Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸エステルの改良された製造方法
極性非プロトン性溶媒（場合によっては相間移動触媒を含む）中、塩基を使って、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−プロピオン酸を３，４−ジフルオロベンゾニトリルとカップリングさせ、アルキルハライドでアルキル化し、極性非プロトン性溶媒を除去し（場合によってはシハロホップエステルをフラックスとして使用する）、溶媒を含まない融解シハロホップエステルの水抽出によって塩を除去し、減圧下での加熱で残存する水を除去することによって、シハロホップエステルが製造される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸エステルの改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４，８９７，４８１号には、Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のアルカリ金属塩を、極性非プロトン性溶媒、特にジメチルスルホキシド中、アルカリ金属カーボネートの存在下で、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（３，４−ＤＦＢＮ）と接触させた後、得られたＲ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸塩をアルキルハライドでエステル化することを含む、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオネートエステルの製造中に起こるラセミ化の量を最小限に抑えるための方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４，８９７，４８１号
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式：
【化１】
［式中、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルを表す］
のＲ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオネートエステルの改良された製造方法であって、
ａ）Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を、少なくとも２の双極子モーメント又は少なくとも７の誘電定数を持ち、且つ１７５℃未満の通常沸点（normal boiling point）を有する極性非プロトン性溶媒中で、少なくとも２当量のアルカリ金属カーボネートと接触させることにより、Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジ（アルカリ金属塩）を形成させること、
ｂ）ステップａ）のＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジ（アルカリ金属塩）反応混合物を３，４−ジフルオロベンゾニトリルとカップリングさせることにより、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩を形成させること、
ｃ）ステップｂ）のＲ−（＋）−２−４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩反応混合物をアルキルハライドでアルキル化することにより、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルを形成させること、
ｄ）先に製造された乾燥融解Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルをステップｃ）の反応混合物に加えて、その混合物から極性非プロトン性溶媒を蒸留することにより、又は撹拌しながら混合物から極性非プロトン性溶媒を蒸留することにより、極性非プロトン性溶媒を除去し、回収すること、
ｅ）蒸留残分（distillation bottom）を温水で抽出し、水性ブライン（aqueous brine）を有機層から分離することにより、ステップｄ）の蒸留残分から塩を除去すること、及び
ｆ）ステップｅ）で得た有機層を減圧下で蒸留することにより、低沸点成分、例えば水及び未反応の３，４−ジフルオロベンゾニトリルを除去すること
を含む方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジ（アルカリ金属塩）を３，４−ＤＦＢＮとカップリングさせるステップｂ）における反応が、相間移動触媒の存在下で行なわれる。
【０００６】
本明細書の全体を通して、温度は全て摂氏温度で記載され、パーセンテージは全て、別段の明記がない限り、重量パーセンテージである。
【０００７】
別段の具体的限定がない限り、本明細書で使用する用語「アルキル」は、その範囲に、直鎖、分岐鎖及び環状部分を包含する。
【０００８】
別段の具体的限定がない限り、本明細書で使用する用語「ハロゲン」、並びにその派生用語、例えば「ハロ」及び「ハライド」は、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【０００９】
本明細書で使用する用語「アルカリ金属」は、周期表のＩＡ族の金属を指す。好ましいアルカリ金属はリチウム、ナトリウム及びカリウムである。
【００１０】
本明細書で使用する用語「極性非プロトン性溶媒」は、具体的には、少なくとも２の双極子モーメント又は少なくとも７の誘電定数を有するのに十分な極性を有し、且つ１７５℃未満の通常沸点を有するのに十分な揮発性を有する極性非プロトン性溶媒を指す。そのような極性非プロトン性溶媒には、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メトキシエチルアセテート、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが含まれ、アセトニトリルはとりわけ好ましい。
【００１１】
用語「相間移動触媒」は、ある相から別の相への反応物の移動によって反応を触媒する物質を意味するものとする。本方法における使用に適した相関移動触媒には、４級アンモニウム塩及びホスホニウム塩が含まれる。適切な４級アンモニウム塩及びホスホニウム塩は、通常、少なくとも４炭素〜３１炭素の、好ましくは４炭素〜１６炭素の、合計炭素含量を有する。アンモニウム塩は、費用及び商業的入手可能性の点から、現在のところ、ホスホニウム塩より好ましい。適切な触媒は、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、メチルトリブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオライド、ビス−（テトラメチルアンモニウム）オキサレート、ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムサルフェート、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド、トリブチルテトラデシルホスホニウムクロライド、テトラデシルホスホニウムクロライドなどである。
【００１２】
Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸ブチルエステルは、シハロホップ−ブチルの一般名で知られる光学活性イネ除草剤であり、Ｃｌｅａｎｅｒ（商標）及びＣｌｉｎｃｈｅｒ（商標）という商品名（Ｄｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣの商標）で販売されている。
【００１３】
本方法の第１ステップでは、Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸が、少なくとも２当量のアルカリ金属カーボネートで中和される。典型的には、アルカリ金属カーボネートを、極性非プロトン性溶媒中にスラリー化する。このスラリーに、加熱したＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸の極性非プロトン性溶媒溶液をゆっくり加える。反応は５０〜８０℃の温度で行なわれ、添加速度及び混合強度は、スラリーがよく懸濁した状態に保たれ、且つＣＯ２の発生が扱いやすい状態に保たれるような速度に制御される。
【００１４】
本方法の第２ステップでは、０.９〜１.１当量の３，４−ＤＦＢＮを、第１ステップの反応混合物に、５０〜８０℃の温度で加える。次に、温度を１２０〜１５０℃に上昇させて、反応物がＲ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩に変換されるまで、その温度を保持する。３，４−ＤＦＢＮは、融解した状態で加えるか、又は極性非プロトン性溶媒中の溶液として加えることができる。触媒量の、典型的には３，４−ＤＦＢＮの重量に対して１〜５重量パーセントの、相間移動触媒を、このステップに加えることが、しばしば好ましい。このステップはその混合物の沸点で行なうことができるが、１００ポンド毎平方インチゲージ（ｐｓｉｇ）（７９０ｋＰａ）までの圧力をもたらす高温で反応を行なうと有利である。
【００１５】
本方法の第３ステップでは、１.０〜１.２当量のアルキルハライドを第２ステップの反応混合物に加え、温度を８０〜１１０℃に維持し、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩が対応するアルキルエステルに変換されるまで、その温度を保持する。このステップはその混合物の沸点で行なうことができるが、ここでも、５０ｐｓｉｇ（４４６ｋＰａ）までの圧力をもたらす高温で反応を行なうと有利である。
【００１６】
本方法の第４ステップでは、極性非プロトン性溶媒を蒸留によって反応混合物から除去し、後続のバッチに再利用する。ステップ３のアルキル化反応が完了したら、反応混合物を冷却し、蒸留中の塩の懸濁を改善するために、約１２５〜２５０重量パーセント（３，４−ＤＦＢＮの重量に基づく）の、先に製造された融解Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルをフラックス（flux）として加える。その混合物を、ほぼ全ての極性非プロトン性溶媒が空中に除去されてしまうまで、減圧下で蒸留する。典型的には、蒸留は、５０〜３５０ｍｍＨｇ（６.７〜４６.７ｋＰａ）の減圧下に、９０〜１３０℃の残分温度（bottoms temperature）で行なわれる。フラックスは極性非プロトン性溶媒の一部が除去された後に加えることができる。場合により、撹拌が塩を懸濁状態に保つのに十分であるなら、フラックスが必要でないこともあり得る。
【００１７】
本方法の第５ステップでは、ステップ４で得た蒸留残分を５０〜７０℃まで冷却し、十分な温水を蒸留後スラリーに加えて、水相に３０〜３５パーセントアルカリ金属ハライド塩溶液を作る。有機層をデカントし、新たに同じような量の温水を使って、５０〜７０℃で再び洗浄し、層を再び分離する。
【００１８】
本方法の最後のステップでは、有機層（主として、ステップ５の抽出によって得られた融解Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルからなるもの）を、その有機層を減圧下で蒸留することで、残存する水及び残留する３，４−ＤＦＢＮを全て除去することにより、乾燥させる。典型的には、有機層を、１０〜１００ｍｍＨｇ（１．３〜１３．３ｋＰａ）の減圧下で、９０〜１３０℃の温度まで加熱する。工業用（technical material）としての販売に適した、この乾燥融解Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルを、場合によっては、濾過することができる。
【００１９】
以下に実施例を挙げて本発明を例示する。
【実施例１】
【００２０】
Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸，n−ブチルエステル［シハロホップ−ブチル］
オーバーヘッドスターラー、冷水冷却器、熱電対、及び調節機能付き赤外線加熱ランプを備えた２５０ミリリットル（ｍＬ）の底部排液式（bottom-drain）丸底フラスコに、４２.１グラム（ｇ）のＲ−（＋）−２−（ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸［ＭＡＱ−Ａｃｉｄ］及び７１.６gのアセトニトリルを投入した。この混合物を撹拌し、７５℃まで加熱したところ、この時点までにＭＡＱ−Ａｃｉｄが完全に溶解していた。
【００２１】
オーバーヘッドスターラー、加熱/冷却浴及び冷水冷却器を備えた１リットルのジャケット付き底部排液式円筒形フラスコに、９４.７gのアセトニトリル、２.５３gの水及び７４.７gのカリウムカーボネート粉末（−３２５メッシュ）を加えた。この混合物を混合し、５０℃まで加熱した。
【００２２】
次に、ＭＡＱ−Ａｃｉｄ溶液を、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブを通して、溶液フラスコからＫ２ＣＯ３スラリー中に直接、２時間かけてゆっくり滴下した。添加が完了したら、温度を７５℃に上げて、１時間保持した。
【００２３】
このスラリーを、オーバーヘッドスターラー、熱電対、調節機能付きマントルヒーター、圧力除去装置及び圧力計を備えた３２５ｍＬの圧力容器に移した。次に、そのスラリーに、３３.１gの３，４−ＤＦＢＮを加えた。容器を密封し、混合を開始してから、混合物を１３５℃に７時間加熱した。圧力は５３ｐｓｉｇ（４６７ｋＰａ）に達した。
【００２４】
容器を６０℃まで冷却し、開封し、３５.１gのｎ−ブチルブロマイドを加えた。溶液を再び密封し、混合を開始してから、混合物を１００℃に６時間加熱した。圧力は１９ｐｓｉｇ（２３２ｋＰａ）に達した。
【００２５】
容器を６０℃まで冷却し、内容物を、オーバーヘッドスターラー、熱電対、調節機能付きマントルヒーター、冷水冷却器及び２５０ｍＬ丸底受器付きの６インチビグリュー（Vigreux）塔、１２５ｍＬ丸底受器付の第２ドライアイス／アセトン冷却器、並びに可変真空調節機能付きの真空ポンプを備えた５００ｍＬの三口底部排液式丸底フラスコに移した。このスラリーに、６１.９gの先に製造されたシハロホップ−ブチルを加えた（アッセイ＝９６パーセント）。混合を開始し、２００ｍｍＨｇ（２６．７ｋＰａ）まで真空引きし、アセトニトリルを除去するために熱を加えた。残分温度が８０℃に達したら、真空値を６０ｍｍＨｇ（８ｋＰａ）までゆっくり下げた。残分温度が１２０℃に達したら、蒸留を停止した。
【００２６】
スラリーを６０℃まで冷却し、１４７ｇの５０℃水を加えた。その二相混合物を、５０℃の温度を維持しながら１５分間撹拌した。混合を停止し、得られた二相を１５分間沈降させた。下側の水性塩含有相を排液した。上側の相に１０５gの５０℃水を加え、５０℃の温度を維持しながら、その混合物を再び１５分間撹拌した。混合を停止し、得られた二相混合物を１５分間沈降させた。下側のシハロホップ−ブチル相を排液して取っておき、上側の水層を除去した。シハロホップ−ブチル相をフラスコに戻した。６０ｍｍＨｇ（８ｋＰａ）まで真空引きし、連行された水を留去するために加熱した。温度が１２０℃に達したら、蒸留を停止した。
【００２７】
この最終生成物の質量は、９２パーセントの有効収率を構成する１４１g（９６パーセント・シハロホップ−ブチルとアッセイされた）だった。Ｒ（＋）／Ｓ（−）シハロホップ−ブチル異性体の比は９８.５／１.５だった。
【実施例２】
【００２８】
ステップｂにおける触媒［テトラメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）］の使用
装置は、オーバーヘッドスターラー、熱電対、マントルヒーター、圧力除去装置、及び圧力計を備えた６００ｍＬの圧力容器とした。その容器に、１３５gの先に製造されたＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸二カリウム塩、１５２gのアセトニトリル、３９.８gの３，４−ＤＦＢＮ及び１.６７gのＴＭＡＣを投入した。容器を密封し、混合を開始した。容器を１２０℃まで加熱し、７時間保持した。圧力は約３０ｐｓｉｇに達した。
【００２９】
容器を約６０℃まで冷却し、開封し、４２.４gのｎ−ブチルブロマイドを加えた。容器を再び密封し、混合を開始した。容器を８５℃まで加熱し、６時間保持した。圧力は約８ｐｓｉｇ（１５６.５ｋＰａ）に達した。
【００３０】
得られた反応後スラリー（質量＝３７１ｇ）を集めて分析した。Ｒ−（＋）シハロホップ−ブチルに関する生成物アッセイは、９４．９パーセントの非単離収率（９７.０パーセントに標準化）を構成する２１．９パーセントだった。反応後混合物において、Ｒ（＋）／Ｓ（−）シハロホップ−ブチル異性体の比は、９９．７／０．３だった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸エステルの改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４，８９７，４８１号には、Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のアルカリ金属塩を、極性非プロトン性溶媒、特にジメチルスルホキシド中、アルカリ金属カーボネートの存在下で、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（３，４−ＤＦＢＮ）と接触させた後、得られたＲ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸塩をアルキルハライドでエステル化することを含む、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオネートエステルの製造中に起こるラセミ化の量を最小限に抑えるための方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４，８９７，４８１号
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式：
【化１】
［式中、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルを表す］
のＲ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオネートエステルの改良された製造方法であって、
ａ）Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を、少なくとも２の双極子モーメント又は少なくとも７の誘電定数を持ち、且つ１７５℃未満の通常沸点（normal boiling point）を有する極性非プロトン性溶媒中で、少なくとも２当量のアルカリ金属カーボネートと接触させることにより、Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジ（アルカリ金属塩）を形成させること、
ｂ）ステップａ）のＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジ（アルカリ金属塩）反応混合物を３，４−ジフルオロベンゾニトリルとカップリングさせることにより、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩を形成させること、
ｃ）ステップｂ）のＲ−（＋）−２−４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩反応混合物をアルキルハライドでアルキル化することにより、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルを形成させること、
ｄ）先に製造された乾燥融解Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルをステップｃ）の反応混合物に加えて、その混合物から極性非プロトン性溶媒を蒸留することにより、又は撹拌しながら混合物から極性非プロトン性溶媒を蒸留することにより、極性非プロトン性溶媒を除去し、回収すること、
ｅ）蒸留残分（distillation bottom）を温水で抽出し、水性ブライン（aqueous brine）を有機層から分離することにより、ステップｄ）の蒸留残分から塩を除去すること、及び
ｆ）ステップｅ）で得た有機層を減圧下で蒸留することにより、低沸点成分、例えば水及び未反応の３，４−ジフルオロベンゾニトリルを除去すること
を含む方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジ（アルカリ金属塩）を３，４−ＤＦＢＮとカップリングさせるステップｂ）における反応が、相間移動触媒の存在下で行なわれる。
【０００６】
本明細書の全体を通して、温度は全て摂氏温度で記載され、パーセンテージは全て、別段の明記がない限り、重量パーセンテージである。
【０００７】
別段の具体的限定がない限り、本明細書で使用する用語「アルキル」は、その範囲に、直鎖、分岐鎖及び環状部分を包含する。
【０００８】
別段の具体的限定がない限り、本明細書で使用する用語「ハロゲン」、並びにその派生用語、例えば「ハロ」及び「ハライド」は、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【０００９】
本明細書で使用する用語「アルカリ金属」は、周期表のＩＡ族の金属を指す。好ましいアルカリ金属はリチウム、ナトリウム及びカリウムである。
【００１０】
本明細書で使用する用語「極性非プロトン性溶媒」は、具体的には、少なくとも２の双極子モーメント又は少なくとも７の誘電定数を有するのに十分な極性を有し、且つ１７５℃未満の通常沸点を有するのに十分な揮発性を有する極性非プロトン性溶媒を指す。そのような極性非プロトン性溶媒には、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メトキシエチルアセテート、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが含まれ、アセトニトリルはとりわけ好ましい。
【００１１】
用語「相間移動触媒」は、ある相から別の相への反応物の移動によって反応を触媒する物質を意味するものとする。本方法における使用に適した相関移動触媒には、４級アンモニウム塩及びホスホニウム塩が含まれる。適切な４級アンモニウム塩及びホスホニウム塩は、通常、少なくとも４炭素〜３１炭素の、好ましくは４炭素〜１６炭素の、合計炭素含量を有する。アンモニウム塩は、費用及び商業的入手可能性の点から、現在のところ、ホスホニウム塩より好ましい。適切な触媒は、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、メチルトリブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオライド、ビス−（テトラメチルアンモニウム）オキサレート、ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムサルフェート、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド、トリブチルテトラデシルホスホニウムクロライド、テトラデシルホスホニウムクロライドなどである。
【００１２】
Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸ブチルエステルは、シハロホップ−ブチルの一般名で知られる光学活性イネ除草剤であり、Ｃｌｅａｎｅｒ（商標）及びＣｌｉｎｃｈｅｒ（商標）という商品名（Ｄｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣの商標）で販売されている。
【００１３】
本方法の第１ステップでは、Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸が、少なくとも２当量のアルカリ金属カーボネートで中和される。典型的には、アルカリ金属カーボネートを、極性非プロトン性溶媒中にスラリー化する。このスラリーに、加熱したＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸の極性非プロトン性溶媒溶液をゆっくり加える。反応は５０〜８０℃の温度で行なわれ、添加速度及び混合強度は、スラリーがよく懸濁した状態に保たれ、且つＣＯ２の発生が扱いやすい状態に保たれるような速度に制御される。
【００１４】
本方法の第２ステップでは、０.９〜１.１当量の３，４−ＤＦＢＮを、第１ステップの反応混合物に、５０〜８０℃の温度で加える。次に、温度を１２０〜１５０℃に上昇させて、反応物がＲ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩に変換されるまで、その温度を保持する。３，４−ＤＦＢＮは、融解した状態で加えるか、又は極性非プロトン性溶媒中の溶液として加えることができる。触媒量の、典型的には３，４−ＤＦＢＮの重量に対して１〜５重量パーセントの、相間移動触媒を、このステップに加えることが、しばしば好ましい。このステップはその混合物の沸点で行なうことができるが、１００ポンド毎平方インチゲージ（ｐｓｉｇ）（７９０ｋＰａ）までの圧力をもたらす高温で反応を行なうと有利である。
【００１５】
本方法の第３ステップでは、１.０〜１.２当量のアルキルハライドを第２ステップの反応混合物に加え、温度を８０〜１１０℃に維持し、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩が対応するアルキルエステルに変換されるまで、その温度を保持する。このステップはその混合物の沸点で行なうことができるが、ここでも、５０ｐｓｉｇ（４４６ｋＰａ）までの圧力をもたらす高温で反応を行なうと有利である。
【００１６】
本方法の第４ステップでは、極性非プロトン性溶媒を蒸留によって反応混合物から除去し、後続のバッチに再利用する。ステップ３のアルキル化反応が完了したら、反応混合物を冷却し、蒸留中の塩の懸濁を改善するために、約１２５〜２５０重量パーセント（３，４−ＤＦＢＮの重量に基づく）の、先に製造された融解Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルをフラックス（flux）として加える。その混合物を、ほぼ全ての極性非プロトン性溶媒が空中に除去されてしまうまで、減圧下で蒸留する。典型的には、蒸留は、５０〜３５０ｍｍＨｇ（６.７〜４６.７ｋＰａ）の減圧下に、９０〜１３０℃の残分温度（bottoms temperature）で行なわれる。フラックスは極性非プロトン性溶媒の一部が除去された後に加えることができる。場合により、撹拌が塩を懸濁状態に保つのに十分であるなら、フラックスが必要でないこともあり得る。
【００１７】
本方法の第５ステップでは、ステップ４で得た蒸留残分を５０〜７０℃まで冷却し、十分な温水を蒸留後スラリーに加えて、水相に３０〜３５パーセントアルカリ金属ハライド塩溶液を作る。有機層をデカントし、新たに同じような量の温水を使って、５０〜７０℃で再び洗浄し、層を再び分離する。
【００１８】
本方法の最後のステップでは、有機層（主として、ステップ５の抽出によって得られた融解Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルからなるもの）を、その有機層を減圧下で蒸留することで、残存する水及び残留する３，４−ＤＦＢＮを全て除去することにより、乾燥させる。典型的には、有機層を、１０〜１００ｍｍＨｇ（１．３〜１３．３ｋＰａ）の減圧下で、９０〜１３０℃の温度まで加熱する。工業用（technical material）としての販売に適した、この乾燥融解Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルを、場合によっては、濾過することができる。
【００１９】
以下に実施例を挙げて本発明を例示する。
【実施例１】
【００２０】
Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸，n−ブチルエステル［シハロホップ−ブチル］
オーバーヘッドスターラー、冷水冷却器、熱電対、及び調節機能付き赤外線加熱ランプを備えた２５０ミリリットル（ｍＬ）の底部排液式（bottom-drain）丸底フラスコに、４２.１グラム（ｇ）のＲ−（＋）−２−（ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸［ＭＡＱ−Ａｃｉｄ］及び７１.６gのアセトニトリルを投入した。この混合物を撹拌し、７５℃まで加熱したところ、この時点までにＭＡＱ−Ａｃｉｄが完全に溶解していた。
【００２１】
オーバーヘッドスターラー、加熱/冷却浴及び冷水冷却器を備えた１リットルのジャケット付き底部排液式円筒形フラスコに、９４.７gのアセトニトリル、２.５３gの水及び７４.７gのカリウムカーボネート粉末（−３２５メッシュ）を加えた。この混合物を混合し、５０℃まで加熱した。
【００２２】
次に、ＭＡＱ−Ａｃｉｄ溶液を、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブを通して、溶液フラスコからＫ２ＣＯ３スラリー中に直接、２時間かけてゆっくり滴下した。添加が完了したら、温度を７５℃に上げて、１時間保持した。
【００２３】
このスラリーを、オーバーヘッドスターラー、熱電対、調節機能付きマントルヒーター、圧力除去装置及び圧力計を備えた３２５ｍＬの圧力容器に移した。次に、そのスラリーに、３３.１gの３，４−ＤＦＢＮを加えた。容器を密封し、混合を開始してから、混合物を１３５℃に７時間加熱した。圧力は５３ｐｓｉｇ（４６７ｋＰａ）に達した。
【００２４】
容器を６０℃まで冷却し、開封し、３５.１gのｎ−ブチルブロマイドを加えた。溶液を再び密封し、混合を開始してから、混合物を１００℃に６時間加熱した。圧力は１９ｐｓｉｇ（２３２ｋＰａ）に達した。
【００２５】
容器を６０℃まで冷却し、内容物を、オーバーヘッドスターラー、熱電対、調節機能付きマントルヒーター、冷水冷却器及び２５０ｍＬ丸底受器付きの６インチビグリュー（Vigreux）塔、１２５ｍＬ丸底受器付の第２ドライアイス／アセトン冷却器、並びに可変真空調節機能付きの真空ポンプを備えた５００ｍＬの三口底部排液式丸底フラスコに移した。このスラリーに、６１.９gの先に製造されたシハロホップ−ブチルを加えた（アッセイ＝９６パーセント）。混合を開始し、２００ｍｍＨｇ（２６．７ｋＰａ）まで真空引きし、アセトニトリルを除去するために熱を加えた。残分温度が８０℃に達したら、真空値を６０ｍｍＨｇ（８ｋＰａ）までゆっくり下げた。残分温度が１２０℃に達したら、蒸留を停止した。
【００２６】
スラリーを６０℃まで冷却し、１４７ｇの５０℃水を加えた。その二相混合物を、５０℃の温度を維持しながら１５分間撹拌した。混合を停止し、得られた二相を１５分間沈降させた。下側の水性塩含有相を排液した。上側の相に１０５gの５０℃水を加え、５０℃の温度を維持しながら、その混合物を再び１５分間撹拌した。混合を停止し、得られた二相混合物を１５分間沈降させた。下側のシハロホップ−ブチル相を排液して取っておき、上側の水層を除去した。シハロホップ−ブチル相をフラスコに戻した。６０ｍｍＨｇ（８ｋＰａ）まで真空引きし、連行された水を留去するために加熱した。温度が１２０℃に達したら、蒸留を停止した。
【００２７】
この最終生成物の質量は、９２パーセントの有効収率を構成する１４１g（９６パーセント・シハロホップ−ブチルとアッセイされた）だった。Ｒ（＋）／Ｓ（−）シハロホップ−ブチル異性体の比は９８.５／１.５だった。
【実施例２】
【００２８】
ステップｂにおける触媒［テトラメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）］の使用
装置は、オーバーヘッドスターラー、熱電対、マントルヒーター、圧力除去装置、及び圧力計を備えた６００ｍＬの圧力容器とした。その容器に、１３５gの先に製造されたＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸二カリウム塩、１５２gのアセトニトリル、３９.８gの３，４−ＤＦＢＮ及び１.６７gのＴＭＡＣを投入した。容器を密封し、混合を開始した。容器を１２０℃まで加熱し、７時間保持した。圧力は約３０ｐｓｉｇに達した。
【００２９】
容器を約６０℃まで冷却し、開封し、４２.４gのｎ−ブチルブロマイドを加えた。容器を再び密封し、混合を開始した。容器を８５℃まで加熱し、６時間保持した。圧力は約８ｐｓｉｇ（１５６.５ｋＰａ）に達した。
【００３０】
得られた反応後スラリー（質量＝３７１ｇ）を集めて分析した。Ｒ−（＋）シハロホップ−ブチルに関する生成物アッセイは、９４．９パーセントの非単離収率（９７.０パーセントに標準化）を構成する２１．９パーセントだった。反応後混合物において、Ｒ（＋）／Ｓ（−）シハロホップ−ブチル異性体の比は、９９．７／０．３だった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルを表す］
のＲ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオネートエステルの改良された製造方法であって、
ａ）Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を、少なくとも２の双極子モーメント又は少なくとも７の誘電定数を持ち、且つ１７５℃未満の通常沸点を有する極性非プロトン性溶媒中で、少なくとも２当量のアルカリ金属カーボネートと接触させることにより、Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジ（アルカリ金属塩）を形成させること、
ｂ）ステップａ）のＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジ（アルカリ金属塩）反応混合物を３，４−ジフルオロベンゾニトリルとカップリングさせることにより、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩を形成させること、
ｃ）ステップｂ）のＲ−（＋）−２−４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩反応混合物をアルキルハライドでアルキル化することにより、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルを形成させること、
ｄ）先に製造された乾燥融解Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルをステップｃ）の反応混合物に加えて、その混合物から極性非プロトン性溶媒を蒸留することにより、又は撹拌しながら混合物から極性非プロトン性溶媒を蒸留することにより、極性非プロトン性溶媒を除去し、回収すること、
ｅ）蒸留残分を温水で抽出し、水性ブラインを有機層から分離することにより、ステップｄ）の蒸留残分から塩を除去すること、及び
ｆ）ステップｅ）で得た有機層を減圧下で蒸留することにより、低沸点成分、例えば水及び未反応の３，４−ジフルオロベンゾニトリルを除去すること
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジアルカリ金属塩と３，４−ジフルオロベンゾニトリルとのカップリングが相間移動触媒の存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルを表す］
のＲ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオネートエステルの改良された製造方法であって、
ａ）Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸を、少なくとも２の双極子モーメント又は少なくとも７の誘電定数を持ち、且つ１７５℃未満の通常沸点を有する極性非プロトン性溶媒中で、少なくとも２当量のアルカリ金属カーボネートと接触させることにより、Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジ（アルカリ金属塩）を形成させること、
ｂ）ステップａ）のＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジ（アルカリ金属塩）反応混合物を３，４−ジフルオロベンゾニトリルとカップリングさせることにより、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩を形成させること、
ｃ）ステップｂ）のＲ−（＋）−２−４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルカリ金属塩反応混合物をアルキルハライドでアルキル化することにより、Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルを形成させること、
ｄ）先に製造された乾燥融解Ｒ−（＋）−２−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルをステップｃ）の反応混合物に加えて、その混合物から極性非プロトン性溶媒を蒸留することにより、又は撹拌しながら混合物から極性非プロトン性溶媒を蒸留することにより、極性非プロトン性溶媒を除去し、回収すること、
ｅ）蒸留残分を温水で抽出し、水性ブラインを有機層から分離することにより、ステップｄ）の蒸留残分から塩を除去すること、及び
ｆ）ステップｅ）で得た有機層を減圧下で蒸留することにより、低沸点成分、例えば水及び未反応の３，４−ジフルオロベンゾニトリルを除去すること
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のジアルカリ金属塩と３，４−ジフルオロベンゾニトリルとのカップリングが相間移動触媒の存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５０２１２７（Ｐ２０１１−５０２１２７Ａ）
【公表日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３１１３１（Ｐ２０１０−５３１１３１）
【出願日】平成２０年１０月１４日（２００８．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７９８３８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５５２７８
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５０１０３５３０９）ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー (197)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１４日（２００８．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７９８３８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５５２７８
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５０１０３５３０９）ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー (197)
【Ｆターム（参考）】
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