ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのチアゾロピリミジノン誘導体
本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（以下、ＰＩ３キナーゼ）、適切には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能の調節、特に阻害のためのチアゾロピリミジノン誘導体の使用に関する。適切には、本発明は、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶反応、グラフト拒絶反応および肺損傷から選択される１つまたは複数の疾患状態の治療におけるチアゾロピリミジノンの使用に関する。より適切には、本発明は、癌の治療のためのＰＩ３Ｋβ選択性チアゾロピリミジノン化合物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
(式中
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、−ＳＨ、ＮＨ−ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＯＰｈ、−ＳＰｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｏ（アリールアルキル）、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２はＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ、アミド、およびエステルからなる群から選択され、
ｎは０〜２であり、ｍは０〜３であり、ならびに
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、もしくはＣ１〜３アルキルである）、
またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ１〜６アルキルもしくはアリールである、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ＮＨ２、およびＮＨＭｅからなる群から選択され、Ｒ２はＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル基であり、各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜３アルキル、アミド、およびエステルからなる群から選択され、ｍは０〜１であり、ｎは０〜２である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ２はＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、各Ｒ４は独立してＣ１〜３アルキルであり、ｍは０〜１であり、ｎは０〜２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項５】
ｍは０〜１であり、ｎは０〜２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）（Ａ）により表される請求項２の化合物
【化２】
（式中Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミドおよびアシルからなる群から選択される）、またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ、−ＳＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいチエニルまたはピリジニル基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項８】
５−メチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンである化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項９】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−エチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンである化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
癌の治療方法であって、それを必要とするヒトに、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記癌が、脳（神経膠腫）、膠芽細胞腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、および甲状腺からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
カウデン症候群の治療方法であって、それを必要とするヒトに、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
(式中
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、−ＳＨ、ＮＨ−ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＯＰｈ、−ＳＰｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｏ（アリールアルキル）、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２はＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ、アミド、およびエステルからなる群から選択され、
ｎは０〜２であり、ｍは０〜３であり、ならびに
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、もしくはＣ１〜３アルキルである）、
またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ１〜６アルキルもしくはアリールである、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ＮＨ２、およびＮＨＭｅからなる群から選択され、Ｒ２はＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル基であり、各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜３アルキル、アミド、およびエステルからなる群から選択され、ｍは０〜１であり、ｎは０〜２である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ２はＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、各Ｒ４は独立してＣ１〜３アルキルであり、ｍは０〜１であり、ｎは０〜２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項５】
ｍは０〜１であり、ｎは０〜２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）（Ａ）により表される請求項２の化合物
【化２】
（式中Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミドおよびアシルからなる群から選択される）、またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ、−ＳＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいチエニルまたはピリジニル基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項８】
５−メチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンである化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項９】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−エチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンである化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
癌の治療方法であって、それを必要とするヒトに、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記癌が、脳（神経膠腫）、膠芽細胞腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、および甲状腺からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
カウデン症候群の治療方法であって、それを必要とするヒトに、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２０１２−５２７４７１（Ｐ２０１２−５２７４７１Ａ）
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１２０２３（Ｐ２０１２−５１２０２３）
【出願日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３５５３５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３５５０４
【国際公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【出願人】（５０９３２９５２３）グラクソスミスクライン エルエルシー (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３５５３５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３５５０４
【国際公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【出願人】（５０９３２９５２３）グラクソスミスクライン エルエルシー (38)
【Ｆターム（参考）】
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