Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれらの使用方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規チアゾールアニリン化合物、医薬組成物、それらの調製のためのプロセス、およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系におけるコリン作動性神経から放出されるアセチルコリンは、２つの主要なクラスのアセチルコリン受容体：ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を通じて、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７つの膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１〜Ｍ５と呼ばれる５つのｍＡＣｈＲサブタイプが存在し、各々は異なる遺伝子の産物である。これらの５つのサブタイプの各々は、特有の薬理学的特性を示している。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物器官において広く分布し、そしてこれらの受容体は抑制性および興奮性作用の両方を媒介し得る。例えば、気道、膀胱および胃腸管にて見出される平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲは収縮性応答を媒介する。総説のために、（１）を参照のこと。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、広範で異なる病態生理学的状態において留意されている。例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋につながっている副交感神経に対する抑制性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の消失を誘導し、迷走神経刺激の後に漸増するアセチルコリン放出を引き起こす。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの漸増する刺激によって媒介される気道過敏性をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症は、Ｍ３ｍＡＣｈＲ媒介運動過剰をもたらす（３）。膀胱過剰収縮性に起因する失禁はまた、Ｍ３ｍＡＣｈＲの漸増する刺激を通じて媒介されることが示されている。従って、サブタイプ選択的なｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ媒介疾患における治療法として有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
広範な疾患状態の処置のための抗ムスカリン性受容体療法の使用を支持する多くの証拠にもかかわらず、比較的少数の抗ムスカリン性化合物しか臨床において使用されていない。従って、Ｍ３ｍＡＣｈＲでの封鎖を引き起こすことができる新規化合物の必要性が残されている。喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁などのＭ３ｍＡＣｈＲの刺激の増加に付随する状態は、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物によって利益を得るだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与する工程を包含し、アセチルコリンがＭ３ｍＡＣｈＲに結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介疾患の処置方法を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する、アセチルコリン受容体へのアセチルコリンの結合の阻害を必要とする哺乳動物におけるアセチルコリン受容体へのアセチルコリンの結合の阻害方法に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される新規化合物、ならびに式（Ｉ）で表される化合物および医薬担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において有用である式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、以下：
【化２】
、３−チエニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され、それらの全ては置換されてもよく；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素および置換されてもよいＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒｂは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され；
Ｒｃは独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され；
Ｘは、医薬上許容される負に荷電したイオンであり；
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｙ２およびＹ３は独立して、ＮおよびＣＨからなる群より選択され；ならびに
ｓは、１〜３の値を有する整数である］
で表される化合物は、上記の構造によって表される。
【０００８】
実例となる、式（Ｉ）で表される化合物は、以下を含む：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス−［５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−チオフェン−２−イル］−エテニル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−（２，２−ビス−（３−チエニル）エテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド） ３−｛２，２−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エテニル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；ブロミド。
【０００９】
調製方法
式（Ｉ）で表される化合物は、合成手順（そのいくつかを下記のスキームにて示す）を利用することによって得てもよい。これらのスキームに記載の合成は、広範で異なるＲ１およびＲ２基を有する式（Ｉ）で表される化合物を調製するのに適用可能である。
【００１０】
【化３】
１のようなアザビシクロケトンは、さらに適切な出発材料を使用して、ロビンソン−シェプフ濃縮（一般手順のために、Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． ８１６ （１９５８）を参照のこと）などの当業者に公知の反応によって調製され得る。それは、ヘルナー−ウォズワース−エモンズ反応などの当業者に公知の変換（ＲおよびＲ’＝アルキル）を使用して、２のようなエステルに変換され、続いて溶媒中パラジウム、白金またはロジウムなどの遷移金属触媒を使用して水素添加され得る。あるいは、１から２への変換は、米国特許第２８００４８２号に記載されるように達成され得る。化合物３は、１）テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中の適切な有機金属試薬Ｒ１Ｍ（Ｍ＝ＬｉまたはＭｇ）の過剰量の添加によってＲ１＝Ｒ２である化合物３を得るか、または２）反応条件を適切に制御する（もしくは、エステル２をいわゆるワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド７に変換する−スキーム２を参照のこと）ことによって、中間体ケトン８が単離され、続いてＲ２Ｍ（Ｍ＝ＬｉまたはＭｇ）で処理されて、Ｒ１≠Ｒ２である化合物３を得るかのいずれかによって調製され得る。
【００１１】
【化４】
次いで、アルコール３は試薬ＭｅＸ（Ｘ＝ハライドまたはスルホナート）で処理されて、四級アンモニウム塩５を形成し得る。あるいは、３は脱水などの当業者に公知のプロセスを経てアルケン４を得、続いて上記のように、対応する四級アンモニウム塩６に変換され得る。あるいは、脱水工程はまた、四級アンモニウム塩５上で行われ得る。
【実施例】
【００１２】
合成実施例
ここで、単に実例であり、本発明の範囲の限定としては解釈されない以下の実施例への参照によって本発明を記載する。全ての温度は、単位℃で与える。薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）をシリカ上で実施し、カラムクロマトグラフィー（ほかに述べない限り、Ｍｅｒｃｋ ９３８５を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー）をシリカ上で実施した。
【００１３】
ＬＣ／ＭＳを、以下の条件下で行った。
【００１４】
【表１】
【００１５】
一般手順：
Ａ．グリニャール試薬
グリニャール試薬（８ｅｑ）（標準的な方法に従って調製したか、または市販されている）を、氷浴で０℃まで冷却した。無水テトラへドロンフラン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中トロパンエステル（１ｅｑ）を滴下した。室温まで温め、室温で３０分間撹拌した後に、反応混合物を還流温度まで２時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応停止し、液相を酢酸エチルで抽出した。有機相を逆相ＨＰＬＣによって濃縮および精製して、生成物を得た。
【００１６】
Ｂ．脱水
以下の方法のうちの１つによって、アルコール化合物をアルケン化合物に変換した。
【００１７】
１．アルコール１ｇ、シュウ酸２ｇおよび水３ｍｌの混合物を還流温度で２時間加熱する。冷却した混合物を１０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、生成物を３部のエーテルでの抽出によって取り出す。エーテルを蒸発させることによって、所望のアルケン生成物を得る。
【００１８】
２．アルコール１ｇおよび６Ｎ ＨＣｌ水溶液５ｍｌの混合物を、還流温度で１時間加熱する。冷却した混合物を１０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、生成物を３部のエーテルでの抽出によって取り出す。エーテルを蒸発させることによって、所望のアルケン生成物を得る。
【００１９】
３．アルコールおよびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（湿潤）レジン（０．５ｅｑ重量）の混合物を、５：１ アセトニトリル：水中で撹拌し、４０℃まで１８時間加熱した。反応物を冷却し、濾過する。エバポレーションによって、所望のアルケン生成物を得る。
【００２０】
Ｃ．四級化
以下の方法うちの１つを使用して、三級アミン中間体を四級アンモニウム塩に変換し得る。
【００２１】
１．四級アミン（１ｅｑ）およびメチルハライド（２０ｅｑ）を、室温でジクロロメタン／アセトニトリル（２：１）中に溶解した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、生成物を得た。いくつかの場合、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡを含まない）によって精製した。
【００２２】
２．四級アミン（１ｅｑ）を、室温でブロモメタンを含むアセトン（２０ｅｑ）中に溶解した。得られた溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、冷却したエーテルで洗浄して、白色の固体として四級塩を得た。
【００２３】
中間体１
（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル：
混合物を含まないトリメチルホスホンアセテート（１９．６ｍｌ、０．１２１ｍｏｌ）を、約−４５℃でＴＨＦ（１５０ｍｌ）中水素化ナトリウムのスラリー（９５％、３．１５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、−４５℃〜−３５℃の間で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中トロピノン（１５ｇ、０．１０８ｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を−３０℃〜室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を還流温度で２４時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を水（５０ｍｌ）で冷却し、次いで減圧下で濃縮して、２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とエーテル（４００ｍｌ）との間に分配された残留物を得た。水相を分離し、エーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで２．５Ｍ ＮａＯＨ（約１５０ｍｌ）でｐＨ１２までアルカリ化した。次いで、水溶性残留物を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製油（１６ｇ、７６％）を得た。
【００２４】
ＮＭＲは所望の生成物および約５％のＳＭを示した。微量のエンドアルケン２すらも検出されなかった。ＬＣ／ＭＳ：１．０６分（１００％）は、（Ｍ＋Ｈ）：１９６に対応する。
【００２５】
１０％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を、ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中に希釈した上記の粗製油に添加した。得られた反応混合物を、室温、４０〜５６ｐｓｉ下で水素添加させた。約４３時間後に、Ｈ２取り込みがないことを観察した。Ｃｅｌｉｔｅ上での触媒の濾過の後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製油を得て、それを蒸留によって精製して、１１．２ｇの無色の油（６９％）を得た。ｂ．ｐ．１２２〜１２５℃。ＮＭＲは、所望の生成物のみ示した。１０％未満のエンド生成物が存在したかもしれない。
【００２６】
中間体２
（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル：
エチルシアノ３−トロパンアセテート
無水エタノール（２０ｍＬ）中のトロピノン（１３．９ｇ、０．１ｍｏｌ）、エチルシアノアセテート（１１．３ｇ、０．１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、酢酸（７．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）の混合物を、６０ｐ．ｓ．ｉ．、５０℃で、１８時間水素添加した。触媒を濾過した後に、濾液を減圧下で蒸発させた。琥珀色の油性残留物を希塩酸（１Ｎ、２００ｍｌ）中に溶解し、溶液をエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。酸性溶液を中和し、Ｋ２ＣＯ３で飽和させ、生成物をエーテルでの抽出（６×２００ｍｌ）によって取り出した。エーテル溶液の蒸留によって、黄色の油として所望のエチルシアノ３−トロパンアセテート８．０ｇ（３４％）を得た。ｂ．ｐ．１３９〜１４０℃（２ｍｍ）。
【００２７】
エチル３−トロパンアセテート
３７％塩酸２５ｍｌ中エチルシアノ−３−トロパンアセテート５．６ｇの溶液を、還流温度で１３時間加熱した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を無水エタノールの蒸留による連続的な添加および除去によって乾燥させた。塩化水素で飽和させた無水エタノール４０ｍｌ中のその溶液を一晩室温で放置することによって、粗生成物をエステル化した。大部分のアルコールを、減圧下で除去した。次いで、冷却した５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）を残留物に添加し、生成物をエーテル（６×５０ｍｌ）で抽出した。エーテルを除去することによって、淡黄色の油として所望の生成物を得た。収量：５．０ｇ（１００％）。
【００２８】
中間体３
（３−エンド）−１，１−ジ−３−チエニル−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
エーテル（６ｍｌ）中３−ブロモチオフェン（１．９３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃まで冷却し、−７０℃、アルゴン下で撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．８ｍｌ）の溶液に添加した。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。（参照： Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ． １９８４， ２２３）。エーテル中（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をカニューレを介して添加し、溶液を−７０℃で１時間撹拌し続けた。水（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。次いで、反応混合物をエーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、約４６０ｍｇの白色の固体（２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３４。
【００２９】
中間体４
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−３−チエニルエテニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ジ−３−チエニル−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（４２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から表題化合物を８８％の収率（４２０ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３１６。
【００３０】
中間体６
（３−エンド）−１，１−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（７４４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４８ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）から表題化合物を５４％の収率（８０２ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９４。
【００３１】
中間体７
（３−エンド）３−［２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（４３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から表題化合物を９２％の収率（３７６ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００３２】
中間体９
（３−エンド）−１，１−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（７５０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）から表題化合物を１９％の収率（２８４ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９４。
【００３３】
中間体１０
（３−エンド）３−［２，２−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から表題化合物を７４％の収率（１８９ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：１．８７分、（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００３４】
中間体１２
（３−エンド）−１，１−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（７５０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）から表題化合物を５３％の収率（８４２ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１８。
【００３５】
中間体１３
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エテニル｝−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（１９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から表題化合物を４６％の収率（１２４ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９９。
【００３６】
中間体１４
（３−エンド）−１，１−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（９８５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）から表題化合物を１１％の収率（２２９ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１８。
【００３７】
中間体１５
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ２に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から表題化合物を９９％の収率（１７８ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３６８。
【００３８】
中間体１７
（３−エンド）−１，１−ビス［５−フルオロ−２−メチルフェニル］−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（９８５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）から表題化合物を１４％の収率（２９２ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８６。
【００３９】
中間体１８
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ２に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から表題化合物を９８％の収率（１２９ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３６８。
【００４０】
中間体２４
２−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，１−ビス−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エタノール：
米国特許第２，８００，４８２号に従って、（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メチルチオフェン（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ならびにブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２．８ｍｌ、５．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗製化合物を精製し、０．３２０ｇ（３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００４１】
中間体５
（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（３−メチル−２−チエニル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ１に従って、２−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，１−ビス−（３−メチル−２−チエニル））−エタノール（０．３２０ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ ２．２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成して、０．２４８ｇ（６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００４２】
中間体２５
１，１−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−２−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（（３−エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル））−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および３−メトキシマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２２ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒系として１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２を使用してシリカ上で精製し、０．６９ｇ（７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８２。
【００４３】
中間体８
（３−エンド）−３−｛２−ヒドロキシ−２，２−ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド
一般的な方法Ｄ１に従って、１，１−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−２−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル））−エタノール（０．５４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびメチルヨージド（５３０μｌ、８．５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成して、０．７２ｇ（９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９６。
【００４４】
実施例１
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージドを、酢酸中３０％臭化水素溶液６ｍｌ中に溶解した。それを７０℃で９時間、および室温で１２時間加熱した。溶液を逆相ＨＰＬＣ上で濃縮および精製し、表題化合物０．９０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５０。
【００４５】
中間体２６
２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］）−１，１−ビス−（４−メチル−３−チエニル）−エタノール：
米国特許第２，８００，４８２号に従って、（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチルチオフェン（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２．８ｍｌ、５．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。粗製化合物を１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．２４２ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００４６】
中間体１１
（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（４−メチル−３−チエニル）エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
一般的な方法Ｄ１に従って、２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，１−ビス（４−メチル−３−チエニル）エタノール（０．１２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ ０．８３ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成して、０．０４８ｇ（３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００４７】
中間体２７
２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，１−ビス−（５−メチル−２−チエニル）−エタノール：
米国特許第２，８００，４８２号に従って、（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチルチオフェン（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２．８ｍｌ、５．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。粗製化合物を１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．４９４ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００４８】
中間体１６
（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（５−メチル−２−チエニル）エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
一般的な方法Ｄ１に従って、２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，１−ビス（４−メチル−３−チエニル）エタノール（０．２４７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ １．７ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成して、０．１４３ｇ（４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００４９】
実施例２
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−メチル−２−チエニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｂ３に従って、（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド（０．１２８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５レジン（０．３ｇ）から表題化合物を合成して、０．０８１ｇ（５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００５０】
実施例３
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−メチル−３−チエニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｂ３に従って、（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド（０．０８０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５レジン（０．２ｇ）から表題化合物を合成して、０．１０３ｇ（いくらかの溶媒を保持した化合物）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００５１】
実施例４
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−メチル−２−チエニル））−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｂ３に従って、（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド（０．１５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５レジン（０．３ｇ）から表題化合物を合成して、０．０５８ｇ（３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００５２】
中間体２８
１，１−ビス−（５−クロロ−２−チエニル）−２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）］−エタノール：
米国特許第２，８００，４８２号に従って、（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．３３８ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロチオフェン（３９５μｌ、３．６ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、１．８ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成して、０．４７０ｇを得た。さらなる精製を実施した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０２。
【００５３】
中間体１９
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ３に従って、１，１−ビス−（５−クロロ−チエニル）−２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）］−エタノール（０．２２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ １．３ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、０．１１ｇ（４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１６。
【００５４】
実施例５
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−クロロ−２−チエニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｂ３に従って、（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド（０．０８５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５レジン（０．０２５ｇ）から表題化合物を合成し、０．０９０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９８。
【００５５】
中間体２９
１，１−ビス−［５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−チオフェン−２−イル］−２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−エタノール：
米国特許第２，８００，４８２号に従って、（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．２４２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−チオフェン（ＪＯＣ６４，７０４８，（１９９９）に従って調製した、０．５４４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、１．３ｍｌ、５．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。粗製化合物を、１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．３８０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３４。
【００５６】
中間体２０
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス［５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル］−２−ヒドロキシメチル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｄ１に従って、１，１−ビス［５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル］−２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エタノール（０．１５０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ ０．８６ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、０．１０７ｇ（６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋：４４８。
【００５７】
実施例６
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス−［５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−チオフェン−２−イル］−エテニル｝−８，８−ジメチルｌ−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
１：１ アセトニトリル：クロロホルムを溶媒系として使用したこと以外は一般的な方法Ｂ３に従って、（３−エンド）−３−｛２，２−ビス−［５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−２−チエニル）］−２−ヒドロキシ−エチル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５レジン（０．１３０ｇ）から表題化合物を合成した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、０．００５ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３０。
【００５８】
中間体３０
エンド−１，１−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル（６００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および４−ｃクロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）から表題化合物を５０％の収率（５５４ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００５９】
中間体３１
（３−エンド）−１，１−ビス−（３−クロロ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル（８００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、マグネシウム（１．１８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルブロミド（７．７７ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）から表題化合物を６３．３％の収率（１．００ｇ）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００６０】
中間体３２
（３−エンド）−１，１−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル（８００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３１ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）から表題化合物を８２％の収率（１．１０ｇ）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００６１】
中間体３３
（３−エンド）−１，１−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（６００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、マグネシウム（８８８ｍｇ、３６．５ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルブロミド（５．３４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）から表題化合物を６４％の収率（７００ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００６２】
中間体３４
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（４−クロロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（４３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から表題化合物（３５ｍｇ）を３４％の収率で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７２。
【００６３】
中間体３５
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（３−クロロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から表題化合物（４００ｍｇ）を８４％の収率で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７２。
【００６４】
中間体３６
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（１０００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）から表題化合物（７００ｍｇ）を７４％の収率で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４０。
【００６５】
中間体３７
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（３−フルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（４６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から表題化合物（４００ｍｇ）を９２％の収率で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４０。
【００６６】
実施例７
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル２．０ｍｌ（３２．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、メタノール５ｍｌ中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（１３６ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５４。
実施例８
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル２．０ｍｌ（３２．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、メタノール（５ｍｌ）中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８６。
実施例９
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５０ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル０．５ｍｌ（８．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、メタノール５ｍｌ中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（９４ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５４。
【００６７】
実施例１０
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル０．５ｍｌ（８．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、メタノール（５ｍｌ）中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８６。
【００６８】
中間体４２
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン：
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，１２ｍｌ）を、−７８℃で１０分間にわたってジエチルエーテル１００ｍｌ中２−ブロモピロール（３．８ｇ、２３．７５ｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後に、ジエチルエーテル１０ｍｌ中（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．５４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で１時間保持し、室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）にて反応停止し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で水相を抽出した。合した有機相を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ×２）で洗浄し、ＨＰＬＣによって濃縮および精製して、生成物（９８０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１０。
【００６９】
中間体４３
（３−エンド）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−フェニル−エタノール：
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、５．０ｍｌ）を、−７８℃で１０分間にわたってテトラヘドロフラン２０ｍｌ中１，２−ジクロロベンゼン（１．２ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後に、２−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−フェニル−エタノン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）にて反応停止し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相をＨＰＬＣによって濃縮および精製して、生成物（１５０ｍｇ、２０．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００７０】
実施例１１
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）および臭化メチル（１．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、アセトン５ｍｌ中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３２４。
【００７１】
実施例１２
（３−エンド）−３−（２，２−ビス−（３−チエニル）エテニル）−８，８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
一般的な方法Ｃ１に従って、（３−エンド）−３−（２，２−ビス−（３−チエニル）エテニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびヨードオメタン（４６６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）から表題化合物を８５％の収率（５６ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３０。
【００７２】
実施例１３
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｃ２に従って、（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（２．７ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２Ｍ、５．４ ｍｍｏｌ）から表題化合物を６４％の収率（８１ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００７３】
実施例１４
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｃ２に従って、（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（２．４ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２Ｍ、４．８ｍｍｏｌ）から表題化合物を６８％の収率（１７７ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００７４】
実施例１５
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エテニル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｃ２に従って、（３−エンド）−３−｛２，２−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エテニル｝−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１．１ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）から表題化合物を９４％の収率（５１ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１４。
【００７５】
実施例１６
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｃ２に従って、（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１．３ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２Ｍ、２．６ｍｍｏｌ）から表題化合物を７３％の収率（１８１ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８２。
【００７６】
実施例１７
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
一般的な方法Ｃ１に従って、（３−エンド）−３−［２，２−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）から表題化合物を８８％の収率（２１９ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８２。
【００７７】
中間体４４
（３−エンド）−１，１−ビス−（２−メトキシ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール ：
一般的な方法Ａに従って、（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）および２−メトキシマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成し、１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２を溶媒系として使用してシリカ上で精製し、０．６９ｇ（４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８２。
【００７８】
実施例１８
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージドを酢酸中３０％臭化水素溶液５ｍｌ中に溶解した。それを７０℃で１時間、および８５℃で３時間加熱した。次いで、溶液を逆相ＨＰＬＣで濃縮および精製し、０．０９０ｇ（７３％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５０。
【００７９】
生物学的実施例
本発明の、Ｍ３ｍＡＣｈＲでの化合物の抑制性効果を、以下のインビトロおよびインビボ機能アッセイによって測定する。
【００８０】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析：
以前記載したように（４）、受容体活性化型カルシウム動員をモニターすることによって、ＣＨＯ細胞上で発現するｍＡＣｈＲの刺激を分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定して発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレート中にプレーティングした。１８〜２４時間後に培地を吸引し、負荷培地（以下を含むＥＭＥＭ：Ｅａｒｌ塩、０．１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）、４μＭ Ｆｌｕｏ−３アセトキシメチルエステル蛍光指示色素（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ））１００μｌと置き換え、１時間、３７℃でインキュベートした。次いで、色素を含む培地を吸引し、新たな培地（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭを含まない）と置き換え、細胞を１０分間、３７℃でインキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、アッセイ緩衝液（０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ ＭｇＣｌ２，１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４））中にて１０分間、３７℃でインキュベートした。化合物５０μｌ（アッセイにおいて、１×１０−１１−１ｘ１０−５Ｍ最終）を添加し、プレートを１０分間、３７℃でインキュベートした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）中に置き、ここで細胞に負荷した色素を６Ｗアルゴンレーザー由来の励起光（４８８ｎｍ）に露光した。細胞をアセチルコリン５０μｌ（０．１〜１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒の速度で添加することによって活性化させ、０．１％ＢＳＡを含む緩衝液中に調製した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターするカルシウム動員を、５６６ｎｍ発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は、細胞質カルシウムレベル（５）と直接関連する。９６ウェルの全てから放射された蛍光を、冷却したＣＣＤカメラを使用して同時に測定した。１秒毎にデータポイントを収集した。次いで、このデータをＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用してプロットし、分析した。
【００８１】
メタコリン誘導型気管支収縮
メタコリンに対する気道応答性を、覚醒時の非拘束ＢａｌｂＣマウス（各群ｎ＝６）にて測定した。気圧プレチスモグラフィーを使用して、エンハンスドポーズ（enhanced pause）（Ｐｅｎｈ）、メタコリンでの気管支攻撃の間に起こる気道耐性の変化と相関することを示す単位のない尺度（２）を測定した。マウスを、ビヒクル５０μｌ（１０％ ＤＭＳＯ）中化合物５０μｌ（０．００３〜１０μｇ／マウス）を用いて、鼻腔内、ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．で前処置し、次いでプレチスモグラフィーチャンバー中に入れた。一旦チャンバーに入れたら、マウスを１０分間平衡化させ、５分間ベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、マウスを、２分間メタコリンのエアロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）にて攻撃した。メタコリンエアロゾルの開始時に始めて７分間連続的にＰｅｎｈを記録し、その後５分間継続した。各マウスのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して分析し、プロットした。
【００８２】
本発明の化合物は、限定するものではないが、以下を含む広範な徴候を処置するのに有用である：慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞症、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎などの呼吸器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋系の攣縮に付随する疼痛などの胃腸管障害；神経原性頻尿、神経陰性膀胱、夜尿症、心身膀胱、膀胱攣縮または慢性膀胱炎に付随する失調症、尿意逼迫または頻尿、および動揺病を含む排尿障害に付随する尿路障害。
【００８３】
本発明の化合物の投与方法は、当業者に容易に明らかであろう。
【００８４】
吸入による肺への局所的送達用の乾燥散剤組成物は、例えば吸入器またはインサフレータでの使用のために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または積層アルミ箔のブリスターで存在し得る。処方物は一般に、吸入のために、本発明の化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な散剤基剤（担体物質）の散剤混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に、所望により別の治療上の有効成分と組み合わせて、式（Ｉ）で表される化合物２０μｇ〜１０ｍｇを含み得る。あるいは、本発明の化合物は賦形剤を含まず存在し得る。
【００８５】
適切には、医薬品分注器は、貯蔵乾燥散剤吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥散剤吸入器（ＭＤＰＩ）および計量用量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型である。
【００８６】
貯蔵乾燥散剤吸入器（ＲＤＰＩ）は、吸入器が乾燥散剤形態で複数の医薬品（未計量の用量）を含むのに適切な貯蔵形態パックを有し、貯蔵から送達位置までに医薬品用量を計量する手段を含むことを意味する。例えば、計量する手段は、カップが貯蔵からの医薬品で充填され得る第１の位置から、計量した医薬品用量が吸入のために患者に利用可能になる第２の位置まで可動である計量カップを含み得る。
【００８７】
複数回投与用乾燥散剤吸入器（ＭＤＰＩ）は、乾燥散剤形態で医薬品を分注するのに適切な吸入器（ここで、医薬品は多重を含む（または、担持する）複数回投与用パック内に含まれる）が医薬品の各用量（または医薬品の一部分）を決定しているものを意味する。好ましい態様において、キャリアはブリスターパック形態を有するが、それは、例えば、医薬品が印刷、塗布および真空吸蔵を含む任意の適切なプロセスによって適用された、カプセルベースのパック形態またはキャリアを含み得る。
【００８８】
処方物は事前に計量される（例えば、ＤｉｓｋｕｓについてＧＢ ２２４２１３４を参照のこと、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒについてＧＢ ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）か、または使用時に計量され得る（例えば、ＴｕｒｂｕｈａｌｅｒについてＥＰ ６９７１５を参照のこと）。単位用量デバイスの例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ ２０６４３３６を参照のこと）である。Ｄｉｓｋｕｓ吸入デバイスは、その全長に沿って間隔をおいて多数の陥凹を有する基礎シート、およびそこに密封される、密閉だが剥離可能な蓋シートから形成される細長い条片を含んで、多数の容器を決定し、各容器は好ましくはラクトースと組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物を含む、吸入可能な処方物を有する。好ましくは、条片は、１巻きで傷つけられるように十分に柔軟である。好ましくは、蓋シートおよび基礎シートは互いに密封されていない先端部分を有し、少なくとも一方の先端部分は巻き手段に付着されるように構築される。また、好ましくは、基礎と蓋シートとの間の密封は、それらの全幅に及ぶ。好ましくは、蓋シートは、基礎シートの第１の先端から縦方向に基礎シートから剥離され得る。
【００８９】
１つの態様において、複数回投与用パックは、乾燥散剤形態での医薬品の含有のために、複数のブリスターを含むブリスターパックである。ブリスターは、典型的に、医薬品の放出を容易にするための通常の様式で配置される。
【００９０】
１つの態様において、複数回投与用ブリスターパックは、円盤形態のブリスターパック上に一般に環状に配置された複数のブリスターを含む。別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、例えば、条片またはテープを含む形態で、細長い。
【００９１】
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、剥離可能に互いに固定された２つの部分の間に決定される。米国特許第５，８６０，４１９、５，８７３，３６０および５，５９０，６４５号に、この一般的な型の医薬品パックが記載されている。この態様において、デバイスは通常、各医薬品用量に接近するための、部分を別々に剥離する剥離手段を含む開放ステーション（station）とともに提供される。適切には、デバイスは、剥離可能な部分が、その全長に沿って間隔をおいた多数の医薬品容器を決定する細長いシートであり、デバイスは、順番に各容器を索引する索引手段とともに提供される。より好適には、デバイスは一方のシートが多数のポケットを有する基礎シートであり、他方のシートが蓋シートであり、各ポケットおよび蓋シートの隣接部分がそれぞれの容器を決定する使用に適応され、デバイスは蓋シートおよび基礎シートを開放ステーションで別々にする駆動手段を含む。
【００９２】
計量用量吸入器（ＭＤＩ）は、エアロゾル形態で医薬品を分注するのに適切な医薬品分注器（ここで、医薬品は噴射剤ベースのエアロゾル医薬品処方物を含むのに適切なエアロゾル容器中に含まれる）を意味する。エアロゾル容器は、典型的に、エアロゾル形態医薬品処方物を患者に放出するための計量バルブ、例えばスライドバルブとともに提供される。エアロゾル容器は一般に、バルブ（これは、容器を静止させる一方でバルブを押し下げるか、またはバルブを静止させる一方で容器を押し下げるかのいずれかによって開放され得る）による各作動の際に、事前に計量した用量の医薬品を送達するように設計されている。
【００９３】
医薬品容器がエアロゾル容器である場合、バルブは、典型的に、医薬品エアロゾル処方物がバルブ本体に入ってもよい入口、エアロゾルがバルブ本体を出てもよい出口、および出口を通る流れを制御可能である開放／閉鎖機構を有するバルブ本体を含む。
【００９４】
バルブは、開放／閉鎖機構が密封リングを有し、密封リングによって受け取り可能であり、バルブ軸が分注通路を有するスライドバルブでもよく、バルブ軸はバルブ閉鎖位置から、バルブ本体の内部が分注通路を介してバルブ本体の外側と連通しているバルブ開放位置までリング内をスライド可能に可動である。
【００９５】
典型的には、バルブは計量バルブである。計量容量は、典型的に、１０〜１００μｌ、例えば２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。適切には、バルブ本体は、医薬品処方物の量を計量するための計量チャンバー、および計量チャンバーへの入口を通る流れを制御可能である開放／閉鎖機構を決定する。好ましくは、バルブ本体は第２の入口を介して計量チャンバーと連通するサンプリングチャンバーを有し、該入口は医薬品処方物の計量チャンバーへの流れを調節する開放／閉鎖機構によって制御可能である。
【００９６】
バルブはまた、チャンバーおよびチャンバー中に伸長しているバルブ軸を有し、チャンバーと比較して分注位置と非分注位置との間で可動である「フリーフローエアロゾルバルブ」を含む。計量する容量がそれらの間で決定され、非分注位置と分注位置との間の動作の間に、バルブ軸が連続的に：（ｉ）エアロゾル処方物のチャンバーへのフリーフローを可能にし（ｉｉ）バルブ軸の外部表面とチャンバーの内部表面との間で、加圧エアロゾル処方物の閉鎖され計量された容量を決定し、そして（ｉｉｉ）計量した容量が出口通路と連通するまで、閉鎖され計量された容量の容量を減少させることなく、閉鎖され計量された容量とともにチャンバー内を移動し、計量した容量の加圧エアロゾル処方物を分注することを可能にするように、バルブ軸は立体配置を有し、チャンバーは内部立体配置を有する。この型のバルブは、米国特許第５，７７２，０８５号に記載されている。さらに、本発明の化合物の鼻腔内送達が有効である。
【００９７】
医薬上有効な経鼻組成物を処方するために、医薬品は、それがその薬理学的機能を行う鼻腔の全ての部分（標的組織）に容易に送達されなければならない。さらに、医薬品は、比較的長時間標的組織と接触したままであったほうがよい。医薬品が長時間標的組織と接触したままである程、医薬品は鼻孔にて鼻から粒子を除去するように機能するそれらの力に抵抗できなければならない。「粘膜線毛クリアランス」といわれるそのような力は、迅速に、例えば粒子が鼻に入ってから１０〜３０分以内に、鼻から除去するのに極めて有効であると認識される。
【００９８】
経鼻処方物の他の所望される特徴は、それが使用者の不快を引き起こす成分を含んではならず、それが良好な安定性および有効期間特性を有し、オゾン枯渇剤などの環境に有害であると考えられる構成物を含まないことである。
【００９９】
鼻に投与する場合の本発明の処方物のための適切な投与用法では、患者は鼻腔をきれいにしたのに続いて深く吸入するべきであろう。吸入の間に、処方物は一方の鼻孔に適用され、一方他方は手動で圧迫される。次いで、この手順は他方の鼻孔のために反復されるだろう。
【０１００】
本発明の処方物を鼻孔に適用するための好ましい手段は、前圧縮ポンプの使用によってである。最も好ましくは、前圧縮ポンプは、Ｖａｌｏｉｓ ＳＡが製造したＶＰ７モデルであろう。十分な力が適用されるまでは処方物は放出されず、ほかに、より小さい用量が適用され得ることを保証しているので、そのようなポンプは有益である。前圧縮ポンプの別の利点は、スプレーを有効に噴射するための閾値圧力が達成されるまでポンプが処方物を放出しないので、スプレーの噴射が保証されていることである。典型的には、ＶＰ７モデルは、処方物１０〜５０ｍｌを保持できるボトルを用いて使用され得る。各スプレーは典型的に、そのような処方物５０〜１００μｌを送達し；従って、ＶＰ７モデルは少なくとも１００回の計量用量を提供できる。
【０１０１】
経鼻処方物の実施例
実施例１：有効成分を含む経鼻処方物
１２０回の作動に適切な全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を１回の作動当たり５０または１００μｌを分注するように適応させた計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表２】
【０１０２】
デバイスを経鼻アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ）に装着した。
【０１０３】
実施例２：有効成分を含む経鼻処方物
１２０回の作動に適切な全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を１回の作動当たり５０または１００μｌを分注するように適応させた計量バルブを装着したボトル（プラスチックまたはガラス）に充填した：
【表３】
【０１０４】
デバイスを経鼻アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ、例えば、ＶＰ３、ＶＰ７またはＶＰ７Ｄ）に装着した。
【０１０５】
実施例３：有効成分を含む経鼻処方物
１２０回の作動に適切な全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を１回の作動当たり５０または１００μｌを分注するように適応させた計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表４】
【０１０６】
実施例４：有効成分を含む経鼻処方物
１２０回の作動に適切な全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を１回の作動当たり５０または１００μｌを分注するように適応させた計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表５】
【０１０７】
デバイスを経鼻アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ）に装着した。
【０１０８】
明細書および以下の特許請求の範囲中で、文脈がほかに必要としない限り、用語「含む」、ならびに「含む」および「含むこと」などのバリエーションは、記載された事項もしくは工程または事項の群の含有を意味し、いずれの他の事項もしくは工程または事項もしくは工程の群の除外を意味しないことが理解されよう。
【０１０９】
本明細書に記載の特許および特許出願を、出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１０】
限定するものではないが、本明細書に記載の特許および特許出願を含む全ての刊行物を、各刊行物を完全に記載するかのように、詳細および個別に出典明示により本明細書の一部とすることを示すように、出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１１】
上記の記載は、好ましいその実施態様を含む本発明を完全に開示している。本明細書で開示する実施態様の修飾および改良は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。さらなる生成なしに、当業者は先行の記載を使用して、本発明を完全に利用し得る。従って、実施例は、本発明の範囲の単なる実例であって、決して限定として解釈されるべきではない。排他的特性または特権を主張する本発明の実施態様を、上記に記載する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規チアゾールアニリン化合物、医薬組成物、それらの調製のためのプロセス、およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系におけるコリン作動性神経から放出されるアセチルコリンは、２つの主要なクラスのアセチルコリン受容体：ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を通じて、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７つの膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１〜Ｍ５と呼ばれる５つのｍＡＣｈＲサブタイプが存在し、各々は異なる遺伝子の産物である。これらの５つのサブタイプの各々は、特有の薬理学的特性を示している。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物器官において広く分布し、そしてこれらの受容体は抑制性および興奮性作用の両方を媒介し得る。例えば、気道、膀胱および胃腸管にて見出される平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲは収縮性応答を媒介する。総説のために、（１）を参照のこと。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、広範で異なる病態生理学的状態において留意されている。例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋につながっている副交感神経に対する抑制性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の消失を誘導し、迷走神経刺激の後に漸増するアセチルコリン放出を引き起こす。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの漸増する刺激によって媒介される気道過敏性をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症は、Ｍ３ｍＡＣｈＲ媒介運動過剰をもたらす（３）。膀胱過剰収縮性に起因する失禁はまた、Ｍ３ｍＡＣｈＲの漸増する刺激を通じて媒介されることが示されている。従って、サブタイプ選択的なｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ媒介疾患における治療法として有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
広範な疾患状態の処置のための抗ムスカリン性受容体療法の使用を支持する多くの証拠にもかかわらず、比較的少数の抗ムスカリン性化合物しか臨床において使用されていない。従って、Ｍ３ｍＡＣｈＲでの封鎖を引き起こすことができる新規化合物の必要性が残されている。喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁などのＭ３ｍＡＣｈＲの刺激の増加に付随する状態は、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物によって利益を得るだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与する工程を包含し、アセチルコリンがＭ３ｍＡＣｈＲに結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介疾患の処置方法を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する、アセチルコリン受容体へのアセチルコリンの結合の阻害を必要とする哺乳動物におけるアセチルコリン受容体へのアセチルコリンの結合の阻害方法に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される新規化合物、ならびに式（Ｉ）で表される化合物および医薬担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において有用である式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、以下：
【化２】
、３−チエニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され、それらの全ては置換されてもよく；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素および置換されてもよいＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒｂは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され；
Ｒｃは独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され；
Ｘは、医薬上許容される負に荷電したイオンであり；
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｙ２およびＹ３は独立して、ＮおよびＣＨからなる群より選択され；ならびに
ｓは、１〜３の値を有する整数である］
で表される化合物は、上記の構造によって表される。
【０００８】
実例となる、式（Ｉ）で表される化合物は、以下を含む：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス−［５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−チオフェン−２−イル］−エテニル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−（２，２−ビス−（３−チエニル）エテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド） ３−｛２，２−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エテニル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；ブロミド。
【０００９】
調製方法
式（Ｉ）で表される化合物は、合成手順（そのいくつかを下記のスキームにて示す）を利用することによって得てもよい。これらのスキームに記載の合成は、広範で異なるＲ１およびＲ２基を有する式（Ｉ）で表される化合物を調製するのに適用可能である。
【００１０】
【化３】
１のようなアザビシクロケトンは、さらに適切な出発材料を使用して、ロビンソン−シェプフ濃縮（一般手順のために、Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． ８１６ （１９５８）を参照のこと）などの当業者に公知の反応によって調製され得る。それは、ヘルナー−ウォズワース−エモンズ反応などの当業者に公知の変換（ＲおよびＲ’＝アルキル）を使用して、２のようなエステルに変換され、続いて溶媒中パラジウム、白金またはロジウムなどの遷移金属触媒を使用して水素添加され得る。あるいは、１から２への変換は、米国特許第２８００４８２号に記載されるように達成され得る。化合物３は、１）テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中の適切な有機金属試薬Ｒ１Ｍ（Ｍ＝ＬｉまたはＭｇ）の過剰量の添加によってＲ１＝Ｒ２である化合物３を得るか、または２）反応条件を適切に制御する（もしくは、エステル２をいわゆるワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド７に変換する−スキーム２を参照のこと）ことによって、中間体ケトン８が単離され、続いてＲ２Ｍ（Ｍ＝ＬｉまたはＭｇ）で処理されて、Ｒ１≠Ｒ２である化合物３を得るかのいずれかによって調製され得る。
【００１１】
【化４】
次いで、アルコール３は試薬ＭｅＸ（Ｘ＝ハライドまたはスルホナート）で処理されて、四級アンモニウム塩５を形成し得る。あるいは、３は脱水などの当業者に公知のプロセスを経てアルケン４を得、続いて上記のように、対応する四級アンモニウム塩６に変換され得る。あるいは、脱水工程はまた、四級アンモニウム塩５上で行われ得る。
【実施例】
【００１２】
合成実施例
ここで、単に実例であり、本発明の範囲の限定としては解釈されない以下の実施例への参照によって本発明を記載する。全ての温度は、単位℃で与える。薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）をシリカ上で実施し、カラムクロマトグラフィー（ほかに述べない限り、Ｍｅｒｃｋ ９３８５を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー）をシリカ上で実施した。
【００１３】
ＬＣ／ＭＳを、以下の条件下で行った。
【００１４】
【表１】
【００１５】
一般手順：
Ａ．グリニャール試薬
グリニャール試薬（８ｅｑ）（標準的な方法に従って調製したか、または市販されている）を、氷浴で０℃まで冷却した。無水テトラへドロンフラン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中トロパンエステル（１ｅｑ）を滴下した。室温まで温め、室温で３０分間撹拌した後に、反応混合物を還流温度まで２時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応停止し、液相を酢酸エチルで抽出した。有機相を逆相ＨＰＬＣによって濃縮および精製して、生成物を得た。
【００１６】
Ｂ．脱水
以下の方法のうちの１つによって、アルコール化合物をアルケン化合物に変換した。
【００１７】
１．アルコール１ｇ、シュウ酸２ｇおよび水３ｍｌの混合物を還流温度で２時間加熱する。冷却した混合物を１０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、生成物を３部のエーテルでの抽出によって取り出す。エーテルを蒸発させることによって、所望のアルケン生成物を得る。
【００１８】
２．アルコール１ｇおよび６Ｎ ＨＣｌ水溶液５ｍｌの混合物を、還流温度で１時間加熱する。冷却した混合物を１０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、生成物を３部のエーテルでの抽出によって取り出す。エーテルを蒸発させることによって、所望のアルケン生成物を得る。
【００１９】
３．アルコールおよびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（湿潤）レジン（０．５ｅｑ重量）の混合物を、５：１ アセトニトリル：水中で撹拌し、４０℃まで１８時間加熱した。反応物を冷却し、濾過する。エバポレーションによって、所望のアルケン生成物を得る。
【００２０】
Ｃ．四級化
以下の方法うちの１つを使用して、三級アミン中間体を四級アンモニウム塩に変換し得る。
【００２１】
１．四級アミン（１ｅｑ）およびメチルハライド（２０ｅｑ）を、室温でジクロロメタン／アセトニトリル（２：１）中に溶解した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、生成物を得た。いくつかの場合、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡを含まない）によって精製した。
【００２２】
２．四級アミン（１ｅｑ）を、室温でブロモメタンを含むアセトン（２０ｅｑ）中に溶解した。得られた溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、冷却したエーテルで洗浄して、白色の固体として四級塩を得た。
【００２３】
中間体１
（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル：
混合物を含まないトリメチルホスホンアセテート（１９．６ｍｌ、０．１２１ｍｏｌ）を、約−４５℃でＴＨＦ（１５０ｍｌ）中水素化ナトリウムのスラリー（９５％、３．１５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、−４５℃〜−３５℃の間で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中トロピノン（１５ｇ、０．１０８ｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を−３０℃〜室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を還流温度で２４時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を水（５０ｍｌ）で冷却し、次いで減圧下で濃縮して、２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とエーテル（４００ｍｌ）との間に分配された残留物を得た。水相を分離し、エーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで２．５Ｍ ＮａＯＨ（約１５０ｍｌ）でｐＨ１２までアルカリ化した。次いで、水溶性残留物を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製油（１６ｇ、７６％）を得た。
【００２４】
ＮＭＲは所望の生成物および約５％のＳＭを示した。微量のエンドアルケン２すらも検出されなかった。ＬＣ／ＭＳ：１．０６分（１００％）は、（Ｍ＋Ｈ）：１９６に対応する。
【００２５】
１０％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を、ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中に希釈した上記の粗製油に添加した。得られた反応混合物を、室温、４０〜５６ｐｓｉ下で水素添加させた。約４３時間後に、Ｈ２取り込みがないことを観察した。Ｃｅｌｉｔｅ上での触媒の濾過の後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製油を得て、それを蒸留によって精製して、１１．２ｇの無色の油（６９％）を得た。ｂ．ｐ．１２２〜１２５℃。ＮＭＲは、所望の生成物のみ示した。１０％未満のエンド生成物が存在したかもしれない。
【００２６】
中間体２
（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル：
エチルシアノ３−トロパンアセテート
無水エタノール（２０ｍＬ）中のトロピノン（１３．９ｇ、０．１ｍｏｌ）、エチルシアノアセテート（１１．３ｇ、０．１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、酢酸（７．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）の混合物を、６０ｐ．ｓ．ｉ．、５０℃で、１８時間水素添加した。触媒を濾過した後に、濾液を減圧下で蒸発させた。琥珀色の油性残留物を希塩酸（１Ｎ、２００ｍｌ）中に溶解し、溶液をエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。酸性溶液を中和し、Ｋ２ＣＯ３で飽和させ、生成物をエーテルでの抽出（６×２００ｍｌ）によって取り出した。エーテル溶液の蒸留によって、黄色の油として所望のエチルシアノ３−トロパンアセテート８．０ｇ（３４％）を得た。ｂ．ｐ．１３９〜１４０℃（２ｍｍ）。
【００２７】
エチル３−トロパンアセテート
３７％塩酸２５ｍｌ中エチルシアノ−３−トロパンアセテート５．６ｇの溶液を、還流温度で１３時間加熱した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を無水エタノールの蒸留による連続的な添加および除去によって乾燥させた。塩化水素で飽和させた無水エタノール４０ｍｌ中のその溶液を一晩室温で放置することによって、粗生成物をエステル化した。大部分のアルコールを、減圧下で除去した。次いで、冷却した５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）を残留物に添加し、生成物をエーテル（６×５０ｍｌ）で抽出した。エーテルを除去することによって、淡黄色の油として所望の生成物を得た。収量：５．０ｇ（１００％）。
【００２８】
中間体３
（３−エンド）−１，１−ジ−３−チエニル−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
エーテル（６ｍｌ）中３−ブロモチオフェン（１．９３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃まで冷却し、−７０℃、アルゴン下で撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．８ｍｌ）の溶液に添加した。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。（参照： Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ． １９８４， ２２３）。エーテル中（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をカニューレを介して添加し、溶液を−７０℃で１時間撹拌し続けた。水（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。次いで、反応混合物をエーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、約４６０ｍｇの白色の固体（２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３４。
【００２９】
中間体４
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−３−チエニルエテニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ジ−３−チエニル−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（４２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から表題化合物を８８％の収率（４２０ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３１６。
【００３０】
中間体６
（３−エンド）−１，１−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（７４４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４８ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）から表題化合物を５４％の収率（８０２ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９４。
【００３１】
中間体７
（３−エンド）３−［２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（４３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から表題化合物を９２％の収率（３７６ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００３２】
中間体９
（３−エンド）−１，１−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（７５０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）から表題化合物を１９％の収率（２８４ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９４。
【００３３】
中間体１０
（３−エンド）３−［２，２−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から表題化合物を７４％の収率（１８９ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：１．８７分、（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００３４】
中間体１２
（３−エンド）−１，１−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（７５０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）から表題化合物を５３％の収率（８４２ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１８。
【００３５】
中間体１３
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エテニル｝−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（１９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から表題化合物を４６％の収率（１２４ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９９。
【００３６】
中間体１４
（３−エンド）−１，１−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（９８５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）から表題化合物を１１％の収率（２２９ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１８。
【００３７】
中間体１５
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ２に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から表題化合物を９９％の収率（１７８ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３６８。
【００３８】
中間体１７
（３−エンド）−１，１−ビス［５−フルオロ−２−メチルフェニル］−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（９８５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）から表題化合物を１４％の収率（２９２ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８６。
【００３９】
中間体１８
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ２に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から表題化合物を９８％の収率（１２９ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３６８。
【００４０】
中間体２４
２−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，１−ビス−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エタノール：
米国特許第２，８００，４８２号に従って、（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メチルチオフェン（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ならびにブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２．８ｍｌ、５．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗製化合物を精製し、０．３２０ｇ（３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００４１】
中間体５
（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（３−メチル−２−チエニル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ１に従って、２−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，１−ビス−（３−メチル−２−チエニル））−エタノール（０．３２０ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ ２．２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成して、０．２４８ｇ（６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００４２】
中間体２５
１，１−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−２−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（（３−エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル））−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および３−メトキシマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２２ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒系として１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２を使用してシリカ上で精製し、０．６９ｇ（７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８２。
【００４３】
中間体８
（３−エンド）−３−｛２−ヒドロキシ−２，２−ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド
一般的な方法Ｄ１に従って、１，１−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−２−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル））−エタノール（０．５４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびメチルヨージド（５３０μｌ、８．５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成して、０．７２ｇ（９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９６。
【００４４】
実施例１
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージドを、酢酸中３０％臭化水素溶液６ｍｌ中に溶解した。それを７０℃で９時間、および室温で１２時間加熱した。溶液を逆相ＨＰＬＣ上で濃縮および精製し、表題化合物０．９０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５０。
【００４５】
中間体２６
２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］）−１，１−ビス−（４−メチル−３−チエニル）−エタノール：
米国特許第２，８００，４８２号に従って、（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチルチオフェン（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２．８ｍｌ、５．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。粗製化合物を１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．２４２ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００４６】
中間体１１
（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（４−メチル−３−チエニル）エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
一般的な方法Ｄ１に従って、２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，１−ビス（４−メチル−３−チエニル）エタノール（０．１２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ ０．８３ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成して、０．０４８ｇ（３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００４７】
中間体２７
２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，１−ビス−（５−メチル−２−チエニル）−エタノール：
米国特許第２，８００，４８２号に従って、（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチルチオフェン（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２．８ｍｌ、５．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。粗製化合物を１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．４９４ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００４８】
中間体１６
（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（５−メチル−２−チエニル）エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
一般的な方法Ｄ１に従って、２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，１−ビス（４−メチル−３−チエニル）エタノール（０．２４７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ １．７ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成して、０．１４３ｇ（４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００４９】
実施例２
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−メチル−２−チエニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｂ３に従って、（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド（０．１２８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５レジン（０．３ｇ）から表題化合物を合成して、０．０８１ｇ（５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００５０】
実施例３
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−メチル−３−チエニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｂ３に従って、（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド（０．０８０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５レジン（０．２ｇ）から表題化合物を合成して、０．１０３ｇ（いくらかの溶媒を保持した化合物）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００５１】
実施例４
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−メチル−２−チエニル））−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｂ３に従って、（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド（０．１５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５レジン（０．３ｇ）から表題化合物を合成して、０．０５８ｇ（３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００５２】
中間体２８
１，１−ビス−（５−クロロ−２−チエニル）−２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）］−エタノール：
米国特許第２，８００，４８２号に従って、（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．３３８ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロチオフェン（３９５μｌ、３．６ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、１．８ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成して、０．４７０ｇを得た。さらなる精製を実施した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０２。
【００５３】
中間体１９
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ３に従って、１，１−ビス−（５−クロロ−チエニル）−２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）］−エタノール（０．２２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ １．３ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、０．１１ｇ（４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１６。
【００５４】
実施例５
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−クロロ−２−チエニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｂ３に従って、（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド（０．０８５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５レジン（０．０２５ｇ）から表題化合物を合成し、０．０９０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９８。
【００５５】
中間体２９
１，１−ビス−［５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−チオフェン−２−イル］−２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−エタノール：
米国特許第２，８００，４８２号に従って、（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．２４２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−チオフェン（ＪＯＣ６４，７０４８，（１９９９）に従って調製した、０．５４４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、１．３ｍｌ、５．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。粗製化合物を、１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．３８０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３４。
【００５６】
中間体２０
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス［５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル］−２−ヒドロキシメチル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｄ１に従って、１，１−ビス［５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル］−２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エタノール（０．１５０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ ０．８６ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、０．１０７ｇ（６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋：４４８。
【００５７】
実施例６
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス−［５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−チオフェン−２−イル］−エテニル｝−８，８−ジメチルｌ−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
１：１ アセトニトリル：クロロホルムを溶媒系として使用したこと以外は一般的な方法Ｂ３に従って、（３−エンド）−３−｛２，２−ビス−［５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−２−チエニル）］−２−ヒドロキシ−エチル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５レジン（０．１３０ｇ）から表題化合物を合成した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、０．００５ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３０。
【００５８】
中間体３０
エンド−１，１−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル（６００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および４−ｃクロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）から表題化合物を５０％の収率（５５４ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００５９】
中間体３１
（３−エンド）−１，１−ビス−（３−クロロ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル（８００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、マグネシウム（１．１８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルブロミド（７．７７ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）から表題化合物を６３．３％の収率（１．００ｇ）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００６０】
中間体３２
（３−エンド）−１，１−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル（８００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３１ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）から表題化合物を８２％の収率（１．１０ｇ）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００６１】
中間体３３
（３−エンド）−１，１−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（６００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、マグネシウム（８８８ｍｇ、３６．５ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルブロミド（５．３４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）から表題化合物を６４％の収率（７００ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００６２】
中間体３４
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（４−クロロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（４３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から表題化合物（３５ｍｇ）を３４％の収率で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７２。
【００６３】
中間体３５
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（３−クロロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から表題化合物（４００ｍｇ）を８４％の収率で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７２。
【００６４】
中間体３６
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（１０００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）から表題化合物（７００ｍｇ）を７４％の収率で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４０。
【００６５】
中間体３７
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、（３−エンド）−１，１−ビス（３−フルオロフェニル）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノール（４６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から表題化合物（４００ｍｇ）を９２％の収率で調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４０。
【００６６】
実施例７
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル２．０ｍｌ（３２．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、メタノール５ｍｌ中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（１３６ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５４。
実施例８
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル２．０ｍｌ（３２．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、メタノール（５ｍｌ）中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８６。
実施例９
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５０ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル０．５ｍｌ（８．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、メタノール５ｍｌ中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（９４ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５４。
【００６７】
実施例１０
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル０．５ｍｌ（８．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、メタノール（５ｍｌ）中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８６。
【００６８】
中間体４２
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン：
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，１２ｍｌ）を、−７８℃で１０分間にわたってジエチルエーテル１００ｍｌ中２−ブロモピロール（３．８ｇ、２３．７５ｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後に、ジエチルエーテル１０ｍｌ中（３−エンド）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．５４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で１時間保持し、室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）にて反応停止し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で水相を抽出した。合した有機相を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ×２）で洗浄し、ＨＰＬＣによって濃縮および精製して、生成物（９８０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１０。
【００６９】
中間体４３
（３−エンド）−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−フェニル−エタノール：
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、５．０ｍｌ）を、−７８℃で１０分間にわたってテトラヘドロフラン２０ｍｌ中１，２−ジクロロベンゼン（１．２ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後に、２−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−フェニル−エタノン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）にて反応停止し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相をＨＰＬＣによって濃縮および精製して、生成物（１５０ｍｇ、２０．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【００７０】
実施例１１
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エテニル］−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）および臭化メチル（１．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、アセトン５ｍｌ中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３２４。
【００７１】
実施例１２
（３−エンド）−３−（２，２−ビス−（３−チエニル）エテニル）−８，８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
一般的な方法Ｃ１に従って、（３−エンド）−３−（２，２−ビス−（３−チエニル）エテニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびヨードオメタン（４６６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）から表題化合物を８５％の収率（５６ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３０。
【００７２】
実施例１３
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｃ２に従って、（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（２．７ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２Ｍ、５．４ ｍｍｏｌ）から表題化合物を６４％の収率（８１ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００７３】
実施例１４
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｃ２に従って、（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（２．４ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２Ｍ、４．８ｍｍｏｌ）から表題化合物を６８％の収率（１７７ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００７４】
実施例１５
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エテニル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｃ２に従って、（３−エンド）−３−｛２，２−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エテニル｝−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１．１ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）から表題化合物を９４％の収率（５１ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１４。
【００７５】
実施例１６
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
一般的な方法Ｃ２に従って、（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１．３ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２Ｍ、２．６ｍｍｏｌ）から表題化合物を７３％の収率（１８１ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８２。
【００７６】
実施例１７
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド：
一般的な方法Ｃ１に従って、（３−エンド）−３−［２，２−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）から表題化合物を８８％の収率（２１９ｍｇ）で調製した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８２。
【００７７】
中間体４４
（３−エンド）−１，１−ビス−（２−メトキシ−フェニル）−２−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノール ：
一般的な方法Ａに従って、（（３−エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）および２−メトキシマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成し、１．８％ＮＨ４ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２．２％ＣＨ２を溶媒系として使用してシリカ上で精製し、０．６９ｇ（４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８２。
【００７８】
実施例１８
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
（３−エンド）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージドを酢酸中３０％臭化水素溶液５ｍｌ中に溶解した。それを７０℃で１時間、および８５℃で３時間加熱した。次いで、溶液を逆相ＨＰＬＣで濃縮および精製し、０．０９０ｇ（７３％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５０。
【００７９】
生物学的実施例
本発明の、Ｍ３ｍＡＣｈＲでの化合物の抑制性効果を、以下のインビトロおよびインビボ機能アッセイによって測定する。
【００８０】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析：
以前記載したように（４）、受容体活性化型カルシウム動員をモニターすることによって、ＣＨＯ細胞上で発現するｍＡＣｈＲの刺激を分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定して発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレート中にプレーティングした。１８〜２４時間後に培地を吸引し、負荷培地（以下を含むＥＭＥＭ：Ｅａｒｌ塩、０．１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）、４μＭ Ｆｌｕｏ−３アセトキシメチルエステル蛍光指示色素（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ））１００μｌと置き換え、１時間、３７℃でインキュベートした。次いで、色素を含む培地を吸引し、新たな培地（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭを含まない）と置き換え、細胞を１０分間、３７℃でインキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、アッセイ緩衝液（０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ ＭｇＣｌ２，１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４））中にて１０分間、３７℃でインキュベートした。化合物５０μｌ（アッセイにおいて、１×１０−１１−１ｘ１０−５Ｍ最終）を添加し、プレートを１０分間、３７℃でインキュベートした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）中に置き、ここで細胞に負荷した色素を６Ｗアルゴンレーザー由来の励起光（４８８ｎｍ）に露光した。細胞をアセチルコリン５０μｌ（０．１〜１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒の速度で添加することによって活性化させ、０．１％ＢＳＡを含む緩衝液中に調製した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターするカルシウム動員を、５６６ｎｍ発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は、細胞質カルシウムレベル（５）と直接関連する。９６ウェルの全てから放射された蛍光を、冷却したＣＣＤカメラを使用して同時に測定した。１秒毎にデータポイントを収集した。次いで、このデータをＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用してプロットし、分析した。
【００８１】
メタコリン誘導型気管支収縮
メタコリンに対する気道応答性を、覚醒時の非拘束ＢａｌｂＣマウス（各群ｎ＝６）にて測定した。気圧プレチスモグラフィーを使用して、エンハンスドポーズ（enhanced pause）（Ｐｅｎｈ）、メタコリンでの気管支攻撃の間に起こる気道耐性の変化と相関することを示す単位のない尺度（２）を測定した。マウスを、ビヒクル５０μｌ（１０％ ＤＭＳＯ）中化合物５０μｌ（０．００３〜１０μｇ／マウス）を用いて、鼻腔内、ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．で前処置し、次いでプレチスモグラフィーチャンバー中に入れた。一旦チャンバーに入れたら、マウスを１０分間平衡化させ、５分間ベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、マウスを、２分間メタコリンのエアロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）にて攻撃した。メタコリンエアロゾルの開始時に始めて７分間連続的にＰｅｎｈを記録し、その後５分間継続した。各マウスのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して分析し、プロットした。
【００８２】
本発明の化合物は、限定するものではないが、以下を含む広範な徴候を処置するのに有用である：慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞症、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎などの呼吸器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋系の攣縮に付随する疼痛などの胃腸管障害；神経原性頻尿、神経陰性膀胱、夜尿症、心身膀胱、膀胱攣縮または慢性膀胱炎に付随する失調症、尿意逼迫または頻尿、および動揺病を含む排尿障害に付随する尿路障害。
【００８３】
本発明の化合物の投与方法は、当業者に容易に明らかであろう。
【００８４】
吸入による肺への局所的送達用の乾燥散剤組成物は、例えば吸入器またはインサフレータでの使用のために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または積層アルミ箔のブリスターで存在し得る。処方物は一般に、吸入のために、本発明の化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な散剤基剤（担体物質）の散剤混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に、所望により別の治療上の有効成分と組み合わせて、式（Ｉ）で表される化合物２０μｇ〜１０ｍｇを含み得る。あるいは、本発明の化合物は賦形剤を含まず存在し得る。
【００８５】
適切には、医薬品分注器は、貯蔵乾燥散剤吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥散剤吸入器（ＭＤＰＩ）および計量用量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型である。
【００８６】
貯蔵乾燥散剤吸入器（ＲＤＰＩ）は、吸入器が乾燥散剤形態で複数の医薬品（未計量の用量）を含むのに適切な貯蔵形態パックを有し、貯蔵から送達位置までに医薬品用量を計量する手段を含むことを意味する。例えば、計量する手段は、カップが貯蔵からの医薬品で充填され得る第１の位置から、計量した医薬品用量が吸入のために患者に利用可能になる第２の位置まで可動である計量カップを含み得る。
【００８７】
複数回投与用乾燥散剤吸入器（ＭＤＰＩ）は、乾燥散剤形態で医薬品を分注するのに適切な吸入器（ここで、医薬品は多重を含む（または、担持する）複数回投与用パック内に含まれる）が医薬品の各用量（または医薬品の一部分）を決定しているものを意味する。好ましい態様において、キャリアはブリスターパック形態を有するが、それは、例えば、医薬品が印刷、塗布および真空吸蔵を含む任意の適切なプロセスによって適用された、カプセルベースのパック形態またはキャリアを含み得る。
【００８８】
処方物は事前に計量される（例えば、ＤｉｓｋｕｓについてＧＢ ２２４２１３４を参照のこと、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒについてＧＢ ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）か、または使用時に計量され得る（例えば、ＴｕｒｂｕｈａｌｅｒについてＥＰ ６９７１５を参照のこと）。単位用量デバイスの例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ ２０６４３３６を参照のこと）である。Ｄｉｓｋｕｓ吸入デバイスは、その全長に沿って間隔をおいて多数の陥凹を有する基礎シート、およびそこに密封される、密閉だが剥離可能な蓋シートから形成される細長い条片を含んで、多数の容器を決定し、各容器は好ましくはラクトースと組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物を含む、吸入可能な処方物を有する。好ましくは、条片は、１巻きで傷つけられるように十分に柔軟である。好ましくは、蓋シートおよび基礎シートは互いに密封されていない先端部分を有し、少なくとも一方の先端部分は巻き手段に付着されるように構築される。また、好ましくは、基礎と蓋シートとの間の密封は、それらの全幅に及ぶ。好ましくは、蓋シートは、基礎シートの第１の先端から縦方向に基礎シートから剥離され得る。
【００８９】
１つの態様において、複数回投与用パックは、乾燥散剤形態での医薬品の含有のために、複数のブリスターを含むブリスターパックである。ブリスターは、典型的に、医薬品の放出を容易にするための通常の様式で配置される。
【００９０】
１つの態様において、複数回投与用ブリスターパックは、円盤形態のブリスターパック上に一般に環状に配置された複数のブリスターを含む。別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、例えば、条片またはテープを含む形態で、細長い。
【００９１】
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、剥離可能に互いに固定された２つの部分の間に決定される。米国特許第５，８６０，４１９、５，８７３，３６０および５，５９０，６４５号に、この一般的な型の医薬品パックが記載されている。この態様において、デバイスは通常、各医薬品用量に接近するための、部分を別々に剥離する剥離手段を含む開放ステーション（station）とともに提供される。適切には、デバイスは、剥離可能な部分が、その全長に沿って間隔をおいた多数の医薬品容器を決定する細長いシートであり、デバイスは、順番に各容器を索引する索引手段とともに提供される。より好適には、デバイスは一方のシートが多数のポケットを有する基礎シートであり、他方のシートが蓋シートであり、各ポケットおよび蓋シートの隣接部分がそれぞれの容器を決定する使用に適応され、デバイスは蓋シートおよび基礎シートを開放ステーションで別々にする駆動手段を含む。
【００９２】
計量用量吸入器（ＭＤＩ）は、エアロゾル形態で医薬品を分注するのに適切な医薬品分注器（ここで、医薬品は噴射剤ベースのエアロゾル医薬品処方物を含むのに適切なエアロゾル容器中に含まれる）を意味する。エアロゾル容器は、典型的に、エアロゾル形態医薬品処方物を患者に放出するための計量バルブ、例えばスライドバルブとともに提供される。エアロゾル容器は一般に、バルブ（これは、容器を静止させる一方でバルブを押し下げるか、またはバルブを静止させる一方で容器を押し下げるかのいずれかによって開放され得る）による各作動の際に、事前に計量した用量の医薬品を送達するように設計されている。
【００９３】
医薬品容器がエアロゾル容器である場合、バルブは、典型的に、医薬品エアロゾル処方物がバルブ本体に入ってもよい入口、エアロゾルがバルブ本体を出てもよい出口、および出口を通る流れを制御可能である開放／閉鎖機構を有するバルブ本体を含む。
【００９４】
バルブは、開放／閉鎖機構が密封リングを有し、密封リングによって受け取り可能であり、バルブ軸が分注通路を有するスライドバルブでもよく、バルブ軸はバルブ閉鎖位置から、バルブ本体の内部が分注通路を介してバルブ本体の外側と連通しているバルブ開放位置までリング内をスライド可能に可動である。
【００９５】
典型的には、バルブは計量バルブである。計量容量は、典型的に、１０〜１００μｌ、例えば２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。適切には、バルブ本体は、医薬品処方物の量を計量するための計量チャンバー、および計量チャンバーへの入口を通る流れを制御可能である開放／閉鎖機構を決定する。好ましくは、バルブ本体は第２の入口を介して計量チャンバーと連通するサンプリングチャンバーを有し、該入口は医薬品処方物の計量チャンバーへの流れを調節する開放／閉鎖機構によって制御可能である。
【００９６】
バルブはまた、チャンバーおよびチャンバー中に伸長しているバルブ軸を有し、チャンバーと比較して分注位置と非分注位置との間で可動である「フリーフローエアロゾルバルブ」を含む。計量する容量がそれらの間で決定され、非分注位置と分注位置との間の動作の間に、バルブ軸が連続的に：（ｉ）エアロゾル処方物のチャンバーへのフリーフローを可能にし（ｉｉ）バルブ軸の外部表面とチャンバーの内部表面との間で、加圧エアロゾル処方物の閉鎖され計量された容量を決定し、そして（ｉｉｉ）計量した容量が出口通路と連通するまで、閉鎖され計量された容量の容量を減少させることなく、閉鎖され計量された容量とともにチャンバー内を移動し、計量した容量の加圧エアロゾル処方物を分注することを可能にするように、バルブ軸は立体配置を有し、チャンバーは内部立体配置を有する。この型のバルブは、米国特許第５，７７２，０８５号に記載されている。さらに、本発明の化合物の鼻腔内送達が有効である。
【００９７】
医薬上有効な経鼻組成物を処方するために、医薬品は、それがその薬理学的機能を行う鼻腔の全ての部分（標的組織）に容易に送達されなければならない。さらに、医薬品は、比較的長時間標的組織と接触したままであったほうがよい。医薬品が長時間標的組織と接触したままである程、医薬品は鼻孔にて鼻から粒子を除去するように機能するそれらの力に抵抗できなければならない。「粘膜線毛クリアランス」といわれるそのような力は、迅速に、例えば粒子が鼻に入ってから１０〜３０分以内に、鼻から除去するのに極めて有効であると認識される。
【００９８】
経鼻処方物の他の所望される特徴は、それが使用者の不快を引き起こす成分を含んではならず、それが良好な安定性および有効期間特性を有し、オゾン枯渇剤などの環境に有害であると考えられる構成物を含まないことである。
【００９９】
鼻に投与する場合の本発明の処方物のための適切な投与用法では、患者は鼻腔をきれいにしたのに続いて深く吸入するべきであろう。吸入の間に、処方物は一方の鼻孔に適用され、一方他方は手動で圧迫される。次いで、この手順は他方の鼻孔のために反復されるだろう。
【０１００】
本発明の処方物を鼻孔に適用するための好ましい手段は、前圧縮ポンプの使用によってである。最も好ましくは、前圧縮ポンプは、Ｖａｌｏｉｓ ＳＡが製造したＶＰ７モデルであろう。十分な力が適用されるまでは処方物は放出されず、ほかに、より小さい用量が適用され得ることを保証しているので、そのようなポンプは有益である。前圧縮ポンプの別の利点は、スプレーを有効に噴射するための閾値圧力が達成されるまでポンプが処方物を放出しないので、スプレーの噴射が保証されていることである。典型的には、ＶＰ７モデルは、処方物１０〜５０ｍｌを保持できるボトルを用いて使用され得る。各スプレーは典型的に、そのような処方物５０〜１００μｌを送達し；従って、ＶＰ７モデルは少なくとも１００回の計量用量を提供できる。
【０１０１】
経鼻処方物の実施例
実施例１：有効成分を含む経鼻処方物
１２０回の作動に適切な全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を１回の作動当たり５０または１００μｌを分注するように適応させた計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表２】
【０１０２】
デバイスを経鼻アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ）に装着した。
【０１０３】
実施例２：有効成分を含む経鼻処方物
１２０回の作動に適切な全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を１回の作動当たり５０または１００μｌを分注するように適応させた計量バルブを装着したボトル（プラスチックまたはガラス）に充填した：
【表３】
【０１０４】
デバイスを経鼻アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ、例えば、ＶＰ３、ＶＰ７またはＶＰ７Ｄ）に装着した。
【０１０５】
実施例３：有効成分を含む経鼻処方物
１２０回の作動に適切な全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を１回の作動当たり５０または１００μｌを分注するように適応させた計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表４】
【０１０６】
実施例４：有効成分を含む経鼻処方物
１２０回の作動に適切な全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を１回の作動当たり５０または１００μｌを分注するように適応させた計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表５】
【０１０７】
デバイスを経鼻アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ）に装着した。
【０１０８】
明細書および以下の特許請求の範囲中で、文脈がほかに必要としない限り、用語「含む」、ならびに「含む」および「含むこと」などのバリエーションは、記載された事項もしくは工程または事項の群の含有を意味し、いずれの他の事項もしくは工程または事項もしくは工程の群の除外を意味しないことが理解されよう。
【０１０９】
本明細書に記載の特許および特許出願を、出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１０】
限定するものではないが、本明細書に記載の特許および特許出願を含む全ての刊行物を、各刊行物を完全に記載するかのように、詳細および個別に出典明示により本明細書の一部とすることを示すように、出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１１】
上記の記載は、好ましいその実施態様を含む本発明を完全に開示している。本明細書で開示する実施態様の修飾および改良は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。さらなる生成なしに、当業者は先行の記載を使用して、本発明を完全に利用し得る。従って、実施例は、本発明の範囲の単なる実例であって、決して限定として解釈されるべきではない。排他的特性または特権を主張する本発明の実施態様を、上記に記載する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、以下：
【化２】
、３−チエニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され、それらの全ては置換されてもよく；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素および置換されてもよいＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒｂは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され；
Ｒｃは独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され；
Ｘは、医薬上許容される負に荷電したイオンであり；
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｙ２およびＹ３は独立して、ＮおよびＣＨからなる群より選択され；ならびに
ｓは、１〜３の値を有する整数である］
で表される化合物。
【請求項２】
以下からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス−［５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−チオフェン−２−イル］−エテニル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−（２，２−ビス−（３−チエニル）エテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド） ３−｛２，２−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エテニル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；ブロミド。
【請求項３】
請求項１記載の化合物および医薬上許容されるその担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物の安全および有効量を投与する工程を包含する、アセチルコリン受容体へのアセチルコリンの結合の阻害を必要とする哺乳動物におけるアセチルコリン受容体へのアセチルコリンの結合の阻害方法。
【請求項５】
請求項１記載の化合物の安全かつ有効量を投与する工程を包含し、アセチルコリンが該受容体に結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の処置方法。
【請求項６】
疾患が慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞症、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
投与が口または鼻を介しての吸入を介する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
投与が貯蔵乾燥散剤吸入器、複数回投与用乾燥散剤吸入器または計量用量吸入器から選択される医薬品分注器を介する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
化合物がヒトに投与され、用量１ｍｇ当たり１２時間またはより長い作用持続時間を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物が２４時間またはより長い作用持続時間を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が３６時間またはより長い作用持続時間を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１】
下記の式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、以下：
【化２】
、３−チエニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され、それらの全ては置換されてもよく；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素および置換されてもよいＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒｂは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され；
Ｒｃは独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され；
Ｘは、医薬上許容される負に荷電したイオンであり；
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｙ２およびＹ３は独立して、ＮおよびＣＨからなる群より選択され；ならびに
ｓは、１〜３の値を有する整数である］
で表される化合物。
【請求項２】
以下からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−｛２，２−ビス−［５−（１，１−ジフルオロ−メチル）−チオフェン−２−イル］−エテニル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−（２，２−ビス−（３−チエニル）エテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド） ３−｛２，２−ビス［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エテニル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および
（３−エンド）−３−［２，２−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エテニル］−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；ブロミド。
【請求項３】
請求項１記載の化合物および医薬上許容されるその担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物の安全および有効量を投与する工程を包含する、アセチルコリン受容体へのアセチルコリンの結合の阻害を必要とする哺乳動物におけるアセチルコリン受容体へのアセチルコリンの結合の阻害方法。
【請求項５】
請求項１記載の化合物の安全かつ有効量を投与する工程を包含し、アセチルコリンが該受容体に結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の処置方法。
【請求項６】
疾患が慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞症、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
投与が口または鼻を介しての吸入を介する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
投与が貯蔵乾燥散剤吸入器、複数回投与用乾燥散剤吸入器または計量用量吸入器から選択される医薬品分注器を介する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
化合物がヒトに投与され、用量１ｍｇ当たり１２時間またはより長い作用持続時間を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物が２４時間またはより長い作用持続時間を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が３６時間またはより長い作用持続時間を有する、請求項１０記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５０３１０１（Ｐ２００９−５０３１０１Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５１７５（Ｐ２００８−５２５１７５）
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０２１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６６５０
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０２１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６６５０
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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