ＰＰＡＲリガンド活性を有する植物由来の組成物
【課題】 安全な食品素材由来であるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR）リガンド剤、及び、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善・処置用組成物を提供する。
【解決手段】 本発明により、オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の両親媒性抽出物を有効成分とするPPARリガンド剤により、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病に係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善・処置用組成物が提供される。本発明の上記の組成物は、安全であり、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善・処置に有効である。
【解決手段】 本発明により、オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の両親媒性抽出物を有効成分とするPPARリガンド剤により、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病に係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善・処置用組成物が提供される。本発明の上記の組成物は、安全であり、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善・処置に有効である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤に関する。さらに本発明は、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は処置用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（Peroxisome Proliferator-activated receptor:PPAR）は、脂質及び糖代謝を維持する遺伝子群の発現制御を担う核内受容体ファミリーに属するリガンド依存性転写制御因子である。哺乳動物ではPPARα、PPARδ（PPARβ、NUC-１、FAAR）、PPARγの３種のサブタイプの存在が知られており、PPARαは、脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓、骨格筋等に発現しており、特に肝臓において高発現が認められている。PPARδは組織普遍的に発現している。PPARγにはPPARγ１とPPARγ２の２種のアイソフォームが存在しており、PPARγ１は脂肪組織の他に免疫系臓器や副腎、小腸で発現して、PPARγ２は脂肪組織で特異的に発現している（非特許文献１を参照）。
【０００３】
PPARαのリガンドとしては、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸などの脂肪酸類や８(S)-HETEなどが知られている。また、合成化合物では、抗高脂血症薬として使用されているフィブラート系薬剤のベザフィブレートやクロフィブレートなどがPPARαのリガンドであることが知られている（非特許文献１を参照）。
【０００４】
PPARδのリガンドとしては、ジホモ-γ-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸などの不飽和脂肪酸類、半合成プロスタグランジンのカルバサイクリンなどが知られている（非特許文献１を参照）。
【０００５】
PPARγのリガンドとしては、α-リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸、１５-デオキシ-Δ12,14-プロスタグランジンＪ２やΔ12-プロスタグランジンＪ２などのアラキドン酸代謝物、９-ヒドロキシオクタデカジエン酸や１３-ヒドロキシオクタデカジエン酸などのエイコサノイド類が知られている（非特許文献１を参照）。また、共役トリエン構造又は共役テトラエン構造を有する炭素数１０〜２６の共役不飽和脂肪酸などがPPARγリガンドであることが開示されている（特許文献１を参照）。さらに、合成化合物では、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジン誘導体がPPARγリガンドであることが知られている（非特許文献１を参照）。
【０００６】
また、上記の化合物のみならず、モノアシルグリセロール（特許文献２を参照）、没食子酸エステル、ガロイルタンニン類、ケルセチン、フラボン、イソフラボン、カテキン、エピカテキンなどのポリフェノール類（特許文献３を参照）などがPPARリガンドであることが知られている。
【０００７】
PPARαのリガンドは、主に肝臓のPPARαを活性化し、脂質代謝や糖代謝を亢進させることにより、インスリン抵抗性を改善し、血中脂質及び血糖値の低下作用を有している（非特許文献２を参照）。PPARδのリガンドは、骨格筋における脂肪酸のβ酸化などを活性化し、インスリン抵抗性を改善し、肥満などを予防する効果を有している（非特許文献３を参照）。
上記に鑑み、PPARリガンドは、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などのメタボリックシンドロームを予防及び又は改善することが期待される。
【０００８】
PPARγリガンドは、脂肪細胞にてPPARγを活性化し、前駆脂肪細胞から分化した正常機能を有する小型脂肪細胞を増加させ、またインスリン抵抗性を惹起するTNFαや遊離脂肪酸の産生や分泌が亢進している肥大脂肪細胞をアポトーシスにより減少させることで、インスリン抵抗性を改善し、血糖値低下作用などを有している（非特許文献４を参照）。
【０００９】
このようにPPARリガンドは、肥満、インスリン抵抗性を改善し、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防作用が期待される。しかし、上記に示した薬剤は高価であり、長期投与による副作用などの不都合があった。また、モノアシルグリセロールや没食子酸エステル、ガロイルタンニン類、ケルセチン、フラボン、イソフラボン、カテキン、エピカテキンなどのポリフェノール類は、十分なPPARリガンド作用が得られないなどの不都合があった。よって、安全性が高く、高いPPARリガンド作用を有する素材が望まれている。
【００１０】
オニオン（学名Allium cepa）は、ユリ科に属する植物である。クロロゲン酸類がＰＰＡＲ依存的に遺伝子転写活性化作用を有すること、並びにオニオンがクロロゲン酸類を含有することに関しては開示されている（特許文献４）。しかし、オニオンの両親媒性抽出物、とりわけ９０容量％以上のエタノール抽出物が、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤であることや、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防作用を有することは知られていなかった。
パセリ（学名Petroselinum crispum）は、セリ科に属する植物である。
シソ（学名Perilla frutescens var. acuta）は、シソ科に属する植物である。
イソフラボンもしくはその類縁体がＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化作用を有し、シソ、パセリなどがイソフラボンもしくはその類縁体を含有することに関しては開示されている（特許文献３）。しかし、パセリまたはシソの両親媒性抽出物、とりわけ９０容量％以上のエタノール抽出物がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤であることや、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防・改善・処置作用を有することは知られていなかった。
ナツメグ（学名Myristica fragrans）は、ニクズク科に属する植物である。ナツメグは前駆脂肪細胞の分化を抑制することで、脂肪の蓄積や肥満の抑制、改善に寄与しえることが開示されている（特許文献５）。また、ニクズク類の果実から得た精油および脂質が、高脂血症改善・予防に関して有用な点については開示されている（特許文献６）。しかし、ナツメグの両親媒性抽出物、とりわけ９０容量％以上のエタノール抽出物がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤であることや、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防作用を有することは知られていなかった。
【００１１】
【特許文献１】特開２０００−３５５５３８号
【特許文献２】特開２００１−３５４５５８号
【特許文献３】特開２００２−８０３６２号
【特許文献４】特開２００３−３４６３６号
【特許文献５】特開２００４−７５６４０号
【特許文献６】特開昭６０−２０４７２２号
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry,２０００年,４３巻, ５２７〜５５０頁
【非特許文献２】Diabetes，２００１年，５０巻，４１１〜４１７頁
【非特許文献３】Proceedings of the National Academy of Sciences， ２００３年，１００巻，１５９２４〜１５９２９頁
【非特許文献４】医学のあゆみ,２００１年,１９８巻,７４７〜７５４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、天然物由来のPPARリガンド剤であり、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善・処置用組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、各種植物抽出物からPPARリガンドを鋭意探索した結果、オニオン、パセリ、シソ、ナツメグの両親媒性抽出物に高いPPARγリガンド活性があることを見出し、さらに高脂血症及び糖尿病などの予防効果を有することを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の両親媒性抽出物を有効成分とするペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤に関する。
また、本発明は、上記のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を有効成分とする、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防・改善・処置する作用を有する組成物に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、天然物由来のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤、及びそれを有効成分として含有する組成物が提供される。本発明の組成物は、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防・改善・処置する上で有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、本発明の実施の形態を詳しく説明する。
本発明のPPARリガンド剤は、オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の両親媒性抽出物を有効成分としており、PPARリガンド活性を発揮できる範囲の有効量を含んでいればよい。
本発明でいうPPARリガンド剤とは、PPARリガンド結合領域に結合する能力、即ちPPARリガンド活性を有している化合物を含む物質である。本発明のPPARリガンド剤は、PPARを介して、肝臓・脂肪細胞・骨格筋などの組織において脂質及び糖代謝を調節することで、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防・改善・処置することができる。即ち、本発明のPPARリガンド剤は、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームに関わる各種遺伝子の発現を正又は負に制御することができる。前記各種遺伝子とは、例えば、アシルCoAオキシダーゼ、中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ、長鎖アシルCoA合成酵素、脂肪酸結合タンパク質、リポ蛋白リパーゼ、アポリポタンパク質、脱共役タンパク質などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
PPARリガンド活性は、例えば、PPARリガンド結合領域とGAL４との融合タンパクに対する結合をルシフェラーゼの発現で評価するレポーター・アッセイ（Cell，１９９５年，８３巻，８０３〜８１２頁）や、PPARリガンド結合領域を含むタンパクを用いたコンペティション・バインディング・アッセイ（Cell，１９９５年，８３巻，８１３〜８１９頁）などにより測定することができる。これらのアッセイにおいて、サンプルの活性は一般に溶媒対照と比較し、溶媒対照よりも有意に高い活性を示し、なおかつ用量依存性が認められるサンプルを「PPARリガンド活性あり」と評価する。
PPARリガンド剤とは、PPARα、γ、δの内、少なくとも１種以上のPPARに対し、リガンド活性を有していればよいが、本発明のPPARリガンド剤は、とりわけPPARγリガンド活性を有する。
【００１７】
本発明における両親媒性抽出物とは、疎水性溶媒にも親水性溶媒にもいずれにも抽出されうる抽出物を指す。
【００１８】
本発明の両親媒性抽出物の形態は、抽出液の形態でもよいし、溶媒を除去したものでもよい。さらに、適切な溶媒に溶解、懸濁した形態であってもよい。また、これらの抽出物には、PPARリガンド活性があり、PPARリガンド活性を失わない範囲内で脱臭、精製などの操作を加えることができる。
【００１９】
オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上から本発明の両親媒性抽出物を得る方法は、例えば、上記溶媒による抽出による方法が挙げられる。さらに、当該抽出物は、飲食品や医薬品として不適当な不純物を含有しない限り、抽出液のまま、又は粗抽出物あるいは半精製抽出物として本発明に使用できる。
【００２０】
抽出に用いる溶媒は、両親媒性溶媒である。抽出に用いる溶媒は、食品、食品添加物、医薬品などの製造、加工に使用できる安全なものが好ましく、例えば、水、炭素数１〜４のアルコールおよびそれらの水溶液、アセトン、グリセリン、酢酸エチル、プロピレングリコールなどが挙げられ、また、これらのうち２種以上を混合して用いてもよい。これらのうち、抽出後の溶媒除去が容易な点からメタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、酢酸エチルなどの有機溶媒が好ましく、残留溶媒の安全性の観点からエタノールがより好ましい。さらに、PPARリガンド活性の強さの点から、８０容量％以上のエタノールなど炭素数１〜４のアルコール水溶液が好ましく、９０容量％以上のエタノールなど炭素数１〜４のアルコール水溶液がさらに好ましい。また、２種以上の混合溶媒として水を用いる場合には、水は２０％以下の使用が好ましい。
【００２１】
溶媒抽出する場合、例えば、オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグを、１〜２０倍量の上記溶媒に浸し、攪拌又は放置し、静置分離、濾過又は遠心分離などにより抽出液を得ることができる。次いで、得られた抽出液から溶媒を除去してもよい。抽出する際のオニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグは、生のまま、または乾燥させたものでもよいが、保存の点から乾燥させたものが好ましい。また、上記オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの形態は、原型、粉砕したもの、切断したもの又は粉末のいずれを用いてもよい。抽出温度は、一般に−２０〜１００℃、普通１〜９０℃、好ましくは２０〜８０℃で好適に実施できる。抽出時間は、普通０．１時間〜１ヶ月、好ましくは０．５時間〜７日間で好適に実施できる。
【００２２】
本発明において、オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの両親媒性抽出物を得るために用いる植物部位は、特に限定されず、オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの全草、葉、茎、根、花、種子等のいずれを用いてもよいが、ナツメグでは種子が好ましく、シソでは葉が好ましい。
【００２３】
本発明の肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防する組成物は、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病を予防または処理するために有用であるが、これらの疾患を改善・処置することも可能である。
本発明において、インスリン抵抗性とは、肝臓・脂肪細胞・骨格筋で、インスリンの主な作用である糖の吸収促進作用が弱っている状態を指す。インスリン抵抗性の予防とは、SSPG（steady-state plasma glucose）法などによるインスリン抵抗性の指標となる値がより悪化するのを防ぐ又は遅らせることを指す。インスリン抵抗性の改善とは、上記のインスリン抵抗性の指標となる値をより改善することを指す。
【００２４】
本発明において、高脂血症の予防とは、日本動脈硬化学会が動脈硬化性疾患診療ガイドライン（２００２年９月発行）にて定義している高脂血症の状態又は境界域の状態になるのを防ぐ又は遅らせることを指す。また、高脂血症の改善とは、上記に示す高脂血症の状態又は境界域の状態から、上記ガイドラインにて正常域と定義している状態に近づけることを指す。
【００２５】
本発明において、糖尿病の予防とは、日本糖尿病学会が糖尿病治療ガイド２００２−２００３（２００２年５月発行）にて定義している糖尿病の状態又は境界域の状態になるのを防ぐ又は遅らせることを指す。また、糖尿病の改善とは、上記の糖尿病の状態又は境界域の状態から、上記ガイドにて正常域と定義している状態に近づけることを指す。
【００２６】
本発明のPPARリガンド剤は、これを有効成分とする肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は処置用組成物であり、飲食用及び医薬用として利用することができ、その形態は限定されず、例えば、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）、健康食品、栄養補助食品などの飲食品、あるいはOTCなど容易に入手可能な医薬品又は医薬部外品などとして利用できる。
【００２７】
本発明の組成物における前記PPARリガンド剤の含有量は、特に限定されないが、抽出された固形分重量として、組成物重量基準で好ましくは0.001〜99.999重量％、より好ましくは0.01〜99.9重量％である。
【００２８】
本発明のPPARリガンド剤や、これを有効成分とする肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善・処置用組成物は、そのまま直接摂取することもできるし、また、公知の担体や助剤などの添加剤を使用して、カプセル剤、錠剤、顆粒剤など服用しやすい形態に成型して摂取することもできる。また、栄養強化を目的として、ビタミンA、C、D、Eなどの各種ビタミン類を添加、併用して用いることもできる。これらの成型剤における本発明の肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防作用を有する組成物の含有量は、好ましくは０．１〜１００重量％、より好ましくは１０〜９０重量％である。さらに、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレート、キャンディー、ゼリー、ビスケット、クラッカーなどの菓子類；アイスクリーム、氷菓などの冷菓類；茶、清涼飲料、栄養ドリンク、美容ドリンクなどの飲料；うどん、中華麺、スパゲティー、即席麺などの麺類；蒲鉾、竹輪、はんぺんなどの練り製品；ドレッシング、マヨネーズ、ソースなどの調味料；マーガリン、バター、サラダ油などの油脂類；パン、ハム、スープ、レトルト食品、冷凍食品など、すべての飲食物に使用することができる。これら飲食用の、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防作用を有する組成物を摂取する場合、その摂取量は当該抽出物として成人一人一日当たり、好ましくは０．０１〜１０００mg／kg体重、より好ましくは１〜３００mg／kg体重である。
【００２９】
医薬品として用いる場合は、その剤形は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、注射剤、座薬、貼付剤などが挙げられる。製剤化においては、薬剤学的に許容される他の製剤素材、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加して調製することができる。これら製剤の投与量としては、当該抽出物換算で成人一人一日当たり、好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を１回ないし数回に分けて投与する。
【００３０】
医薬部外品として用いる場合は、必要に応じて他の添加剤などを添加して、例えば、軟膏、リニメント剤、エアゾール剤、クリーム、石鹸、洗顔料、全身洗浄料、化粧水、ローション、入浴剤などに使用することができ、局所的に用いることができる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
【００３２】
オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの両親媒性抽出物の調製
オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの乾燥物（株式会社カネカサンスパイス）１０００gを各々、９９．５容量％エタノール水溶液５Lに浸し４５℃にて６時間、攪拌抽出した後、濾過により抽出液を得た。その抽出液を減圧濃縮して溶媒を除去し、半固形状態の抽出物を、オニオンでは２１．２ｇ、パセリでは６６．４ｇ、シソで６５．６ｇ、ナツメグでは１１７．３ｇを各々得た。
＜実施例２＞
【００３３】
PPARγリガンド活性の測定
CV-１細胞（雄性アフリカミドリザル腎臓由来の培養細胞）を９６穴培養プレートに６ｘ１０3cells／wellとなるように植え込み、３７℃、５％CO2条件下で２４時間培養した。培地には、１０％FBS（ウシ胎仔血清）、１０ml／Lペニシリン・ストレプトマイシン溶液（それぞれ５０００IU／ml、５０００μg／ml、Invitrogen社）、３７mg／Lアスコルビン酸（和光純薬工業株式会社）を含むDMEM（Dulbecco's Modified Eagle Medium：Invitrogen社）を用いた。その細胞をOPTI-MEM（Invitrogen社）で洗浄した後、pM-PPARγと４xUASg-lucをリポフェクトアミン・プラス（Invtrogen社）を用いてトランスフェクションした。なお、pM-PPARγは、哺乳類発現プラスミドであるpM（Clontech社）に酵母由来転写因子GAL４遺伝子（アミノ酸配列１〜１４７）とヒトPPARγリガンド結合部位遺伝子（アミノ酸配列２０４〜５０５）を結合したキメラタンパクの遺伝子を挿入したプラスミドであり、４xUASg-lucはルシフェラーゼ遺伝子の上流にGAL４の応答配列（UASg）を４回組み込んだレポーター・プラスミドである（Cell，１９９５年，８３巻，８０３〜８１２頁などに記載の方法で作成可能）。トランスフェクションの約２４時間後、実施例１のオニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの両親媒性抽出物を含む培地に交換し（n=３）、２４時間培養した。溶媒対照にはDMSOを用い、培地に１／１０００量添加した。細胞をCa、Mg含有リン酸緩衝生理食塩水（PBS+）で洗浄した後、ルックライト（パーキンエルマー社）を添加し、トップカウント・マイクロプレートシンチレーション／ルミネッセンスカウンター（パーキンエルマー社）にてルシフェラーゼの発光強度を測定した。
コントロールの発光強度に対するサンプルの発光強度の比をサンプルのPPARγリガンド活性とした。結果を表１に示す。
【表１】
ポジティブコントロールにはトログリタゾン（三共株式会社）を用いた。表２から明らかなように、実施例１で得られたオニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの両親媒性抽出物に有意なPPARγリガンド活性が認められた。
＜実施例３＞
【００３４】
カプセルの調製
実施例１で調製したオニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの両親媒性抽出物を４０重量部、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムを３０重量部、結晶セルロースを２０重量部、ビタミンCを１０重量部の組成で混合、粉砕し、ゼラチン製カプセル（サイズ：０２号、カプスゲル・ジャパン株式会社）に充填して、抽出物を４０重量％含有する飲食用カプセル剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明のPPARリガンド剤は、優れたPPARリガンド活性を有している。また、食品素材由来であるので安全性も高く、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病の予防・改善・処置に有用であり、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）、健康食品、栄養補助食品などの飲食品、あるいはOTCなど容易に入手可能な医薬品又は医薬部外品などとして利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤に関する。さらに本発明は、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は処置用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（Peroxisome Proliferator-activated receptor:PPAR）は、脂質及び糖代謝を維持する遺伝子群の発現制御を担う核内受容体ファミリーに属するリガンド依存性転写制御因子である。哺乳動物ではPPARα、PPARδ（PPARβ、NUC-１、FAAR）、PPARγの３種のサブタイプの存在が知られており、PPARαは、脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓、骨格筋等に発現しており、特に肝臓において高発現が認められている。PPARδは組織普遍的に発現している。PPARγにはPPARγ１とPPARγ２の２種のアイソフォームが存在しており、PPARγ１は脂肪組織の他に免疫系臓器や副腎、小腸で発現して、PPARγ２は脂肪組織で特異的に発現している（非特許文献１を参照）。
【０００３】
PPARαのリガンドとしては、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸などの脂肪酸類や８(S)-HETEなどが知られている。また、合成化合物では、抗高脂血症薬として使用されているフィブラート系薬剤のベザフィブレートやクロフィブレートなどがPPARαのリガンドであることが知られている（非特許文献１を参照）。
【０００４】
PPARδのリガンドとしては、ジホモ-γ-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸などの不飽和脂肪酸類、半合成プロスタグランジンのカルバサイクリンなどが知られている（非特許文献１を参照）。
【０００５】
PPARγのリガンドとしては、α-リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸、１５-デオキシ-Δ12,14-プロスタグランジンＪ２やΔ12-プロスタグランジンＪ２などのアラキドン酸代謝物、９-ヒドロキシオクタデカジエン酸や１３-ヒドロキシオクタデカジエン酸などのエイコサノイド類が知られている（非特許文献１を参照）。また、共役トリエン構造又は共役テトラエン構造を有する炭素数１０〜２６の共役不飽和脂肪酸などがPPARγリガンドであることが開示されている（特許文献１を参照）。さらに、合成化合物では、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジン誘導体がPPARγリガンドであることが知られている（非特許文献１を参照）。
【０００６】
また、上記の化合物のみならず、モノアシルグリセロール（特許文献２を参照）、没食子酸エステル、ガロイルタンニン類、ケルセチン、フラボン、イソフラボン、カテキン、エピカテキンなどのポリフェノール類（特許文献３を参照）などがPPARリガンドであることが知られている。
【０００７】
PPARαのリガンドは、主に肝臓のPPARαを活性化し、脂質代謝や糖代謝を亢進させることにより、インスリン抵抗性を改善し、血中脂質及び血糖値の低下作用を有している（非特許文献２を参照）。PPARδのリガンドは、骨格筋における脂肪酸のβ酸化などを活性化し、インスリン抵抗性を改善し、肥満などを予防する効果を有している（非特許文献３を参照）。
上記に鑑み、PPARリガンドは、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などのメタボリックシンドロームを予防及び又は改善することが期待される。
【０００８】
PPARγリガンドは、脂肪細胞にてPPARγを活性化し、前駆脂肪細胞から分化した正常機能を有する小型脂肪細胞を増加させ、またインスリン抵抗性を惹起するTNFαや遊離脂肪酸の産生や分泌が亢進している肥大脂肪細胞をアポトーシスにより減少させることで、インスリン抵抗性を改善し、血糖値低下作用などを有している（非特許文献４を参照）。
【０００９】
このようにPPARリガンドは、肥満、インスリン抵抗性を改善し、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防作用が期待される。しかし、上記に示した薬剤は高価であり、長期投与による副作用などの不都合があった。また、モノアシルグリセロールや没食子酸エステル、ガロイルタンニン類、ケルセチン、フラボン、イソフラボン、カテキン、エピカテキンなどのポリフェノール類は、十分なPPARリガンド作用が得られないなどの不都合があった。よって、安全性が高く、高いPPARリガンド作用を有する素材が望まれている。
【００１０】
オニオン（学名Allium cepa）は、ユリ科に属する植物である。クロロゲン酸類がＰＰＡＲ依存的に遺伝子転写活性化作用を有すること、並びにオニオンがクロロゲン酸類を含有することに関しては開示されている（特許文献４）。しかし、オニオンの両親媒性抽出物、とりわけ９０容量％以上のエタノール抽出物が、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤であることや、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防作用を有することは知られていなかった。
パセリ（学名Petroselinum crispum）は、セリ科に属する植物である。
シソ（学名Perilla frutescens var. acuta）は、シソ科に属する植物である。
イソフラボンもしくはその類縁体がＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化作用を有し、シソ、パセリなどがイソフラボンもしくはその類縁体を含有することに関しては開示されている（特許文献３）。しかし、パセリまたはシソの両親媒性抽出物、とりわけ９０容量％以上のエタノール抽出物がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤であることや、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防・改善・処置作用を有することは知られていなかった。
ナツメグ（学名Myristica fragrans）は、ニクズク科に属する植物である。ナツメグは前駆脂肪細胞の分化を抑制することで、脂肪の蓄積や肥満の抑制、改善に寄与しえることが開示されている（特許文献５）。また、ニクズク類の果実から得た精油および脂質が、高脂血症改善・予防に関して有用な点については開示されている（特許文献６）。しかし、ナツメグの両親媒性抽出物、とりわけ９０容量％以上のエタノール抽出物がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤であることや、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防作用を有することは知られていなかった。
【００１１】
【特許文献１】特開２０００−３５５５３８号
【特許文献２】特開２００１−３５４５５８号
【特許文献３】特開２００２−８０３６２号
【特許文献４】特開２００３−３４６３６号
【特許文献５】特開２００４−７５６４０号
【特許文献６】特開昭６０−２０４７２２号
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry,２０００年,４３巻, ５２７〜５５０頁
【非特許文献２】Diabetes，２００１年，５０巻，４１１〜４１７頁
【非特許文献３】Proceedings of the National Academy of Sciences， ２００３年，１００巻，１５９２４〜１５９２９頁
【非特許文献４】医学のあゆみ,２００１年,１９８巻,７４７〜７５４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、天然物由来のPPARリガンド剤であり、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善・処置用組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、各種植物抽出物からPPARリガンドを鋭意探索した結果、オニオン、パセリ、シソ、ナツメグの両親媒性抽出物に高いPPARγリガンド活性があることを見出し、さらに高脂血症及び糖尿病などの予防効果を有することを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の両親媒性抽出物を有効成分とするペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤に関する。
また、本発明は、上記のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を有効成分とする、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防・改善・処置する作用を有する組成物に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、天然物由来のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤、及びそれを有効成分として含有する組成物が提供される。本発明の組成物は、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防・改善・処置する上で有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、本発明の実施の形態を詳しく説明する。
本発明のPPARリガンド剤は、オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の両親媒性抽出物を有効成分としており、PPARリガンド活性を発揮できる範囲の有効量を含んでいればよい。
本発明でいうPPARリガンド剤とは、PPARリガンド結合領域に結合する能力、即ちPPARリガンド活性を有している化合物を含む物質である。本発明のPPARリガンド剤は、PPARを介して、肝臓・脂肪細胞・骨格筋などの組織において脂質及び糖代謝を調節することで、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防・改善・処置することができる。即ち、本発明のPPARリガンド剤は、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームに関わる各種遺伝子の発現を正又は負に制御することができる。前記各種遺伝子とは、例えば、アシルCoAオキシダーゼ、中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ、長鎖アシルCoA合成酵素、脂肪酸結合タンパク質、リポ蛋白リパーゼ、アポリポタンパク質、脱共役タンパク質などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
PPARリガンド活性は、例えば、PPARリガンド結合領域とGAL４との融合タンパクに対する結合をルシフェラーゼの発現で評価するレポーター・アッセイ（Cell，１９９５年，８３巻，８０３〜８１２頁）や、PPARリガンド結合領域を含むタンパクを用いたコンペティション・バインディング・アッセイ（Cell，１９９５年，８３巻，８１３〜８１９頁）などにより測定することができる。これらのアッセイにおいて、サンプルの活性は一般に溶媒対照と比較し、溶媒対照よりも有意に高い活性を示し、なおかつ用量依存性が認められるサンプルを「PPARリガンド活性あり」と評価する。
PPARリガンド剤とは、PPARα、γ、δの内、少なくとも１種以上のPPARに対し、リガンド活性を有していればよいが、本発明のPPARリガンド剤は、とりわけPPARγリガンド活性を有する。
【００１７】
本発明における両親媒性抽出物とは、疎水性溶媒にも親水性溶媒にもいずれにも抽出されうる抽出物を指す。
【００１８】
本発明の両親媒性抽出物の形態は、抽出液の形態でもよいし、溶媒を除去したものでもよい。さらに、適切な溶媒に溶解、懸濁した形態であってもよい。また、これらの抽出物には、PPARリガンド活性があり、PPARリガンド活性を失わない範囲内で脱臭、精製などの操作を加えることができる。
【００１９】
オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上から本発明の両親媒性抽出物を得る方法は、例えば、上記溶媒による抽出による方法が挙げられる。さらに、当該抽出物は、飲食品や医薬品として不適当な不純物を含有しない限り、抽出液のまま、又は粗抽出物あるいは半精製抽出物として本発明に使用できる。
【００２０】
抽出に用いる溶媒は、両親媒性溶媒である。抽出に用いる溶媒は、食品、食品添加物、医薬品などの製造、加工に使用できる安全なものが好ましく、例えば、水、炭素数１〜４のアルコールおよびそれらの水溶液、アセトン、グリセリン、酢酸エチル、プロピレングリコールなどが挙げられ、また、これらのうち２種以上を混合して用いてもよい。これらのうち、抽出後の溶媒除去が容易な点からメタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、酢酸エチルなどの有機溶媒が好ましく、残留溶媒の安全性の観点からエタノールがより好ましい。さらに、PPARリガンド活性の強さの点から、８０容量％以上のエタノールなど炭素数１〜４のアルコール水溶液が好ましく、９０容量％以上のエタノールなど炭素数１〜４のアルコール水溶液がさらに好ましい。また、２種以上の混合溶媒として水を用いる場合には、水は２０％以下の使用が好ましい。
【００２１】
溶媒抽出する場合、例えば、オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグを、１〜２０倍量の上記溶媒に浸し、攪拌又は放置し、静置分離、濾過又は遠心分離などにより抽出液を得ることができる。次いで、得られた抽出液から溶媒を除去してもよい。抽出する際のオニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグは、生のまま、または乾燥させたものでもよいが、保存の点から乾燥させたものが好ましい。また、上記オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの形態は、原型、粉砕したもの、切断したもの又は粉末のいずれを用いてもよい。抽出温度は、一般に−２０〜１００℃、普通１〜９０℃、好ましくは２０〜８０℃で好適に実施できる。抽出時間は、普通０．１時間〜１ヶ月、好ましくは０．５時間〜７日間で好適に実施できる。
【００２２】
本発明において、オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの両親媒性抽出物を得るために用いる植物部位は、特に限定されず、オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの全草、葉、茎、根、花、種子等のいずれを用いてもよいが、ナツメグでは種子が好ましく、シソでは葉が好ましい。
【００２３】
本発明の肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防する組成物は、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病を予防または処理するために有用であるが、これらの疾患を改善・処置することも可能である。
本発明において、インスリン抵抗性とは、肝臓・脂肪細胞・骨格筋で、インスリンの主な作用である糖の吸収促進作用が弱っている状態を指す。インスリン抵抗性の予防とは、SSPG（steady-state plasma glucose）法などによるインスリン抵抗性の指標となる値がより悪化するのを防ぐ又は遅らせることを指す。インスリン抵抗性の改善とは、上記のインスリン抵抗性の指標となる値をより改善することを指す。
【００２４】
本発明において、高脂血症の予防とは、日本動脈硬化学会が動脈硬化性疾患診療ガイドライン（２００２年９月発行）にて定義している高脂血症の状態又は境界域の状態になるのを防ぐ又は遅らせることを指す。また、高脂血症の改善とは、上記に示す高脂血症の状態又は境界域の状態から、上記ガイドラインにて正常域と定義している状態に近づけることを指す。
【００２５】
本発明において、糖尿病の予防とは、日本糖尿病学会が糖尿病治療ガイド２００２−２００３（２００２年５月発行）にて定義している糖尿病の状態又は境界域の状態になるのを防ぐ又は遅らせることを指す。また、糖尿病の改善とは、上記の糖尿病の状態又は境界域の状態から、上記ガイドにて正常域と定義している状態に近づけることを指す。
【００２６】
本発明のPPARリガンド剤は、これを有効成分とする肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は処置用組成物であり、飲食用及び医薬用として利用することができ、その形態は限定されず、例えば、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）、健康食品、栄養補助食品などの飲食品、あるいはOTCなど容易に入手可能な医薬品又は医薬部外品などとして利用できる。
【００２７】
本発明の組成物における前記PPARリガンド剤の含有量は、特に限定されないが、抽出された固形分重量として、組成物重量基準で好ましくは0.001〜99.999重量％、より好ましくは0.01〜99.9重量％である。
【００２８】
本発明のPPARリガンド剤や、これを有効成分とする肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善・処置用組成物は、そのまま直接摂取することもできるし、また、公知の担体や助剤などの添加剤を使用して、カプセル剤、錠剤、顆粒剤など服用しやすい形態に成型して摂取することもできる。また、栄養強化を目的として、ビタミンA、C、D、Eなどの各種ビタミン類を添加、併用して用いることもできる。これらの成型剤における本発明の肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防作用を有する組成物の含有量は、好ましくは０．１〜１００重量％、より好ましくは１０〜９０重量％である。さらに、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレート、キャンディー、ゼリー、ビスケット、クラッカーなどの菓子類；アイスクリーム、氷菓などの冷菓類；茶、清涼飲料、栄養ドリンク、美容ドリンクなどの飲料；うどん、中華麺、スパゲティー、即席麺などの麺類；蒲鉾、竹輪、はんぺんなどの練り製品；ドレッシング、マヨネーズ、ソースなどの調味料；マーガリン、バター、サラダ油などの油脂類；パン、ハム、スープ、レトルト食品、冷凍食品など、すべての飲食物に使用することができる。これら飲食用の、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防作用を有する組成物を摂取する場合、その摂取量は当該抽出物として成人一人一日当たり、好ましくは０．０１〜１０００mg／kg体重、より好ましくは１〜３００mg／kg体重である。
【００２９】
医薬品として用いる場合は、その剤形は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、注射剤、座薬、貼付剤などが挙げられる。製剤化においては、薬剤学的に許容される他の製剤素材、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加して調製することができる。これら製剤の投与量としては、当該抽出物換算で成人一人一日当たり、好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を１回ないし数回に分けて投与する。
【００３０】
医薬部外品として用いる場合は、必要に応じて他の添加剤などを添加して、例えば、軟膏、リニメント剤、エアゾール剤、クリーム、石鹸、洗顔料、全身洗浄料、化粧水、ローション、入浴剤などに使用することができ、局所的に用いることができる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
【００３２】
オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの両親媒性抽出物の調製
オニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの乾燥物（株式会社カネカサンスパイス）１０００gを各々、９９．５容量％エタノール水溶液５Lに浸し４５℃にて６時間、攪拌抽出した後、濾過により抽出液を得た。その抽出液を減圧濃縮して溶媒を除去し、半固形状態の抽出物を、オニオンでは２１．２ｇ、パセリでは６６．４ｇ、シソで６５．６ｇ、ナツメグでは１１７．３ｇを各々得た。
＜実施例２＞
【００３３】
PPARγリガンド活性の測定
CV-１細胞（雄性アフリカミドリザル腎臓由来の培養細胞）を９６穴培養プレートに６ｘ１０3cells／wellとなるように植え込み、３７℃、５％CO2条件下で２４時間培養した。培地には、１０％FBS（ウシ胎仔血清）、１０ml／Lペニシリン・ストレプトマイシン溶液（それぞれ５０００IU／ml、５０００μg／ml、Invitrogen社）、３７mg／Lアスコルビン酸（和光純薬工業株式会社）を含むDMEM（Dulbecco's Modified Eagle Medium：Invitrogen社）を用いた。その細胞をOPTI-MEM（Invitrogen社）で洗浄した後、pM-PPARγと４xUASg-lucをリポフェクトアミン・プラス（Invtrogen社）を用いてトランスフェクションした。なお、pM-PPARγは、哺乳類発現プラスミドであるpM（Clontech社）に酵母由来転写因子GAL４遺伝子（アミノ酸配列１〜１４７）とヒトPPARγリガンド結合部位遺伝子（アミノ酸配列２０４〜５０５）を結合したキメラタンパクの遺伝子を挿入したプラスミドであり、４xUASg-lucはルシフェラーゼ遺伝子の上流にGAL４の応答配列（UASg）を４回組み込んだレポーター・プラスミドである（Cell，１９９５年，８３巻，８０３〜８１２頁などに記載の方法で作成可能）。トランスフェクションの約２４時間後、実施例１のオニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの両親媒性抽出物を含む培地に交換し（n=３）、２４時間培養した。溶媒対照にはDMSOを用い、培地に１／１０００量添加した。細胞をCa、Mg含有リン酸緩衝生理食塩水（PBS+）で洗浄した後、ルックライト（パーキンエルマー社）を添加し、トップカウント・マイクロプレートシンチレーション／ルミネッセンスカウンター（パーキンエルマー社）にてルシフェラーゼの発光強度を測定した。
コントロールの発光強度に対するサンプルの発光強度の比をサンプルのPPARγリガンド活性とした。結果を表１に示す。
【表１】
ポジティブコントロールにはトログリタゾン（三共株式会社）を用いた。表２から明らかなように、実施例１で得られたオニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの両親媒性抽出物に有意なPPARγリガンド活性が認められた。
＜実施例３＞
【００３４】
カプセルの調製
実施例１で調製したオニオンまたはパセリまたはシソまたはナツメグの両親媒性抽出物を４０重量部、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムを３０重量部、結晶セルロースを２０重量部、ビタミンCを１０重量部の組成で混合、粉砕し、ゼラチン製カプセル（サイズ：０２号、カプスゲル・ジャパン株式会社）に充填して、抽出物を４０重量％含有する飲食用カプセル剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明のPPARリガンド剤は、優れたPPARリガンド活性を有している。また、食品素材由来であるので安全性も高く、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病の予防・改善・処置に有用であり、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）、健康食品、栄養補助食品などの飲食品、あるいはOTCなど容易に入手可能な医薬品又は医薬部外品などとして利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の両親媒性抽出物を有効成分とするペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
【請求項２】
オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の両親媒性抽出物が、オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の植物体から９０容量％以上のエタノール水溶液で抽出された抽出物である請求項１記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
【請求項３】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γのリガンド剤である請求項１〜２いずれか一項記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を有効成分とするメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善・処置用組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を有効成分とするインスリン抵抗性の予防及び／又は改善・処置用組成物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を有効成分とする高脂血症の予防及び／又は改善・処置用組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を有効成分とする糖尿病の予防及び／又は改善・処置用組成物。
【請求項１】
オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の両親媒性抽出物を有効成分とするペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
【請求項２】
オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の両親媒性抽出物が、オニオン、パセリ、シソまたはナツメグのいずれか一種以上の植物体から９０容量％以上のエタノール水溶液で抽出された抽出物である請求項１記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
【請求項３】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γのリガンド剤である請求項１〜２いずれか一項記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を有効成分とするメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善・処置用組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を有効成分とするインスリン抵抗性の予防及び／又は改善・処置用組成物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を有効成分とする高脂血症の予防及び／又は改善・処置用組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を有効成分とする糖尿病の予防及び／又は改善・処置用組成物。
【公開番号】特開２００６−２７３７８８（Ｐ２００６−２７３７８８Ａ）
【公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−９８３４２（Ｐ２００５−９８３４２）
【出願日】平成１７年３月３０日（２００５．３．３０）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月３０日（２００５．３．３０）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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