Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法
【課題】 本願は、簡便な操作で高品質のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを効率良く、安定的に製造する方法を見出すことを課題とする。
【解決手段】 上記課題は、塩基性試剤を用いて溶液のｐＨを９〜１３の範囲内に制御しつつ、ｔｅｒｔ−ロイシンに対して、０．９０倍モル以上１．００倍モル以下のＮ−アルコキシカルボニル化剤を水存在下で作用させる方法で、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造することにより解決される。
【解決手段】 上記課題は、塩基性試剤を用いて溶液のｐＨを９〜１３の範囲内に制御しつつ、ｔｅｒｔ−ロイシンに対して、０．９０倍モル以上１．００倍モル以下のＮ−アルコキシカルボニル化剤を水存在下で作用させる方法で、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造することにより解決される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品又は農薬の中間体として有用なＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法としては、これまで下記の二つの方法が既に知られている。
１）過剰のＮ−アルコキシカルボニル化剤を用いて、ｐＨ＝１１−１３を維持しながらＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造する方法。（特許文献１）。
２）事前に過剰量の水酸化ナトリウムを添加しておいたｔｅｒｔ−ロイシンの強塩基性水溶液に、１．００当量のＮ−アルコキシカルボニル化剤を加える事で、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造する方法。（特許文献２）。
【特許文献１】特開２００４−１７５７０３
【特許文献２】特表２００１−５０１２１６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Ｎ−アルコキシカルボニル化反応は、塩基性条件で進行する反応であるが、反応が進行して、アミノ基が保護され、また、酸性化合物、例えば塩酸や炭酸が副生することに伴い、通常、反応液のｐＨは低下傾向を示す。従い、アミノ基の反応性を維持するには、塩基の併用により反応ｐＨを管理する必要がある。
【０００４】
ｐＨ管理を行いつつＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造する方法としては、例えば、特許文献１の手法が知られているが、この特許文献１では、ｐＨ＝１１〜１３と狭い範囲で管理する事が必要であり、このｐＨ範囲を逸脱すると急激に収率、品質が低下するとされている。
【０００５】
しかし、狭い範囲でｐＨ管理をすることは容易ではなく、医薬品又は農薬という高品質を要求される分野で安定生産を行う上では、大きな課題となる。
【０００６】
一方、特許文献２で報告されている過剰量の塩基を前もって添加しておくことで溶液のｐＨを強塩基性に保ちつつ、Ｎ-アルコキシカルボニル化剤を理論当量用いて、Ｎ-アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造する方法については、本発明者らの検討によると、操作法が簡便であるものの、Ｎ-アルコキシカルボニル化剤が強塩基性条件下で分解することにより、反応が完全に終了せず、低収率となり、必ずしも効率的な製造方法とはいえないことがわかった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、これらの技術課題について、鋭意検討した結果、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造においては、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の使用量が不純物の副生に密接な関係を持つこと、さらには、意外にもこのＮ−アルコキシカルボニル化剤の使用量の効果が、塩基性試剤を添加することによりｐＨ９〜１３の範囲を維持した場合に発揮されることを見出した。すなわち、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の使用量を理論当量まで抑え、尚且つ、塩基性ｐＨ調整剤でｐＨを９〜１３の範囲で管理することにより、簡便な操作で高収率かつ高品質でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造できることを見出した。
【０００８】
即ち、本発明は、を用いて溶液のｐＨを９〜１３の範囲内に制御しつつ、ｔｅｒｔ−ロイシンに対して、０．９０倍モル以上１．００倍モル以下のＮ−アルコキシカルボニル化剤を水存在下で作用させることを特徴とする、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明にかかる方法によれば、簡便な操作で高収率かつ高品質でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造することができる。従って、本発明にかかる方法は、工業的生産に好適に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明で使用するｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度には特に制限は無く、光学活性体でも良く、ラセミ体でも良く、またＬ体とＤ体が任意の比で混合されていても良い。なお、本発明にかかる方法によれば、通常、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度は保持される。
【００１１】
本発明におけるＮ−アルコキシカルボニル化反応は、水存在下で行われる限りにおいては特に制限はなく、水のみ、水と水に相溶する有機溶媒の混合系、水と水に相溶しない有機溶媒との二相系、いずれも好適に使用できる。
【００１２】
水と混合して用いる事が出来る有機溶媒としては、化学的性質の観点からは、塩基性条件下においてｔｅｒｔ−ロイシンやＮ−アルコキシカルボニル化剤との反応性が乏しい事が好ましいが、沸点や融点といった物理的性質については、特に制限は無い。使用可否は、簡便な実験によって、容易に判断する事が出来るが、例えば、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエンが使用可能な溶媒として挙げられる。
【００１３】
用いる溶媒量については、特に制約は無く、ｔｅｒｔ−ロイシンが完全に溶解した状態から反応を実施しても、完全に溶解していない状態から反応しても、いずれでも良い。また、必ずしも、生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが完全に溶解するだけの溶媒量を用いる必要も無い。但し、好適な反応性、製造効率、及び、液の流動性を得る為には、溶媒量は好ましくはｔｅｒｔ−ロイシンに対して、１．０倍重量以上２０．０倍重量以下であり、更に好ましくは、２．０倍重量以上１５．０倍重量以下である。
【００１４】
また、共存物という観点では、有機溶媒以外にも、無機塩が共存していても構わない。共存可能な無機塩としては、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウムや塩化アンモニウムなどが挙げられるが、これらに制限されるものではなく、共存の可否は、簡便な実験によって、容易に判断する事が出来る。
【００１５】
反応温度としては、特に制限されないが、一般には、溶液の凝固点〜沸点の範囲で選択し、好ましくは０℃から３０℃である。尚、溶液の沸点は、一般に、圧力に依存するが、反応時の圧力についても、常圧以外、減圧下、加圧下、いずれも選択可能である。これらは簡便な実験によって容易に設定できる。
【００１６】
反応に用いるＮ−アルコキシカルボニル化剤は、アミノ酸のアミノ基をＮ−アルコキシカルボニル化できる化合物であれば特に制限は無いが、好ましくは、クロロギ酸アルキルエステル、又は、ジアルキルジカーボネートであり、さらに好ましくは、アルキル基の炭素数が１〜１０のクロロギ酸アルキルエステル、又は、ジアルキルジカーボネートであり、具体的な化合物としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート、ジメチル−ジカーボネートが挙げられる。なお、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤は、そのまま用いても、有機溶媒の溶液として用いても、いずれでも良い。
【００１７】
本発明においては、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の使用量を理論当量まで抑え、尚且つｐＨを９〜１３の間で制御することが、高収率かつ高品質なＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造するために最も重要な要因である。以下にその詳細を説明する。
【００１８】
本発明にかかる方法においては、反応時のｐＨを９〜１３の範囲で制御する。ｐＨが９を下回ると、ｔｅｒｔ−ロイシンの反応性が著しく低下し、反応が完結しないだけでなく、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の使用量を限定していたとしても、副反応の進行が顕著となりＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの収率と品質が低下するためである。一方、反応ｐＨを９以上で保った場合でも、ｐＨが１３を超えると、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の分解が顕著となり、やはり反応が完結しなくなる。より安定した製品が得られやすいという観点から、好ましくはｐＨ９〜１１である。なお、商業的な規模の生産においては、ｐＨ１０〜１１を中心に制御することがよく、その範囲外に振れたとしても、本発明の条件下であれば品質や収率に影響することはないので、安定した生産が可能となる。
【００１９】
ｐＨ調整に用いる塩基性試剤としては、無機塩基又は３級アミン類を用いるが、汎用性の観点からは特に無機塩基が好適に利用される。
【００２０】
無機塩基を用いる場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、などが使用可能な化合物として挙げられ、塩基性の強さの点から水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ましい。一方、３級アミン類を用いる場合は、トリエチルアミンやトリイソプロピルアミン、ピリジンなどが挙げられる。
【００２１】
これらの塩基類は、そのまま用いても、水又は有機溶媒に溶解して用いても、いずれでも良いが、添加した塩基が速やかに反応液中で分散するためには、溶液状態で用いることが好ましく、固体の塩基性試剤は水又は有機溶媒に溶解して用いることが好ましい。尚、言うまでも無く、液体の塩基性試剤を水又は有機溶媒に溶解して用いることも可能である。
【００２２】
塩基性試剤を溶解する有機溶媒としては、化学的性質の観点からは、塩基性試剤と反応しない事、塩基性条件下においてｔｅｒｔ−ロイシンやＮ−アルコキシカルボニル化剤との反応性が乏しい事が好ましいが、沸点や融点といった物理的性質については、特に制限は無い。使用可否は、簡便な実験によって、容易に判断する事が出来るが、例えば、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエンが使用可能な溶媒として挙げられる。
【００２３】
塩基性試剤を水又は有機溶媒に溶解して用いる場合、その濃度については特に制限が無いが、製造効率の観点からは、高濃度であることが好ましい。特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムは水に易溶であり、高濃度の水溶液として使用することができ、この場合は、３０重量％以上５０重量％以下の濃度で用いることが好ましい。
【００２４】
ｐＨを維持するために塩基性試剤を添加する方法については、特に制限無く、例えば、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の添加開始時より都度塩基性試剤を添加することでｐＨを範囲内に維持しつつ反応の完結を待っても、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤と塩基性試剤を交互に添加しても、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤と塩基性試剤を同時に添加しても、良い。
【００２５】
もうひとつの制御を要する因子となっているＮ−アルコキシカルボニル化剤の使用量について以下に説明する。
【００２６】
本発明にかかる方法においては、ｔｅｒｔ−ロイシンに対して０．９０倍モル以上１．００倍モル以下、より好ましくは、０．９５倍モル以上０．９９倍モル以下のＮ−アルコキシカルボニル化剤を用いて反応を行う。Ｎ−アルコキシカルボニル化剤がｔｅｒｔ−ロイシンよりも過剰に存在すると、反応ｐＨを上記９〜１３の範囲内に制御していたとしても、副反応が進行し、Ｎ−アルコキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの収率と品質が低下する。また、過剰のＮ−アルコキシカルボニル化剤やＮ−アルコキシカルボニル化剤の分解物が不純物として混入してくる。一方、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の使用量が少なければ、これらの不純物の副生が抑制されるものの、理論当量よりも極度に少ない使用量では、収率が低下する。また、この収率の低下は、未反応のｔｅｒｔ−ロイシンの混入を招き、品質面でも不利となる。
【００２７】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の添加速度としては、ｐＨを制御できる速度であれば特に制限されないが、製造効率の観点から、好ましくは５０時間以内であり、より好ましくは１時間以上２０時間以内である。
【００２８】
反応時の撹拌速度としては、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤や塩基性試剤が局所的に過剰にならない程度に撹拌されていれば良い。
【００２９】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤添加後の撹拌時間については、反応が完結するのに十分な時間を設定していれば特に制限されないが、製造効率の観点から、好ましくは５０時間以内であり、より好ましくは１時間以上２０時間以内である。
【００３０】
このようにして得られたＮ−アルコキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む反応液は、必要に応じて、適切なｐＨのもと有機溶媒での抽出操作に供することで、反応液中の無機塩やｔｅｒｔ−ロイシン、水溶性有機化合物を除去することが出来る。また、得られた反応液又は抽出液を公知の晶析操作に供することで、Ｎ−アルコキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンを高純度の結晶として単離することが出来る。この結晶として単離する操作としては、例えば、生成したＮ−アルコキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンを酸性条件下、加温状態で芳香族炭化水素溶剤に抽出した後、これを濃縮及び冷却晶析する方法などが挙げられる。
【実施例】
【００３１】
以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３２】
（実施例１）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１３．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）を含む水溶液（７２．４ｇ）に、１５重量％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３．０に調整後、２５℃以下に制御しつつ、クロロギ酸メチル（９．５２ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。この時、クロロギ酸メチルを添加するに従いｐＨが低下したが、１５重量％水酸化ナトリウム水溶液を並行して添加することにより、溶液のｐＨを１０．０−１２．８で維持した。クロロギ酸メチルの添加終了後、２時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と品質を分析した。
収率：９８％、反応選択率：１００％
【００３３】
なお実施例において収率は、以下の計算式を用いて計算した。
収率（％）＝（生成したＮ−アルコキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン全量）×１００／（使用Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン全量）。
【００３４】
一方、反応選択率は、反応に消費されたＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンに対する、得られたＮ−アルコキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの割合であり、反応選択率が高いほど、ｔｅｒｔ−ロイシンに由来する不純物が抑制されていることを表し、以下の計算式を用いて計算した。
反応選択率（％）＝（収率）×１００／（（使用Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン全量）−（残存Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン量））
【００３５】
なお、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの定量分析は、ＨＰＬＣを用いて行った。カラムとしては、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（３．５μｍ、１５０ｍｍ Ｘ ４．６ｍｍ ｉ．ｄ．）を用い、移動相としては、０．１重量％リン酸水溶液をＡ液として、アセトニトリルをＢ液として下記の比率で使用した。流速は１ｍｌ／ｍｉｎとし、カラム温度は、３５℃とし、検出器として、ＵＶ（２１０ｎｍ）検出器を用いて、分析を行った。
【００３６】
【表１】
【００３７】
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの定量分析は、カラムとして、ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＳＣＸ（２５０ｍｍ Ｘ ４．６ｍｍ ｉ．ｄ．）を用い、移動相としては、リン酸緩衝液（ｐＨ＝３．３）とアセトニトリルを容量比で９５：５に混合した溶液を用い、流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎとし、カラム温度は、３５℃とし、検出器として、示差屈折率計を用いて、分析を行った。
以下の実施例においても同様の計算を行った。
【００３８】
（実施例２）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（３０．０３ｇ、０．２３ｍｏｌ）を含む水溶液（３０３．３７ｇ）を１０℃に冷却し、３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを９．０−９．５に制御しつつ、クロロギ酸メチル（２１．６３ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き１０℃で１２時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と不純物の副生量を分析した。
収率：９７％、反応選択率：９９％
【００３９】
（実施例３〜６）
ｐＨを９．５−１０．０、１０．０−１０．５、１０．５−１１．０、９．０−１３．０に制御した以外は、実施例２と同様に行った。
【００４０】
【表２】
【００４１】
（実施例７）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む水溶液を２０℃に冷却した以外は、実施例６と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９９％
【００４２】
（実施例８）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにＤ−ｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例６と同様に行った。
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンの分析は、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンと同様に実施した。
収率：９７％、反応選択率：９９％
【００４３】
（実施例９）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにラセミ体のｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例６と同様に行った。
【００４４】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ロイシンの分析は、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンと同様に実施した。
収率：９７％、反応選択率：９８％
【００４５】
（比較例１）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（８５．０ｇ、０．６５ｍｏｌ）を１５質量％水酸化ナトリウム水溶液（１９１．７ｇ）に溶解し、さらに５〜１５℃に保ちながらクロロギ酸メチル（６８．９ｇ、０．７３ｍｏｌ、１．１３当量）を１時間かけて反応液に滴下した。その際、１５質量％水酸化ナトリウムを適宜添加し、反応液のｐＨを９.０〜９．５に保ちながら反応を行った。クロロギ酸メチル滴下終了後、２０℃でさらに１時間撹拌した。
収率：９０％、反応選択率：９０％
【００４６】
（比較例２）
ｐＨを１０．０−１０．５として反応した以外は、比較例１と同様に行った。
収率：９３％、反応選択率：９３%
【００４７】
（比較例３）
ｐＨを１３．５−１４．０として反応した以外は、比較例１と同様に行った。
収率：８２％、反応選択率：９７%
【００４８】
（比較例４）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．１８ｇ、０.０１７ｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（２．３５ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を含む水溶液２９．３ｇにジオキサン９．１ｍｌを加えた後、室温でクロロギ酸メチル（１．５７ｇ、０．０１７ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと添加した。添加終了後、６０℃に昇温し、１４時間攪拌した。得られた溶液をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−メトキシカルボニルーｔｅｒｔ−ロイシンの生成量はわずか１．０ｇであった。なお、得られた溶液のｐＨは、３０℃でｐＨ１３．９を示していた。また、反応開始時のｐＨも１４を超えていた。
収率：３３％、反応選択率：６３％
【００４９】
（実施例１０）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１０．３６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を含む水溶液（１０１．０６ｇ）を５℃に冷却し、４８重量％の水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを９．０−９．５に制御しつつ、クロロギ酸ベンジル（１３．４９ｇ、０．０７９ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き２０℃で１４時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と不純物の副生量を分析した。
収率：９６％、反応選択率：９７％
【００５０】
（実施例１１、１２）
反応時のｐＨを１０．０−１０．５、９．０−１３．０に制御した以外は、実施例１０と同様に行った。
【００５１】
【表３】
【００５２】
（実施例１３）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む水溶液を２０℃に冷却した以外は、実施例１２と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９８％
【００５３】
（実施例１４）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにＤ−ｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例１２と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９８％
【００５４】
（実施例１５）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにラセミ体のｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例１２と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９９％
【００５５】
（比較例５）
クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸ベンジルを用いた以外は、比較例１と同様に行った。
収率：９０％、反応選択率：９０％
【００５６】
（比較例６）
反応時のｐＨを１０．０−１０．５で保持した以外は、比較例５と同様に行った。
収率：９４％、反応選択率：９４％
【００５７】
（比較例７）
反応時のｐＨを１４．０以上で保持した以外は、実施例１０と同様に行った。
収率：８６％、反応選択率：９５％
【００５８】
（実施例１６）
クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸エチルを用いた以外は、実施例６と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９８％
【００５９】
（実施例１７）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２０．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を含む水溶液（２５０．５ｇ）を７℃に冷却し、これに４８％重量％の水酸化ナトリウムを１６．５ｇ添加した後、ｐＨを９．４−１０．８に保持しつつ、ジーｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３４.９２ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き２０℃以下で１４時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と不純物副生量を分析した。
収率：９６％、反応選択率：９８％
【００６０】
（実施例１８）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにＤ−ｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例１７と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９７％
【００６１】
（実施例１９）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにラセミ体のｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例１７と同様に行った。
収率：９６％、反応選択率：９８％
【００６２】
（比較例８）
クロロギ酸メチルの代わりにジーｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートを用い、２０℃から３０℃を保った以外は、比較例１と同様に行った。
収率：８９％、反応選択率：８９％
【００６３】
（比較例９）
反応時のｐＨを１０．０−１０．５で保持した以外は、比較例８と同様に行った。
収率：９２％、反応選択率：９２％
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品又は農薬の中間体として有用なＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法としては、これまで下記の二つの方法が既に知られている。
１）過剰のＮ−アルコキシカルボニル化剤を用いて、ｐＨ＝１１−１３を維持しながらＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造する方法。（特許文献１）。
２）事前に過剰量の水酸化ナトリウムを添加しておいたｔｅｒｔ−ロイシンの強塩基性水溶液に、１．００当量のＮ−アルコキシカルボニル化剤を加える事で、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造する方法。（特許文献２）。
【特許文献１】特開２００４−１７５７０３
【特許文献２】特表２００１−５０１２１６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Ｎ−アルコキシカルボニル化反応は、塩基性条件で進行する反応であるが、反応が進行して、アミノ基が保護され、また、酸性化合物、例えば塩酸や炭酸が副生することに伴い、通常、反応液のｐＨは低下傾向を示す。従い、アミノ基の反応性を維持するには、塩基の併用により反応ｐＨを管理する必要がある。
【０００４】
ｐＨ管理を行いつつＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造する方法としては、例えば、特許文献１の手法が知られているが、この特許文献１では、ｐＨ＝１１〜１３と狭い範囲で管理する事が必要であり、このｐＨ範囲を逸脱すると急激に収率、品質が低下するとされている。
【０００５】
しかし、狭い範囲でｐＨ管理をすることは容易ではなく、医薬品又は農薬という高品質を要求される分野で安定生産を行う上では、大きな課題となる。
【０００６】
一方、特許文献２で報告されている過剰量の塩基を前もって添加しておくことで溶液のｐＨを強塩基性に保ちつつ、Ｎ-アルコキシカルボニル化剤を理論当量用いて、Ｎ-アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造する方法については、本発明者らの検討によると、操作法が簡便であるものの、Ｎ-アルコキシカルボニル化剤が強塩基性条件下で分解することにより、反応が完全に終了せず、低収率となり、必ずしも効率的な製造方法とはいえないことがわかった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、これらの技術課題について、鋭意検討した結果、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造においては、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の使用量が不純物の副生に密接な関係を持つこと、さらには、意外にもこのＮ−アルコキシカルボニル化剤の使用量の効果が、塩基性試剤を添加することによりｐＨ９〜１３の範囲を維持した場合に発揮されることを見出した。すなわち、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の使用量を理論当量まで抑え、尚且つ、塩基性ｐＨ調整剤でｐＨを９〜１３の範囲で管理することにより、簡便な操作で高収率かつ高品質でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造できることを見出した。
【０００８】
即ち、本発明は、を用いて溶液のｐＨを９〜１３の範囲内に制御しつつ、ｔｅｒｔ−ロイシンに対して、０．９０倍モル以上１．００倍モル以下のＮ−アルコキシカルボニル化剤を水存在下で作用させることを特徴とする、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明にかかる方法によれば、簡便な操作で高収率かつ高品質でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造することができる。従って、本発明にかかる方法は、工業的生産に好適に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明で使用するｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度には特に制限は無く、光学活性体でも良く、ラセミ体でも良く、またＬ体とＤ体が任意の比で混合されていても良い。なお、本発明にかかる方法によれば、通常、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度は保持される。
【００１１】
本発明におけるＮ−アルコキシカルボニル化反応は、水存在下で行われる限りにおいては特に制限はなく、水のみ、水と水に相溶する有機溶媒の混合系、水と水に相溶しない有機溶媒との二相系、いずれも好適に使用できる。
【００１２】
水と混合して用いる事が出来る有機溶媒としては、化学的性質の観点からは、塩基性条件下においてｔｅｒｔ−ロイシンやＮ−アルコキシカルボニル化剤との反応性が乏しい事が好ましいが、沸点や融点といった物理的性質については、特に制限は無い。使用可否は、簡便な実験によって、容易に判断する事が出来るが、例えば、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエンが使用可能な溶媒として挙げられる。
【００１３】
用いる溶媒量については、特に制約は無く、ｔｅｒｔ−ロイシンが完全に溶解した状態から反応を実施しても、完全に溶解していない状態から反応しても、いずれでも良い。また、必ずしも、生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが完全に溶解するだけの溶媒量を用いる必要も無い。但し、好適な反応性、製造効率、及び、液の流動性を得る為には、溶媒量は好ましくはｔｅｒｔ−ロイシンに対して、１．０倍重量以上２０．０倍重量以下であり、更に好ましくは、２．０倍重量以上１５．０倍重量以下である。
【００１４】
また、共存物という観点では、有機溶媒以外にも、無機塩が共存していても構わない。共存可能な無機塩としては、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウムや塩化アンモニウムなどが挙げられるが、これらに制限されるものではなく、共存の可否は、簡便な実験によって、容易に判断する事が出来る。
【００１５】
反応温度としては、特に制限されないが、一般には、溶液の凝固点〜沸点の範囲で選択し、好ましくは０℃から３０℃である。尚、溶液の沸点は、一般に、圧力に依存するが、反応時の圧力についても、常圧以外、減圧下、加圧下、いずれも選択可能である。これらは簡便な実験によって容易に設定できる。
【００１６】
反応に用いるＮ−アルコキシカルボニル化剤は、アミノ酸のアミノ基をＮ−アルコキシカルボニル化できる化合物であれば特に制限は無いが、好ましくは、クロロギ酸アルキルエステル、又は、ジアルキルジカーボネートであり、さらに好ましくは、アルキル基の炭素数が１〜１０のクロロギ酸アルキルエステル、又は、ジアルキルジカーボネートであり、具体的な化合物としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート、ジメチル−ジカーボネートが挙げられる。なお、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤は、そのまま用いても、有機溶媒の溶液として用いても、いずれでも良い。
【００１７】
本発明においては、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の使用量を理論当量まで抑え、尚且つｐＨを９〜１３の間で制御することが、高収率かつ高品質なＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造するために最も重要な要因である。以下にその詳細を説明する。
【００１８】
本発明にかかる方法においては、反応時のｐＨを９〜１３の範囲で制御する。ｐＨが９を下回ると、ｔｅｒｔ−ロイシンの反応性が著しく低下し、反応が完結しないだけでなく、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の使用量を限定していたとしても、副反応の進行が顕著となりＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの収率と品質が低下するためである。一方、反応ｐＨを９以上で保った場合でも、ｐＨが１３を超えると、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の分解が顕著となり、やはり反応が完結しなくなる。より安定した製品が得られやすいという観点から、好ましくはｐＨ９〜１１である。なお、商業的な規模の生産においては、ｐＨ１０〜１１を中心に制御することがよく、その範囲外に振れたとしても、本発明の条件下であれば品質や収率に影響することはないので、安定した生産が可能となる。
【００１９】
ｐＨ調整に用いる塩基性試剤としては、無機塩基又は３級アミン類を用いるが、汎用性の観点からは特に無機塩基が好適に利用される。
【００２０】
無機塩基を用いる場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、などが使用可能な化合物として挙げられ、塩基性の強さの点から水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ましい。一方、３級アミン類を用いる場合は、トリエチルアミンやトリイソプロピルアミン、ピリジンなどが挙げられる。
【００２１】
これらの塩基類は、そのまま用いても、水又は有機溶媒に溶解して用いても、いずれでも良いが、添加した塩基が速やかに反応液中で分散するためには、溶液状態で用いることが好ましく、固体の塩基性試剤は水又は有機溶媒に溶解して用いることが好ましい。尚、言うまでも無く、液体の塩基性試剤を水又は有機溶媒に溶解して用いることも可能である。
【００２２】
塩基性試剤を溶解する有機溶媒としては、化学的性質の観点からは、塩基性試剤と反応しない事、塩基性条件下においてｔｅｒｔ−ロイシンやＮ−アルコキシカルボニル化剤との反応性が乏しい事が好ましいが、沸点や融点といった物理的性質については、特に制限は無い。使用可否は、簡便な実験によって、容易に判断する事が出来るが、例えば、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエンが使用可能な溶媒として挙げられる。
【００２３】
塩基性試剤を水又は有機溶媒に溶解して用いる場合、その濃度については特に制限が無いが、製造効率の観点からは、高濃度であることが好ましい。特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムは水に易溶であり、高濃度の水溶液として使用することができ、この場合は、３０重量％以上５０重量％以下の濃度で用いることが好ましい。
【００２４】
ｐＨを維持するために塩基性試剤を添加する方法については、特に制限無く、例えば、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の添加開始時より都度塩基性試剤を添加することでｐＨを範囲内に維持しつつ反応の完結を待っても、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤と塩基性試剤を交互に添加しても、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤と塩基性試剤を同時に添加しても、良い。
【００２５】
もうひとつの制御を要する因子となっているＮ−アルコキシカルボニル化剤の使用量について以下に説明する。
【００２６】
本発明にかかる方法においては、ｔｅｒｔ−ロイシンに対して０．９０倍モル以上１．００倍モル以下、より好ましくは、０．９５倍モル以上０．９９倍モル以下のＮ−アルコキシカルボニル化剤を用いて反応を行う。Ｎ−アルコキシカルボニル化剤がｔｅｒｔ−ロイシンよりも過剰に存在すると、反応ｐＨを上記９〜１３の範囲内に制御していたとしても、副反応が進行し、Ｎ−アルコキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの収率と品質が低下する。また、過剰のＮ−アルコキシカルボニル化剤やＮ−アルコキシカルボニル化剤の分解物が不純物として混入してくる。一方、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の使用量が少なければ、これらの不純物の副生が抑制されるものの、理論当量よりも極度に少ない使用量では、収率が低下する。また、この収率の低下は、未反応のｔｅｒｔ−ロイシンの混入を招き、品質面でも不利となる。
【００２７】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の添加速度としては、ｐＨを制御できる速度であれば特に制限されないが、製造効率の観点から、好ましくは５０時間以内であり、より好ましくは１時間以上２０時間以内である。
【００２８】
反応時の撹拌速度としては、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤や塩基性試剤が局所的に過剰にならない程度に撹拌されていれば良い。
【００２９】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤添加後の撹拌時間については、反応が完結するのに十分な時間を設定していれば特に制限されないが、製造効率の観点から、好ましくは５０時間以内であり、より好ましくは１時間以上２０時間以内である。
【００３０】
このようにして得られたＮ−アルコキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む反応液は、必要に応じて、適切なｐＨのもと有機溶媒での抽出操作に供することで、反応液中の無機塩やｔｅｒｔ−ロイシン、水溶性有機化合物を除去することが出来る。また、得られた反応液又は抽出液を公知の晶析操作に供することで、Ｎ−アルコキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンを高純度の結晶として単離することが出来る。この結晶として単離する操作としては、例えば、生成したＮ−アルコキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンを酸性条件下、加温状態で芳香族炭化水素溶剤に抽出した後、これを濃縮及び冷却晶析する方法などが挙げられる。
【実施例】
【００３１】
以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３２】
（実施例１）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１３．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）を含む水溶液（７２．４ｇ）に、１５重量％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３．０に調整後、２５℃以下に制御しつつ、クロロギ酸メチル（９．５２ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。この時、クロロギ酸メチルを添加するに従いｐＨが低下したが、１５重量％水酸化ナトリウム水溶液を並行して添加することにより、溶液のｐＨを１０．０−１２．８で維持した。クロロギ酸メチルの添加終了後、２時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と品質を分析した。
収率：９８％、反応選択率：１００％
【００３３】
なお実施例において収率は、以下の計算式を用いて計算した。
収率（％）＝（生成したＮ−アルコキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン全量）×１００／（使用Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン全量）。
【００３４】
一方、反応選択率は、反応に消費されたＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンに対する、得られたＮ−アルコキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの割合であり、反応選択率が高いほど、ｔｅｒｔ−ロイシンに由来する不純物が抑制されていることを表し、以下の計算式を用いて計算した。
反応選択率（％）＝（収率）×１００／（（使用Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン全量）−（残存Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン量））
【００３５】
なお、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの定量分析は、ＨＰＬＣを用いて行った。カラムとしては、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（３．５μｍ、１５０ｍｍ Ｘ ４．６ｍｍ ｉ．ｄ．）を用い、移動相としては、０．１重量％リン酸水溶液をＡ液として、アセトニトリルをＢ液として下記の比率で使用した。流速は１ｍｌ／ｍｉｎとし、カラム温度は、３５℃とし、検出器として、ＵＶ（２１０ｎｍ）検出器を用いて、分析を行った。
【００３６】
【表１】
【００３７】
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの定量分析は、カラムとして、ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＳＣＸ（２５０ｍｍ Ｘ ４．６ｍｍ ｉ．ｄ．）を用い、移動相としては、リン酸緩衝液（ｐＨ＝３．３）とアセトニトリルを容量比で９５：５に混合した溶液を用い、流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎとし、カラム温度は、３５℃とし、検出器として、示差屈折率計を用いて、分析を行った。
以下の実施例においても同様の計算を行った。
【００３８】
（実施例２）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（３０．０３ｇ、０．２３ｍｏｌ）を含む水溶液（３０３．３７ｇ）を１０℃に冷却し、３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを９．０−９．５に制御しつつ、クロロギ酸メチル（２１．６３ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き１０℃で１２時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と不純物の副生量を分析した。
収率：９７％、反応選択率：９９％
【００３９】
（実施例３〜６）
ｐＨを９．５−１０．０、１０．０−１０．５、１０．５−１１．０、９．０−１３．０に制御した以外は、実施例２と同様に行った。
【００４０】
【表２】
【００４１】
（実施例７）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む水溶液を２０℃に冷却した以外は、実施例６と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９９％
【００４２】
（実施例８）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにＤ−ｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例６と同様に行った。
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンの分析は、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンと同様に実施した。
収率：９７％、反応選択率：９９％
【００４３】
（実施例９）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにラセミ体のｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例６と同様に行った。
【００４４】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ロイシンの分析は、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンと同様に実施した。
収率：９７％、反応選択率：９８％
【００４５】
（比較例１）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（８５．０ｇ、０．６５ｍｏｌ）を１５質量％水酸化ナトリウム水溶液（１９１．７ｇ）に溶解し、さらに５〜１５℃に保ちながらクロロギ酸メチル（６８．９ｇ、０．７３ｍｏｌ、１．１３当量）を１時間かけて反応液に滴下した。その際、１５質量％水酸化ナトリウムを適宜添加し、反応液のｐＨを９.０〜９．５に保ちながら反応を行った。クロロギ酸メチル滴下終了後、２０℃でさらに１時間撹拌した。
収率：９０％、反応選択率：９０％
【００４６】
（比較例２）
ｐＨを１０．０−１０．５として反応した以外は、比較例１と同様に行った。
収率：９３％、反応選択率：９３%
【００４７】
（比較例３）
ｐＨを１３．５−１４．０として反応した以外は、比較例１と同様に行った。
収率：８２％、反応選択率：９７%
【００４８】
（比較例４）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．１８ｇ、０.０１７ｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（２．３５ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を含む水溶液２９．３ｇにジオキサン９．１ｍｌを加えた後、室温でクロロギ酸メチル（１．５７ｇ、０．０１７ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと添加した。添加終了後、６０℃に昇温し、１４時間攪拌した。得られた溶液をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−メトキシカルボニルーｔｅｒｔ−ロイシンの生成量はわずか１．０ｇであった。なお、得られた溶液のｐＨは、３０℃でｐＨ１３．９を示していた。また、反応開始時のｐＨも１４を超えていた。
収率：３３％、反応選択率：６３％
【００４９】
（実施例１０）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１０．３６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を含む水溶液（１０１．０６ｇ）を５℃に冷却し、４８重量％の水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを９．０−９．５に制御しつつ、クロロギ酸ベンジル（１３．４９ｇ、０．０７９ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き２０℃で１４時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と不純物の副生量を分析した。
収率：９６％、反応選択率：９７％
【００５０】
（実施例１１、１２）
反応時のｐＨを１０．０−１０．５、９．０−１３．０に制御した以外は、実施例１０と同様に行った。
【００５１】
【表３】
【００５２】
（実施例１３）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む水溶液を２０℃に冷却した以外は、実施例１２と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９８％
【００５３】
（実施例１４）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにＤ−ｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例１２と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９８％
【００５４】
（実施例１５）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにラセミ体のｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例１２と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９９％
【００５５】
（比較例５）
クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸ベンジルを用いた以外は、比較例１と同様に行った。
収率：９０％、反応選択率：９０％
【００５６】
（比較例６）
反応時のｐＨを１０．０−１０．５で保持した以外は、比較例５と同様に行った。
収率：９４％、反応選択率：９４％
【００５７】
（比較例７）
反応時のｐＨを１４．０以上で保持した以外は、実施例１０と同様に行った。
収率：８６％、反応選択率：９５％
【００５８】
（実施例１６）
クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸エチルを用いた以外は、実施例６と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９８％
【００５９】
（実施例１７）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２０．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を含む水溶液（２５０．５ｇ）を７℃に冷却し、これに４８％重量％の水酸化ナトリウムを１６．５ｇ添加した後、ｐＨを９．４−１０．８に保持しつつ、ジーｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３４.９２ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き２０℃以下で１４時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と不純物副生量を分析した。
収率：９６％、反応選択率：９８％
【００６０】
（実施例１８）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにＤ−ｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例１７と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９７％
【００６１】
（実施例１９）
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにラセミ体のｔｅｒｔ−ロイシンを用いた以外は、実施例１７と同様に行った。
収率：９６％、反応選択率：９８％
【００６２】
（比較例８）
クロロギ酸メチルの代わりにジーｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートを用い、２０℃から３０℃を保った以外は、比較例１と同様に行った。
収率：８９％、反応選択率：８９％
【００６３】
（比較例９）
反応時のｐＨを１０．０−１０．５で保持した以外は、比較例８と同様に行った。
収率：９２％、反応選択率：９２％
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性試剤を用いて溶液のｐＨを９〜１３の範囲内に制御しつつ、ｔｅｒｔ−ロイシンに対して、０．９０倍モル以上１．００倍モル以下のＮ−アルコキシカルボニル化剤を水存在下で作用させることを特徴とする、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項２】
ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤を作用させる時のｐＨが９以上１１以下である事を特徴とする、請求項１記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項３】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤が、クロロギ酸アルキルエステル又はジアルキルジカーボネートである事を特徴とする、請求項１または２記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項４】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤が、アルキル基の炭素数が１〜１０であるクロロギ酸アルキルエステル又はジアルキルジカーボネートである事を特徴とする、請求項３記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項５】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤が、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートのいずれかである事を特徴とする、請求項４記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項６】
反応液のｐＨを調整するに際して用いる塩基性試剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのいずれかである事を特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項７】
塩基性試剤が３０重量％以上５０重量％以下の水溶液として用いられることを特徴とする、請求項６記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項１】
塩基性試剤を用いて溶液のｐＨを９〜１３の範囲内に制御しつつ、ｔｅｒｔ−ロイシンに対して、０．９０倍モル以上１．００倍モル以下のＮ−アルコキシカルボニル化剤を水存在下で作用させることを特徴とする、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項２】
ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤を作用させる時のｐＨが９以上１１以下である事を特徴とする、請求項１記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項３】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤が、クロロギ酸アルキルエステル又はジアルキルジカーボネートである事を特徴とする、請求項１または２記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項４】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤が、アルキル基の炭素数が１〜１０であるクロロギ酸アルキルエステル又はジアルキルジカーボネートである事を特徴とする、請求項３記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項５】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤が、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートのいずれかである事を特徴とする、請求項４記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項６】
反応液のｐＨを調整するに際して用いる塩基性試剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのいずれかである事を特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【請求項７】
塩基性試剤が３０重量％以上５０重量％以下の水溶液として用いられることを特徴とする、請求項６記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法。
【公開番号】特開２００９−２４２２８８（Ｐ２００９−２４２２８８Ａ）
【公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−９０２５７（Ｐ２００８−９０２５７）
【出願日】平成２０年３月３１日（２００８．３．３１）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月３１日（２００８．３．３１）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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