ＧＩＴＲ結合分子およびその使用
本発明は、Ｔ細胞および樹状細胞上でＧＩＴＲ、例えば、ヒトＧＩＴＲ（ｈＧＩＴＲ）に特異的に結合する結合分子を提供する。本発明の結合分子は、刺激剤、例えば、ＣＤ３の存在下で、ｈＧＩＴＲに高いアフィニティーで結合することを特徴とし、アゴニスト的であり、Ｔｒｅｇ細胞によるＴｅｆｆ細胞の抑制を取り消す。本発明の種々のアスペクトは、結合分子、およびその医薬組成物、ならびにそのような結合分子を作製するための核酸、組換え発現ベクターおよび宿主細胞に関する。本発明の結合分子を用いて、インビトロまたはインビボでヒトＧＩＴＲを検出し、またはヒトＧＩＴＲ活性を調節する方法も本発明に包含される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号：１のアミノ酸残基２０〜１３８、または配列番号：６６のアミノ酸残基２０〜１３８を含む、ＧＩＴＲ 結合分子。
【請求項２】
配列番号：２のアミノ酸残基２１〜１２７を含む、ＧＩＴＲ 結合分子。
【請求項３】
配列番号：３、配列番号：４または配列番号：１９、および配列番号：５からなる群から選択される、少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）アミノ酸配列を含む、ＧＩＴＲ結合分子。
【請求項４】
少なくとも２つのＣＤＲを含む、請求項３に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項５】
少なくとも３つのＣＤＲを含む、請求項３に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項６】
配列番号：６、配列番号：７、および配列番号：８からなる群から選択される、少なくとも１つのＣＤＲアミノ酸配列を含む、ＧＩＴＲ結合分子。
【請求項７】
少なくとも２つのＣＤＲを含む、請求項６に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項８】
３つのＣＤＲを含む、請求項６に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項９】
配列番号：３、４または１９、５、６、７または８に示されたＣＤＲを含む、ＧＩＴＲ 結合分子。
【請求項１０】
配列番号：１のアミノ酸残基２０〜１３８、または配列番号：６６のアミノ酸残基２０〜１３８を含む重鎖可変領域を含み、配列番号：２のアミノ酸残基２１〜１２７を含む軽鎖可変領域を含む、ＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１１】
ヒト生殖細胞系列の重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む、請求項３乃至１０のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１２】
１以上のヒトフレームワークアミノ酸残基が、対応するネズミアミノ酸残基に逆突然変異している、請求項１１に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１３】
前記定常領域は、ＩｇＧ２ｂ重鎖定常領域を含む、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１４】
前記結合分子がヒトＧＩＴＲに結合している、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１５】
前記結合分子は、アポトーシスを誘発しない、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１６】
前記結合分子は、１次混合リンパ球反応をブロックしない、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１７】
該結合分子は、Ｔ調節細胞によるＴエフェクター細胞の抑制を取り消す、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１８】
前記結合分子は、エフェクターＴ細胞の増殖を高める、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１９】
前記結合分子はネズミである、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２０】
前記結合分子は、ネズミＩｇＧ２ａ重鎖を含む、請求項１９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２１】
前記結合分子は、ヒトＧＩＴＲの活性を調整する、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２２】
前記結合分子は、Ｔ細胞中のＩ−κＢの分解を減衰させる、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２３】
前記結合分子は、キメラ抗体である、請求項１１に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２４】
ヒトＴ細胞やヒト樹状細胞上のＧＩＴＲに結合し、結合定数（Ｋｄ）が１×１０−９以下である、ＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２５】
前記結合分子は、Ｔ調節細胞によるＴエフェクター細胞の抑制を取り消す、請求項２４に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２６】
前記結合分子は、ヒト化抗体である、請求項２４に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２７】
請求項１乃至１０または１３乃至２６のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項２８】
被験体における癌を治療するための少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
被験体におけるウイルス性感染症を治療するための少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
被験体における癌を治療するための少なくとも１つの腫瘍抗原をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
被験体におけるウイルス性感染症を治療するための少なくとも１つの、病原性物質由来の抗原をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３２】
Ｔ調節細胞によるＴエフェクター細胞の抑制を取り消す方法であって、ヒト免疫細胞を、請求項１乃至１０または１３のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子と接触させて、Ｔ調節細胞によるＴエフェクター細胞の抑制を取り消す、方法。
【請求項３３】
エフェクターＴ細胞中でＴ細胞レセプター誘発性シグナリングを調整する方法であって、細胞を請求項１乃至１０または１３のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子と接触させて、エフェクターＴ細胞中でＴ細胞レセプター誘発性シグナリングを調整する、方法。
【請求項３４】
Ｉ−κＢの分解を調整する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記Ｔ細胞は、Ｔｈ１細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｔ細胞は、ＣＤ４＋細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｔ細胞は、ＣＤ８＋細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
被験体における免疫応答を高める方法であって、細胞を請求項１乃至１０または１３乃至２６のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子と接触させて、被験体における免疫応答を高める、方法。
【請求項３９】
被験体における癌を治療する方法であって、細胞を請求項１乃至１０または１３乃至２６のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子と接触させて、被験体における癌を治療する、方法。
【請求項４０】
癌の種類は、膵臓癌、メラノーマ、乳癌、肺癌、気管支癌、結直腸癌、前立腺癌、胃癌、卵巣癌、膀胱癌、脳または中枢神経系癌、末梢神経系の癌、食道癌、子宮頚癌、子宮癌または子宮体癌、口腔または咽頭の癌、肝臓癌、腎臓癌、睾丸の癌、胆道癌、小腸または虫垂の癌、唾液腺の癌、甲状腺癌、副腎癌、骨肉腫、軟骨肉腫および血液学的組織の癌からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
被験体における、病原性物質によって引き起こされる感染症、障害、または状態を治療する方法であって、細胞を請求項１に記載のＧＩＴＲ結合分子に接触させて、被験体における、病原性物質によって引き起こされる疾患、障害、または状態を治療する、方法。
【請求項４２】
前記病原性物質は、ＨＩＶ、ヒトヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、ロタウイルス、エプスタイン・バーウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｅ型肝炎などの肝炎ウイルス、パラミキソウイルス：呼吸系発疹ウイルス、パラインフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス、ヒトパピローマウイルス、フラビウイルスおよびインフルエンザウイルスからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記病原性物質は、ナイセリア種、連鎖球菌種、Ｓ．ミュータンズ（S. mutans）、ヘモフィルス種、モラクセラ種、ボルデテラ種、マイコバクテリウム種、レジオネラ種、エシェリキア種、ビブリオ種、エルシニア種、カンピロバクター種、サルモネラ種、リステリア種、ヘリコバクター種、シュードモナス種、ブドウ球菌種、腸球菌種、クロストリジウム種、バシラス種、コリネバクテリウム種、ボレリア種,エーリッキア（Ehrlichia）種、 リケッチア種、クラミジア種、レプトスピラ種、トレポネーマ種からなる群から選択される細菌である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
ＧＩＴＲ機能を調整する方法であって、ヒトＧＩＴＲを、請求項１乃至１０または１３乃至２６のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子と、免疫促進性の物質の存在下で接触させてＧＩＴＲ機能を調整する、方法。
【請求項４５】
配列番号：９のヌクレオチド５８−４１４を含む重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項４６】
配列番号：１０のヌクレオチド６１−３８１を含む軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項４７】
配列番号：１１、配列番号：１２または配列番号：６５、および配列番号：１３からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項４８】
少なくとも２つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４７に記載の単離された核酸分子。
【請求項４９】
少なくとも３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４７に記載の単離された核酸分子。
【請求項５０】
配列番号：１４、配列番号：１５、および配列番号：１６からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項５１】
少なくとも２つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項５０に記載の単離された核酸分子。
【請求項５２】
３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項５０に記載の単離された核酸分子。
【請求項５３】
配列番号：１１、１２または６５、１３、１４、１５および１６に示されているヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項５４】
請求項４５乃至５３のいずれかに記載の核酸分子を含む、組換え発現ベクター。
【請求項５５】
請求項２４に記載の結合分子をコードするヌクレオチド配列を有するヌクレオチド分子を含む、組換え発現ベクター。
【請求項５６】
請求項５５に記載の組換え発現ベクターが導入されている、宿主細胞。
【請求項５７】
ヒトＧＩＴＲと結合するＧＩＴＲ結合分子を作製する方法であって、ヒトＧＩＴＲと結合する結合分子が細胞によって作製されるまで、請求項５６に記載の宿主細胞を培養培地にて培養することを含む、方法。
【請求項１】
配列番号：１のアミノ酸残基２０〜１３８、または配列番号：６６のアミノ酸残基２０〜１３８を含む、ＧＩＴＲ 結合分子。
【請求項２】
配列番号：２のアミノ酸残基２１〜１２７を含む、ＧＩＴＲ 結合分子。
【請求項３】
配列番号：３、配列番号：４または配列番号：１９、および配列番号：５からなる群から選択される、少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）アミノ酸配列を含む、ＧＩＴＲ結合分子。
【請求項４】
少なくとも２つのＣＤＲを含む、請求項３に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項５】
少なくとも３つのＣＤＲを含む、請求項３に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項６】
配列番号：６、配列番号：７、および配列番号：８からなる群から選択される、少なくとも１つのＣＤＲアミノ酸配列を含む、ＧＩＴＲ結合分子。
【請求項７】
少なくとも２つのＣＤＲを含む、請求項６に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項８】
３つのＣＤＲを含む、請求項６に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項９】
配列番号：３、４または１９、５、６、７または８に示されたＣＤＲを含む、ＧＩＴＲ 結合分子。
【請求項１０】
配列番号：１のアミノ酸残基２０〜１３８、または配列番号：６６のアミノ酸残基２０〜１３８を含む重鎖可変領域を含み、配列番号：２のアミノ酸残基２１〜１２７を含む軽鎖可変領域を含む、ＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１１】
ヒト生殖細胞系列の重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む、請求項３乃至１０のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１２】
１以上のヒトフレームワークアミノ酸残基が、対応するネズミアミノ酸残基に逆突然変異している、請求項１１に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１３】
前記定常領域は、ＩｇＧ２ｂ重鎖定常領域を含む、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１４】
前記結合分子がヒトＧＩＴＲに結合している、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１５】
前記結合分子は、アポトーシスを誘発しない、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１６】
前記結合分子は、１次混合リンパ球反応をブロックしない、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１７】
該結合分子は、Ｔ調節細胞によるＴエフェクター細胞の抑制を取り消す、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１８】
前記結合分子は、エフェクターＴ細胞の増殖を高める、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項１９】
前記結合分子はネズミである、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２０】
前記結合分子は、ネズミＩｇＧ２ａ重鎖を含む、請求項１９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２１】
前記結合分子は、ヒトＧＩＴＲの活性を調整する、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２２】
前記結合分子は、Ｔ細胞中のＩ−κＢの分解を減衰させる、請求項９に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２３】
前記結合分子は、キメラ抗体である、請求項１１に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２４】
ヒトＴ細胞やヒト樹状細胞上のＧＩＴＲに結合し、結合定数（Ｋｄ）が１×１０−９以下である、ＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２５】
前記結合分子は、Ｔ調節細胞によるＴエフェクター細胞の抑制を取り消す、請求項２４に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２６】
前記結合分子は、ヒト化抗体である、請求項２４に記載のＧＩＴＲ結合分子。
【請求項２７】
請求項１乃至１０または１３乃至２６のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項２８】
被験体における癌を治療するための少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
被験体におけるウイルス性感染症を治療するための少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
被験体における癌を治療するための少なくとも１つの腫瘍抗原をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
被験体におけるウイルス性感染症を治療するための少なくとも１つの、病原性物質由来の抗原をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３２】
Ｔ調節細胞によるＴエフェクター細胞の抑制を取り消す方法であって、ヒト免疫細胞を、請求項１乃至１０または１３のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子と接触させて、Ｔ調節細胞によるＴエフェクター細胞の抑制を取り消す、方法。
【請求項３３】
エフェクターＴ細胞中でＴ細胞レセプター誘発性シグナリングを調整する方法であって、細胞を請求項１乃至１０または１３のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子と接触させて、エフェクターＴ細胞中でＴ細胞レセプター誘発性シグナリングを調整する、方法。
【請求項３４】
Ｉ−κＢの分解を調整する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記Ｔ細胞は、Ｔｈ１細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｔ細胞は、ＣＤ４＋細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｔ細胞は、ＣＤ８＋細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
被験体における免疫応答を高める方法であって、細胞を請求項１乃至１０または１３乃至２６のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子と接触させて、被験体における免疫応答を高める、方法。
【請求項３９】
被験体における癌を治療する方法であって、細胞を請求項１乃至１０または１３乃至２６のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子と接触させて、被験体における癌を治療する、方法。
【請求項４０】
癌の種類は、膵臓癌、メラノーマ、乳癌、肺癌、気管支癌、結直腸癌、前立腺癌、胃癌、卵巣癌、膀胱癌、脳または中枢神経系癌、末梢神経系の癌、食道癌、子宮頚癌、子宮癌または子宮体癌、口腔または咽頭の癌、肝臓癌、腎臓癌、睾丸の癌、胆道癌、小腸または虫垂の癌、唾液腺の癌、甲状腺癌、副腎癌、骨肉腫、軟骨肉腫および血液学的組織の癌からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
被験体における、病原性物質によって引き起こされる感染症、障害、または状態を治療する方法であって、細胞を請求項１に記載のＧＩＴＲ結合分子に接触させて、被験体における、病原性物質によって引き起こされる疾患、障害、または状態を治療する、方法。
【請求項４２】
前記病原性物質は、ＨＩＶ、ヒトヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、ロタウイルス、エプスタイン・バーウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｅ型肝炎などの肝炎ウイルス、パラミキソウイルス：呼吸系発疹ウイルス、パラインフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス、ヒトパピローマウイルス、フラビウイルスおよびインフルエンザウイルスからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記病原性物質は、ナイセリア種、連鎖球菌種、Ｓ．ミュータンズ（S. mutans）、ヘモフィルス種、モラクセラ種、ボルデテラ種、マイコバクテリウム種、レジオネラ種、エシェリキア種、ビブリオ種、エルシニア種、カンピロバクター種、サルモネラ種、リステリア種、ヘリコバクター種、シュードモナス種、ブドウ球菌種、腸球菌種、クロストリジウム種、バシラス種、コリネバクテリウム種、ボレリア種,エーリッキア（Ehrlichia）種、 リケッチア種、クラミジア種、レプトスピラ種、トレポネーマ種からなる群から選択される細菌である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
ＧＩＴＲ機能を調整する方法であって、ヒトＧＩＴＲを、請求項１乃至１０または１３乃至２６のいずれか１項に記載のＧＩＴＲ結合分子と、免疫促進性の物質の存在下で接触させてＧＩＴＲ機能を調整する、方法。
【請求項４５】
配列番号：９のヌクレオチド５８−４１４を含む重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項４６】
配列番号：１０のヌクレオチド６１−３８１を含む軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項４７】
配列番号：１１、配列番号：１２または配列番号：６５、および配列番号：１３からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項４８】
少なくとも２つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４７に記載の単離された核酸分子。
【請求項４９】
少なくとも３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４７に記載の単離された核酸分子。
【請求項５０】
配列番号：１４、配列番号：１５、および配列番号：１６からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項５１】
少なくとも２つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項５０に記載の単離された核酸分子。
【請求項５２】
３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項５０に記載の単離された核酸分子。
【請求項５３】
配列番号：１１、１２または６５、１３、１４、１５および１６に示されているヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項５４】
請求項４５乃至５３のいずれかに記載の核酸分子を含む、組換え発現ベクター。
【請求項５５】
請求項２４に記載の結合分子をコードするヌクレオチド配列を有するヌクレオチド分子を含む、組換え発現ベクター。
【請求項５６】
請求項５５に記載の組換え発現ベクターが導入されている、宿主細胞。
【請求項５７】
ヒトＧＩＴＲと結合するＧＩＴＲ結合分子を作製する方法であって、ヒトＧＩＴＲと結合する結合分子が細胞によって作製されるまで、請求項５６に記載の宿主細胞を培養培地にて培養することを含む、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【公表番号】特表２００８−５３３９９３（Ｐ２００８−５３３９９３Ａ）
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０３２８３（Ｐ２００８−５０３２８３）
【出願日】平成１８年３月２７日（２００６．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１１１１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０５０２１
【国際公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【出願人】（５０５１３１９４６）トーラーレックス， インク． (6)
【氏名又は名称原語表記】ＴＯＬＥＲＲＸ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】３００ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｑｕａｒｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ ０２１３９ （ＵＳ）．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２７日（２００６．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１１１１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０５０２１
【国際公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【出願人】（５０５１３１９４６）トーラーレックス， インク． (6)
【氏名又は名称原語表記】ＴＯＬＥＲＲＸ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】３００ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｑｕａｒｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ ０２１３９ （ＵＳ）．
【Ｆターム（参考）】
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