ）を含有するハンクス平衡塩溶液中に、化合物およびアゴニストを添加する。各ウェルについての分別応答値（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｖａｌｕｅ）は、ピーク応答から基礎応答を減じることによって算出する。結果は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用し、三通りのウェルの平均として算出する。
【００３２】
下記実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。
【実施例】
【００３３】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を三重共鳴５ｍｍプローブ式分光計とともに使用し、周囲温度で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表現している。下記省略形：ｂｒｓ＝ブロード一重項、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項を使用した。
【００３４】
保持時間および関連する質量イオンを測定するための質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、下記方法を使用して実施した。
【００３５】
方法Ａ：実験は、正イオンエレクトロスプレーおよび単一波長ＵＶ２５４ｎｍ検出を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＴ分光計で、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ Ｃ１８ ５μｍ１００×３．０ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流量を使用して実施した。初期の溶媒系は、最初の１分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）とし、続いて、次の１４分間かけて、最大５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂの勾配とした。最終溶媒系を、さらに２分間、一定に保持した。
【００３６】
方法Ｂ：実験は、正および負イオンエレクトロスプレーならびにＥＬＳ／ダイオードアレイ検出を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ分光計で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流量を使用して実施した。溶媒系は、最初の０．５０分間、９５％の溶媒Ａおよび５％の溶媒Ｂとし、次の４分間かけて、最大５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂの勾配とした。最終溶媒系を、さらに０．５０分間、一定に保持した。
【００３７】
マイクロ波実験は、いずれも再現性および制御をもたらす単一モード共振器および動的場チューニング（ｄｙｎａｍｉｃ ｆｉｅｌｄ ｔｕｎｉｎｇ）を使用する、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を使用して行った。４０〜２５０℃の温度を実現することができ、最大２０バールの圧力に到達することができる。０．５〜２．０ｍＬおよび２．０〜５．０ｍＬの２種類のバイアルが、このプロセッサに利用可能である。
【００３８】
逆相分取ＨＰＬＣ精製は、長さ１０ｃｍおよび内径２ｃｍのカラム中、Ｇｅｎｅｓｉｓ ７ミクロンＣ−１８結合シリカ固定相を使用して行った。使用した移動相は、１分当たり１０ｍＬの流量および３０〜４０分間かけて上昇する４０〜９０％の有機改質剤の典型的な勾配を持つ、アセトニトリルおよび水の混合物（いずれも０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸により緩衝）であった。所望の生成物を含有する画分（ＬＣ−ＭＳ分析によって特定）をプールし、有機画分を蒸発によって除去し、残った水性画分を凍結乾燥し、最終生成物を得た。
【００３９】
実施例１
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００４０】
【化２】
【００４１】
調製１ａ
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン中の３−エトキシ−３−オキソプロピル臭化亜鉛の溶液（０．５Ｍ、６３０ｍＬ）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．５ｇ）およびトルエン（３５０ｍＬ）の混合物に室温で滴下した。結果として生じた混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ハイフロに通してろ過し、ろ液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を黄色オイル３５ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.75 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.4Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 4.4, 8.4Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 3.0, 8.4Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.6Hz, 1H).
【００４２】
調製１ｂ
（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
室温の３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（１２ｇ）およびアセトニトリル（９０ｍＬ）の混合物を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−ブロモプロパン−２−オン（１６ｇ）の溶液で処理し、結果として生じた混合物を２４時間加熱還流し、その後、室温で６０時間静置した。混合物をピリジン（３５ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を４時間加熱還流し、室温まで冷却し、その後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を黄色オイル３．７ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.70 (d, J = 3.4Hz, 1H).
【００４３】
調製１ｃ
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１０ｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．１６ｇ）および塩化アルミニウム（０．０１０ｇ）で処理し、結果として生じた混合物を２４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水の混合物で希釈した。混合物をハイフロに通してろ過し、有機ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を淡褐色オイル０．０５２ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.1Hz, 2H) 6.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.2, 9.7Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.1, 5.2Hz, 1H)
【００４４】
調製１ｄ
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．０５２ｇ）およびメタノール（２．０ｍＬ）の混合物を１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液で処理し、結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。水中のアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（７０％〜９５％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物を白色固体０．０３２ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 2.1, 8.5Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 1.9, 5.0Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１４．０分
【００４５】
実施例２
［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００４６】
【化３】
【００４７】
調製２ａ
１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン
３−クロロペルオキシ安息香酸（１９ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−メチルスルファニルベンゼン（５．４ｇ）の溶液に室温で少量ずつ添加し、結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、表題化合物を白色固体５．５ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 3.05 (s, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H).
【００４８】
調製２ｂ
ビス（２−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（２．８ｇ）、硫化水素ナトリウム（１１ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（３０ｍＬ）の混合物を、８０℃で９０分間、その後、室温で終夜撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸の添加によって酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をトルエンから結晶化し、表題化合物をクリーム色の結晶１．４ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分
【００４９】
調製２ｃ
［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０６６ｍＬ）を、ビス（２−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド（０．３９ｇ）およびジクロロエタン（５．０ｍＬ）の混合物に０℃で添加し、結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１５ｇ）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：４：０〜０：１：０〜０：９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を黄色固体０．２５ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
【００５０】
調製２ｄ
６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．２５ｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．０ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧除去し、リン酸二水素ナトリウムの添加によって残留物のｐＨを４に調整した。結果として生じた沈殿物をろ過によって収集し、表題化合物０．２２ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6)：2.25 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 7.5, 8.1Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 8.3Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.5, 9.8Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.8, 7.5Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.1, 5.5Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．２分
【００５１】
実施例３
［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００５２】
【化４】
【００５３】
調製３ａ
１−フルオロ−４−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルベンゼン
室温の、ジメチルジスルフィド（２．０ｍＬ）、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミン（２．０ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を、亜硝酸イソペンチル（２．０ｍＬ）で滴下処理し、結果として生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、表題化合物０．６７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 2.50 (s, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H).
【００５４】
調製３ｂ
１−フルオロ−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルベンゼン
３−クロロペルオキシ安息香酸（２．４ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１．３ｇ）の溶液に室温で少量ずつ添加し、結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、表題化合物１．５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 3.1 (s, 3H), 7.45 (t, J = 9.3Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.25 (m, 1H).
【００５５】
調製３ｃ
ビス（２−トリフルオロメチル−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
１−フルオロ−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１．４ｇ）、硫化水素ナトリウム（４．６ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（６．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間、その後、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸の添加によって水相を酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチルで粉砕し、表題化合物０．９４ｇを得た。
【００５６】
調製３ｄ
［６−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチル−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０６０ｍＬ）を、ビス（２−トリフルオロメチル−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド（０．４５ｇ）およびジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物に０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で３０分間、その後、６０℃で４時間撹拌した。ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１５ｇ）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、シクロヘキサン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：４：０〜０：１９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。水中のアセトニトリルの２０分間にわたる勾配（５０％〜９８％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、表題化合物を黄色固体０．０３０ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
【００５７】
調製３ｅ
［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製２ｄの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.25 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.50 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 5.5, 9.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.9, 8.4Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 12.20 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．１分
【００５８】
実施例４
（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸
【００５９】
【化５】
【００６０】
調製４ａ
（Ｒ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル臭化亜鉛の溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物に室温で滴下した。結果として生じた混合物を室温で６時間撹拌し、その後、室温で終夜静置した。混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水の混合物で希釈した。混合物をハイフロに通してろ過し、有機ろ液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物０．８７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.20 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.85 (dd, J = 6.6, 13.7Hz, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 7.6, 13.7Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 7.15 (dd, J = 4.4, 8.5Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 2.9, 8.5Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.9Hz, 1H).
【００６１】
調製４ｂ
（Ｒ）−２−（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）プロピオン酸メチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを使用し、調製１ｂの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
【００６２】
調製４ｃ
ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド
１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（３２ｇ）、硫化水素ナトリウム（６４ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍＬ）の混合物を、８０℃で６０分間、その後、室温で６０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ろ過し、濃塩酸の添加によってろ液を酸性化した。結果として生じた沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を白色固体１５ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分
【００６３】
調製４ｄ
（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルおよびビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分
【００６４】
調製４ｅ
（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸
表題化合物は、（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.60 (d, J = 7.1Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.10 (q, J = 7.1Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 5.3, 9.7Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.00 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．４分
【００６５】
実施例５
［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００６６】
【化６】
【００６７】
調製５ａ
１−エチルスルファニル−４−フルオロベンゼン
室温の、ジエチルジスルフィド（１１ｍＬ）、４−フルオロフェニルアミン（５．０ｇ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．７ｍＬ）で滴下処理し、結果として生じた混合物を、５０℃で５分間、その後、室温で３時間撹拌した。混合物を水および１．０Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、シクロヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物３．５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.90 (q, J = 7.3Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.35 (m, 2H).
【００６８】
調製５ｂ
１−エタンスルホニル−４−フルオロベンゼン
室温のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−エチルスルファニル−４−フルオロベンゼン（３．５ｇ）の溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（６．０ｇ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、表題化合物４．３ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.10 (t, J = 7.3Hz, 3H), 3.30 (q, J = 7.3Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 8.00 (m, 2H).
【００６９】
調製５ｃ
ビス（４−エタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
１−エタンスルホニル−４−フルオロベンゼン（１．０ｇ）、硫化水素ナトリウム（４．４ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（４．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間、その後、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって水相を酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、表題化合物０．８０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.10 (t, J = 7.4Hz, 6H), 3.30 (q, J = 7.4Hz, 4H), 7.80-7.90 (m, 8H).
【００７０】
調製５ｄ
［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（４−エタンスルホニルベンゼン）ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
【００７１】
調製５ｅ
［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中の［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．１４ｇ）の溶液を、水（６．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０４０ｇ）の溶液で処理し、結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を減圧濃縮した。水中のアセトニトリルの勾配を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物を緑色固体０．０２０ｇとして得た。
1H NMR (CD3OD)：δ 1.15 (t, J = 7.5Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.5Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 2.1, 5.4Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．２分
【００７２】
実施例６
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸
【００７３】
【化７】
【００７４】
調製６ａ
（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル臭化亜鉛および２−ブロモ−５−フルオロピリジンを使用し、調製４ａの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．６分
【００７５】
調製６ｂ
（Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）プロピオン酸メチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを使用し、調製１ｂの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
【００７６】
調製６ｃ
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）プロピオン酸メチルエステルおよびビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分
【００７７】
調製６ｄ
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル（０．２５ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．０ｍＬ）の混合物を、６５℃で８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。氷酢酸の添加によって水相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、水中のアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（５０％〜９８％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物を薄緑色固体０．１７ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.60 (d, J = 7.4Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.05 (q, J = 7.4Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 5.3, 9.7Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.80 (dd, J = 2.0, 4.5Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．６分
【００７８】
実施例７
エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００７９】
【化８】
【００８０】
調製７ａ
エタンスルホン酸［４−（４−エタンスルホニルアミノフェニルジスルファニル）フェニル］アミド
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のエタンスルホニルクロリド（１．９ｍＬ）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−アミノフェニルジスルフィド（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の溶液に−４０℃で滴下し、結果として生じた混合物を室温まで４時間かけて加温した。混合物を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって水相を酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、表題化合物を白色固体２．０ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.15 (t, J = 7.4Hz, 6H), 3.10 (q, J = 7.4Hz, 4H), 7.20 (m, 4H), 7.45 (m, 4H), 9.85 (br s, 2H).
【００８１】
調製７ｂ
［３−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびエタンスルホン酸［４−（４−エタンスルホニルアミノフェニルジスルファニル）フェニル］アミドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.05 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 5.1, 9.8Hz, 1H), 8.1 (dd, J = 2.1, 5.1Hz, 1H).
【００８２】
調製７ｃ
［３−（４−エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル
［３−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．０３０ｇ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０９０ｇ）、炭酸カリウム（０．０９２ｇ）およびメタノールの混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分
【００８３】
調製７ｄ
エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（４−エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．１分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分
【００８４】
実施例８
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００８５】
【化９】
【００８６】
調製８ａ
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．４０ｍＬ）を、ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド（１．６ｇ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に０℃で添加し、結果として生じた混合物を、０℃で１０分間、その後、室温で９０分間撹拌した。ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（１．０ｇ）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１〜８５：１５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
【００８７】
調製８ｂ
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ 2.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.05 (d, J = 4.8Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．８分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分
【００８８】
実施例９
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００８９】
【化１０】
【００９０】
調製９ａ
２−クロロ−１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン
水（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５．７ｇ）の溶液を、２−フルオロ−５−メタンスルホニルフェニルアミン（１５ｇ）、濃塩酸（３０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）の混合物に、０〜１０℃で、１５分間かけて滴下した。該溶液を、塩化銅（Ｉ）（１１．８ｇ）および濃塩酸（３０ｍＬ）の混合物に０℃で添加し、結果として生じた混合物を４０℃で１０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で２：１：０〜０：１：０〜０：５０：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物を白色固体３．７ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 3.05 (s, 3H), 7.35 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 2.2, 6.6Hz, 1H).
【００９１】
調製９ｂ
ビス（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
２−クロロ−１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（１．０ｇ）、硫化水素ナトリウム（３．６ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（５．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で９０分間、その後、室温で４時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸の添加によって酸性化した。結果として生じた沈殿物をろ過によって収集し、水およびエタノールで洗浄し、その後、トルエンから結晶化し、表題化合物を白色固体０．６１ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.30 (s, 6H), 7.80 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 1.5, 8.3Hz, 2H), 8.10 (br s, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分
【００９２】
調製９ｃ
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
【００９３】
調製９ｄ
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．０２７ｇ）、５．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびエタノール（５．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。氷酢酸の添加によって混合物を酸性化し、減圧濃縮し、残留物を水（５．０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、水中のアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（４５％〜９５％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物０．０１９ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.20 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.15 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.6, 7.1Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.9, 8.4Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 0.9, 7.1Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 0.9, 1.6Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．７分
【００９４】
実施例１０
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００９５】
【化１１】
【００９６】
調製１０ａ
３−（５−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン中の３−エトキシ−３−オキソプロピル臭化亜鉛の溶液（０．５Ｍ、６０ｍＬ）を、６−ブロモニコチノニトリル（５．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６９ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に室温で４５分間かけて滴下し、結果として生じた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。ペンタン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で２：１：０、０：１：０および０：５：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物を薄黄色オイル４．１ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (m, 3H), 2.85 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.2 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分
【００９７】
調製１０ｂ
（６−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
３−（５−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（３．２ｇ）、１−ブロモプロパン−２−オン（５．３ｇ ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（３．９ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を、４１時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。ジクロロメタンおよびペンタンの混合物（体積で１：４〜１：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物を黄色固体０．５１ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 1.4, 9.3Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 0.9, 9.3Hz, 1H), 8.20 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分
【００９８】
調製１０ｃ
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
０℃の、（６−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．５０ｇ）、４−メタンスルホニルベンズアルデヒド（０．３８ｇ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物を、トリエチルシラン（１．６ｍＬ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．４６ｍＬ）で滴下処理し、結果として生じた混合物を、０℃で１０分間、その後、室温で終夜撹拌した。混合物を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０〜０：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物をベージュ色の固体０．４３ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分
【００９９】
調製１０ｄ
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.0, 9.3Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 1.0, 9.3Hz, 1H), 7.85 (m, 3H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間８．８分
【０１００】
実施例１１
［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１０１】
【化１２】
【０１０２】
調製１１ａ
３−（４−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン中の３−エトキシ−３−オキソプロピル臭化亜鉛の溶液（０．５Ｍ、８．０ｍＬ）を、２−クロロイソニコチノニトリル（０．５０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ）およびトルエン（８．０ｍＬ）の混合物に室温で滴下し、結果として生じた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物０．４４ｇを得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．８分
【０１０３】
調製１４ｂ
（７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
３−（４−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（０．７８ｇ）、１−ブロモプロパン−２−オン（１．３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．９６ｇ）およびアセトニトリル（６．０ｍＬ）の混合物をフラスコ中に密閉し、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物０．２９ｇを得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分
【０１０４】
調製１１ｃ
［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよび４−クロロベンズアルデヒドを使用し、調製１０ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
【０１０５】
調製１１ｄ
［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ 2.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.3, 9.3Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 0.8, 9.3Hz, 1H), 7.80 (m, 3H)
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．２分
【０１０６】
実施例１２
［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１０７】
【化１３】
【０１０８】
調製１２ａ
［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、６−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよび６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドを使用し、調製１０ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分
【０１０９】
調製１２ｂ
［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.25 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 1.4, 9.3Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.0, 9.3Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 3.1, 8.8Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.9, 9.3Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.4, 9.3Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5Hz, 1H), 9.05 (t, J = 1.0Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．０分
【０１１０】
実施例１３および１４
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸および［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１１１】
【化１４】
【０１１２】
調製１３ａおよび１４ａ
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルおよび［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：保持時間４．５分
【０１１３】
調製１３ｂおよび１４ｂ
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸および［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルおよび［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．３５ｇ）ならびにメタノール（８．０ｍＬ）の混合物を、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、氷酢酸の添加によって酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、水中のアセトニトリルの勾配（５５％〜８０％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸を薄緑色固体０．２０ｇとして、および［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸を薄黄色固体０．００６ｇとして得た。
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.70-6.75 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 5.2, 9.7Hz, 1H), 8.10 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．７分
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.1Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.1Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．５分
【０１１４】
実施例１５
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１１５】
【化１５】
【０１１６】
調製１５ａ
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよび４−ブロモベンゼンチオールを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：保持時間４．９分
【０１１７】
調製１５ｂ
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１３ｂおよび１４ｂの方法によって調製した。
1H NMR CDCl3)：δ 2.30 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 5.3, 9.7Hz, 1H), 8.00 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．９分
【０１１８】
実施例１６
［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１１９】
【化１６】
【０１２０】
調製１６ａ
４，４’−ジチオビスベンゼンスルホン酸、ジナトリウム塩
Ｓｍｉｔｈらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４、２９、１４８４〜１４８８頁）によって調製した。
【０１２１】
調製１６ｂ
４，４’−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリド
４，４’−ジチオビスベンゼンスルホン酸、ジナトリウム塩（６．２ｇ）、オキシ塩化リン（６．２ｍＬ）および五塩化リン（３．１ｇ）の混合物を、２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、氷中に注いだ。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシクロヘキサンで粉砕し、表題化合物を淡褐色固体３．５ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 7.70 (m, 4H), 8.00 (m, 4H).
【０１２２】
調製１６ｃ
ビス［（シクロプロピル−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４，４’−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ）の溶液を、シクロプロピルアミン（０．４ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に０℃で滴下し、結果として生じた混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１：０〜９９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を薄黄色固体１．１ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
【０１２３】
調製１６ｄ
［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびビス［（シクロプロピル−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
【０１２４】
調製１６ｅ
［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ 0.55 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.95 (br s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 5.1, 9.7Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 1.9, 5.1Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．８分
【０１２５】
生物学的結果
上記実施例の化合物を、上述のＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイで試験したところ、該化合物は、該結合アッセイにおいて、１００ｎＭ未満のＫｉ値を有していた。例えば、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１６の化合物は、それぞれ２７、０．２、０．９、２９、０．８、５７、４７、０．４、２．９、１．７、２６、７．２、４４、２３および０．６ｎＭのＫｉ値を有していた。化合物は、概して、カルシウムフラックス機能アッセイにおいて、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値も有していた。例えば、実施例２、３、５および１６の化合物は、それぞれ、６．６、１１、８．９および２２ｎＭのＩＣ５０値を有していた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体のリガンド（ヘルパーＴ細胞２型上に発現した走化性因子受容体相同分子）である特定のインドリジン化合物およびＣＲＴＨ２受容体活性の調節に応答する疾患、主としてかなりの炎症成分を有する疾患の治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満細胞は、ヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、プロスタグランジンＤ２等の多数の伝達物質の放出によるアレルギー応答および免疫応答において重要な役割を果たすことが知られている（Ｂｏｙｃｅ；Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ．、２００４、２５、２７〜３０頁）。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、肥満細胞がアレルゲンチャレンジに応答することによる、アラカドン酸に対するシクロオキシゲナーゼの作用によって産生される主要代謝物である（Ｌｅｗｉｓら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２、１２９、１６２７〜１６３１頁）。ＰＧＤ２産生は、全身性肥満細胞症（Ｒｏｂｅｒｔｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０、３０３、１４００〜１４０４頁）、アレルギー性鼻炎（Ｎａｃｌｅｒｉｏら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３、１２８、５９７〜６０２頁；Ｂｒｏｗｎら；Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．、１９８７、１１３、１７９〜１８３頁；Ｌｅｂｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２、８６９〜８７７頁）、気管支喘息（Ｍｕｒｒａｙら；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６、３１５、８００〜８０４頁；Ｌｉｕら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０、１４２、１２６〜１３２頁；Ｗｅｎｚｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１、８７、５４０〜５４８頁）およびじんま疹（Ｈｅａｖｅｙら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６、７８、４５８〜４６１頁）に罹患している患者において増大することが示されている。ＰＧＤ２は、２つの受容体、ＰＧＤ２（またはＤＰ）受容体（Ｂｏｉｅら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１８９１０〜１８９１６頁）およびＴｈ２上に発現した走化性因子受容体相同分子（またはＣＲＴＨ２）（Ｎａｇａｔａら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２、１２７８〜１２８９頁；Ｐｏｗｅｌｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ、２００３、６９、１７９〜１８５頁）によってその効果を媒介する。したがって、その受容体においてＰＧＤ２の効果に拮抗する作用物質は、多数の病態において有益な効果を有し得ると想定されていた。
【０００３】
ＣＲＴＨ２受容体は、好塩基球、好酸球およびＴｈ２型免疫ヘルパー細胞等、アレルギー性炎症に関連する細胞型上に発現することが示されている（Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁）。ＣＲＴＨ２受容体は、これらの細胞型においてＰＧＤ２媒介性の細胞移動を媒介すること（Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１）、また、接触皮膚炎のモデルにおける好中球および好酸球性細胞動員において主要な役割を果たすこと（Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１６、９４７〜９５９頁）が示されている。ラマトロバン｛（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸｝、デュアルＣＲＴＨ２およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストは、これらの応答を減衰させることが示されている（Ｓｕｇｉｍｏｔｏら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３、３０５、３４７〜３５２頁；Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；前出）。ＰＧＤ２の、アレルギー性炎症を増強および炎症応答を誘導する両方の可能性は、マウスおよびラットにおいて実証された。ＰＧＤ２合成酵素を過剰発現しているトランスジェニックマウスは、アレルゲンチャレンジに応答して、肺好酸球増多の増強およびＴｈ２サイトカインのレベル増大を示す（Ｆｕｊｉｔａｎｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１６８、４４３〜４４９頁）。加えて、体外から投与されたＣＲＴＨ２アゴニストは、感作マウスにおいてアレルギー性応答を増強する（Ｓｐｉｋら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、１７４、３７０３〜３７０８頁）。ラットにおいて、体外から適用されたＣＲＴＨ２アゴニストは、肺好酸球増多を引き起こすが、ＤＰアゴニスト（ＢＷ２４５Ｃ）もＴＰアゴニスト（Ｉ−ＢＯＰ）も効果を示さなかった（Ｓｈｉｒａｓｈｉら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．、２００５、３１２、９５４〜９６０頁）。これらの観察は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、ＰＧＤ２によって媒介される疾患の治療に有益な特性を有し得ることを示唆している。
【０００４】
本出願人らの同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２３４１は、式（Ｉ）のＣＲＴＨ２アンタゴニスト化合物、ならびにその塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物に関し、
【０００５】
【化１】
【０００６】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ１１であり、
ここで、各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは基−ＳＯ２Ｒ９であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは完全もしくは部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し、
Ｘは、−ＣＨＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ６ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ６−［ここで、ｎは、０、１または２である］であり、
但し、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ５が４−クロロフェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はすべてが水素になることはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２３４１
【特許文献２】ＷＯ９７／０３０９４
【特許文献３】ＷＯ９７／０２２８９
【特許文献４】ＷＯ２００５／０２６１２４
【特許文献５】ＷＯ２００３／０５３９３０
【特許文献６】ＥＰ１０５２２６４
【特許文献７】ＥＰ１２４１１７６
【特許文献８】ＷＯ２００２／４２２９８
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｏｙｃｅ；Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ．、２００４、２５、２７〜３０頁
【非特許文献２】Ｌｅｗｉｓら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２、１２９、１６２７〜１６３１頁
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｔｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０、３０３、１４００〜１４０４頁
【非特許文献４】Ｎａｃｌｅｒｉｏら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３、１２８、５９７〜６０２頁
【非特許文献５】Ｂｒｏｗｎら；Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．、１９８７、１１３、１７９〜１８３頁
【非特許文献６】Ｌｅｂｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２、８６９〜８７７頁
【非特許文献７】Ｍｕｒｒａｙら；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６、３１５、８００〜８０４頁
【非特許文献８】Ｌｉｕら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０、１４２、１２６〜１３２頁
【非特許文献９】Ｗｅｎｚｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１、８７、５４０〜５４８頁
【非特許文献１０】Ｈｅａｖｅｙら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６、７８、４５８〜４６１頁
【非特許文献１１】Ｂｏｉｅら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１８９１０〜１８９１６頁
【非特許文献１２】Ｎａｇａｔａら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２、１２７８〜１２８９頁
【非特許文献１３】Ｐｏｗｅｌｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ、２００３、６９、１７９〜１８５頁
【非特許文献１４】Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁
【非特許文献１５】Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１６、９４７〜９５９頁
【非特許文献１６】Ｓｕｇｉｍｏｔｏら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３、３０５、３４７〜３５２頁
【非特許文献１７】Ｆｕｊｉｔａｎｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１６８、４４３〜４４９頁
【非特許文献１８】Ｓｐｉｋら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、１７４、３７０３〜３７０８頁
【非特許文献１９】Ｓｈｉｒａｓｈｉら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．、２００５、３１２、９５４〜９６０頁
【非特許文献２０】Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁
【非特許文献２１】Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４、２９、１４８４〜１４８８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上述した本出願人らの同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２３４１の範囲内であるが、その中で詳細に開示されていない、特定の化合物の群を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸、
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸、
［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
からなる群から選択される化合物、ならびにその塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明が関係する化合物は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである。
【００１２】
本発明の第２の態様は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混和された本発明の化合物を含む、医薬組成物である。
【００１３】
本発明の第３の態様は、治療において使用するための、本発明の化合物である。
【００１４】
本発明の第４の態様は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが疾患の病状および／または総体的症状を予防、阻害または寛解することができる疾患の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用である。そのような疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎、ならびに、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎ならびに過敏性腸疾患を含む。
【００１５】
本発明の第５の態様は、患者における、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが疾患の病状および／または総体的症状を予防、阻害または寛解することができる疾患を治療するための方法であって、該患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【００１６】
特に、本発明が関係する化合物は、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）または１種もしくは複数のその活性代謝物のレベル上昇に関連する疾患の治療において有用である。
【００１７】
そのような疾患の例は、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリープ、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳、結膜炎、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ認知症複合、ハンチントン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ギランバレー症候群、慢性脱髄性多発ニューロパチー、多巣性運動ニューロパチー、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性症および脳脊髄炎、ＣＮＳ外傷、片頭痛、脳卒中、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エーラーダンロス症候群（ＥＤＳ）、線維筋痛、筋筋膜痛、変形性関節症（ＯＡ）、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群（反応性関節炎）、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟部組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎）、痛風、アテローム性動脈硬化症、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、１型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性腎不全、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、敗血症、敗血性ショック、心臓の虚血再かん流損傷、移植術後の同種移植片拒絶ならびに移植片対宿主病を含む。
【００１８】
しかしながら、本発明が関係する化合物は、主として、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎、ならびに、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎ならびに過敏性腸疾患の治療に有益である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書において使用する場合、「塩」という用語は、塩基付加塩、酸付加塩および第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、バリウムおよびマグネシウム等の塩基と、また、有機塩基、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン等と、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。塩基との特定の塩は、ベンザチン塩、カルシウム塩、ジオールアミン塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、プロカイン塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。塩基性である本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸等と、ならびに、有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸等と、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。
【００２０】
本発明が関係する化合物のエステル等のプロドラッグの使用も、本発明の一部である。「プロドラッグ」は、代謝的手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって）インビボで式（Ｉ）の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、加水分解によってインビボで親分子に変換可能であってよい。式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイルタルトレート、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁によって記載されているものである。本明細書において使用する場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、プロドラッグ形態も含むように意図されている。
【００２１】
組成物
上述の通り、本発明が関係する化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、そのような調節の利益を享受する疾患の治療において有用である。そのような疾患の例は、上述されており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群およびアレルギー性鼻気管支炎を含む。
【００２２】
任意の特定の患者の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物併用および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む多様な要因に依存することが理解されるであろう。最適な用量レベルおよび投薬の頻度は、医薬分野において必要とされるように、臨床試験によって決定されることになる。概して、日用量の範囲は、単一用量または分割用量で、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、多くの場合、１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇの範囲内にある。その一方で、一部の事例では、これらの限界外の用量を使用することが必要な場合がある。
【００２３】
本発明が関係する化合物は、その薬物速度論的特性に合致する任意の経路による投与用に調製することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、経口、局所もしくは無菌非経口液剤または懸濁剤等の液剤またはゲル製剤の形態であってよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒｍ）であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、バレイショデンプン、または、ラウリル硫酸ナトリウム等の許容される湿潤剤等、従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の医薬実務において既知の方法に従ってコーティングされていてよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、また、使用前の水またはその他適切なビヒクルによる再構成ための乾燥生成物として提示されてもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、ヤシ油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｃｏｃｏｎｕｔ ｏｉｌ）、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール等の油性エステル；保存料、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸等の従来の添加物、および、所望ならば、従来の香味剤または着色剤を含有し得る。
【００２４】
皮膚への局所適用のために、薬物は、クリーム、ローションまたは軟膏に調合することができる。薬物に使用され得るクリームまたは軟膏配合物は、例えばＢｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ等の薬剤学の標準教科書に記載されているような、当該技術分野において既知の従来の配合物である。
【００２５】
薬物は、例えば、鼻腔用スプレー、またはドライパウダーもしくはエアロゾル吸入器のように、吸入用に配合することもできる。吸入による送達のためには、活性化合物は微粒子の形態であるのが好ましい。微粒子は、噴霧乾燥、フリーズドライおよび微粉化を含む多様な技術によって調製することができる。エアロゾル生成は、例えば、圧力駆動のジェット噴霧器または超音波噴霧器を使用して、好ましくは、推進剤駆動の定量エアロゾル、または、例えば吸入カプセルもしくは他の「ドライパウダー」送達システムからの、微粉化活性化合物の推進剤なしの投与を使用して行うことができる。
【００２６】
活性成分は、無菌媒体中で非経口投与することもできる。使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、薬物をビヒクル中に懸濁してもよく、また溶解してもよい。有利なことに、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤等のアジュバントは、ビヒクル中に溶解することができる。
【００２７】
プロスタグランジン媒介性疾患の予防および治療のために、他の化合物を本発明の化合物と組み合わせてよい。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および１種または複数の他の治療剤を含む、ＰＧＤ２媒介性疾患を予防および治療するための医薬組成物にも関係する。本発明の化合物との併用療法に適切な治療剤は、（１）フルチカゾン、ブデソニドまたはシクレソニド等のコルチコステロイド；（２）サルメテロール、フォルモテロールまたはインダカテロール等のβ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（３）ロイコトリエン調節物質、例えば、モンテルカストもしくはプランルカスト等のロイコトリエンアンタゴニスト、またはジレウトンもしくはＢＡＹ−ｘ１００５等のロイコトリエン生合成阻害剤；（４）抗コリン剤、例えば、臭化チオトロピウム等のムスカリン性−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト；（５）ロフルミラストまたはシロミラスト等のホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（６）抗ヒスタミン薬、例えば、ロラチジンまたはアステミゾール等の選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト；（７）コデインまたはデキストラモルファン等の鎮咳剤；（８）イブプロフェンまたはケトプロフェン等の非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（９）セレコキシブおよびロフェコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤；（１０）ＷＯ９７／０３０９４およびＷＯ９７／０２２８９に記載されているもの等のＶＬＡ−４アンタゴニスト；（１１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、レミケードおよびＣＤＰ−８７０等の抗ＴＮＦモノクローナル抗体ならびにエンブレル等のＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子；（１２）マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ８、９および１２の阻害剤；（１３）ＷＯ２００５／０２６１２４およびＷＯ２００３／０５３９３０に記載されているもの等のヒト好中球エラスターゼ阻害剤；（１４）ＥＰ１０５２２６４およびＥＰ１２４１１７６に記載されているもの等のアデノシンＡ２ａアゴニスト；（１５）ＷＯ２００２／４２２９８に記載されているもの等のアデノシンＡ２ｂアンタゴニスト；（１６）ケモカイン受容体機能の調節物質、例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト；（１７）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、ＰＧＤ２（ＤＰ）受容体アンタゴニストまたはトロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ならびに（１８）Ｔｈ２機能を調節する化合物、例えば、ＰＰＡＲアゴニストを含むがこれらに限定されない。
【００２８】
本発明の化合物対第２の活性成分の重量比は、変動してよく、各成分の有効用量に依存する。概して、それぞれの有効用量が使用される。
【００２９】
生物学的方法
本発明の化合物は、ＰＧＤ２をＣＲＴＨ２受容体から離すその能力を測定するための下記生物学的試験方法を使用して、細胞系全体中のＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の機能的効果を拮抗するその能力について試験することができる。
【００３０】
放射性リガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイは、２００μＬの結合緩衝液［１０ｍＭのＢＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの塩化マンガン、０．０１％ＢＳＡ］および１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ Ｌｔｄ）の最終体積で実施する。一定量のＤＭＳＯ（１体積％）を含有するアッセイ緩衝液中にリガンドを添加する。全結合はアッセイ緩衝液中の１体積％のＤＭＳＯを使用して、非特異的結合は１０μＭの非標識ＰＧＤ２（Ｓｉｇｍａ）を使用して測定する。ＣＲＴＨ２受容体を発現しているヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、１．５ｍｇの麦芽凝集素ＳＰＡビーズおよび１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ Ｌｔｄ）とともにインキュベートし、混合物を室温で３時間インキュベートする。結合した［３Ｈ］−ＰＧＤ２は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ＴＲＩＬＵＸ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して検出する。化合物のＩＣ５０値は、二通りの６点用量反応曲線を片対数化合物希釈系列とともに使用して測定する。ＩＣ５０の算出は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して実施し、この値は、チェン−プルソフ式を使用して試験化合物のＫｉ値を測定するために使用される。
【００３１】
機能アッセイ
カルシウム動員（フラックス）アッセイ
ＣＲＴＨ２受容体およびＧタンパク質Ｇα１６を共発現している安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞を、アッセイの２４時間前に、コラーゲンでコーティングした９６ウェルプレートに播種する（１％ウシ胎仔血清を補ったハムＦ−１２中、７５μＬのプレート体積で各ウェル当たり４０，０００細胞）。その後、細胞に、最終濃度５ｍＭのプロベネシドを含有する蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）カルシウムキット色素（Ｃａｌｃｉｕｍ３キット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｌｔｄ）を装填し、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で１時間インキュベートする。ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２が誘発した細胞内カルシウム動員によって引き起こされる蛍光発光は、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ卓上走査および一体型の流体輸送ワークステーション（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｌｔｄ）を用いて測定する。アンタゴニストを検出し、化合物のＩＣ５０を測定するために、化合物を、そのＥＣ８０値でのアゴニストの添加前に、様々な濃度で、装填された細胞とともに３７℃、５％ＣＯ２で１５分間プレインキュベートする。２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．１％ＢＳＡ）を含有するハンクス平衡塩溶液中に、化合物およびアゴニストを添加する。各ウェルについての分別応答値（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｖａｌｕｅ）は、ピーク応答から基礎応答を減じることによって算出する。結果は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用し、三通りのウェルの平均として算出する。
【００３２】
下記実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。
【実施例】
【００３３】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を三重共鳴５ｍｍプローブ式分光計とともに使用し、周囲温度で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表現している。下記省略形：ｂｒｓ＝ブロード一重項、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項を使用した。
【００３４】
保持時間および関連する質量イオンを測定するための質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、下記方法を使用して実施した。
【００３５】
方法Ａ：実験は、正イオンエレクトロスプレーおよび単一波長ＵＶ２５４ｎｍ検出を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＴ分光計で、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ Ｃ１８ ５μｍ１００×３．０ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流量を使用して実施した。初期の溶媒系は、最初の１分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）とし、続いて、次の１４分間かけて、最大５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂの勾配とした。最終溶媒系を、さらに２分間、一定に保持した。
【００３６】
方法Ｂ：実験は、正および負イオンエレクトロスプレーならびにＥＬＳ／ダイオードアレイ検出を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ分光計で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流量を使用して実施した。溶媒系は、最初の０．５０分間、９５％の溶媒Ａおよび５％の溶媒Ｂとし、次の４分間かけて、最大５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂの勾配とした。最終溶媒系を、さらに０．５０分間、一定に保持した。
【００３７】
マイクロ波実験は、いずれも再現性および制御をもたらす単一モード共振器および動的場チューニング（ｄｙｎａｍｉｃ ｆｉｅｌｄ ｔｕｎｉｎｇ）を使用する、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を使用して行った。４０〜２５０℃の温度を実現することができ、最大２０バールの圧力に到達することができる。０．５〜２．０ｍＬおよび２．０〜５．０ｍＬの２種類のバイアルが、このプロセッサに利用可能である。
【００３８】
逆相分取ＨＰＬＣ精製は、長さ１０ｃｍおよび内径２ｃｍのカラム中、Ｇｅｎｅｓｉｓ ７ミクロンＣ−１８結合シリカ固定相を使用して行った。使用した移動相は、１分当たり１０ｍＬの流量および３０〜４０分間かけて上昇する４０〜９０％の有機改質剤の典型的な勾配を持つ、アセトニトリルおよび水の混合物（いずれも０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸により緩衝）であった。所望の生成物を含有する画分（ＬＣ−ＭＳ分析によって特定）をプールし、有機画分を蒸発によって除去し、残った水性画分を凍結乾燥し、最終生成物を得た。
【００３９】
実施例１
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００４０】
【化２】
【００４１】
調製１ａ
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン中の３−エトキシ−３−オキソプロピル臭化亜鉛の溶液（０．５Ｍ、６３０ｍＬ）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．５ｇ）およびトルエン（３５０ｍＬ）の混合物に室温で滴下した。結果として生じた混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ハイフロに通してろ過し、ろ液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を黄色オイル３５ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.75 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.4Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 4.4, 8.4Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 3.0, 8.4Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.6Hz, 1H).
【００４２】
調製１ｂ
（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
室温の３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（１２ｇ）およびアセトニトリル（９０ｍＬ）の混合物を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−ブロモプロパン−２−オン（１６ｇ）の溶液で処理し、結果として生じた混合物を２４時間加熱還流し、その後、室温で６０時間静置した。混合物をピリジン（３５ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を４時間加熱還流し、室温まで冷却し、その後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を黄色オイル３．７ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.70 (d, J = 3.4Hz, 1H).
【００４３】
調製１ｃ
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１０ｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．１６ｇ）および塩化アルミニウム（０．０１０ｇ）で処理し、結果として生じた混合物を２４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水の混合物で希釈した。混合物をハイフロに通してろ過し、有機ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を淡褐色オイル０．０５２ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.1Hz, 2H) 6.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.2, 9.7Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.1, 5.2Hz, 1H)
【００４４】
調製１ｄ
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．０５２ｇ）およびメタノール（２．０ｍＬ）の混合物を１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液で処理し、結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。水中のアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（７０％〜９５％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物を白色固体０．０３２ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 2.1, 8.5Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 1.9, 5.0Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１４．０分
【００４５】
実施例２
［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００４６】
【化３】
【００４７】
調製２ａ
１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン
３−クロロペルオキシ安息香酸（１９ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−メチルスルファニルベンゼン（５．４ｇ）の溶液に室温で少量ずつ添加し、結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、表題化合物を白色固体５．５ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 3.05 (s, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H).
【００４８】
調製２ｂ
ビス（２−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（２．８ｇ）、硫化水素ナトリウム（１１ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（３０ｍＬ）の混合物を、８０℃で９０分間、その後、室温で終夜撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸の添加によって酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をトルエンから結晶化し、表題化合物をクリーム色の結晶１．４ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分
【００４９】
調製２ｃ
［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０６６ｍＬ）を、ビス（２−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド（０．３９ｇ）およびジクロロエタン（５．０ｍＬ）の混合物に０℃で添加し、結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１５ｇ）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：４：０〜０：１：０〜０：９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を黄色固体０．２５ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
【００５０】
調製２ｄ
６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．２５ｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．０ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧除去し、リン酸二水素ナトリウムの添加によって残留物のｐＨを４に調整した。結果として生じた沈殿物をろ過によって収集し、表題化合物０．２２ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6)：2.25 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 7.5, 8.1Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 8.3Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.5, 9.8Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.8, 7.5Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.1, 5.5Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．２分
【００５１】
実施例３
［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００５２】
【化４】
【００５３】
調製３ａ
１−フルオロ−４−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルベンゼン
室温の、ジメチルジスルフィド（２．０ｍＬ）、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミン（２．０ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を、亜硝酸イソペンチル（２．０ｍＬ）で滴下処理し、結果として生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、表題化合物０．６７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 2.50 (s, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H).
【００５４】
調製３ｂ
１−フルオロ−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルベンゼン
３−クロロペルオキシ安息香酸（２．４ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１．３ｇ）の溶液に室温で少量ずつ添加し、結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、表題化合物１．５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 3.1 (s, 3H), 7.45 (t, J = 9.3Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.25 (m, 1H).
【００５５】
調製３ｃ
ビス（２−トリフルオロメチル−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
１−フルオロ−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１．４ｇ）、硫化水素ナトリウム（４．６ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（６．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間、その後、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸の添加によって水相を酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチルで粉砕し、表題化合物０．９４ｇを得た。
【００５６】
調製３ｄ
［６−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチル−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０６０ｍＬ）を、ビス（２−トリフルオロメチル−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド（０．４５ｇ）およびジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物に０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で３０分間、その後、６０℃で４時間撹拌した。ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１５ｇ）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、シクロヘキサン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：４：０〜０：１９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。水中のアセトニトリルの２０分間にわたる勾配（５０％〜９８％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、表題化合物を黄色固体０．０３０ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
【００５７】
調製３ｅ
［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製２ｄの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.25 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.50 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 5.5, 9.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.9, 8.4Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 12.20 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．１分
【００５８】
実施例４
（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸
【００５９】
【化５】
【００６０】
調製４ａ
（Ｒ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル臭化亜鉛の溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物に室温で滴下した。結果として生じた混合物を室温で６時間撹拌し、その後、室温で終夜静置した。混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水の混合物で希釈した。混合物をハイフロに通してろ過し、有機ろ液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物０．８７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.20 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.85 (dd, J = 6.6, 13.7Hz, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 7.6, 13.7Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 7.15 (dd, J = 4.4, 8.5Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 2.9, 8.5Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.9Hz, 1H).
【００６１】
調製４ｂ
（Ｒ）−２−（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）プロピオン酸メチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを使用し、調製１ｂの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
【００６２】
調製４ｃ
ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド
１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（３２ｇ）、硫化水素ナトリウム（６４ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍＬ）の混合物を、８０℃で６０分間、その後、室温で６０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ろ過し、濃塩酸の添加によってろ液を酸性化した。結果として生じた沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を白色固体１５ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分
【００６３】
調製４ｄ
（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルおよびビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分
【００６４】
調製４ｅ
（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸
表題化合物は、（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.60 (d, J = 7.1Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.10 (q, J = 7.1Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 5.3, 9.7Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.00 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．４分
【００６５】
実施例５
［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００６６】
【化６】
【００６７】
調製５ａ
１−エチルスルファニル−４−フルオロベンゼン
室温の、ジエチルジスルフィド（１１ｍＬ）、４−フルオロフェニルアミン（５．０ｇ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．７ｍＬ）で滴下処理し、結果として生じた混合物を、５０℃で５分間、その後、室温で３時間撹拌した。混合物を水および１．０Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、シクロヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物３．５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.90 (q, J = 7.3Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.35 (m, 2H).
【００６８】
調製５ｂ
１−エタンスルホニル−４−フルオロベンゼン
室温のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−エチルスルファニル−４−フルオロベンゼン（３．５ｇ）の溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（６．０ｇ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、表題化合物４．３ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.10 (t, J = 7.3Hz, 3H), 3.30 (q, J = 7.3Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 8.00 (m, 2H).
【００６９】
調製５ｃ
ビス（４−エタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
１−エタンスルホニル−４−フルオロベンゼン（１．０ｇ）、硫化水素ナトリウム（４．４ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（４．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間、その後、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって水相を酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、表題化合物０．８０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.10 (t, J = 7.4Hz, 6H), 3.30 (q, J = 7.4Hz, 4H), 7.80-7.90 (m, 8H).
【００７０】
調製５ｄ
［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（４−エタンスルホニルベンゼン）ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
【００７１】
調製５ｅ
［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中の［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．１４ｇ）の溶液を、水（６．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０４０ｇ）の溶液で処理し、結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を減圧濃縮した。水中のアセトニトリルの勾配を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物を緑色固体０．０２０ｇとして得た。
1H NMR (CD3OD)：δ 1.15 (t, J = 7.5Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.5Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 2.1, 5.4Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．２分
【００７２】
実施例６
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸
【００７３】
【化７】
【００７４】
調製６ａ
（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル臭化亜鉛および２−ブロモ−５−フルオロピリジンを使用し、調製４ａの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．６分
【００７５】
調製６ｂ
（Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）プロピオン酸メチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを使用し、調製１ｂの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
【００７６】
調製６ｃ
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）プロピオン酸メチルエステルおよびビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分
【００７７】
調製６ｄ
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル（０．２５ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．０ｍＬ）の混合物を、６５℃で８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。氷酢酸の添加によって水相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、水中のアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（５０％〜９８％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物を薄緑色固体０．１７ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.60 (d, J = 7.4Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.05 (q, J = 7.4Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 5.3, 9.7Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.80 (dd, J = 2.0, 4.5Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．６分
【００７８】
実施例７
エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００７９】
【化８】
【００８０】
調製７ａ
エタンスルホン酸［４−（４−エタンスルホニルアミノフェニルジスルファニル）フェニル］アミド
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のエタンスルホニルクロリド（１．９ｍＬ）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−アミノフェニルジスルフィド（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の溶液に−４０℃で滴下し、結果として生じた混合物を室温まで４時間かけて加温した。混合物を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって水相を酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、表題化合物を白色固体２．０ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.15 (t, J = 7.4Hz, 6H), 3.10 (q, J = 7.4Hz, 4H), 7.20 (m, 4H), 7.45 (m, 4H), 9.85 (br s, 2H).
【００８１】
調製７ｂ
［３−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびエタンスルホン酸［４−（４−エタンスルホニルアミノフェニルジスルファニル）フェニル］アミドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.05 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 5.1, 9.8Hz, 1H), 8.1 (dd, J = 2.1, 5.1Hz, 1H).
【００８２】
調製７ｃ
［３−（４−エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル
［３−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．０３０ｇ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０９０ｇ）、炭酸カリウム（０．０９２ｇ）およびメタノールの混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分
【００８３】
調製７ｄ
エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（４−エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．１分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分
【００８４】
実施例８
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００８５】
【化９】
【００８６】
調製８ａ
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．４０ｍＬ）を、ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド（１．６ｇ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に０℃で添加し、結果として生じた混合物を、０℃で１０分間、その後、室温で９０分間撹拌した。ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（１．０ｇ）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１〜８５：１５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
【００８７】
調製８ｂ
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ 2.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.05 (d, J = 4.8Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．８分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分
【００８８】
実施例９
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００８９】
【化１０】
【００９０】
調製９ａ
２−クロロ−１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン
水（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５．７ｇ）の溶液を、２−フルオロ−５−メタンスルホニルフェニルアミン（１５ｇ）、濃塩酸（３０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）の混合物に、０〜１０℃で、１５分間かけて滴下した。該溶液を、塩化銅（Ｉ）（１１．８ｇ）および濃塩酸（３０ｍＬ）の混合物に０℃で添加し、結果として生じた混合物を４０℃で１０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で２：１：０〜０：１：０〜０：５０：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物を白色固体３．７ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 3.05 (s, 3H), 7.35 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 2.2, 6.6Hz, 1H).
【００９１】
調製９ｂ
ビス（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
２−クロロ−１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（１．０ｇ）、硫化水素ナトリウム（３．６ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（５．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で９０分間、その後、室温で４時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸の添加によって酸性化した。結果として生じた沈殿物をろ過によって収集し、水およびエタノールで洗浄し、その後、トルエンから結晶化し、表題化合物を白色固体０．６１ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.30 (s, 6H), 7.80 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 1.5, 8.3Hz, 2H), 8.10 (br s, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分
【００９２】
調製９ｃ
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
【００９３】
調製９ｄ
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．０２７ｇ）、５．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびエタノール（５．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。氷酢酸の添加によって混合物を酸性化し、減圧濃縮し、残留物を水（５．０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、水中のアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（４５％〜９５％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物０．０１９ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.20 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.15 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.6, 7.1Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.9, 8.4Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 0.9, 7.1Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 0.9, 1.6Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．７分
【００９４】
実施例１０
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００９５】
【化１１】
【００９６】
調製１０ａ
３−（５−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン中の３−エトキシ−３−オキソプロピル臭化亜鉛の溶液（０．５Ｍ、６０ｍＬ）を、６−ブロモニコチノニトリル（５．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６９ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に室温で４５分間かけて滴下し、結果として生じた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。ペンタン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で２：１：０、０：１：０および０：５：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物を薄黄色オイル４．１ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (m, 3H), 2.85 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.2 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分
【００９７】
調製１０ｂ
（６−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
３−（５−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（３．２ｇ）、１−ブロモプロパン−２−オン（５．３ｇ ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（３．９ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を、４１時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。ジクロロメタンおよびペンタンの混合物（体積で１：４〜１：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物を黄色固体０．５１ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 1.4, 9.3Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 0.9, 9.3Hz, 1H), 8.20 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分
【００９８】
調製１０ｃ
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
０℃の、（６−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．５０ｇ）、４−メタンスルホニルベンズアルデヒド（０．３８ｇ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物を、トリエチルシラン（１．６ｍＬ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．４６ｍＬ）で滴下処理し、結果として生じた混合物を、０℃で１０分間、その後、室温で終夜撹拌した。混合物を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０〜０：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物をベージュ色の固体０．４３ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分
【００９９】
調製１０ｄ
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.0, 9.3Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 1.0, 9.3Hz, 1H), 7.85 (m, 3H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間８．８分
【０１００】
実施例１１
［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１０１】
【化１２】
【０１０２】
調製１１ａ
３−（４−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン中の３−エトキシ−３−オキソプロピル臭化亜鉛の溶液（０．５Ｍ、８．０ｍＬ）を、２−クロロイソニコチノニトリル（０．５０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ）およびトルエン（８．０ｍＬ）の混合物に室温で滴下し、結果として生じた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物０．４４ｇを得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．８分
【０１０３】
調製１４ｂ
（７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
３−（４−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（０．７８ｇ）、１−ブロモプロパン−２−オン（１．３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．９６ｇ）およびアセトニトリル（６．０ｍＬ）の混合物をフラスコ中に密閉し、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物０．２９ｇを得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分
【０１０４】
調製１１ｃ
［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよび４−クロロベンズアルデヒドを使用し、調製１０ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
【０１０５】
調製１１ｄ
［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ 2.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.3, 9.3Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 0.8, 9.3Hz, 1H), 7.80 (m, 3H)
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．２分
【０１０６】
実施例１２
［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１０７】
【化１３】
【０１０８】
調製１２ａ
［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、６−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよび６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドを使用し、調製１０ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分
【０１０９】
調製１２ｂ
［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.25 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 1.4, 9.3Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.0, 9.3Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 3.1, 8.8Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.9, 9.3Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.4, 9.3Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5Hz, 1H), 9.05 (t, J = 1.0Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．０分
【０１１０】
実施例１３および１４
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸および［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１１１】
【化１４】
【０１１２】
調製１３ａおよび１４ａ
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルおよび［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：保持時間４．５分
【０１１３】
調製１３ｂおよび１４ｂ
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸および［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルおよび［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．３５ｇ）ならびにメタノール（８．０ｍＬ）の混合物を、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、氷酢酸の添加によって酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、水中のアセトニトリルの勾配（５５％〜８０％の有機改質剤）を使用する分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸を薄緑色固体０．２０ｇとして、および［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸を薄黄色固体０．００６ｇとして得た。
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.70-6.75 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 5.2, 9.7Hz, 1H), 8.10 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．７分
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.1Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.1Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．５分
【０１１４】
実施例１５
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１１５】
【化１５】
【０１１６】
調製１５ａ
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよび４−ブロモベンゼンチオールを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：保持時間４．９分
【０１１７】
調製１５ｂ
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１３ｂおよび１４ｂの方法によって調製した。
1H NMR CDCl3)：δ 2.30 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 5.3, 9.7Hz, 1H), 8.00 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．９分
【０１１８】
実施例１６
［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１１９】
【化１６】
【０１２０】
調製１６ａ
４，４’−ジチオビスベンゼンスルホン酸、ジナトリウム塩
Ｓｍｉｔｈらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４、２９、１４８４〜１４８８頁）によって調製した。
【０１２１】
調製１６ｂ
４，４’−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリド
４，４’−ジチオビスベンゼンスルホン酸、ジナトリウム塩（６．２ｇ）、オキシ塩化リン（６．２ｍＬ）および五塩化リン（３．１ｇ）の混合物を、２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、氷中に注いだ。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシクロヘキサンで粉砕し、表題化合物を淡褐色固体３．５ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3)：δ 7.70 (m, 4H), 8.00 (m, 4H).
【０１２２】
調製１６ｃ
ビス［（シクロプロピル−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４，４’−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ）の溶液を、シクロプロピルアミン（０．４ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に０℃で滴下し、結果として生じた混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で１：０〜９９：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を薄黄色固体１．１ｇとして得た。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
【０１２３】
調製１６ｄ
［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
表題化合物は、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステルおよびビス［（シクロプロピル−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィドを使用し、調製２ｃの方法によって調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
【０１２４】
調製１６ｅ
［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルを使用し、調製１ｄの方法によって調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ 0.55 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.95 (br s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 5.1, 9.7Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 1.9, 5.1Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．８分
【０１２５】
生物学的結果
上記実施例の化合物を、上述のＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイで試験したところ、該化合物は、該結合アッセイにおいて、１００ｎＭ未満のＫｉ値を有していた。例えば、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１６の化合物は、それぞれ２７、０．２、０．９、２９、０．８、５７、４７、０．４、２．９、１．７、２６、７．２、４４、２３および０．６ｎＭのＫｉ値を有していた。化合物は、概して、カルシウムフラックス機能アッセイにおいて、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値も有していた。例えば、実施例２、３、５および１６の化合物は、それぞれ、６．６、１１、８．９および２２ｎＭのＩＣ５０値を有していた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸、
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸、
［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
からなる群から選択される化合物、ならびにその塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
治療において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療用の組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
アトピー性もしくは非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療用の組成物の製造のための、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療方法であって、そのような疾患に罹患している患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
アトピー性もしくは非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療方法であって、そのような疾患に罹患している患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
状態が、乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎ならびに過敏性腸疾患から選択される、請求項４から７のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項１】
［３−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
（Ｒ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸、
（Ｓ）−２−［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］プロピオン酸、
［３−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
エタンスルホニルアミノベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−シアノ−３−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸、
［３−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
からなる群から選択される化合物、ならびにその塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
治療において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療用の組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
アトピー性もしくは非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療用の組成物の製造のための、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療方法であって、そのような疾患に罹患している患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
アトピー性もしくは非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療方法であって、そのような疾患に罹患している患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
状態が、乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎ならびに過敏性腸疾患から選択される、請求項４から７のいずれかに記載の使用または方法。
【公表番号】特表２０１０−５１３４２９（Ｐ２０１０−５１３４２９Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４２１７６（Ｐ２００９−５４２１７６）
【出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００４８５６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７４９６６
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５０７２５９７３０）アージェンタ ディスカバリー リミテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００４８５６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７４９６６
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５０７２５９７３０）アージェンタ ディスカバリー リミテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
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