ＦＰアゴニストとして有用な、芳香族のあるＣ１６〜Ｃ２０が置換されたテトラヒドロプロスタグランジン類
【課題】新規なＰＧＦ類似体であり、これらの化合物は、骨障害や緑内障などの種々の疾患や状態の治療に有用である。したがって、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を用いた骨障害および緑内障の治療方法を提供する。
【解決手段】化合物の一例を下記に示す。
上記化学式等の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれらのアミド、エステル、およびイミドも含まれる。
【解決手段】化合物の一例を下記に示す。
上記化学式等の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれらのアミド、エステル、およびイミドも含まれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本対象発明は、ある新規な天然のプロスタグランジンの類似体に関する。具体的には、本対象発明は、新規なプロスタグランジンＦ類似体に関する。さらに本対象発明は、上記新規なプロスタグランジンＦ類似体を使用する方法に関する。好ましい使用には、骨障害および緑内障を治療する方法が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
天然のプロスタグランジン類（ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ、ＰＧＦ、およびＰＧＩ）はＣ−２０不飽和脂肪酸である。ヒトにおける天然プロスタグランジンＦであるＰＧＦ2αは、脂環式環上のＣ9位とＣ11位のヒドロキシル基と、Ｃ5位とＣ6位との間のシス−二重結合と、Ｃ13位とＣ14位との間のトランス−二重結合とにより特徴づけられる。したがって、ＰＧＦ2αは以下の化学式を有する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
天然のプロスタグランジンＦの類似体は、当該技術分野において既に開示されている。例えば、１９７７年５月１７日に発行されたＢｉｎｄｒａおよびＪｏｈｎｓｏｎによる特許文献１；１９７６年７月１日に公開されたＢｅｃｋ，Ｌｅｒｃｈ，Ｓｅｅｇｅｒ，およびＴｅｕｆｅｌによる特許文献２；１９７８年１２月５日にに発行されたＨａｙａｓｈｉ，Ｋｏｒｉ，およびＭｉｙａｋｅによる特許文献３；１９７７年３月８日に発行されたＨｅｓｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｉｎｄｒａ，およびＳｃｈａａｆによる特許文献４；１９７３年１２月４日に発行されたＢｅｒｇｓｔｒｏｍおよびＳｊｏｖａｌｌによる特許文献５；Ｐ．Ｗ．ＣｏｌｌｉｎｓおよびＳ．Ｗ．Ｄｊｕｒｉｃによる非特許文献１；Ｇ．Ｌ．ＢｕｎｄｙおよびＦ．Ｈ．Ｌｉｎｃｏｌｎによる非特許文献２；Ｗ．Ｂａｒｔｍａｎ，Ｇ．Ｂｅｃｋ，Ｕ．Ｌｅｒｃｈ，Ｈ．Ｔｅｕｆｅｌ，およびＢ．Ｓｃｈｏｌｋｅｎｓによる非特許文献３；Ｃ．ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，およびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌによる非特許文献４を参照のこと。
【０００５】
天然のプロスタグランジン類は、広範な薬理学的性質を有していることが知られている。例えば、プロスタグランジン類は、平滑筋を弛緩して血管拡張や気管支拡張を引き起こしたり、胃酸分泌を阻害したり、血小板凝集を阻害したり、眼圧を低下させたり、分娩を誘発したりすることが示されている。天然のプロスタグランジン類は、特定のプロスタグランジン受容体に対するそれらの活性により特徴づけられるが、該プロスタグランジン類は一般に任意の１つのプロスタグランジン受容体に特異というわけではない。したがって、天然のプロスタグランジン類は、全身投与したときに、炎症などの副作用の他、表面刺激（ｓｕｒｆａｃｅ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を引き起こすことが知られている。体内で天然プロスタグランジン類は速く代謝された後にそれらが放出されることにより、プロスタグランジン類のいくつかの効果を局所域に制限する。これにより、プロスタグランジン類が体全体にあるプロスタグランジン受容体を刺激したり天然のプロスタグランジン類の全身投与で見られる作用効果を引き起こしたりすることが、効果的に防止される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，０２４，１７９号
【特許文献２】ドイツ特許第ＤＴ−００２，４６０，９９０号
【特許文献３】米国特許第４，１２８，７２０号
【特許文献４】米国特許第４，０１１，２６２号
【特許文献５】米国特許第３，７７６，９３８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「治療上有効なプロスタグランジン類似体およびプロスタグランジン類似体」”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ｕｓｅｆｕｌ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ Ａｎａｌｏｇｓ”，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９３巻（１９９３），１５３３−１５６４頁
【非特許文献２】「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジン類：Ｉ，ＰＧ1シリーズ」”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−Ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｉ．Ｔｈｅ ＰＧ1 Ｓｅｒｉｅｓ”，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，９巻，１号（１９７５），１−４頁
【非特許文献３】「黄体融解プロスタグランジン類：合成および生物学的活性」”Ｌｕｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１７巻，２号（１９７９），３０１−３１１頁
【非特許文献４】「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ2αイソプロピルエステルの誘導体：潜在的な緑内障薬剤」”Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ2α Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８巻，２号（１９９５），２８９−３０４頁
【非特許文献５】Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
【非特許文献６】Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３５巻（１９８８）５１３頁
【非特許文献７】Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３５巻（１９８８）５１３頁；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３５巻（１９８８）５１３頁
【非特許文献８】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０巻（１９７５）５７４頁
【非特許文献９】Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ．（１９７５）６５８頁
【非特許文献１０】ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９７５）３１８３頁
【非特許文献１１】ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３巻（１９８２）３４６３頁
【非特許文献１２】ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８２）３４６７頁
【非特許文献１３】Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ２４巻（１９８２）８０１頁
【非特許文献１４】ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３巻（１９８２）１０２３頁
【非特許文献１５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９巻（１９８４）３９０４頁
【非特許文献１６】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１巻（１９８９）４３９２頁
【発明の概要】
【０００８】
本発明は新規なＰＧＦ類似体を提供する。具体的には、本発明は以下の化学式の構造を有する化合物に関する：
【０００９】
【化２】
【００１０】
上式で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、およびＺは、明細書中に定義するものである。
【００１１】
本発明には、上記化学式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれらのアミド、エステル、およびイミドも含まれる。
【００１２】
本発明の化合物は、骨障害や緑内障などの種々の疾患や状態の治療に有用である。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物も提供する。さらに本発明は、これらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を用いた骨障害および緑内障の治療方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（用語および定義）
「アシル」は、アミドもしくはカルバメートを形成するために窒素原子をアシル化するのに適した基、またはエステル基を形成するために酸素原子をアシル化するのに適した基である。好ましいアシル基には、ベンゾイル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、パラ−フェニルベンゾイル、およびトリフルオロアセチルが含まれる。より好ましいアシル基には、アセチルとベンゾイルが含まれる。最も好ましいアシル基はアセチルである。
【００１４】
「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和の炭化水素鎖である。アルキル鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。好ましい分枝アルキルは１つまたは２つの分枝を有し、１つの分枝を有していることが好ましい。好ましいアルキルは飽和である。不飽和アルキルは、１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。不飽和アルキルは、二重結合を１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有していることが好ましく、二重結合を１つ有していることがより好ましい。アルキル鎖は、非置換であってもよいし、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキルは、非置換である。好ましい置換アルキルは、一置換、二置換、または三置換である。好ましいアルキル置換基には、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、および複素アリールが含まれる。
【００１５】
「芳香族環」は、芳香族炭化水素環系である。芳香族環は、単環系または縮合二環系である。単環式芳香族環は、環内に、約５〜約１０個の炭素原子を含み、好ましくは５〜７個の炭素原子を含み、最も好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式芳香族環は、環内に、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９または１０の炭素原子を含む。芳香族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい芳香族環置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好ましい芳香族環にはナフチルとフェニルが含まれる。最も好ましい芳香族環はフェニルである。
【００１６】
「炭素環式脂肪族環」は、飽和または不飽和の炭化水素環である。炭素環式脂肪族環は芳香族ではない。炭素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系、スピロ二環系、もしくは架橋二環系である。単環式の炭素環式脂肪族環は、環内に、約４〜約１０個の炭素原子を含み、好ましくは４〜７個の炭素原子を含み、最も好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式の炭素環式脂肪族環は、環内に、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。炭素環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい炭素環式脂肪族環の置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好ましい炭素環式脂肪族環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。より好ましい炭素環式脂肪族環には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。最も好ましい炭素環式脂肪族環はシクロヘプチルである。
【００１７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。好ましいハロは、フルオロ、クロロ、およびブロモである。より好ましいハロは、クロロとフルオロであり、特にフルオロが好ましい。
【００１８】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝、または環式の炭化水素である。好ましいハロアルキルは、Ｃ1〜Ｃ12であり、より好ましくはＣ1〜Ｃ6であり、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ3である。好ましいハロ置換基は、フルオロとクロロである。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００１９】
「複素アルキル」は、炭素と、少なくとも１個のヘテロ原子とを含む、飽和または不飽和の鎖であって、２個のヘテロ原子は隣あっていないものである。複素アルキル鎖は、鎖内に、１〜１８個の構成原子（炭素およびへテロ原子）を含み、好ましくは１〜１２個の構成原子を含み、より好ましくは１〜６個の構成原子を含み、さらにより好ましくは１〜４個の構成原子を含む。複素アルキル鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。分枝複素アルキルは１つまたは２つの分枝を有していることが好ましく、１つの分枝を有していることが好ましい。好ましい複素アルキルは飽和である。不飽和複素アルキルは、１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。不飽和複素アルキルは、二重結合を１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有していることが好ましく、二重結合を１つ有していることがより好ましい。複素アルキル鎖は、非置換であってもよいし、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素アルキルは、非置換である。好ましい複素アルキル置換基には、ハロ、ヒドロキシ、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、複素環基、および複素アリールが含まれる。例えば、次の置換基：アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ），アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アミノ（例えば、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ3アルカニルアミノ（ａｌｋａｎｙｌアミノ）、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルカニルアミド、カルバマミド（ｃａｒｂａｍａｍｉｄｏ）、ウレイド、グアニジノ）で置換されたアルキルは、複素アルキルである。
【００２０】
「ヘテロ原子」は、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子である。２以上のヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００２１】
「複素環式脂肪族環」は、環内に炭素と１〜約４のヘテロ原子とを含む、飽和または不飽和の環であって、環中では２つのヘテロ原子は隣あっておらず、かつ炭素に結合したヘテロ原子を有する環中の該炭素はさらに該炭素に結合したヒドロキシル基、アミノ基、またはチオール基を有しないものである。複素環式脂肪族環は芳香族ではない。複素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系もしくは架橋二環系である。単環式の複素環式脂肪族環は、環内に、約４〜約１０個の構成原子（炭素およびへテロ原子）を含み、好ましくは４〜７個の構成原子を含み、最も好ましくは５〜６個の構成原子を含む。二環式の複素環式脂肪族環は、環内に、８〜１２個の構成原子を含み、好ましくは９個または１０個の構成原子を含む。複素環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素環式脂肪族環の置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好ましい複素環式脂肪族環には、ピペラジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジルが含まれる。
【００２２】
「複素芳香族環」は、環内に炭素と１〜約４個のヘテロ原子とを含む、芳香族環系である。複素芳香族環は、単環系、または縮合二環系である。単環式の複素芳香族環は、環内に、約５〜約１０個の構成原子（炭素およびへテロ原子）を含み、好ましくは５〜７個の構成原子を含み、最も好ましくは５〜６個の構成原子を含む。二環式の複素芳香族環は、環内に、８〜１２個の構成原子を含み、好ましくは９個または１０個の構成原子を含む。複素芳香族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素芳香族環の置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロ、ハロアルキル、およびフェニルが含まれる。好ましい複素芳香族環には、チエニル、チアゾロ、プリニル、ピリミジル、ピリジル、およびフラニルが含まれる。より好ましい複素芳香族環には、チエニル、フラニル、およびピリジルが含まれる。最も好ましい複素芳香族環は、チエニルである。
【００２３】
「ヒドロキシアルキル」はＨＯ−アルキルを意味する。
【００２４】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子からなるアルキル鎖基である。
【００２５】
「フェニル」は、約１〜約４個の置換基で置換されていてもよいし置換されていなくてもよい、単環式芳香族環である。置換基は、フェニル環上のオルト位、メタ位、もしくはパラ位で置換されていてよく、またはそれらの任意の組み合わせとすることもできる。好ましいフェニル置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましいフェニル環上の置換基には、ハロとハロアルキル、が含まれる。最も好ましい置換基はハロである。フェニル環上での好ましい置換形式は、オルトまたはメタである。フェニル環上での最も好ましい置換形式は、オルトである。
【００２６】
（化合物）
本対象化合物は、次の構造式を有する化合物に関する。
【００２７】
【化３】
【００２８】
上記の構造式において、Ｒ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ5、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、またはテトラゾールであり；この場合、Ｒ5は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である。好ましいＲ5は、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7である。好ましいＲ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、ＣＯ2Ｃ3Ｈ7、ＣＯ2Ｃ4Ｈ9、ＣＯ2Ｃ3Ｈ7Ｏ2、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5である。より好ましいＲ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2ＣＨ3、およびＣＯ2Ｃ3Ｈ5である。最も好ましいＲ1は、ＣＯ2ＨおよびＣＯ2ＣＨ3である。
【００２９】
上記の構造式において、Ｒ2は、Ｈまたは低級アルキルである。好ましいＲ2は、ＨおよびＣＨ3である。最も好ましいＲ2はＨである。
【００３０】
上記の構造式において、Ｘは、ＮＲ6Ｒ7、ＯＲ8、ＳＲ9、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、またはＦであり；この場合、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、アシル、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環からなる群から独立して選択され；Ｒ9は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である。好ましいＲ6およびＲ7はＨ、ＣＨ3およびアシルである。好ましいＲ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。好ましいＲ9は、ＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。好ましいＸは、ＮＲ6Ｒ7およびＯＲ8である。最も好ましいＸは、ＯＨである。
【００３１】
上記の構造式において、Ｒ3およびＲ4の双方がＨでないことを除いて、Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＯＲ10、またはＳＲ10であり；この場合、Ｒ10は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である。Ｒ10は１〜約８個の構成原子を有する。好ましいＲ3はＨおよびＣＨ3である。好ましいＲ4はＨおよびＣＨ3である。好ましいＲ10はＣＨ3である。
【００３２】
上記の構造式において、Ｚは、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である。好ましいＺは、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族環、単環式の芳香族環、および単環式の複素芳香族環である。より好ましいＺは、単環式の芳香族環または単環式の複素芳香族環である。最も好ましいＺは、チエニルまたはフェニルである。
【００３３】
本発明にはさらに、上記構造式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマーが含まれる。したがって、立体化学を明確にしていないすべての立体中心（Ｃ11、Ｃ12、Ｃ15、およびＣ16）において、双方のエピマーが企図される。本発明化合物のそのようなすべての立体中心における好ましい立体化学は、天然のＰＧＦ2αの立体化学と同様のものである。
【００３４】
本対象発明の新規なＰＧＦ類似体は、骨障害、特に骨質量、骨体積、または骨強度の有意な増加が求められる骨障害の治療に有用であることが見出されている。驚くべきことに、本対象発明化合物は、既知の骨障害治療よりも次の有利な点を提供することが見出されている：（１）新たな小柱（ｔｒａｂｅｃｕｌａｅ）の形成による小柱数の増加、（２）より正常な骨代謝回転率を維持しながら、骨質量および骨体積を増加すること、および（３）皮質多孔度（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｐｏｒｏｓｉｔｙ）を増加することなく骨内膜表面での骨形成を増加すること。
【００３５】
薬理学的活性を測定し評価するために、当業者に知られた種々のアッセイを用いて、動物で本対象化合物の検査を行う。例えば、本対象化合物の骨活性は、本対象化合物の骨質量、骨体積、または骨密度を増加する能力を検査するために設計したアッセイを用いて、好都合に実証することができる。そのようなアッセイの具体例は、卵巣摘除したラットのアッセイである。
【００３６】
卵巣摘除したラットのアッセイでは、生後６ヶ月のラットに卵巣摘除術を施し、２ケ月そのままにし、次いで１日１回試験化合物を皮下投与する。この研究の終了の際、二重エネルギーＸ線吸収測定器（ｄｕａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｘ−ｒａｙ ａｂｓｏｒｐｔｏｍｅｔｒｙ（ＤＸＡ））または抹消定量コンピュータ断層撮影装置（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ｐＱＣＴ））またはマイクロコンピュータ断層撮影装置（ｍＣＴ）により、骨質量および／または骨密度を測定することができる。あるいは、静的または動的な組織体型測定（ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ）を用いて、骨体積または骨形成の増加を測定することができる。
【００３７】
緑内障に対する薬理学的活性は、本対象化合物の眼圧を降下させる能力を検査するために設計されたアッセイを用いて実証することができる。そのようなアッセイの具体例は、次のリファレンス：Ｃ．ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，およびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌ，非特許文献４に記載されおり、この内容を本明細書に取り入れる。
【００３８】
本対象発明に有用な化合物は、慣用的な有機合成を用いて製造することができる。特に好ましい合成は、以下の一般反応スキームである：
【００３９】
【化４】
【００４０】
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、およびＺは上で定義されている。スキーム１の出発物質として示されている７［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペント−１−イル］ヘプタン酸メチル（Ｓ１ａ）は、市販されている（住友化学会社（日本、東京）、またはＣａｙｍａｎケミカル社（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ）などから市販）。
【００４１】
上記スキーム１において、７［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペント−１−イル］ヘプタン酸メチル（Ｓ１ａ）を好ましくはシリルエーテルとして保護し、適当に置換した炭素求核剤の１，４付加反応を生じる条件を享受させる。例えば、ホモ−アリルアルケンのキュプレート（ｃｕｐｒａｔｅ）付加を用いることができる。これらの操作の結果、Ｓ１ｂで表されるタイプのケトン類が生じ、これを好ましくはホウ素還元剤で容易に還元してアルコール類とする。これらのアルコール類は、さらなる操作の際に必要ならば保護しておくこともできる。これらの操作に続いて、メタ−クロロ過安息香酸などの温和なエポキシ化剤で該オレフィンをエポキシ化して、Ｓ１ｃで表されるタイプの化合物を得る。これらのエポキシド類を種々の条件下で、特にルイス酸の存在下で酸素求核剤と反応させ、式Ｉで表される化合物を生成する。実施例４および実施例５に式Ｉの化合物を例示する。
【００４２】
式ＩＩで表される化合物は、既知のエステルに施される試薬との反応により、式Ｉの化合物から容易に生成する。例えば、ヒドロキシルアミンはエステル官能基をヒドロキサム酸に変換し、ＬｉＯＨはエステルを酸に変換する。実施例１〜３および実施例１３〜１６に式ＩＩの化合物を例示する。
【００４３】
式ＩＩＩで表される化合物（実施例２０に例示）を生成するために、第２級アルコールをハロゲン化物、エーテル、アミン、硫化物、およびスルホキシドに変換することが知られている種々の試薬で化合物を処理する。この反応は、例えば、非特許文献５中でＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈにより開示されている。次いで、式Ｉで表される化合物を式ＩＩで表される化合物に変換する方法と実質的に同じ方法を用いて、式ＩＩＩの化合物をＣ1において式ＩＩで表される化合物に順次変換する。
【００４４】
【化５】
【００４５】
スキーム２において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、およびＺは上で定義されている。スキーム２の出発物質として示されているＣｏｒｅｙラクトン（Ｓ２ａ）は、市販されている（住友化学会社（日本、東京）、またはＣａｙｍａｎケミカル社（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ）などから市販）。
【００４６】
式ＩＶで表される化合物は、市販のＣｏｒｅｙラクトン（Ｓ２ａ）に手を施して中間体Ｓ２ｂとすることにより生じる。（このような反応の具体例は、本明細書中実施例６で見られる）。中間体Ｓ２ｂをベータ−ケトホスホネートとカップリングするか、あるいは該アルコール類を適当に保護し、オレフィン化反応を行うことにより、該アルコール類の脱保護を適宜行った後、Ｓ２ｃで表されるタイプの化合物が得られる。次いで、これらの化合物についてアルケンおよびケトンの還元を行うと、式ＩＶで表される化合物が得られる。実施例１２において式ＩＶの化合物を例示する。
【００４７】
式Ｖで表される化合物は、Ｓ２ｃの化合物から、該アルコール類を適当に保護し、所望するならばＲ2を付加し、ケトンおよびアルケンを還元し、続いてスキーム１で示した適当な官能基の操作により得られる。実施例２５、２６、および２８に式Ｖの化合物を例示する。
【００４８】
式ＶＩで表される化合物は、式ＩＶまたは式Ｖのいずれかの化合物から、上記スキーム１で記述したＣ1エステルの反応により生成することができる。実施例６〜１１、１７、１８、２２〜２４、２７、および２９〜３１に式ＶＩの化合物を例示する。
【００４９】
これらの化合物は、当業者に知られた方法により単離することができる。これらの方法には、抽出、溶媒の蒸発乾固、蒸留、および結晶化が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００５０】
以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物、組成物、および使用を例示したものである。
【実施例】
【００５１】
1Ｈおよび13ＣＮＭＲ、元素分析、質量分析、高分解能質量分析、および／またはＩＲスペクトルを適宜用いて化合物を分析する。
【００５２】
一般に、不活性な溶媒を、好ましくは無水物の形で用いる。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムとベンゾフェノンとから蒸留し、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留しており、その他のすべての溶媒は適当な等級として購入する。クロマトグラフィーは、シリカゲル（７０−２３０メッシュ；Ａｌｄｒｉｃｈ社）またはシリカゲル（２３０−４００メッシュ；Ｍｅｒｃｋ社）のいずれかを適宜用いて行う。薄層クロマトグラフィー分析は、ガラスをマウントしたシリカゲルプレート（２００−３００メッシュ；Ｂａｋｅｒ）で行い、ＵＶ、ＥｔＯＨ中の５％リンモリブデン酸、または１０％Ｈ2ＳＯ4水溶液中のモリブデン酸アンモニウム／硫酸第二セリウムを用いて可視化する。
【００５３】
（実施例１）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αの調製：
【００５４】
【化６】
【００５５】
ａ．７−（２−オキソ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペント−１−エニル）ヘプタン酸メチル：−７８℃でのＣＨ2Ｃｌ2中の７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル］ヘプタン酸メチル（１当量）の溶液に、２，６ルチジン（１．３当量）を１５分間にわたって滴下して加える。溶液を−７８℃で維持し、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＢＤＭＳトリフレート（１．２当量）を１５分間にわたって滴下して加える。反応物を室温まで徐々に暖め、室温で１５時間攪拌する。１％ＨＣｌ水溶液をｐＨが５未満になるまで加え、層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し、有機層を合わせる。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を真空下（１０ｍｍＨｇ）で蒸留し、シリルエーテルを得る。
【００５６】
ｂ．７−（５−（４−メチル−ペント−３−エニル）−２−ヒドロキシ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル：室温でのＴＨＦ中のＭｇ0粉末（２当量）のスラリーに、Ｉ2の結晶１つを加え、１−ブロモイソプレン（２当量）を１０分間にわたって滴下して加える。反応は、添加するに伴い発熱となる。添加終了後、反応物を３時間還流し、室温まで冷却する。グリニャール試薬をＴＨＦとともに蒸留し、次いで攪拌機を備える３首フラスコにカニューレを介して加え、−７８℃でＴＨＦ／ＤＭＳの１：１溶液中のＣｕＢｒ−硫化ジメチル付加物（ＤＭＳ）（２当量）で満たす。グリニャール試薬の添加後（約２０分間）、反応物を−７８℃で１時間攪拌する。次いで、ＴＨＦ中のケトン（１当量）の溶液を２５分間にわたって滴下して加える。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで２時間にわたって室温にゆっくりと暖める。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液および過剰のＤＭＳでクエンチし、蒸発乾固する。反応物を食塩水およびＣＨ2Ｃｌ2間に分配させ、層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空で除去し、残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー精製し（１０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、ケトンを透明な油として得る。
【００５７】
このケトンをＭｅＯＨ中に溶かし、−４０℃まで冷却する。ホウ水素化ナトリウム（０．９当量）を１０分間にわたって数回に分けて加える。添加終了後、反応物を−４０℃で１３時間攪拌し、次いで−７８℃で１２時間攪拌する。反応物を水でクエンチし、食塩水およびＣＨ2Ｃｌ2の間で分配させ、層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空で除去し、残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー精製し（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）、無色の油としてアルコールを得る。
【００５８】
ｃ．７−（２−ヒドロキシ−５−（２−（３，３−ジメチル（２−オキシラニル）エチル）−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル：アルコール（１当量）をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、０℃まで冷却する。重炭酸ナトリウムを加え、続いてｍ−ＣＰＢＡ（純度５７％〜８５％）（３当量）を１５分間にわたって数回に分けて加える。添加終了後、反応物を室温で２０時間攪拌する。反応物を水に注ぎ込み、食塩水とＣＨ2Ｃｌ2の間で分配させ、層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空で除去し、残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー精製し（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）、エポキシドジアステレオマーの対体を得る。
【００５９】
ｄ．１３，１４−ジヒドロ−１６，１６ジメチル，１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル：丸底フラスコ中にエポキシド（１当量）および乾燥トルエンを入れ、このフラスコを０℃まで冷却し、次いで２−フルオロフェノール（１．２当量）およびアルミナ（フェノール１００ｍｇにつき１ｇ）で処理する。冷浴を取り除き、反応物を窒素下で加熱する。ＴＬＣを用いて反応をモニタする。必要ならば過剰なフルオロフェノールを加える。反応物を食塩水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層を１ＮのＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。さらに精製することなく、この粗製の反応混合物にＣＨ3ＣＮおよびＨＦ／ピリジン（０．１ｍｍｏｌ）をフラスコを０℃に保温したまま加える。０℃で３時間後、反応物を飽和ＮａＣｌでクエンチする。水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、有機層を合わせ、１ＮのＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。カラムクロマトグラフィー精製（７：３，ヘキサン：酢酸エチル）を行った後、エステルが得られる。
【００６０】
ｅ．１３，１４−ジヒドロ−１６，１６ジメチル，１６−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1α：丸底フラスコに、１３，１４−ジヒドロ−１６，１６ジメチル−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルおよび３：１のＴＨＦ／水の溶液を加える。フラスコを０℃まで冷却し、次いで過剰量（２．５当量）の水酸化リチウムを加え、冷浴を取り除き、反応物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ2Ｃｌ2と飽和クエン酸を反応混合物に加え、水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、残渣をクロマトグラフィー精製する（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：酢酸、９．６：０．４：０．０１５）。酸である１３，１４−ジヒドロ−１６，１６ジメチル，１６−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1αが得られる。
【００６１】
実施例１の方法を実質的に用いて（および適当な出発物質を用いて）、実施例２〜５の以下の本対象化合物を得る。
【００６２】
（実施例２）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００６３】
【化７】
【００６４】
（実施例３）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（２，３ジフルオロフェノキシ−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００６５】
【化８】
【００６６】
（実施例４）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（２，５ジフルオロフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル
【００６７】
【化９】
【００６８】
（実施例５）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル
【００６９】
【化１０】
【００７０】
（実施例６）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル，１６−（４−クロロフェノキシ）−テトラノルプロスタグランジンＦ1αの調製：
【００７１】
【化１１】
【００７２】
ａ．６−（２，５−ジオキソラニル）−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン：磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１ｍＬ）を含有するＣＨ2Ｃｌ2中の１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（１．３当量）を−７８℃で入れる。これに、２０分以内にＣＨ2Ｃｌ2中の１（１当量）の溶液を加える。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで−２５℃に１時間ゆっくりと暖める。反応物を０℃において水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３回）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮すると、粗製の２が得られる。０℃でメタノール中の粗製の２（１当量）をよく攪拌した溶液に、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（１．２当量）の懸濁液を加える。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで１時間２５℃まで暖める。酸イオン交換樹脂を用いて反応物を中和し、この樹脂全体をＭｅＯＨで洗浄する（５×）。濾液を真空で濃縮するとシロップが得られ、これを、４：１のヘキサン：酢酸エチルと、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨとで溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うと、３が得られる。
【００７３】
ｂ．６−（２，５ジオキソラニル）−２−オキサ−７−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン：磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中で、ＣＨ2Ｃｌ2中の３（１当量）の溶液を攪拌する。この溶液に−７８℃で２，６−ルチジン（１．９当量）を滴下して加え、続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．８当量）を加える。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで−２５℃に一晩暖める。反応物を水でクエンチする。有機層を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮すると、黄色の油が得られ、これを次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン、次いでＣＨ2Ｃｌ2中の１％ＭｅＯＨ）を行う。次いでこの生成物を１ＮのＨＣｌ（２回）、０．１ＮのＨＣｌ（２回）、水、次いで食塩水で洗浄すると、４が得られる。
【００７４】
ｃ．メチル７−（５−（２，５−ジオキソラニル）−２−ヒドロキシ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−（１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプト−５−エノエート：磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中で、乾燥トルエン中の４（１当量）の溶液を攪拌する。この溶液に、−７８℃でゆっくりとＤＩＢＡＬ（１．２４当量）を加える。反応混合物を２時間攪拌し、次いで−０℃まで暖める。飽和ＮＨ4Ｃｌをこの反応混合物に加え、次いでこれを２５℃までゆっくりと暖める。水で蒸留し、不溶性の沈殿物を吸込濾過により取り除き、次いでこの固体をＥｔＯＡｃで洗浄する（２回）。液層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮すると、生成物５が得られる。この生成物５はすぐに使用するか一晩−７０℃で貯蔵しなければならない。
【００７５】
窒素下、０℃でのＴＨＦ中の臭化（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム（２．２当量）の懸濁液に、ＫＨＭＤＳ（４．４当量）の溶液を滴下して加える。得られる深いオレンジ色の反応混合物を２５℃で１時間攪拌する。−７８℃での該反応混合物に、ＴＨＦ中の５（１当量）の溶液を加える。この反応混合物を一晩２５℃に暖める。反応物を０℃において水でクエンチし、ｐＨを１ＮのＨＣｌを用いて３．５〜４．０に調整する。水層をＥｔＯＡで抽出し（３回）、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮すると、粗製の酸を含むシロップが得られる。エーテルおよびＭｅＯＨ中粗製の酸を０℃でよく攪拌した溶液に、反応混合物が淡い黄色を維持するまで、ＴＭＳ−ジアゾメタンを加える。氷酢酸１滴を加え、薄層クロマトグラフィーを行うことにより、反応が終了したかを確認する。反応溶液を真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により、６を得る。
【００７６】
ｄ．メチル７−（２，４−ジヒドロキシ−５−ホルミルシクロペンチル）ヘプト−５−エノエート：磁気攪拌棒を備える丸底フラスコに、ある量のケタール６を入れる。このフラスコに、１ＮのＨＣｌ１部およびアセトン２部の混合物を十分な量加えてケタールを完全に溶液とする。ＴＬＣで確認しながら出発物質が消費されるまで、この物質を通常一晩攪拌する。生成物７を含有する粗製の混合物をエーテルで抽出し、インサイチューでこのエーテル抽出物を好ましくはＴＭＳ−ジアゾメタンでエステル化する。これにより生成物８が生成され、これをカラムクロマトグラフィー精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）してもよいし、さらに精製を行わずに用いてもよい。
【００７７】
ｅ．１−（ジメトキシホスホノ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブタン−２−オン：窒素下で乾燥フラスコ中にＴＨＦ（無水物）およびメチルジメチルホスホネート（１当量）を加える。この溶液を−７８℃まで冷却し、ｎＢｕＬｉ溶液（１．１当量、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下して加え、次いで１時間攪拌する。２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸のエステルをＴＨＦ中で滴下して加える。これを一晩攪拌し、室温まで暖める。この粗製の混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、フラッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により、９が生成する。
【００７８】
ｆ．１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１５−オキソ−１６−テトラノルＰＧＦ2αメチルエステル：炎で乾燥した磁気攪拌棒を備える丸底フラスコに、ＤＭＥおよび水中の３−（２，４−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−２−オキソ−プロピルホスホネート（１．６５当量）を入れる。この溶液に、臭化リチウム（２当量）、トリエチルアミン（５．３０当量）、およびメチル７−（２−ホルミル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−エノエート（１．０当量）を加える。この溶液を室温で２４時間攪拌する。エーテルを加え、この溶液を０．１ＮのＨＣｌ、次いで食塩水で１回洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2１：５０）により行い、１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１５−オキソ−１６−テトラノルＰＧＦ2αメチルエステル１０が得られる。
【００７９】
ｇ．１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルＰＧＦ1α：炎で乾燥した攪拌棒を備える丸底フラ
スコに、メタノール中の１０（１．０当量）および三塩化セリウム（１．０５当量）を入れる。この溶液を室温で５分間攪拌する。溶液を−１０℃まで冷却し、メタノール中のホウ水素化ナトリウム（１．０２当量）を加える。溶液を−１０℃で３時間攪拌する。混合物を水で処理し、１Ｎ塩酸でｐＨを約６とする。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノールから、ジクロロメタン中５％メタノールとする）により行い、１５（Ｒ）アルコールおよび１５（Ｓ）アルコールを得る。炎で乾燥した攪拌棒を備える丸底フラスコ中に、酢酸エチル中の上記エピマーアルコールの一方もしくはもう一方またはそれら双方（１当量）およびパラジウム−炭素を入れる。不均質混合物を水素ガスで１８時間処理する。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮することにより、表題の飽和プロスタグランジンがメチルエステルとして得られる。
【００８０】
攪拌棒を備える丸底フラスコに、５０／５０ＴＨＦ／水の溶液中の上記エステル（１．０当量）および水酸化リチウム一水和物（１．８当量）を入れる。混合物を室温で６時間攪拌し、次いで水で蒸留し、１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ約２〜３とする。水層を約３回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせる。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルＰＧＦ1αを得る。
【００８１】
実施例６の方法を実質的に用いて（および適当な出発物質を用いて）、実施例７〜１４の以下の本対象化合物が得られる。
【００８２】
（実施例７）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００８３】
【化１２】
【００８４】
（実施例８）
１３，１４−ジヒドロ−１６−エチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００８５】
【化１３】
【００８６】
（実施例９）
１３，１４−ジヒドロ−１６−イソプロピル１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００８７】
【化１４】
【００８８】
（実施例１０）
１３，１４−ジヒドロ−１６−（ヒドロキシメチル）−１６−フェノキシ−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００８９】
【化１５】
【００９０】
（実施例 １１）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（４−エチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００９１】
【化１６】
【００９２】
（実施例１２）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル
【００９３】
【化１７】
【００９４】
（実施例１３）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（４−フェニルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル
【００９５】
【化１８】
【００９６】
実施例１４
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（４−フェノキシフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル
【００９７】
【化１９】
【００９８】
（実施例１５）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αヒドロキサム酸の調製
【００９９】
【化２０】
【０１００】
磁石撹拌棒を備える炎で乾燥させた丸底フラスコ中に、メタノール中の１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α−メチルエステル（実施例１）（１．０当量）を入れる。この溶液にメタノール（１．２５当量）中のヒドロキシルアミンを加え、溶液を１８時間攪拌する。次いで、溶液を１Ｎの塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αヒドロキサム酸を得る。
【０１０１】
実施例１６〜１８の化合物は、実施例１５の方法と実質的に同様の方法により、適当なヒドロキシルアミンまたはスルホンアミドおよび適当な実施例に対応する中間体を用いて調製する。
【０１０２】
（実施例１６）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１０３】
【化２１】
【０１０４】
（実施例１７）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メトキシメチル−１６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】
（実施例１８）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−メトキシフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−Ｎ−メタンスルホンアミド
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】
（実施例１９）
１３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１６−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルの調製
【０１０９】
【化２４】
【０１１０】
実施例１のビス−シリルエーテルを、ジエチルアミノサルファトリクロライド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）で処理する（次のリファレンス：非特許文献７；非特許文献８；およびこの中で引用しているリファレンスに開示されている）と、実施例１に記述するように脱保護した後、１３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１６−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルが得られる。
【０１１１】
実施例１の方法を実質的に用いて（および適当にＲ2を修飾することにより）、実施例２０および実施例２１の以下の本対象化合物が得られる。
【０１１２】
（実施例２０）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】
（実施例２１）
１３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１６−テトラノルＰＧＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】
（実施例２２）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αの調製
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
実施例１記述のように適当なビス−シリル化化合物を、塩化メタンスルホニル（１．２当量）および塩基（１．２当量）で順次処理する（次のリファレンス：非特許文献９；非特許文献１０；およびこの中で引用されたリファレンスで開示されたように）とメシレート中間体が生じ、次いでこれを直ちに求核剤（ナトリウムチオメトシキド）で処理する（次のリファレンス：非特許文献１１およびこの中で引用されたリファレンスで開示されたように）と保護されたチオアルキルエーテルが得られる。続いて実施例１記載の脱保護を行うと、１３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αが得られる。
【０１１９】
実施例２２の方法を実質的に用いて、実施例２３〜２５の以下の本対象化合物が得られる。
【０１２０】
（実施例２３）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
（実施例２４）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メトキシ−１６，１６ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αヒドロキサム酸
【０１２３】
【化２９】
【０１２４】
（実施例２５）
１３，１４−ジヒドロ−１５−（エトキシ）−１５−デヒドロキシ１６，１６−ジメチル−１６−フェノキシ１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル
【０１２５】
【化３０】
【０１２６】
（実施例２６）
１３，１４−ジヒドロ−１５−スルホニルメチル−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルの調製：
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】
次のリファレンス：非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；およびこの中で引用されたリファレンスで記述のように実施例２２のメチルエステルを適当な酸化剤で処理する。
【０１２９】
実施例２６の方法を実質的に用いて、実施例２７の以下の本対象化合物が得られる。
【０１３０】
（実施例２７）
１３，１４−ジヒドロ−１５−スルホキシルメチル−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】
（実施例２８）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−メチルアミノ−１５−デヒドロキシ１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルの調製
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】
実施例２から得られる適当な中間体をＮ−メチルアミンと縮合して、イミンを得る。メチルセリウム求核剤（約１．５当量）を添加することにより（例えば、塩化セリウム仲介求核剤添加、次のレファレンス：非特許文献１５；非特許文献１６；およびこの中で引用されているレファレンスを参照のこと）とアミノメチル誘導体が得られ、次いでこれを１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−メチルアミノ−１５−デヒドロキシ１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルに変換する。
【０１３５】
実施例２８の方法を実質的に用いて、実施例２９〜３１の以下の本対象化合物が得られる。
【０１３６】
（実施例２９）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−メチルアミノ−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１３７】
【化３４】
【０１３８】
（実施例３０）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１６−エチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル
【０１３９】
【化３５】
【０１４０】
（実施例３１）
１３，１４−ジヒドロ−１６−エチル−１６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αグリセリルエステル
【０１４１】
【化３６】
【０１４２】
（組成物）
本対象発明の組成物は、安全かつ有効な量の本対象化合物と薬剤学的に許容され得る担体とを含む。本明細書で用いられる「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、治療される状態においてポシティブな改変を有意にもたらすには十分だが重篤な副作用を回避するには十分に低い（妥当な利益／危険比において）化合物量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は、治療される特定の状態、治療される患者の年齢や健康状態、状態の重篤性、治療の期間、併用治療の性質、利用される特定の薬剤学的に許容され得る担体、および担当医師の知識や経験による要因などにより変わる。
【０１４３】
化合物の他に、本対象発明の組成物には薬剤学的に許容され得る担体が含まれる。本明細書で用いられる「薬剤学的に許容され得る担体」という用語は、対象への投与に適している、１つまたは複数の相溶な固形物または液体フィラー希釈剤またはカプセル化物質を意味する。本明細書で用いられる「相溶な」という用語は、通常の使用状況下で本化合物の薬剤学的効力を実質的に減じてしまう相互作用がないような形で、本組成物の構成成分が本化合物と混ざり合うことができることや互いに混ざり合うことができることを意味する。薬剤学的に許容され得る担体は、治療される対象への投与に適するように十分に精製度が高いものであって、十分に毒性が低いものでなければならないことは当然のことである。
【０１４４】
薬剤学的に許容され得る担体またはその構成成分として役立ち得る物質の幾つかの例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびポテトデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース類とその誘導体；粉末化したトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂の油などの植物油類；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；着色剤；香味剤；賦形剤；錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；安定化剤；抗酸化剤；保存剤；無パイロジェン（ｐｙｒｏｇｅｎ）水；等張化生理食塩水；ならびにリン酸バッファー液剤である。
【０１４５】
化合物と併用して用いられる薬剤学的に許容され得る担体の選択は、基本的には本化合物が投与される方法により決められる。本発明の化合物は全身投与してもよい。投与経路には、経皮；経口；皮下注射または静脈内注射を含む非経口；局所；および／または鼻内が含まれる。
【０１４６】
用いられる本発明の化合物の適当な量は、動物モデルを用いた慣例的な実験により決めることができる。そのような動物には、無傷のまたは卵巣摘除されたラットモデル、クロアシイタチ、イヌおよび非ヒト霊長類モデルの他、不必要となった（ｄｉｓｕｓｅ）モデルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
注射用の好ましい単位剤形には、水、生理食塩水、またはそれらの混合物の無菌液剤が含まれる。上記液剤のｐＨは、約７．４に調整するであろう。注射または外科インプラントに適した担体には、ヒドロゲル、放出調節性品または放出持続性品、ポリ乳酸、およびコラーゲンマトリクスが含まれる。
【０１４８】
局所適用に適した薬剤学的に許容され得る担体には、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などが含まれる。本化合物を非経口投与する場合、好ましい単位剤形は錠剤やカプセル剤などである。経口投与において単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容され得る担体は、当該技術分野で周知である。これらの選択は、本対象化合物の目的においてあまり厳格なものではない味覚、コスト、自己安定性などの二次的な考慮事項によりなされてもよく、その選択は当業者が困難を要せずに行うことができる。
【０１４９】
（使用方法）
本発明の化合物は、例えば、目の障害、高血圧、受胎能制御、鼻鬱血、神経因性膀胱障害、胃腸障害、皮膚障害、および骨粗鬆症などを含む、多くの医療障害の治療に有用である。
【０１５０】
本発明の化合物は、新たな小柱の形成を介して骨体積および小柱数を増加すること、常態の骨代謝回転率を維持しながら骨質量を増加すること、および存在している皮質から骨を取り除かずに骨内膜表面で骨を形成することに有用である。したがって、これらの化合物は骨障害の治療および予防に有用である。
【０１５１】
骨障害治療用の好ましい投与経路は、経皮および鼻内である。その他の好ましい投与経路には、直腸、舌下、および経口が含まれる。
【０１５２】
全身投与における本化合物の用量範囲は、１日で、体重１ｋｇあたり約０．０１μｇから約１０００μｇであり、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．１μｇから約１００μｇであり、最も好ましくは体重１ｋｇあたり約１μｇから約５０μｇである。皮下による用量は、薬物動態学および経皮製剤化の技術分野における当業者に知られている技術に基づき、同様の血清レベルまたは血漿レベルを達成するように設計する。全身投与での血漿レベルは、０．０１〜１００ナノグラム／ｍｌ、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．１〜１０ｎｇ／ｍｌの範囲であることが望ましい。これらの用量は１日分の投与割合に基づくものであるが、臨床必要量を計算するのに１週間分または１ヶ月分の蓄積用量を用いてもよい。
【０１５３】
所望の効果を達成するために、治療する患者、治療する状態、治療する状態の重篤さ、および投与経路などに基づいて用量を変えてもよい。
【０１５４】
本発明の化合物は、眼圧を低下することにも有用である。したがって、これらの化合物は緑内障の治療に有用である。緑内障の治療に好ましい投与経路は、局所である。
【０１５５】
（組成物および方法の実施例）
次の非限定的な実施例は本対象発明を例示したものである。次の組成物および方法の実施例は、本発明を限定するものではないが、当業者に本発明の化合物、組成物、および方法を調製し使用するための指針を提供するものである。各々の場合において、本発明範囲内のその他の化合物を、下記の実施例化合物の代わりに用いても同様の結果が得られる。実施例は指針を与えるものであり、治療する状態や患者によりこれを改変してもよいことは、当業者ならば容易に理解できるであろう。
【０１５６】
（実施例Ａ）
錠剤の形態をとる医薬組成物を混合や直接圧縮などの慣用的な方法により調製し、次のように製剤化する：
成分 量（錠剤あたりｍｇ）
実施例１の化合物 ５
微結晶セルロース １００
スターチグリコレートナトリウム ３０
ステアリン酸マグネシウム ３
上記組成物を１日に１回経口投与すると、骨粗鬆症を患っている患者での骨体積が著しく増加する。
【０１５７】
（実施例Ｂ）
液剤の形態をとる医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように製剤化する：
成分 量
実施例１の化合物 ５ｍｇ
リン酸バッファー生理食塩水 １０ｍＬ
メチルパラベン ０．０５ｍＬ
上記組成物１．０ｍＬを１日に１回皮下投与すると、上記組成物により骨粗鬆症を患っている患者での骨体積が著しく増加する。
【０１５８】
（実施例Ｃ）
眼圧低下用の局所による医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように製剤化する：
成分 量（質量％）
実施例１４の化合物 ０．００４
デキストラン７０ ０．１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３
塩化ナトリウム ０．７７
塩化カリウム ０．１２
ＥＤＴＡニナトリウム（エデト酸ニナトリウム） ０．０５
塩化ベンザルコニウム ０．０１
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨ７．２〜７．５
精製水 １００％に調整
【０１５９】
本対象発明の特定の実施態様を記載したが、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、本明細書中に開示された組成物に種々の変形または改変を施すことができることは当業者には明らかである。付属の特許請求の範囲においては、本発明の範囲内にあるそのような改変がすべて含まれることを意図している。
【技術分野】
【０００１】
本対象発明は、ある新規な天然のプロスタグランジンの類似体に関する。具体的には、本対象発明は、新規なプロスタグランジンＦ類似体に関する。さらに本対象発明は、上記新規なプロスタグランジンＦ類似体を使用する方法に関する。好ましい使用には、骨障害および緑内障を治療する方法が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
天然のプロスタグランジン類（ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ、ＰＧＦ、およびＰＧＩ）はＣ−２０不飽和脂肪酸である。ヒトにおける天然プロスタグランジンＦであるＰＧＦ2αは、脂環式環上のＣ9位とＣ11位のヒドロキシル基と、Ｃ5位とＣ6位との間のシス−二重結合と、Ｃ13位とＣ14位との間のトランス−二重結合とにより特徴づけられる。したがって、ＰＧＦ2αは以下の化学式を有する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
天然のプロスタグランジンＦの類似体は、当該技術分野において既に開示されている。例えば、１９７７年５月１７日に発行されたＢｉｎｄｒａおよびＪｏｈｎｓｏｎによる特許文献１；１９７６年７月１日に公開されたＢｅｃｋ，Ｌｅｒｃｈ，Ｓｅｅｇｅｒ，およびＴｅｕｆｅｌによる特許文献２；１９７８年１２月５日にに発行されたＨａｙａｓｈｉ，Ｋｏｒｉ，およびＭｉｙａｋｅによる特許文献３；１９７７年３月８日に発行されたＨｅｓｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｉｎｄｒａ，およびＳｃｈａａｆによる特許文献４；１９７３年１２月４日に発行されたＢｅｒｇｓｔｒｏｍおよびＳｊｏｖａｌｌによる特許文献５；Ｐ．Ｗ．ＣｏｌｌｉｎｓおよびＳ．Ｗ．Ｄｊｕｒｉｃによる非特許文献１；Ｇ．Ｌ．ＢｕｎｄｙおよびＦ．Ｈ．Ｌｉｎｃｏｌｎによる非特許文献２；Ｗ．Ｂａｒｔｍａｎ，Ｇ．Ｂｅｃｋ，Ｕ．Ｌｅｒｃｈ，Ｈ．Ｔｅｕｆｅｌ，およびＢ．Ｓｃｈｏｌｋｅｎｓによる非特許文献３；Ｃ．ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，およびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌによる非特許文献４を参照のこと。
【０００５】
天然のプロスタグランジン類は、広範な薬理学的性質を有していることが知られている。例えば、プロスタグランジン類は、平滑筋を弛緩して血管拡張や気管支拡張を引き起こしたり、胃酸分泌を阻害したり、血小板凝集を阻害したり、眼圧を低下させたり、分娩を誘発したりすることが示されている。天然のプロスタグランジン類は、特定のプロスタグランジン受容体に対するそれらの活性により特徴づけられるが、該プロスタグランジン類は一般に任意の１つのプロスタグランジン受容体に特異というわけではない。したがって、天然のプロスタグランジン類は、全身投与したときに、炎症などの副作用の他、表面刺激（ｓｕｒｆａｃｅ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を引き起こすことが知られている。体内で天然プロスタグランジン類は速く代謝された後にそれらが放出されることにより、プロスタグランジン類のいくつかの効果を局所域に制限する。これにより、プロスタグランジン類が体全体にあるプロスタグランジン受容体を刺激したり天然のプロスタグランジン類の全身投与で見られる作用効果を引き起こしたりすることが、効果的に防止される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，０２４，１７９号
【特許文献２】ドイツ特許第ＤＴ−００２，４６０，９９０号
【特許文献３】米国特許第４，１２８，７２０号
【特許文献４】米国特許第４，０１１，２６２号
【特許文献５】米国特許第３，７７６，９３８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「治療上有効なプロスタグランジン類似体およびプロスタグランジン類似体」”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ｕｓｅｆｕｌ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ Ａｎａｌｏｇｓ”，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９３巻（１９９３），１５３３−１５６４頁
【非特許文献２】「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジン類：Ｉ，ＰＧ1シリーズ」”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−Ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｉ．Ｔｈｅ ＰＧ1 Ｓｅｒｉｅｓ”，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，９巻，１号（１９７５），１−４頁
【非特許文献３】「黄体融解プロスタグランジン類：合成および生物学的活性」”Ｌｕｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１７巻，２号（１９７９），３０１−３１１頁
【非特許文献４】「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ2αイソプロピルエステルの誘導体：潜在的な緑内障薬剤」”Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ2α Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８巻，２号（１９９５），２８９−３０４頁
【非特許文献５】Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
【非特許文献６】Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３５巻（１９８８）５１３頁
【非特許文献７】Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３５巻（１９８８）５１３頁；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３５巻（１９８８）５１３頁
【非特許文献８】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０巻（１９７５）５７４頁
【非特許文献９】Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ．（１９７５）６５８頁
【非特許文献１０】ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９７５）３１８３頁
【非特許文献１１】ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３巻（１９８２）３４６３頁
【非特許文献１２】ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８２）３４６７頁
【非特許文献１３】Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ２４巻（１９８２）８０１頁
【非特許文献１４】ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３巻（１９８２）１０２３頁
【非特許文献１５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９巻（１９８４）３９０４頁
【非特許文献１６】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１巻（１９８９）４３９２頁
【発明の概要】
【０００８】
本発明は新規なＰＧＦ類似体を提供する。具体的には、本発明は以下の化学式の構造を有する化合物に関する：
【０００９】
【化２】
【００１０】
上式で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、およびＺは、明細書中に定義するものである。
【００１１】
本発明には、上記化学式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれらのアミド、エステル、およびイミドも含まれる。
【００１２】
本発明の化合物は、骨障害や緑内障などの種々の疾患や状態の治療に有用である。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物も提供する。さらに本発明は、これらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を用いた骨障害および緑内障の治療方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（用語および定義）
「アシル」は、アミドもしくはカルバメートを形成するために窒素原子をアシル化するのに適した基、またはエステル基を形成するために酸素原子をアシル化するのに適した基である。好ましいアシル基には、ベンゾイル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、パラ−フェニルベンゾイル、およびトリフルオロアセチルが含まれる。より好ましいアシル基には、アセチルとベンゾイルが含まれる。最も好ましいアシル基はアセチルである。
【００１４】
「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和の炭化水素鎖である。アルキル鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。好ましい分枝アルキルは１つまたは２つの分枝を有し、１つの分枝を有していることが好ましい。好ましいアルキルは飽和である。不飽和アルキルは、１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。不飽和アルキルは、二重結合を１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有していることが好ましく、二重結合を１つ有していることがより好ましい。アルキル鎖は、非置換であってもよいし、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキルは、非置換である。好ましい置換アルキルは、一置換、二置換、または三置換である。好ましいアルキル置換基には、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、および複素アリールが含まれる。
【００１５】
「芳香族環」は、芳香族炭化水素環系である。芳香族環は、単環系または縮合二環系である。単環式芳香族環は、環内に、約５〜約１０個の炭素原子を含み、好ましくは５〜７個の炭素原子を含み、最も好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式芳香族環は、環内に、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９または１０の炭素原子を含む。芳香族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい芳香族環置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好ましい芳香族環にはナフチルとフェニルが含まれる。最も好ましい芳香族環はフェニルである。
【００１６】
「炭素環式脂肪族環」は、飽和または不飽和の炭化水素環である。炭素環式脂肪族環は芳香族ではない。炭素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系、スピロ二環系、もしくは架橋二環系である。単環式の炭素環式脂肪族環は、環内に、約４〜約１０個の炭素原子を含み、好ましくは４〜７個の炭素原子を含み、最も好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式の炭素環式脂肪族環は、環内に、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。炭素環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい炭素環式脂肪族環の置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好ましい炭素環式脂肪族環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。より好ましい炭素環式脂肪族環には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。最も好ましい炭素環式脂肪族環はシクロヘプチルである。
【００１７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。好ましいハロは、フルオロ、クロロ、およびブロモである。より好ましいハロは、クロロとフルオロであり、特にフルオロが好ましい。
【００１８】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝、または環式の炭化水素である。好ましいハロアルキルは、Ｃ1〜Ｃ12であり、より好ましくはＣ1〜Ｃ6であり、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ3である。好ましいハロ置換基は、フルオロとクロロである。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００１９】
「複素アルキル」は、炭素と、少なくとも１個のヘテロ原子とを含む、飽和または不飽和の鎖であって、２個のヘテロ原子は隣あっていないものである。複素アルキル鎖は、鎖内に、１〜１８個の構成原子（炭素およびへテロ原子）を含み、好ましくは１〜１２個の構成原子を含み、より好ましくは１〜６個の構成原子を含み、さらにより好ましくは１〜４個の構成原子を含む。複素アルキル鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。分枝複素アルキルは１つまたは２つの分枝を有していることが好ましく、１つの分枝を有していることが好ましい。好ましい複素アルキルは飽和である。不飽和複素アルキルは、１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。不飽和複素アルキルは、二重結合を１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有していることが好ましく、二重結合を１つ有していることがより好ましい。複素アルキル鎖は、非置換であってもよいし、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素アルキルは、非置換である。好ましい複素アルキル置換基には、ハロ、ヒドロキシ、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、複素環基、および複素アリールが含まれる。例えば、次の置換基：アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ），アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アミノ（例えば、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ3アルカニルアミノ（ａｌｋａｎｙｌアミノ）、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルカニルアミド、カルバマミド（ｃａｒｂａｍａｍｉｄｏ）、ウレイド、グアニジノ）で置換されたアルキルは、複素アルキルである。
【００２０】
「ヘテロ原子」は、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子である。２以上のヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００２１】
「複素環式脂肪族環」は、環内に炭素と１〜約４のヘテロ原子とを含む、飽和または不飽和の環であって、環中では２つのヘテロ原子は隣あっておらず、かつ炭素に結合したヘテロ原子を有する環中の該炭素はさらに該炭素に結合したヒドロキシル基、アミノ基、またはチオール基を有しないものである。複素環式脂肪族環は芳香族ではない。複素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系もしくは架橋二環系である。単環式の複素環式脂肪族環は、環内に、約４〜約１０個の構成原子（炭素およびへテロ原子）を含み、好ましくは４〜７個の構成原子を含み、最も好ましくは５〜６個の構成原子を含む。二環式の複素環式脂肪族環は、環内に、８〜１２個の構成原子を含み、好ましくは９個または１０個の構成原子を含む。複素環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素環式脂肪族環の置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好ましい複素環式脂肪族環には、ピペラジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジルが含まれる。
【００２２】
「複素芳香族環」は、環内に炭素と１〜約４個のヘテロ原子とを含む、芳香族環系である。複素芳香族環は、単環系、または縮合二環系である。単環式の複素芳香族環は、環内に、約５〜約１０個の構成原子（炭素およびへテロ原子）を含み、好ましくは５〜７個の構成原子を含み、最も好ましくは５〜６個の構成原子を含む。二環式の複素芳香族環は、環内に、８〜１２個の構成原子を含み、好ましくは９個または１０個の構成原子を含む。複素芳香族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素芳香族環の置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロ、ハロアルキル、およびフェニルが含まれる。好ましい複素芳香族環には、チエニル、チアゾロ、プリニル、ピリミジル、ピリジル、およびフラニルが含まれる。より好ましい複素芳香族環には、チエニル、フラニル、およびピリジルが含まれる。最も好ましい複素芳香族環は、チエニルである。
【００２３】
「ヒドロキシアルキル」はＨＯ−アルキルを意味する。
【００２４】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子からなるアルキル鎖基である。
【００２５】
「フェニル」は、約１〜約４個の置換基で置換されていてもよいし置換されていなくてもよい、単環式芳香族環である。置換基は、フェニル環上のオルト位、メタ位、もしくはパラ位で置換されていてよく、またはそれらの任意の組み合わせとすることもできる。好ましいフェニル置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましいフェニル環上の置換基には、ハロとハロアルキル、が含まれる。最も好ましい置換基はハロである。フェニル環上での好ましい置換形式は、オルトまたはメタである。フェニル環上での最も好ましい置換形式は、オルトである。
【００２６】
（化合物）
本対象化合物は、次の構造式を有する化合物に関する。
【００２７】
【化３】
【００２８】
上記の構造式において、Ｒ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ5、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、またはテトラゾールであり；この場合、Ｒ5は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である。好ましいＲ5は、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7である。好ましいＲ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、ＣＯ2Ｃ3Ｈ7、ＣＯ2Ｃ4Ｈ9、ＣＯ2Ｃ3Ｈ7Ｏ2、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5である。より好ましいＲ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2ＣＨ3、およびＣＯ2Ｃ3Ｈ5である。最も好ましいＲ1は、ＣＯ2ＨおよびＣＯ2ＣＨ3である。
【００２９】
上記の構造式において、Ｒ2は、Ｈまたは低級アルキルである。好ましいＲ2は、ＨおよびＣＨ3である。最も好ましいＲ2はＨである。
【００３０】
上記の構造式において、Ｘは、ＮＲ6Ｒ7、ＯＲ8、ＳＲ9、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、またはＦであり；この場合、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、アシル、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環からなる群から独立して選択され；Ｒ9は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である。好ましいＲ6およびＲ7はＨ、ＣＨ3およびアシルである。好ましいＲ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。好ましいＲ9は、ＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。好ましいＸは、ＮＲ6Ｒ7およびＯＲ8である。最も好ましいＸは、ＯＨである。
【００３１】
上記の構造式において、Ｒ3およびＲ4の双方がＨでないことを除いて、Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＯＲ10、またはＳＲ10であり；この場合、Ｒ10は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である。Ｒ10は１〜約８個の構成原子を有する。好ましいＲ3はＨおよびＣＨ3である。好ましいＲ4はＨおよびＣＨ3である。好ましいＲ10はＣＨ3である。
【００３２】
上記の構造式において、Ｚは、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である。好ましいＺは、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族環、単環式の芳香族環、および単環式の複素芳香族環である。より好ましいＺは、単環式の芳香族環または単環式の複素芳香族環である。最も好ましいＺは、チエニルまたはフェニルである。
【００３３】
本発明にはさらに、上記構造式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマーが含まれる。したがって、立体化学を明確にしていないすべての立体中心（Ｃ11、Ｃ12、Ｃ15、およびＣ16）において、双方のエピマーが企図される。本発明化合物のそのようなすべての立体中心における好ましい立体化学は、天然のＰＧＦ2αの立体化学と同様のものである。
【００３４】
本対象発明の新規なＰＧＦ類似体は、骨障害、特に骨質量、骨体積、または骨強度の有意な増加が求められる骨障害の治療に有用であることが見出されている。驚くべきことに、本対象発明化合物は、既知の骨障害治療よりも次の有利な点を提供することが見出されている：（１）新たな小柱（ｔｒａｂｅｃｕｌａｅ）の形成による小柱数の増加、（２）より正常な骨代謝回転率を維持しながら、骨質量および骨体積を増加すること、および（３）皮質多孔度（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｐｏｒｏｓｉｔｙ）を増加することなく骨内膜表面での骨形成を増加すること。
【００３５】
薬理学的活性を測定し評価するために、当業者に知られた種々のアッセイを用いて、動物で本対象化合物の検査を行う。例えば、本対象化合物の骨活性は、本対象化合物の骨質量、骨体積、または骨密度を増加する能力を検査するために設計したアッセイを用いて、好都合に実証することができる。そのようなアッセイの具体例は、卵巣摘除したラットのアッセイである。
【００３６】
卵巣摘除したラットのアッセイでは、生後６ヶ月のラットに卵巣摘除術を施し、２ケ月そのままにし、次いで１日１回試験化合物を皮下投与する。この研究の終了の際、二重エネルギーＸ線吸収測定器（ｄｕａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｘ−ｒａｙ ａｂｓｏｒｐｔｏｍｅｔｒｙ（ＤＸＡ））または抹消定量コンピュータ断層撮影装置（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ｐＱＣＴ））またはマイクロコンピュータ断層撮影装置（ｍＣＴ）により、骨質量および／または骨密度を測定することができる。あるいは、静的または動的な組織体型測定（ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ）を用いて、骨体積または骨形成の増加を測定することができる。
【００３７】
緑内障に対する薬理学的活性は、本対象化合物の眼圧を降下させる能力を検査するために設計されたアッセイを用いて実証することができる。そのようなアッセイの具体例は、次のリファレンス：Ｃ．ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，およびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌ，非特許文献４に記載されおり、この内容を本明細書に取り入れる。
【００３８】
本対象発明に有用な化合物は、慣用的な有機合成を用いて製造することができる。特に好ましい合成は、以下の一般反応スキームである：
【００３９】
【化４】
【００４０】
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、およびＺは上で定義されている。スキーム１の出発物質として示されている７［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペント−１−イル］ヘプタン酸メチル（Ｓ１ａ）は、市販されている（住友化学会社（日本、東京）、またはＣａｙｍａｎケミカル社（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ）などから市販）。
【００４１】
上記スキーム１において、７［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペント−１−イル］ヘプタン酸メチル（Ｓ１ａ）を好ましくはシリルエーテルとして保護し、適当に置換した炭素求核剤の１，４付加反応を生じる条件を享受させる。例えば、ホモ−アリルアルケンのキュプレート（ｃｕｐｒａｔｅ）付加を用いることができる。これらの操作の結果、Ｓ１ｂで表されるタイプのケトン類が生じ、これを好ましくはホウ素還元剤で容易に還元してアルコール類とする。これらのアルコール類は、さらなる操作の際に必要ならば保護しておくこともできる。これらの操作に続いて、メタ−クロロ過安息香酸などの温和なエポキシ化剤で該オレフィンをエポキシ化して、Ｓ１ｃで表されるタイプの化合物を得る。これらのエポキシド類を種々の条件下で、特にルイス酸の存在下で酸素求核剤と反応させ、式Ｉで表される化合物を生成する。実施例４および実施例５に式Ｉの化合物を例示する。
【００４２】
式ＩＩで表される化合物は、既知のエステルに施される試薬との反応により、式Ｉの化合物から容易に生成する。例えば、ヒドロキシルアミンはエステル官能基をヒドロキサム酸に変換し、ＬｉＯＨはエステルを酸に変換する。実施例１〜３および実施例１３〜１６に式ＩＩの化合物を例示する。
【００４３】
式ＩＩＩで表される化合物（実施例２０に例示）を生成するために、第２級アルコールをハロゲン化物、エーテル、アミン、硫化物、およびスルホキシドに変換することが知られている種々の試薬で化合物を処理する。この反応は、例えば、非特許文献５中でＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈにより開示されている。次いで、式Ｉで表される化合物を式ＩＩで表される化合物に変換する方法と実質的に同じ方法を用いて、式ＩＩＩの化合物をＣ1において式ＩＩで表される化合物に順次変換する。
【００４４】
【化５】
【００４５】
スキーム２において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、およびＺは上で定義されている。スキーム２の出発物質として示されているＣｏｒｅｙラクトン（Ｓ２ａ）は、市販されている（住友化学会社（日本、東京）、またはＣａｙｍａｎケミカル社（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ）などから市販）。
【００４６】
式ＩＶで表される化合物は、市販のＣｏｒｅｙラクトン（Ｓ２ａ）に手を施して中間体Ｓ２ｂとすることにより生じる。（このような反応の具体例は、本明細書中実施例６で見られる）。中間体Ｓ２ｂをベータ−ケトホスホネートとカップリングするか、あるいは該アルコール類を適当に保護し、オレフィン化反応を行うことにより、該アルコール類の脱保護を適宜行った後、Ｓ２ｃで表されるタイプの化合物が得られる。次いで、これらの化合物についてアルケンおよびケトンの還元を行うと、式ＩＶで表される化合物が得られる。実施例１２において式ＩＶの化合物を例示する。
【００４７】
式Ｖで表される化合物は、Ｓ２ｃの化合物から、該アルコール類を適当に保護し、所望するならばＲ2を付加し、ケトンおよびアルケンを還元し、続いてスキーム１で示した適当な官能基の操作により得られる。実施例２５、２６、および２８に式Ｖの化合物を例示する。
【００４８】
式ＶＩで表される化合物は、式ＩＶまたは式Ｖのいずれかの化合物から、上記スキーム１で記述したＣ1エステルの反応により生成することができる。実施例６〜１１、１７、１８、２２〜２４、２７、および２９〜３１に式ＶＩの化合物を例示する。
【００４９】
これらの化合物は、当業者に知られた方法により単離することができる。これらの方法には、抽出、溶媒の蒸発乾固、蒸留、および結晶化が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００５０】
以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物、組成物、および使用を例示したものである。
【実施例】
【００５１】
1Ｈおよび13ＣＮＭＲ、元素分析、質量分析、高分解能質量分析、および／またはＩＲスペクトルを適宜用いて化合物を分析する。
【００５２】
一般に、不活性な溶媒を、好ましくは無水物の形で用いる。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムとベンゾフェノンとから蒸留し、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留しており、その他のすべての溶媒は適当な等級として購入する。クロマトグラフィーは、シリカゲル（７０−２３０メッシュ；Ａｌｄｒｉｃｈ社）またはシリカゲル（２３０−４００メッシュ；Ｍｅｒｃｋ社）のいずれかを適宜用いて行う。薄層クロマトグラフィー分析は、ガラスをマウントしたシリカゲルプレート（２００−３００メッシュ；Ｂａｋｅｒ）で行い、ＵＶ、ＥｔＯＨ中の５％リンモリブデン酸、または１０％Ｈ2ＳＯ4水溶液中のモリブデン酸アンモニウム／硫酸第二セリウムを用いて可視化する。
【００５３】
（実施例１）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αの調製：
【００５４】
【化６】
【００５５】
ａ．７−（２−オキソ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペント−１−エニル）ヘプタン酸メチル：−７８℃でのＣＨ2Ｃｌ2中の７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル］ヘプタン酸メチル（１当量）の溶液に、２，６ルチジン（１．３当量）を１５分間にわたって滴下して加える。溶液を−７８℃で維持し、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＢＤＭＳトリフレート（１．２当量）を１５分間にわたって滴下して加える。反応物を室温まで徐々に暖め、室温で１５時間攪拌する。１％ＨＣｌ水溶液をｐＨが５未満になるまで加え、層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し、有機層を合わせる。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を真空下（１０ｍｍＨｇ）で蒸留し、シリルエーテルを得る。
【００５６】
ｂ．７−（５−（４−メチル−ペント−３−エニル）−２−ヒドロキシ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル：室温でのＴＨＦ中のＭｇ0粉末（２当量）のスラリーに、Ｉ2の結晶１つを加え、１−ブロモイソプレン（２当量）を１０分間にわたって滴下して加える。反応は、添加するに伴い発熱となる。添加終了後、反応物を３時間還流し、室温まで冷却する。グリニャール試薬をＴＨＦとともに蒸留し、次いで攪拌機を備える３首フラスコにカニューレを介して加え、−７８℃でＴＨＦ／ＤＭＳの１：１溶液中のＣｕＢｒ−硫化ジメチル付加物（ＤＭＳ）（２当量）で満たす。グリニャール試薬の添加後（約２０分間）、反応物を−７８℃で１時間攪拌する。次いで、ＴＨＦ中のケトン（１当量）の溶液を２５分間にわたって滴下して加える。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで２時間にわたって室温にゆっくりと暖める。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液および過剰のＤＭＳでクエンチし、蒸発乾固する。反応物を食塩水およびＣＨ2Ｃｌ2間に分配させ、層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空で除去し、残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー精製し（１０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、ケトンを透明な油として得る。
【００５７】
このケトンをＭｅＯＨ中に溶かし、−４０℃まで冷却する。ホウ水素化ナトリウム（０．９当量）を１０分間にわたって数回に分けて加える。添加終了後、反応物を−４０℃で１３時間攪拌し、次いで−７８℃で１２時間攪拌する。反応物を水でクエンチし、食塩水およびＣＨ2Ｃｌ2の間で分配させ、層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空で除去し、残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー精製し（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）、無色の油としてアルコールを得る。
【００５８】
ｃ．７−（２−ヒドロキシ−５−（２−（３，３−ジメチル（２−オキシラニル）エチル）−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル：アルコール（１当量）をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、０℃まで冷却する。重炭酸ナトリウムを加え、続いてｍ−ＣＰＢＡ（純度５７％〜８５％）（３当量）を１５分間にわたって数回に分けて加える。添加終了後、反応物を室温で２０時間攪拌する。反応物を水に注ぎ込み、食塩水とＣＨ2Ｃｌ2の間で分配させ、層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空で除去し、残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー精製し（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）、エポキシドジアステレオマーの対体を得る。
【００５９】
ｄ．１３，１４−ジヒドロ−１６，１６ジメチル，１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル：丸底フラスコ中にエポキシド（１当量）および乾燥トルエンを入れ、このフラスコを０℃まで冷却し、次いで２−フルオロフェノール（１．２当量）およびアルミナ（フェノール１００ｍｇにつき１ｇ）で処理する。冷浴を取り除き、反応物を窒素下で加熱する。ＴＬＣを用いて反応をモニタする。必要ならば過剰なフルオロフェノールを加える。反応物を食塩水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層を１ＮのＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。さらに精製することなく、この粗製の反応混合物にＣＨ3ＣＮおよびＨＦ／ピリジン（０．１ｍｍｏｌ）をフラスコを０℃に保温したまま加える。０℃で３時間後、反応物を飽和ＮａＣｌでクエンチする。水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、有機層を合わせ、１ＮのＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。カラムクロマトグラフィー精製（７：３，ヘキサン：酢酸エチル）を行った後、エステルが得られる。
【００６０】
ｅ．１３，１４−ジヒドロ−１６，１６ジメチル，１６−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1α：丸底フラスコに、１３，１４−ジヒドロ−１６，１６ジメチル−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルおよび３：１のＴＨＦ／水の溶液を加える。フラスコを０℃まで冷却し、次いで過剰量（２．５当量）の水酸化リチウムを加え、冷浴を取り除き、反応物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ2Ｃｌ2と飽和クエン酸を反応混合物に加え、水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、残渣をクロマトグラフィー精製する（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：酢酸、９．６：０．４：０．０１５）。酸である１３，１４−ジヒドロ−１６，１６ジメチル，１６−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1αが得られる。
【００６１】
実施例１の方法を実質的に用いて（および適当な出発物質を用いて）、実施例２〜５の以下の本対象化合物を得る。
【００６２】
（実施例２）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００６３】
【化７】
【００６４】
（実施例３）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（２，３ジフルオロフェノキシ−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００６５】
【化８】
【００６６】
（実施例４）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（２，５ジフルオロフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル
【００６７】
【化９】
【００６８】
（実施例５）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル
【００６９】
【化１０】
【００７０】
（実施例６）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル，１６−（４−クロロフェノキシ）−テトラノルプロスタグランジンＦ1αの調製：
【００７１】
【化１１】
【００７２】
ａ．６−（２，５−ジオキソラニル）−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン：磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１ｍＬ）を含有するＣＨ2Ｃｌ2中の１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（１．３当量）を−７８℃で入れる。これに、２０分以内にＣＨ2Ｃｌ2中の１（１当量）の溶液を加える。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで−２５℃に１時間ゆっくりと暖める。反応物を０℃において水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３回）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮すると、粗製の２が得られる。０℃でメタノール中の粗製の２（１当量）をよく攪拌した溶液に、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（１．２当量）の懸濁液を加える。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで１時間２５℃まで暖める。酸イオン交換樹脂を用いて反応物を中和し、この樹脂全体をＭｅＯＨで洗浄する（５×）。濾液を真空で濃縮するとシロップが得られ、これを、４：１のヘキサン：酢酸エチルと、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨとで溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うと、３が得られる。
【００７３】
ｂ．６−（２，５ジオキソラニル）−２−オキサ−７−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン：磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中で、ＣＨ2Ｃｌ2中の３（１当量）の溶液を攪拌する。この溶液に−７８℃で２，６−ルチジン（１．９当量）を滴下して加え、続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．８当量）を加える。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで−２５℃に一晩暖める。反応物を水でクエンチする。有機層を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮すると、黄色の油が得られ、これを次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン、次いでＣＨ2Ｃｌ2中の１％ＭｅＯＨ）を行う。次いでこの生成物を１ＮのＨＣｌ（２回）、０．１ＮのＨＣｌ（２回）、水、次いで食塩水で洗浄すると、４が得られる。
【００７４】
ｃ．メチル７−（５−（２，５−ジオキソラニル）−２−ヒドロキシ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−（１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプト−５−エノエート：磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中で、乾燥トルエン中の４（１当量）の溶液を攪拌する。この溶液に、−７８℃でゆっくりとＤＩＢＡＬ（１．２４当量）を加える。反応混合物を２時間攪拌し、次いで−０℃まで暖める。飽和ＮＨ4Ｃｌをこの反応混合物に加え、次いでこれを２５℃までゆっくりと暖める。水で蒸留し、不溶性の沈殿物を吸込濾過により取り除き、次いでこの固体をＥｔＯＡｃで洗浄する（２回）。液層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮すると、生成物５が得られる。この生成物５はすぐに使用するか一晩−７０℃で貯蔵しなければならない。
【００７５】
窒素下、０℃でのＴＨＦ中の臭化（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム（２．２当量）の懸濁液に、ＫＨＭＤＳ（４．４当量）の溶液を滴下して加える。得られる深いオレンジ色の反応混合物を２５℃で１時間攪拌する。−７８℃での該反応混合物に、ＴＨＦ中の５（１当量）の溶液を加える。この反応混合物を一晩２５℃に暖める。反応物を０℃において水でクエンチし、ｐＨを１ＮのＨＣｌを用いて３．５〜４．０に調整する。水層をＥｔＯＡで抽出し（３回）、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮すると、粗製の酸を含むシロップが得られる。エーテルおよびＭｅＯＨ中粗製の酸を０℃でよく攪拌した溶液に、反応混合物が淡い黄色を維持するまで、ＴＭＳ−ジアゾメタンを加える。氷酢酸１滴を加え、薄層クロマトグラフィーを行うことにより、反応が終了したかを確認する。反応溶液を真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により、６を得る。
【００７６】
ｄ．メチル７−（２，４−ジヒドロキシ−５−ホルミルシクロペンチル）ヘプト−５−エノエート：磁気攪拌棒を備える丸底フラスコに、ある量のケタール６を入れる。このフラスコに、１ＮのＨＣｌ１部およびアセトン２部の混合物を十分な量加えてケタールを完全に溶液とする。ＴＬＣで確認しながら出発物質が消費されるまで、この物質を通常一晩攪拌する。生成物７を含有する粗製の混合物をエーテルで抽出し、インサイチューでこのエーテル抽出物を好ましくはＴＭＳ−ジアゾメタンでエステル化する。これにより生成物８が生成され、これをカラムクロマトグラフィー精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）してもよいし、さらに精製を行わずに用いてもよい。
【００７７】
ｅ．１−（ジメトキシホスホノ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブタン−２−オン：窒素下で乾燥フラスコ中にＴＨＦ（無水物）およびメチルジメチルホスホネート（１当量）を加える。この溶液を−７８℃まで冷却し、ｎＢｕＬｉ溶液（１．１当量、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下して加え、次いで１時間攪拌する。２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸のエステルをＴＨＦ中で滴下して加える。これを一晩攪拌し、室温まで暖める。この粗製の混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、フラッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により、９が生成する。
【００７８】
ｆ．１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１５−オキソ−１６−テトラノルＰＧＦ2αメチルエステル：炎で乾燥した磁気攪拌棒を備える丸底フラスコに、ＤＭＥおよび水中の３−（２，４−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−２−オキソ−プロピルホスホネート（１．６５当量）を入れる。この溶液に、臭化リチウム（２当量）、トリエチルアミン（５．３０当量）、およびメチル７−（２−ホルミル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−エノエート（１．０当量）を加える。この溶液を室温で２４時間攪拌する。エーテルを加え、この溶液を０．１ＮのＨＣｌ、次いで食塩水で１回洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2１：５０）により行い、１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１５−オキソ−１６−テトラノルＰＧＦ2αメチルエステル１０が得られる。
【００７９】
ｇ．１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルＰＧＦ1α：炎で乾燥した攪拌棒を備える丸底フラ
スコに、メタノール中の１０（１．０当量）および三塩化セリウム（１．０５当量）を入れる。この溶液を室温で５分間攪拌する。溶液を−１０℃まで冷却し、メタノール中のホウ水素化ナトリウム（１．０２当量）を加える。溶液を−１０℃で３時間攪拌する。混合物を水で処理し、１Ｎ塩酸でｐＨを約６とする。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノールから、ジクロロメタン中５％メタノールとする）により行い、１５（Ｒ）アルコールおよび１５（Ｓ）アルコールを得る。炎で乾燥した攪拌棒を備える丸底フラスコ中に、酢酸エチル中の上記エピマーアルコールの一方もしくはもう一方またはそれら双方（１当量）およびパラジウム−炭素を入れる。不均質混合物を水素ガスで１８時間処理する。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮することにより、表題の飽和プロスタグランジンがメチルエステルとして得られる。
【００８０】
攪拌棒を備える丸底フラスコに、５０／５０ＴＨＦ／水の溶液中の上記エステル（１．０当量）および水酸化リチウム一水和物（１．８当量）を入れる。混合物を室温で６時間攪拌し、次いで水で蒸留し、１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ約２〜３とする。水層を約３回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせる。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルＰＧＦ1αを得る。
【００８１】
実施例６の方法を実質的に用いて（および適当な出発物質を用いて）、実施例７〜１４の以下の本対象化合物が得られる。
【００８２】
（実施例７）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００８３】
【化１２】
【００８４】
（実施例８）
１３，１４−ジヒドロ−１６−エチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００８５】
【化１３】
【００８６】
（実施例９）
１３，１４−ジヒドロ−１６−イソプロピル１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００８７】
【化１４】
【００８８】
（実施例１０）
１３，１４−ジヒドロ−１６−（ヒドロキシメチル）−１６−フェノキシ−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００８９】
【化１５】
【００９０】
（実施例 １１）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（４−エチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【００９１】
【化１６】
【００９２】
（実施例１２）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル
【００９３】
【化１７】
【００９４】
（実施例１３）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（４−フェニルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル
【００９５】
【化１８】
【００９６】
実施例１４
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（４−フェノキシフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル
【００９７】
【化１９】
【００９８】
（実施例１５）
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αヒドロキサム酸の調製
【００９９】
【化２０】
【０１００】
磁石撹拌棒を備える炎で乾燥させた丸底フラスコ中に、メタノール中の１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α−メチルエステル（実施例１）（１．０当量）を入れる。この溶液にメタノール（１．２５当量）中のヒドロキシルアミンを加え、溶液を１８時間攪拌する。次いで、溶液を１Ｎの塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αヒドロキサム酸を得る。
【０１０１】
実施例１６〜１８の化合物は、実施例１５の方法と実質的に同様の方法により、適当なヒドロキシルアミンまたはスルホンアミドおよび適当な実施例に対応する中間体を用いて調製する。
【０１０２】
（実施例１６）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１０３】
【化２１】
【０１０４】
（実施例１７）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メトキシメチル−１６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】
（実施例１８）
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−メトキシフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−Ｎ−メタンスルホンアミド
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】
（実施例１９）
１３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１６−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルの調製
【０１０９】
【化２４】
【０１１０】
実施例１のビス−シリルエーテルを、ジエチルアミノサルファトリクロライド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）で処理する（次のリファレンス：非特許文献７；非特許文献８；およびこの中で引用しているリファレンスに開示されている）と、実施例１に記述するように脱保護した後、１３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１６−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルが得られる。
【０１１１】
実施例１の方法を実質的に用いて（および適当にＲ2を修飾することにより）、実施例２０および実施例２１の以下の本対象化合物が得られる。
【０１１２】
（実施例２０）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】
（実施例２１）
１３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１６−テトラノルＰＧＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】
（実施例２２）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αの調製
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
実施例１記述のように適当なビス−シリル化化合物を、塩化メタンスルホニル（１．２当量）および塩基（１．２当量）で順次処理する（次のリファレンス：非特許文献９；非特許文献１０；およびこの中で引用されたリファレンスで開示されたように）とメシレート中間体が生じ、次いでこれを直ちに求核剤（ナトリウムチオメトシキド）で処理する（次のリファレンス：非特許文献１１およびこの中で引用されたリファレンスで開示されたように）と保護されたチオアルキルエーテルが得られる。続いて実施例１記載の脱保護を行うと、１３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αが得られる。
【０１１９】
実施例２２の方法を実質的に用いて、実施例２３〜２５の以下の本対象化合物が得られる。
【０１２０】
（実施例２３）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
（実施例２４）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メトキシ−１６，１６ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αヒドロキサム酸
【０１２３】
【化２９】
【０１２４】
（実施例２５）
１３，１４−ジヒドロ−１５−（エトキシ）−１５−デヒドロキシ１６，１６−ジメチル−１６−フェノキシ１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル
【０１２５】
【化３０】
【０１２６】
（実施例２６）
１３，１４−ジヒドロ−１５−スルホニルメチル−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルの調製：
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】
次のリファレンス：非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；およびこの中で引用されたリファレンスで記述のように実施例２２のメチルエステルを適当な酸化剤で処理する。
【０１２９】
実施例２６の方法を実質的に用いて、実施例２７の以下の本対象化合物が得られる。
【０１３０】
（実施例２７）
１３，１４−ジヒドロ−１５−スルホキシルメチル−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】
（実施例２８）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−メチルアミノ−１５−デヒドロキシ１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルの調製
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】
実施例２から得られる適当な中間体をＮ−メチルアミンと縮合して、イミンを得る。メチルセリウム求核剤（約１．５当量）を添加することにより（例えば、塩化セリウム仲介求核剤添加、次のレファレンス：非特許文献１５；非特許文献１６；およびこの中で引用されているレファレンスを参照のこと）とアミノメチル誘導体が得られ、次いでこれを１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−メチルアミノ−１５−デヒドロキシ１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステルに変換する。
【０１３５】
実施例２８の方法を実質的に用いて、実施例２９〜３１の以下の本対象化合物が得られる。
【０１３６】
（実施例２９）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−メチルアミノ−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１３７】
【化３４】
【０１３８】
（実施例３０）
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１６−エチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル
【０１３９】
【化３５】
【０１４０】
（実施例３１）
１３，１４−ジヒドロ−１６−エチル−１６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αグリセリルエステル
【０１４１】
【化３６】
【０１４２】
（組成物）
本対象発明の組成物は、安全かつ有効な量の本対象化合物と薬剤学的に許容され得る担体とを含む。本明細書で用いられる「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、治療される状態においてポシティブな改変を有意にもたらすには十分だが重篤な副作用を回避するには十分に低い（妥当な利益／危険比において）化合物量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は、治療される特定の状態、治療される患者の年齢や健康状態、状態の重篤性、治療の期間、併用治療の性質、利用される特定の薬剤学的に許容され得る担体、および担当医師の知識や経験による要因などにより変わる。
【０１４３】
化合物の他に、本対象発明の組成物には薬剤学的に許容され得る担体が含まれる。本明細書で用いられる「薬剤学的に許容され得る担体」という用語は、対象への投与に適している、１つまたは複数の相溶な固形物または液体フィラー希釈剤またはカプセル化物質を意味する。本明細書で用いられる「相溶な」という用語は、通常の使用状況下で本化合物の薬剤学的効力を実質的に減じてしまう相互作用がないような形で、本組成物の構成成分が本化合物と混ざり合うことができることや互いに混ざり合うことができることを意味する。薬剤学的に許容され得る担体は、治療される対象への投与に適するように十分に精製度が高いものであって、十分に毒性が低いものでなければならないことは当然のことである。
【０１４４】
薬剤学的に許容され得る担体またはその構成成分として役立ち得る物質の幾つかの例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびポテトデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース類とその誘導体；粉末化したトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂の油などの植物油類；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；着色剤；香味剤；賦形剤；錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；安定化剤；抗酸化剤；保存剤；無パイロジェン（ｐｙｒｏｇｅｎ）水；等張化生理食塩水；ならびにリン酸バッファー液剤である。
【０１４５】
化合物と併用して用いられる薬剤学的に許容され得る担体の選択は、基本的には本化合物が投与される方法により決められる。本発明の化合物は全身投与してもよい。投与経路には、経皮；経口；皮下注射または静脈内注射を含む非経口；局所；および／または鼻内が含まれる。
【０１４６】
用いられる本発明の化合物の適当な量は、動物モデルを用いた慣例的な実験により決めることができる。そのような動物には、無傷のまたは卵巣摘除されたラットモデル、クロアシイタチ、イヌおよび非ヒト霊長類モデルの他、不必要となった（ｄｉｓｕｓｅ）モデルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
注射用の好ましい単位剤形には、水、生理食塩水、またはそれらの混合物の無菌液剤が含まれる。上記液剤のｐＨは、約７．４に調整するであろう。注射または外科インプラントに適した担体には、ヒドロゲル、放出調節性品または放出持続性品、ポリ乳酸、およびコラーゲンマトリクスが含まれる。
【０１４８】
局所適用に適した薬剤学的に許容され得る担体には、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などが含まれる。本化合物を非経口投与する場合、好ましい単位剤形は錠剤やカプセル剤などである。経口投与において単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容され得る担体は、当該技術分野で周知である。これらの選択は、本対象化合物の目的においてあまり厳格なものではない味覚、コスト、自己安定性などの二次的な考慮事項によりなされてもよく、その選択は当業者が困難を要せずに行うことができる。
【０１４９】
（使用方法）
本発明の化合物は、例えば、目の障害、高血圧、受胎能制御、鼻鬱血、神経因性膀胱障害、胃腸障害、皮膚障害、および骨粗鬆症などを含む、多くの医療障害の治療に有用である。
【０１５０】
本発明の化合物は、新たな小柱の形成を介して骨体積および小柱数を増加すること、常態の骨代謝回転率を維持しながら骨質量を増加すること、および存在している皮質から骨を取り除かずに骨内膜表面で骨を形成することに有用である。したがって、これらの化合物は骨障害の治療および予防に有用である。
【０１５１】
骨障害治療用の好ましい投与経路は、経皮および鼻内である。その他の好ましい投与経路には、直腸、舌下、および経口が含まれる。
【０１５２】
全身投与における本化合物の用量範囲は、１日で、体重１ｋｇあたり約０．０１μｇから約１０００μｇであり、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．１μｇから約１００μｇであり、最も好ましくは体重１ｋｇあたり約１μｇから約５０μｇである。皮下による用量は、薬物動態学および経皮製剤化の技術分野における当業者に知られている技術に基づき、同様の血清レベルまたは血漿レベルを達成するように設計する。全身投与での血漿レベルは、０．０１〜１００ナノグラム／ｍｌ、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．１〜１０ｎｇ／ｍｌの範囲であることが望ましい。これらの用量は１日分の投与割合に基づくものであるが、臨床必要量を計算するのに１週間分または１ヶ月分の蓄積用量を用いてもよい。
【０１５３】
所望の効果を達成するために、治療する患者、治療する状態、治療する状態の重篤さ、および投与経路などに基づいて用量を変えてもよい。
【０１５４】
本発明の化合物は、眼圧を低下することにも有用である。したがって、これらの化合物は緑内障の治療に有用である。緑内障の治療に好ましい投与経路は、局所である。
【０１５５】
（組成物および方法の実施例）
次の非限定的な実施例は本対象発明を例示したものである。次の組成物および方法の実施例は、本発明を限定するものではないが、当業者に本発明の化合物、組成物、および方法を調製し使用するための指針を提供するものである。各々の場合において、本発明範囲内のその他の化合物を、下記の実施例化合物の代わりに用いても同様の結果が得られる。実施例は指針を与えるものであり、治療する状態や患者によりこれを改変してもよいことは、当業者ならば容易に理解できるであろう。
【０１５６】
（実施例Ａ）
錠剤の形態をとる医薬組成物を混合や直接圧縮などの慣用的な方法により調製し、次のように製剤化する：
成分 量（錠剤あたりｍｇ）
実施例１の化合物 ５
微結晶セルロース １００
スターチグリコレートナトリウム ３０
ステアリン酸マグネシウム ３
上記組成物を１日に１回経口投与すると、骨粗鬆症を患っている患者での骨体積が著しく増加する。
【０１５７】
（実施例Ｂ）
液剤の形態をとる医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように製剤化する：
成分 量
実施例１の化合物 ５ｍｇ
リン酸バッファー生理食塩水 １０ｍＬ
メチルパラベン ０．０５ｍＬ
上記組成物１．０ｍＬを１日に１回皮下投与すると、上記組成物により骨粗鬆症を患っている患者での骨体積が著しく増加する。
【０１５８】
（実施例Ｃ）
眼圧低下用の局所による医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように製剤化する：
成分 量（質量％）
実施例１４の化合物 ０．００４
デキストラン７０ ０．１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３
塩化ナトリウム ０．７７
塩化カリウム ０．１２
ＥＤＴＡニナトリウム（エデト酸ニナトリウム） ０．０５
塩化ベンザルコニウム ０．０１
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨ７．２〜７．５
精製水 １００％に調整
【０１５９】
本対象発明の特定の実施態様を記載したが、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、本明細書中に開示された組成物に種々の変形または改変を施すことができることは当業者には明らかである。付属の特許請求の範囲においては、本発明の範囲内にあるそのような改変がすべて含まれることを意図している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式を有する化合物であって、
【化１】
（ａ）Ｒ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ5、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、またはテトラゾールであり；
Ｒ5は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環であることを特徴とし；
（ｂ）Ｒ2は、Ｈまたは低級アルキルであり；
（ｃ）Ｘは、ＮＲ6Ｒ7、ＯＲ8、ＳＲ9、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、またはＦであり；Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、アシル、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環からなる群から独立して選択されることを特徴とし；Ｒ9は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環であることを
特徴とし；
（ｄ）Ｒ３およびＲ４が同時にＨとはならず、Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＯＲ10、またはＳＲ10であり；Ｒ10は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環であり、Ｒ10は１〜８個の構成原子を有することを特徴とし；
（ｅ）Ｚは、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である
ことを特徴とする化合物；および
前記構造式のすべての光学異性体、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、または薬剤学的に許容され得るそれらの塩、または生物加水分解可能なそれらのアミド、エステル、もしくはイミドであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ1はＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2ＣＨ3、およびＣＯ2Ｃ3Ｈ7からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2はＨまたはＣＨ3であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸはＯＨであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚはチエニルまたはフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが置換されており、該置換基がハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、フェニル、およびフェノキシからなる群から独立して選択される
ことを特徴とする前記請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが置換されており、該置換基がハロ、アルキル、およびフェニルからなる群から独立して選択されることを特徴とする前記請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ヒトまたはその他の哺乳類の骨障害の治療薬の製造における、前記請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記骨障害が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１】
下記の構造式を有する化合物であって、
【化１】
（ａ）Ｒ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ5、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、またはテトラゾールであり；
Ｒ5は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環であることを特徴とし；
（ｂ）Ｒ2は、Ｈまたは低級アルキルであり；
（ｃ）Ｘは、ＮＲ6Ｒ7、ＯＲ8、ＳＲ9、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、またはＦであり；Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、アシル、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環からなる群から独立して選択されることを特徴とし；Ｒ9は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環であることを
特徴とし；
（ｄ）Ｒ３およびＲ４が同時にＨとはならず、Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＯＲ10、またはＳＲ10であり；Ｒ10は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環であり、Ｒ10は１〜８個の構成原子を有することを特徴とし；
（ｅ）Ｚは、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である
ことを特徴とする化合物；および
前記構造式のすべての光学異性体、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、または薬剤学的に許容され得るそれらの塩、または生物加水分解可能なそれらのアミド、エステル、もしくはイミドであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ1はＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2ＣＨ3、およびＣＯ2Ｃ3Ｈ7からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2はＨまたはＣＨ3であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸはＯＨであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚはチエニルまたはフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが置換されており、該置換基がハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、フェニル、およびフェノキシからなる群から独立して選択される
ことを特徴とする前記請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが置換されており、該置換基がハロ、アルキル、およびフェニルからなる群から独立して選択されることを特徴とする前記請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ヒトまたはその他の哺乳類の骨障害の治療薬の製造における、前記請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記骨障害が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【公開番号】特開２０１０−２５４７０５（Ｐ２０１０−２５４７０５Ａ）
【公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−１４５４３２（Ｐ２０１０−１４５４３２）
【出願日】平成２２年６月２５日（２０１０．６．２５）
【分割の表示】特願２０００−５１０７１０（Ｐ２０００−５１０７１０）の分割
【原出願日】平成１０年９月４日（１９９８．９．４）
【出願人】（３０４０２８１５１）デューク ユニバーシティ (5)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１４５４３２（Ｐ２０１０−１４５４３２）
【出願日】平成２２年６月２５日（２０１０．６．２５）
【分割の表示】特願２０００−５１０７１０（Ｐ２０００−５１０７１０）の分割
【原出願日】平成１０年９月４日（１９９８．９．４）
【出願人】（３０４０２８１５１）デューク ユニバーシティ (5)
【Ｆターム（参考）】
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