ＱＴ延長に対する素因を予測する方法
本発明は、ＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子における遺伝子多型とＱＴ間隔の延長に対する素因との間の関連性について記載し、そのような素因を予測するため、ＱＴ間隔を延長する化合物を、そのような素因を有する個体に投与するため、及び化合物にＱＴ延長を誘発する能力があるかどうかを決定するための関連する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、これによって本明細書に組み込まれる２００９年４月６日出願の同時係属の米国特許仮出願第６１／１６７，１３８号の利益を主張する。
【０００２】
［発明の背景］
［技術分野］
本発明は、概して、ＱＴ延長に対する個体の素因を予測する方法、より具体的には、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の配列に基づいてＱＴ延長に対する素因を予測する方法に関する。
【０００３】
［背景］
心電図のＱＴ間隔の延長（Ｑ波の始めからＴ波の終わりまでの間の時間）は、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）と称される。ＬＱＴＳは遺伝要素を含む可能性がある。一部のＬＱＴＳ患者では、ＱＴ延長は慢性的な状態になり得る。一部の人では、ＬＱＴＳはＱＴ間隔を延長する活性医薬成分の投与によって誘発され得る。いくつもの化合物が、ＱＴ間隔を延長する能力があると考えられている。これらの化合物としては、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メサドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン及びチオリダジンが挙げられる。
【０００４】
他の化合物は、ＱＴ間隔を延長する能力がある疑いがあるが、そのような延長は決定的に確立されていない。これらの化合物としては、アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、抱水クロラール、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール及びジプラシドンが挙げられる。
【０００５】
ＬＱＴＳを罹患する危険性がある個体は、さらに他の化合物について、ＱＴ間隔を延長する可能性があり得るので、これを使用しないよう忠告される。これらの化合物としては、アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ド−パミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−サルファ及びトリミプラミンが挙げられる。
【０００６】
ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子は、Ｃｏｈｅｎらによって４ｑ２２．１に位置づけられ、１８のエクソンを含有すると決定された。Ｃｏｈｅｎら、Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＦＡＭ１３Ａ１−ａ ｇｅｎｅ ｎｅａｒ ａ ｍｉｌｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ＱＴＬ ｏｎ ＢＴＡ６：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｗｉｄｅ ｌｉｎｋａｇｅ ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｉｎ Ｉｓｒａｅｌｉ Ｈｏｌｓｔｅｉｎｓ、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２００４ Ａｕｇ；８４（２）：３７４〜８３頁 ＰｕｂＭｅｄ ＩＤ：１５２３４０００。Ｃｏｈｅｎらは、ウシの新規遺伝子ファミリー（ＦＡＭ１３）の第１のメンバーをクローニングした。この遺伝子は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）クラスターに隣接する。インテグリン−受容体相互作用に不可欠な配列モチーフを含有するこの遺伝子クラスターは、牛乳タンパク質産生に影響を及ぼす量的形質遺伝子座（ＱＴＬ）の決定的な領域内のＨＳＡ４ｑ２１及びＢＴＡ６に位置する。このクラスター内の遺伝子は骨及び乳腺における小葉腺胞構造の形成並びに腎機能に関与する。
【０００７】
［発明の概要］
本発明は、ＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子における遺伝子多型とＱＴ間隔の延長に対する素因との間の関連性について記載し、そのような素因を診断するため、及びＱＴ間隔を延長する化合物を、そのような素因を有する個体に投与するための関連する方法を提供する。
【０００８】
第１の本発明の態様は、個体に、個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、個体のＦＡＭ１３Ａ１配列の一部分がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しないＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列を有する個体に投与するよりも少ない量の該化合物を投与するステップ、又は個体を、代わりにＱＴ延長に関連することが分かっていない違う化合物を用いて治療することを選ぶステップとを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明の第２の態様は、個体がＱＴ間隔の延長の素因を持つか否かを決定する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明の第３の態様は、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、個体に、個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列に基づく量の化合物を投与するステップとを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の第４の態様は、個体に、個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、特徴づけられた発現産物がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しない発現産物を有する個体に投与するよりも少ない量の該化合物を投与するステップとを含む方法を提供する。ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物として、例えば、ｍＲＮＡ及びタンパク質の任意のアイソフォームを含めたｍＲＮＡ及びタンパク質を挙げることができる。
【００１２】
本発明の第５の態様は、個体がＱＴ間隔の延長の素因を持つかどうかを決定する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明の第６の態様は、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、特徴づけられた発現産物に基づく化合物の量を個体に投与するステップとを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の第７の態様は、化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を測定するステップと、個体に、ある量の該化合物を投与するステップと、個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物を再測定するステップと、個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物の測定値における差異に基づいて、該化合物に個体のＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定するステップとを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の第８の態様は、化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定する方法であって、ＱＴ間隔の延長の素因に関連するＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子型を有する第１の試験生物体及びＱＴ間隔の延長の素因に関連しないＦＡＭ１３Ａ１遺伝子型を有する第２の生物体を含む複数の試験生物体のそれぞれのＱＴ間隔を測定するステップと、ある量の化合物を、複数の試験生物体のそれぞれに投与するステップと、少なくとも第１の試験生物体のＱＴ間隔を再測定するステップと、再測定されたＱＴ間隔が、測定されたＱＴ間隔よりも長い場合に、該化合物に個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があると決定するステップとを含む方法を提供する。試験生物体としては、例えば、ヒト、動物モデル、及び／又は細胞株を挙げることができる。
【００１６】
［発明の詳細な説明］
上に示したように、本発明は、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の配列に基づいて個体のＱＴ延長に対する素因を予測する方法を提供する。
【００１７】
ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子内の少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）が、薬物誘発ＱＴ延長に対する素因と有意な相関を有することが見出されている。以下の表１に、イロペリドンを投与した後のＱＴ延長に関連するＳＮＰ及び遺伝子型を示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
ｒｓ３７７５３７８遺伝子座においてＴＴである遺伝子型により、ＱＴ延長に対する素因が最も正確に予測されることが見出された。この遺伝子型は、ＱＴ延長に対する素因に関連する全ての遺伝子型の中に含まれる。したがって、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座においてＴＴである遺伝子型を有する個体を、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与した後にＱＴ延長する素因を持つと考えることができる。
【００２０】
ＱＴ間隔は、心拍数の変化とともに変化するので、ＱＴ間隔は多くの場合補正ＱＴ（ＱＴｃ）間隔として測定される。ＱＴｃを算出するために、例えば、とりわけ、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）、Ｂａｚｅｔｔ式（ＱＴｃＢ）及びＲａｕｔａｈａｒｊｕ式（ＱＴｐ）を含めた式をいくつでも使用することができる。本明細書に記載の試験では、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式を使用してＱＴを算出した。しかし、本発明は、ＱＴｃ又は補正されていないＱＴを算出するために任意のそのような式又は方法を使用することを含む。
【００２１】
上記のように、多くの化合物が、ＬＱＴＳを罹患していない個体を含めた一部の個体においてＱＴ延長を誘発する能力があることが分かっている、又はＱＴ延長を誘発する能力がある疑いがある。そのような化合物の１つはイロペリドンである。イロペリドンは、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３６４，８６６号、同第５，６５８，９１１号及び同第６，１４０，３４５号に開示されている。イロペリドンの代謝産物も同様にＱＴ間隔を延長する能力がある可能性がある。イロペリドンの代謝産物、例えば、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールが、これも同様に参照により本明細書に組み込まれる、国際出願公開第ＷＯ０３０２０７０７号に記載されている。
【００２２】
他のイロペリドン代謝産物としては、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシフェニル］エタノン；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシエタノン；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノール；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル］エタノン；及び１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２，５−ジヒドロキシフェニル］エタノンが挙げられる。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３６４，８６６号並びに国際特許出願公開第ＷＯ９３０９２７６号及び同第ＷＯ９５１１６８０号を参照されたい。
【００２３】
上記のＳＮＰ遺伝子座における遺伝子型を使用して、高程度の確実性で個体のＱＴ延長に対する素因を予測することが可能である。以下の表２に、１７４個体のそれぞれを、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座で遺伝子型決定し、２週間、１日２回、１日当たり２４ｍｇのイロペリドンを経口投与した後にＱＴ間隔を測定した試験の結果を示す。
【００２４】
【表２】
【００２５】
表２に見られるように、ＳＮＰ＿Ａ−１９０６１７３、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座における個体のＦＡＭ１３Ａ１配列により、イロペリドンを投与した後に個体がＱＴ延長を生じるかどうかが高度に予測可能である。例えば、ＱＴｃ間隔における変化（ベースラインから第２週の終わりまでの間）について５ミリ秒超の最低の閾値を使用して（正常なＱＴｃ間隔は、男性では０．３０秒〜０．４４秒の間であり、女性では０．３０秒〜０．４５秒の間である）、ＴＴ遺伝子型を有する９個体でＱＴ延長を生じ（ＳＮＰ＿Ａ−１９０６１７３、ｒｓ３７７５３７８に対する遺伝子型がＴＴである場合に検定陽性とみなす）、そのような個体でＱＴ延長が生じなかった個体はなかった。得られた感度（個体でＱＴ延長が生じた場合に、個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有する確率）０．０８、特異度（個体でＱＴ延長が生じなかった場合に、個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有さない確率）１．０、陰性適中率（個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有さない場合に、個体がＱＴ延長を生じない確率）０．３８、及び陽性適中率（個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型有する場合に、個体でＱＴ延長が生じる確率）１．０は、ＴＴ遺伝子型を有する個体がＱＴ延長を生じる可能性が高いことを卓越した正確度で予測するのを可能にする。
【００２６】
高い閾値（すなわち、ＱＴが１５ミリ秒超及び３０ミリ秒超）を使用することにより、陰性適中率が著しく上昇した（それぞれ０．６４及び０．８７）。陽性適中率が、ＱＴ５ミリ秒超に対して１．０からＱＴ３０ミリ秒に対して０．６７までに関連して減少したことにより、追加の因子がより重篤なＱＴ延長に影響を与えていることが示唆されている。
【００２７】
表２のデータに示されるように、上記のＳＮＰ遺伝子座における個体のＦＡＭ１３Ａ１配列を使用して、個体が、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与されることによるＱＴ延長の素因を持つかどうかを予測することができる。すなわち、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座においてＴＴの遺伝子型を有する個体について、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与した後にＱＴ間隔の延長が生じる（すなわち、少なくとも５ミリ秒のＱＴ間隔の変化）ことを確実に予測することができる。同様に、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座においてＴＴ以外の遺伝子型を有する個体について、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与した後に重篤なＱＴ延長（すなわち、１５ミリ秒超のＱＴ間隔の変化）が生じないことを確実に予測することができる。
【００２８】
そのような予測を行うことができることを、個体を特定の化合物を用いて治療するかどうかの判断において、及び／又は個体に適した投薬量の決定において使用することができる。例えば、ＱＴ延長を生じると予測された個体を、ＱＴ延長を引き起こすことが分かってもいない、又は疑われてもいない代替化合物を用いて治療することができる、或いは、ＱＴ延長を引き起こす能力がある化合物を、ＱＴ延長を生じると予測されなかった個体に投与するよりも低用量で投与することができる。
【００２９】
本発明は、上記の１つ又は複数の化合物に加えて、ＬＱＴＳの治療において有用な別の化合物を投与することも含む。ＬＱＴＳを治療すること、及び／又はＬＱＴＳから生じる心臓の事象を予防することにおいて有用な化合物としては、例えば、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロールなどのベータ遮断薬が挙げられる。
【００３０】
本発明は、上記の１つ又は複数のＳＮＰ遺伝子座と、１つ又は複数の追加の遺伝子又は遺伝子座における個体の遺伝子型又は遺伝子配列との組合せに基づいて、個体のＱＴ延長に対する素因を予測することも含む。例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第ＷＯ２００６０３９６６３号パンフレットに、個体を、個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に基づいて、ＱＴ延長を誘発する能力がある化合物を用いて治療する方法が記載されている。ＬＱＴＳに関連するものを含めた他の遺伝子型及び／又は遺伝子配列も同様に、上記のＳＮＰ遺伝子座と組み合わせて使用することができる。本発明は、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子内の１つ又は複数のＳＮＰ遺伝子型を決定することの代わりに、又はそれに加えて、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物を特徴づけることを含むことも理解されるべきである。例えば、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡ鎖の配列を決定することにより、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子自体の配列を決定すること、及び、上記の通り、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列がＱＴ延長に対する素因に関連するかどうかを決定することが可能になる。
【００３１】
同様に、上記のｍＲＮＡ鎖から翻訳された、ＦＡＭ１３Ａ１酵素を含めた機能性ペプチド又はタンパク質を正確に特徴づけることにより、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子自体の配列を決定すること、及び、上記の通り、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列がＱＴ延長に対する素因に関連するかどうかを決定することが可能になる。さらに、本発明は、化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定することを含む。これは、例えば、ＱＴ延長に対する素因に関連するＦＡＭ１３Ａ１遺伝子型を有することが分かっている試験生物体（例えば、ヒト、動物モデル、細胞株）において、ある量の研究中の化合物を投与した後にＱＴ間隔における変化を測定することによって行うことができる。
【００３２】
ＱＴ延長に対する素因に関連しないＦＡＭ１３Ａ１遺伝子型を有することが分かっている試験生物体にも化合物を投与することが好ましい。
【００３３】
前述した本発明の種々の態様の説明は、例示及び説明のために提示し、網羅的又は本発明を開示したものと全く同じ形態に制限するものではなく、明らかに、改変及び変形が可能である。当業者に明らかであろう改変及び変形は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれるものとする。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、これによって本明細書に組み込まれる２００９年４月６日出願の同時係属の米国特許仮出願第６１／１６７，１３８号の利益を主張する。
【０００２】
［発明の背景］
［技術分野］
本発明は、概して、ＱＴ延長に対する個体の素因を予測する方法、より具体的には、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の配列に基づいてＱＴ延長に対する素因を予測する方法に関する。
【０００３】
［背景］
心電図のＱＴ間隔の延長（Ｑ波の始めからＴ波の終わりまでの間の時間）は、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）と称される。ＬＱＴＳは遺伝要素を含む可能性がある。一部のＬＱＴＳ患者では、ＱＴ延長は慢性的な状態になり得る。一部の人では、ＬＱＴＳはＱＴ間隔を延長する活性医薬成分の投与によって誘発され得る。いくつもの化合物が、ＱＴ間隔を延長する能力があると考えられている。これらの化合物としては、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メサドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン及びチオリダジンが挙げられる。
【０００４】
他の化合物は、ＱＴ間隔を延長する能力がある疑いがあるが、そのような延長は決定的に確立されていない。これらの化合物としては、アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、抱水クロラール、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール及びジプラシドンが挙げられる。
【０００５】
ＬＱＴＳを罹患する危険性がある個体は、さらに他の化合物について、ＱＴ間隔を延長する可能性があり得るので、これを使用しないよう忠告される。これらの化合物としては、アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ド−パミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−サルファ及びトリミプラミンが挙げられる。
【０００６】
ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子は、Ｃｏｈｅｎらによって４ｑ２２．１に位置づけられ、１８のエクソンを含有すると決定された。Ｃｏｈｅｎら、Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＦＡＭ１３Ａ１−ａ ｇｅｎｅ ｎｅａｒ ａ ｍｉｌｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ＱＴＬ ｏｎ ＢＴＡ６：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｗｉｄｅ ｌｉｎｋａｇｅ ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｉｎ Ｉｓｒａｅｌｉ Ｈｏｌｓｔｅｉｎｓ、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２００４ Ａｕｇ；８４（２）：３７４〜８３頁 ＰｕｂＭｅｄ ＩＤ：１５２３４０００。Ｃｏｈｅｎらは、ウシの新規遺伝子ファミリー（ＦＡＭ１３）の第１のメンバーをクローニングした。この遺伝子は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）クラスターに隣接する。インテグリン−受容体相互作用に不可欠な配列モチーフを含有するこの遺伝子クラスターは、牛乳タンパク質産生に影響を及ぼす量的形質遺伝子座（ＱＴＬ）の決定的な領域内のＨＳＡ４ｑ２１及びＢＴＡ６に位置する。このクラスター内の遺伝子は骨及び乳腺における小葉腺胞構造の形成並びに腎機能に関与する。
【０００７】
［発明の概要］
本発明は、ＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子における遺伝子多型とＱＴ間隔の延長に対する素因との間の関連性について記載し、そのような素因を診断するため、及びＱＴ間隔を延長する化合物を、そのような素因を有する個体に投与するための関連する方法を提供する。
【０００８】
第１の本発明の態様は、個体に、個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、個体のＦＡＭ１３Ａ１配列の一部分がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しないＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列を有する個体に投与するよりも少ない量の該化合物を投与するステップ、又は個体を、代わりにＱＴ延長に関連することが分かっていない違う化合物を用いて治療することを選ぶステップとを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明の第２の態様は、個体がＱＴ間隔の延長の素因を持つか否かを決定する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明の第３の態様は、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、個体に、個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列に基づく量の化合物を投与するステップとを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の第４の態様は、個体に、個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、特徴づけられた発現産物がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しない発現産物を有する個体に投与するよりも少ない量の該化合物を投与するステップとを含む方法を提供する。ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物として、例えば、ｍＲＮＡ及びタンパク質の任意のアイソフォームを含めたｍＲＮＡ及びタンパク質を挙げることができる。
【００１２】
本発明の第５の態様は、個体がＱＴ間隔の延長の素因を持つかどうかを決定する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明の第６の態様は、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、特徴づけられた発現産物に基づく化合物の量を個体に投与するステップとを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の第７の態様は、化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定する方法であって、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を測定するステップと、個体に、ある量の該化合物を投与するステップと、個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物を再測定するステップと、個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物の測定値における差異に基づいて、該化合物に個体のＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定するステップとを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の第８の態様は、化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定する方法であって、ＱＴ間隔の延長の素因に関連するＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子型を有する第１の試験生物体及びＱＴ間隔の延長の素因に関連しないＦＡＭ１３Ａ１遺伝子型を有する第２の生物体を含む複数の試験生物体のそれぞれのＱＴ間隔を測定するステップと、ある量の化合物を、複数の試験生物体のそれぞれに投与するステップと、少なくとも第１の試験生物体のＱＴ間隔を再測定するステップと、再測定されたＱＴ間隔が、測定されたＱＴ間隔よりも長い場合に、該化合物に個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があると決定するステップとを含む方法を提供する。試験生物体としては、例えば、ヒト、動物モデル、及び／又は細胞株を挙げることができる。
【００１６】
［発明の詳細な説明］
上に示したように、本発明は、個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の配列に基づいて個体のＱＴ延長に対する素因を予測する方法を提供する。
【００１７】
ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子内の少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）が、薬物誘発ＱＴ延長に対する素因と有意な相関を有することが見出されている。以下の表１に、イロペリドンを投与した後のＱＴ延長に関連するＳＮＰ及び遺伝子型を示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
ｒｓ３７７５３７８遺伝子座においてＴＴである遺伝子型により、ＱＴ延長に対する素因が最も正確に予測されることが見出された。この遺伝子型は、ＱＴ延長に対する素因に関連する全ての遺伝子型の中に含まれる。したがって、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座においてＴＴである遺伝子型を有する個体を、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与した後にＱＴ延長する素因を持つと考えることができる。
【００２０】
ＱＴ間隔は、心拍数の変化とともに変化するので、ＱＴ間隔は多くの場合補正ＱＴ（ＱＴｃ）間隔として測定される。ＱＴｃを算出するために、例えば、とりわけ、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）、Ｂａｚｅｔｔ式（ＱＴｃＢ）及びＲａｕｔａｈａｒｊｕ式（ＱＴｐ）を含めた式をいくつでも使用することができる。本明細書に記載の試験では、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式を使用してＱＴを算出した。しかし、本発明は、ＱＴｃ又は補正されていないＱＴを算出するために任意のそのような式又は方法を使用することを含む。
【００２１】
上記のように、多くの化合物が、ＬＱＴＳを罹患していない個体を含めた一部の個体においてＱＴ延長を誘発する能力があることが分かっている、又はＱＴ延長を誘発する能力がある疑いがある。そのような化合物の１つはイロペリドンである。イロペリドンは、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３６４，８６６号、同第５，６５８，９１１号及び同第６，１４０，３４５号に開示されている。イロペリドンの代謝産物も同様にＱＴ間隔を延長する能力がある可能性がある。イロペリドンの代謝産物、例えば、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールが、これも同様に参照により本明細書に組み込まれる、国際出願公開第ＷＯ０３０２０７０７号に記載されている。
【００２２】
他のイロペリドン代謝産物としては、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシフェニル］エタノン；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシエタノン；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノール；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル］エタノン；及び１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２，５−ジヒドロキシフェニル］エタノンが挙げられる。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３６４，８６６号並びに国際特許出願公開第ＷＯ９３０９２７６号及び同第ＷＯ９５１１６８０号を参照されたい。
【００２３】
上記のＳＮＰ遺伝子座における遺伝子型を使用して、高程度の確実性で個体のＱＴ延長に対する素因を予測することが可能である。以下の表２に、１７４個体のそれぞれを、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座で遺伝子型決定し、２週間、１日２回、１日当たり２４ｍｇのイロペリドンを経口投与した後にＱＴ間隔を測定した試験の結果を示す。
【００２４】
【表２】
【００２５】
表２に見られるように、ＳＮＰ＿Ａ−１９０６１７３、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座における個体のＦＡＭ１３Ａ１配列により、イロペリドンを投与した後に個体がＱＴ延長を生じるかどうかが高度に予測可能である。例えば、ＱＴｃ間隔における変化（ベースラインから第２週の終わりまでの間）について５ミリ秒超の最低の閾値を使用して（正常なＱＴｃ間隔は、男性では０．３０秒〜０．４４秒の間であり、女性では０．３０秒〜０．４５秒の間である）、ＴＴ遺伝子型を有する９個体でＱＴ延長を生じ（ＳＮＰ＿Ａ−１９０６１７３、ｒｓ３７７５３７８に対する遺伝子型がＴＴである場合に検定陽性とみなす）、そのような個体でＱＴ延長が生じなかった個体はなかった。得られた感度（個体でＱＴ延長が生じた場合に、個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有する確率）０．０８、特異度（個体でＱＴ延長が生じなかった場合に、個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有さない確率）１．０、陰性適中率（個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有さない場合に、個体がＱＴ延長を生じない確率）０．３８、及び陽性適中率（個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型有する場合に、個体でＱＴ延長が生じる確率）１．０は、ＴＴ遺伝子型を有する個体がＱＴ延長を生じる可能性が高いことを卓越した正確度で予測するのを可能にする。
【００２６】
高い閾値（すなわち、ＱＴが１５ミリ秒超及び３０ミリ秒超）を使用することにより、陰性適中率が著しく上昇した（それぞれ０．６４及び０．８７）。陽性適中率が、ＱＴ５ミリ秒超に対して１．０からＱＴ３０ミリ秒に対して０．６７までに関連して減少したことにより、追加の因子がより重篤なＱＴ延長に影響を与えていることが示唆されている。
【００２７】
表２のデータに示されるように、上記のＳＮＰ遺伝子座における個体のＦＡＭ１３Ａ１配列を使用して、個体が、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与されることによるＱＴ延長の素因を持つかどうかを予測することができる。すなわち、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座においてＴＴの遺伝子型を有する個体について、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与した後にＱＴ間隔の延長が生じる（すなわち、少なくとも５ミリ秒のＱＴ間隔の変化）ことを確実に予測することができる。同様に、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座においてＴＴ以外の遺伝子型を有する個体について、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与した後に重篤なＱＴ延長（すなわち、１５ミリ秒超のＱＴ間隔の変化）が生じないことを確実に予測することができる。
【００２８】
そのような予測を行うことができることを、個体を特定の化合物を用いて治療するかどうかの判断において、及び／又は個体に適した投薬量の決定において使用することができる。例えば、ＱＴ延長を生じると予測された個体を、ＱＴ延長を引き起こすことが分かってもいない、又は疑われてもいない代替化合物を用いて治療することができる、或いは、ＱＴ延長を引き起こす能力がある化合物を、ＱＴ延長を生じると予測されなかった個体に投与するよりも低用量で投与することができる。
【００２９】
本発明は、上記の１つ又は複数の化合物に加えて、ＬＱＴＳの治療において有用な別の化合物を投与することも含む。ＬＱＴＳを治療すること、及び／又はＬＱＴＳから生じる心臓の事象を予防することにおいて有用な化合物としては、例えば、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロールなどのベータ遮断薬が挙げられる。
【００３０】
本発明は、上記の１つ又は複数のＳＮＰ遺伝子座と、１つ又は複数の追加の遺伝子又は遺伝子座における個体の遺伝子型又は遺伝子配列との組合せに基づいて、個体のＱＴ延長に対する素因を予測することも含む。例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第ＷＯ２００６０３９６６３号パンフレットに、個体を、個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に基づいて、ＱＴ延長を誘発する能力がある化合物を用いて治療する方法が記載されている。ＬＱＴＳに関連するものを含めた他の遺伝子型及び／又は遺伝子配列も同様に、上記のＳＮＰ遺伝子座と組み合わせて使用することができる。本発明は、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子内の１つ又は複数のＳＮＰ遺伝子型を決定することの代わりに、又はそれに加えて、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物を特徴づけることを含むことも理解されるべきである。例えば、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡ鎖の配列を決定することにより、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子自体の配列を決定すること、及び、上記の通り、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列がＱＴ延長に対する素因に関連するかどうかを決定することが可能になる。
【００３１】
同様に、上記のｍＲＮＡ鎖から翻訳された、ＦＡＭ１３Ａ１酵素を含めた機能性ペプチド又はタンパク質を正確に特徴づけることにより、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子自体の配列を決定すること、及び、上記の通り、ＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列がＱＴ延長に対する素因に関連するかどうかを決定することが可能になる。さらに、本発明は、化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定することを含む。これは、例えば、ＱＴ延長に対する素因に関連するＦＡＭ１３Ａ１遺伝子型を有することが分かっている試験生物体（例えば、ヒト、動物モデル、細胞株）において、ある量の研究中の化合物を投与した後にＱＴ間隔における変化を測定することによって行うことができる。
【００３２】
ＱＴ延長に対する素因に関連しないＦＡＭ１３Ａ１遺伝子型を有することが分かっている試験生物体にも化合物を投与することが好ましい。
【００３３】
前述した本発明の種々の態様の説明は、例示及び説明のために提示し、網羅的又は本発明を開示したものと全く同じ形態に制限するものではなく、明らかに、改変及び変形が可能である。当業者に明らかであろう改変及び変形は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体に、個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、
個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列の一部分がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しないＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列を有する個体に投与するよりも少ない量の前記化合物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項２】
決定するステップが、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座における個体の遺伝子型を決定するサブステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＱＴ延長の危険性の上昇に関連する遺伝子型がＴＴである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化合物が、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メサドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、チオリダジン、
アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、抱水クロラール、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン、
アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ド−パミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、並びにそれらの代謝産物、薬学的に許容される塩及び組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物が下式
【化１】
［式中、Ｒは、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級ヒドロキシケトン、低級アルカノール、ヒドロキシル酢酸、ピルビン酸、エタンジオ−ル、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノアルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、
【化２】
であり、
アルキルは、分岐又は直鎖の、飽和又は不飽和の低級アルキルであり、
アシルは、カルボニルによって結合した低級アルキル又は低級アルキルオキシであり、
アリールは、フェニル又は、少なくとも１つの基Ｒ５で置換されたフェニルであり、それぞれのＲ５は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子Ｑ３を有する五員アリール環又は六員アリール環であり、それぞれのＱ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−であり、
ＷはＣＨ２又はＣＨＲ８又はＮ−Ｒ９であり、
Ｒ１は−Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又はアミノであり、
Ｒ２はＣ２〜Ｃ５のアルキレン、アルケニレン（シス又はトランス）又はアルキニレンであり、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６の線状アルキル基、フェニル基又は
【化３】
（式中、Ｚ１は低級アルキル、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２又はハロゲンである）
で置換されていてもよく、
Ｒ３は低級アルキル又は水素であり、
Ｒ７は水素、低級アルキル又はアシルであり、
Ｒ８は低級アルキルであり、
Ｒ９はヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ３のアシル、アリール、
【化４】
であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−又は−Ｎ（Ｒ３）−である、又は、Ｘ１及びＸ２は互いに共有結合しておらず、独立に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｒ３又は＝ＮＲ３であり、
低級とは炭素原子１〜４個であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは１又は２である］
を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１がハロであり、
Ｘ１及びＸ２が異なり、＝Ｏ、−ＯＨ、＝Ｎ−又は−Ｏ−であり、
Ｒ２がＣ２〜Ｃ４のアルキレン又はアルケニレンであり、
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり、
Ｘ３が−Ｏ−であり、
Ｒが
【化５】
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式１の化合物が、式１Ｂ
【化６】
に示す１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式１の化合物が、式１Ｃ
【化７】
に示す１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
個体がＱＴ間隔の延長の素因を持つかどうかを決定する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップ、
を含む方法。
【請求項１１】
個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列の一部分がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長を引き起こすことが分かってもいなく、又は疑われてもいない化合物を投与するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
決定するステップが、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座における個体の遺伝子型を決定するサブステップを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＱＴ延長の危険性の上昇に関連する遺伝子型がＴＴである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、
個体に、個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列に基づく量の化合物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項１６】
決定するステップが、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座における個体の遺伝子型を決定するサブステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＱＴ延長の危険性の上昇に関連する遺伝子型がＴＴである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メサドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、チオリダジン、
アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、抱水クロラール、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン、
アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ド−パミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、並びにそれらの代謝産物、薬学的に許容される塩及び組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が下式
【化８】
［式中、Ｒは、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級ヒドロキシケトン、低級アルカノール、ヒドロキシル酢酸、ピルビン酸、エタンジオ−ル、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノアルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、
【化９】
であり、
アルキルは、分岐又は直鎖の、飽和又は不飽和の低級アルキルであり、
アシルは、カルボニルによって結合した低級アルキル又は低級アルキルオキシであり、
アリールは、フェニル又は、少なくとも１つの基Ｒ５で置換されたフェニルであり、それぞれのＲ５は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子Ｑ３を有する五員アリール環又は六員アリール環であり、それぞれのＱ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−であり、
ＷはＣＨ２又はＣＨＲ８又はＮ−Ｒ９であり、
Ｒ１は−Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又はアミノであり、
Ｒ２はＣ２〜Ｃ５のアルキレン、アルケニレン（シス又はトランス）又はアルキニレンであり、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６の線状アルキル基、フェニル基又は
【化１０】
（式中、Ｚ１は低級アルキル、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２又はハロゲンである）
で置換されていてもよく、
Ｒ３は低級アルキル又は水素であり、
Ｒ７は水素、低級アルキル又はアシルであり、
Ｒ８は低級アルキルであり、
Ｒ９はヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ３のアシル、アリール、
【化１１】
であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−又は−Ｎ（Ｒ３）−である、又は、Ｘ１及びＸ２は互いに共有結合しておらず、独立に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｒ３又は＝ＮＲ３であり、
低級とは炭素原子１〜４個であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは１又は２である］
を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１がハロであり、
Ｘ１及びＸ２が異なり、＝Ｏ、−ＯＨ、＝Ｎ−又は−Ｏ−であり、
Ｒ２がＣ２〜Ｃ４のアルキレン又はアルケニレンであり、
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり、
Ｘ３が−Ｏ−であり、
Ｒが
【化１２】
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式１の化合物が、式１Ｂ
【化１３】
に示す１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式１の化合物が、式１Ｃ
【化１４】
に示す１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
個体に、個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、
特徴づけられた発現産物がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しない発現産物を有する個体に投与するよりも少ない量の前記化合物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項２５】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド及びタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
個体がＱＴ間隔の延長の素因を持つかどうかを決定する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップ
を含む方法。
【請求項２７】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド及びタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物をＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に、投与する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、
特徴づけられた発現産物に基づく量の前記化合物を個体に投与するステップと
を含む方法。
【請求項２９】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド及びタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を測定するステップと、
個体に、ある量の前記化合物を投与するステップと、
個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物を再測定するステップと、
個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物の測定値における差異に基づいて、前記化合物に個体のＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定するステップと
を含む方法。
【請求項３１】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド及びタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つの発現産物を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定する方法であって、
ＱＴ間隔の延長の素因に関連するＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子型を有する第１の試験生物体及びＱＴ間隔の延長の素因に関連しないＦＡＭ１３Ａ１遺伝子型を有する第２の生物体を包含する複数の試験生物体のそれぞれのＱＴ間隔を測定するステップと、
前記複数の試験生物体のそれぞれにある量の前記化合物を投与するステップと、
少なくとも第１の試験生物体のＱＴ間隔を再測定するステップと、
再測定されたＱＴ間隔が測定されたＱＴ間隔よりも長い場合に、前記化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があると決定するステップと
を含む方法。
【請求項３３】
複数の試験生物体のそれぞれが、ヒト、動物及び細胞株からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項１】
個体に、個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、
個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列の一部分がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しないＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列を有する個体に投与するよりも少ない量の前記化合物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項２】
決定するステップが、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座における個体の遺伝子型を決定するサブステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＱＴ延長の危険性の上昇に関連する遺伝子型がＴＴである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化合物が、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メサドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、チオリダジン、
アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、抱水クロラール、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン、
アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ド−パミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、並びにそれらの代謝産物、薬学的に許容される塩及び組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物が下式
【化１】
［式中、Ｒは、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級ヒドロキシケトン、低級アルカノール、ヒドロキシル酢酸、ピルビン酸、エタンジオ−ル、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノアルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、
【化２】
であり、
アルキルは、分岐又は直鎖の、飽和又は不飽和の低級アルキルであり、
アシルは、カルボニルによって結合した低級アルキル又は低級アルキルオキシであり、
アリールは、フェニル又は、少なくとも１つの基Ｒ５で置換されたフェニルであり、それぞれのＲ５は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子Ｑ３を有する五員アリール環又は六員アリール環であり、それぞれのＱ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−であり、
ＷはＣＨ２又はＣＨＲ８又はＮ−Ｒ９であり、
Ｒ１は−Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又はアミノであり、
Ｒ２はＣ２〜Ｃ５のアルキレン、アルケニレン（シス又はトランス）又はアルキニレンであり、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６の線状アルキル基、フェニル基又は
【化３】
（式中、Ｚ１は低級アルキル、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２又はハロゲンである）
で置換されていてもよく、
Ｒ３は低級アルキル又は水素であり、
Ｒ７は水素、低級アルキル又はアシルであり、
Ｒ８は低級アルキルであり、
Ｒ９はヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ３のアシル、アリール、
【化４】
であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−又は−Ｎ（Ｒ３）−である、又は、Ｘ１及びＸ２は互いに共有結合しておらず、独立に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｒ３又は＝ＮＲ３であり、
低級とは炭素原子１〜４個であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは１又は２である］
を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１がハロであり、
Ｘ１及びＸ２が異なり、＝Ｏ、−ＯＨ、＝Ｎ−又は−Ｏ−であり、
Ｒ２がＣ２〜Ｃ４のアルキレン又はアルケニレンであり、
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり、
Ｘ３が−Ｏ−であり、
Ｒが
【化５】
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式１の化合物が、式１Ｂ
【化６】
に示す１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式１の化合物が、式１Ｃ
【化７】
に示す１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
個体がＱＴ間隔の延長の素因を持つかどうかを決定する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップ、
を含む方法。
【請求項１１】
個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列の一部分がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長を引き起こすことが分かってもいなく、又は疑われてもいない化合物を投与するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
決定するステップが、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座における個体の遺伝子型を決定するサブステップを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＱＴ延長の危険性の上昇に関連する遺伝子型がＴＴである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、
個体に、個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子配列に基づく量の化合物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項１６】
決定するステップが、ｒｓ３７７５３７８遺伝子座における個体の遺伝子型を決定するサブステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＱＴ延長の危険性の上昇に関連する遺伝子型がＴＴである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メサドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、チオリダジン、
アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、抱水クロラール、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン、
アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ド−パミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、並びにそれらの代謝産物、薬学的に許容される塩及び組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が下式
【化８】
［式中、Ｒは、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級ヒドロキシケトン、低級アルカノール、ヒドロキシル酢酸、ピルビン酸、エタンジオ−ル、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノアルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、
【化９】
であり、
アルキルは、分岐又は直鎖の、飽和又は不飽和の低級アルキルであり、
アシルは、カルボニルによって結合した低級アルキル又は低級アルキルオキシであり、
アリールは、フェニル又は、少なくとも１つの基Ｒ５で置換されたフェニルであり、それぞれのＲ５は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子Ｑ３を有する五員アリール環又は六員アリール環であり、それぞれのＱ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−であり、
ＷはＣＨ２又はＣＨＲ８又はＮ−Ｒ９であり、
Ｒ１は−Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又はアミノであり、
Ｒ２はＣ２〜Ｃ５のアルキレン、アルケニレン（シス又はトランス）又はアルキニレンであり、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６の線状アルキル基、フェニル基又は
【化１０】
（式中、Ｚ１は低級アルキル、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２又はハロゲンである）
で置換されていてもよく、
Ｒ３は低級アルキル又は水素であり、
Ｒ７は水素、低級アルキル又はアシルであり、
Ｒ８は低級アルキルであり、
Ｒ９はヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ３のアシル、アリール、
【化１１】
であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−又は−Ｎ（Ｒ３）−である、又は、Ｘ１及びＸ２は互いに共有結合しておらず、独立に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｒ３又は＝ＮＲ３であり、
低級とは炭素原子１〜４個であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは１又は２である］
を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１がハロであり、
Ｘ１及びＸ２が異なり、＝Ｏ、−ＯＨ、＝Ｎ−又は−Ｏ−であり、
Ｒ２がＣ２〜Ｃ４のアルキレン又はアルケニレンであり、
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり、
Ｘ３が−Ｏ−であり、
Ｒが
【化１２】
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式１の化合物が、式１Ｂ
【化１３】
に示す１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式１の化合物が、式１Ｃ
【化１４】
に示す１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
個体に、個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、
特徴づけられた発現産物がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しない発現産物を有する個体に投与するよりも少ない量の前記化合物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項２５】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド及びタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
個体がＱＴ間隔の延長の素因を持つかどうかを決定する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップ
を含む方法。
【請求項２７】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド及びタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物をＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に、投与する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、
特徴づけられた発現産物に基づく量の前記化合物を個体に投与するステップと
を含む方法。
【請求項２９】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド及びタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定する方法であって、
個体のＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子の発現産物を測定するステップと、
個体に、ある量の前記化合物を投与するステップと、
個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物を再測定するステップと、
個体のＦＡＭ１３Ａ１遺伝子の発現産物の測定値における差異に基づいて、前記化合物に個体のＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定するステップと
を含む方法。
【請求項３１】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド及びタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つの発現産物を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定する方法であって、
ＱＴ間隔の延長の素因に関連するＦＡＭ１３Ａ１（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １３，ｍｅｍｂｅｒ Ａ１）遺伝子型を有する第１の試験生物体及びＱＴ間隔の延長の素因に関連しないＦＡＭ１３Ａ１遺伝子型を有する第２の生物体を包含する複数の試験生物体のそれぞれのＱＴ間隔を測定するステップと、
前記複数の試験生物体のそれぞれにある量の前記化合物を投与するステップと、
少なくとも第１の試験生物体のＱＴ間隔を再測定するステップと、
再測定されたＱＴ間隔が測定されたＱＴ間隔よりも長い場合に、前記化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があると決定するステップと
を含む方法。
【請求項３３】
複数の試験生物体のそれぞれが、ヒト、動物及び細胞株からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５２２５３３（Ｐ２０１２−５２２５３３Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０４７４５（Ｐ２０１２−５０４７４５）
【出願日】平成２２年４月５日（２０１０．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２９９３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１７９３７
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（５０７０２１７０２）ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月５日（２０１０．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２９９３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１７９３７
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（５０７０２１７０２）ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
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