本発明は、ＲＴＰ８０１遺伝子および／またはタンパク質の阻害により微小血管障害、眼疾患、呼吸器状態、および聴力障害を処置するための新規の分子、組成物、方法、および使用を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者を処置するのに有効な量のＲＴＰ８０１ポリペプチド阻害剤を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、聴力障害患者の処置方法。
【請求項２】
患者を処置するのに有効な量のＲＴＰ８０１ポリペプチド阻害剤を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、褥瘡患者の処置方法。
【請求項３】
聴力障害が音響外傷である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
阻害剤が、配列番号１に示されるＲＴＰ８０１をコードする遺伝子の配列内に存在する配列に対して、阻害剤とこの遺伝子のハイブリダイゼーションを実現し患者におけるＲＴＰ８０１の発現を妨げるのに十分に長く相同な配列を有する連続ヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
阻害剤が、図２（配列番号２）に示される配列の連続アミノ酸を含むＲＴＰ８０１ポリペプチド内に存在するエピトープに特異的に結合し患者におけるＲＴＰ８０１ポリペプチドの活性を阻害する抗体を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
患者を処置するために治療有効量のＲＴＰ８０１ポリヌクレオチド阻害剤を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、聴力障害患者または褥瘡患者の処置方法。
【請求項７】
ポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ｓｉＲＮＡが、表Ａ〜Ｄ（配列番号３〜５３６）のいずれか一つに示される任意の配列と同一の配列を有する連続ヌクレオチドを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
阻害剤が、ｓｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡを含むベクター、ｓｉＲＮＡを発現するベクター、および内因的なプロセシングを受けてｓｉＲＮＡとなる分子からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
聴力障害患者の回復を促進する薬剤の製造のための、治療有効量のＲＴＰ８０１阻害剤の使用。
【請求項１１】
褥瘡患者の回復を促進する薬剤の製造のための、治療有効量のＲＴＰ８０１阻害剤の使用。
【請求項１２】
聴力障害が音響外傷である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
阻害剤が、配列番号１に示されるＲＴＰ８０１をコードする遺伝子の配列内に存在する配列に対して、阻害剤とこの遺伝子のハイブリダイゼーションを実現し患者におけるＲＴＰ８０１の発現を妨げるのに十分に長く相同な配列を有する連続ヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを含む、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１４】
ＲＴＰ８０１阻害剤が、図２（配列番号２）に示される配列の連続アミノ酸を含むＲＴＰ８０１ポリペプチド内に存在するエピトープに特異的に結合し患者におけるＲＴＰ８０１ポリペプチドの活性を阻害する抗体である、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１５】
ポリヌクレオチドがＲＴＰ８０１遺伝子の発現をダウンレギュレートする、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１６】
ポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１７】
ｓｉＲＮＡが、表Ａ〜Ｄ（配列番号３〜５３６）のいずれか一つに示される任意の配列と同一の配列を有する連続ヌクレオチドを含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
阻害剤が、ｓｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡを含むベクター、ｓｉＲＮＡを発現するベクター、および内因的なプロセシングを受けてｓｉＲＮＡとなる分子からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
患者を処置するために表Ｄ（配列番号３４５〜５３６）に示される任意の配列と同一の配列を有する連続ヌクレオチドを含むＲＴＰ８０１遺伝子の発現を阻害する治療有効量のｓｉＲＮＡを含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、呼吸器疾患、眼疾患、微小血管障害、または脊髄損傷もしくは疾患から選択される状態に罹患した患者の処置方法。
【請求項２０】
状態が眼疾患である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
眼疾患が黄斑変性である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
状態が呼吸器疾患である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
呼吸器疾患がＣＯＰＤである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
呼吸器疾患が喘息である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
呼吸器疾患が慢性気管支炎である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
呼吸器疾患が気腫である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
状態が微小血管障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
微小血管障害が糖尿病性網膜症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
微小血管障害が急性腎不全である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
呼吸器疾患、眼疾患、微小血管障害、または脊髄損傷もしくは疾患から選択される状態に罹患した患者の回復を促進する薬剤の製造のための、表Ｄ（配列番号３４５〜５３６）に示される任意の配列と同一の配列を有する連続ヌクレオチドを含むＲＴＰ８０１遺伝子の発現を阻害する治療有効量のｓｉＲＮＡの使用。
【請求項３１】
状態が眼疾患である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
眼疾患が黄斑変性である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
状態が呼吸器疾患である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
呼吸器疾患がＣＯＰＤである、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
呼吸器疾患が喘息である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
呼吸器疾患が慢性気管支炎である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３７】
呼吸器疾患が気腫である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３８】
状態が微小血管障害である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３９】
微小血管障害が糖尿病性網膜症である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
微小血管障害が急性腎不全である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
次の構造：
５’（Ｎ）_x−Ｚ３’ （アンチセンス鎖）
３’Ｚ’−（Ｎ’）_y５’ （センス鎖）
［式中、ＮおよびＮ’は各々リボヌクレオチドであり、その糖残基において修飾されているものでも未修飾のものでもよく、（Ｎ）_xおよび（Ｎ’）_yは、各々の連続するＮまたはＮ’が隣のＮまたはＮ’に共有結合により連結されているオリゴマーであり；
ｘおよびｙの各々は１９〜４０の間の整数であり；
ＺおよびＺ’は各々存在してもしなくてもよいが、存在する場合はｄＴｄＴでありそれを含む鎖の３’末端に共有結合により結合されており；かつ
（Ｎ）_xの配列は表Ｄに存在する配列の一つを含む］
を有する化合物。
【請求項４２】
共有結合がホスホジエステル結合であり、ｘ＝ｙ、好ましくはｘ＝ｙ＝１９であり、ＺおよびＺ’が両方とも存在せず、少なくとも一つのリボヌクレオチドがその糖残基の２’位において修飾されており、２’位の部分がメトキシ（２’−Ｏ−メチル）であり、アンチセンス鎖およびセンス鎖の両方において一つおきのリボヌクレオチドが修飾されており、アンチセンス鎖の５’末端および３’末端のリボヌクレオチドがそれらの糖残基において修飾されており、かつセンス鎖の５’末端および３’末端のリボヌクレオチドがそれらの糖残基において修飾されていない、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
（Ｎ）_xの配列が、表Ｄのアンチセンス配列番号２５７（配列番号５２５）または表Ｄのアンチセンス配列番号２６０（配列番号５２８）を含む、請求項４１〜４２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項４４】
末端ホスファートを欠く、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
一方の鎖が、５’から３’の方向に、配列番号４４１〜５３６に示される配列を有する連続ヌクレオチドを含むオリゴリボヌクレオチドまたは各々の末端領域の最大二つのヌクレオチドにおいて塩基が変更されているそのホモログを含む、化合物。
【請求項４６】
一方の鎖が、５’から３’の方向に、複数の塩基が修飾されている場合がある、好ましくは２−Ｏ−メチル修飾により修飾されている場合がある、配列番号３４５〜４４０に示される配列を有する連続ヌクレオチドを含むオリゴリボヌクレオチドまたは各々の末端領域の最大二つのヌクレオチドにおいて塩基が変更されているそのホモログを含む、化合物。
【請求項４７】
アンチセンス鎖の第１、第３、第５、第７、第９、第１１、第１３、第１５、第１７、および第１９ヌクレオチドならびにセンス鎖の第２、第４、第６、第８、第１０、第１２、第１４、第１６、および第１８ヌクレオチドにおいて２’Ｏ−Ｍｅ基を含む、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
リン酸化型または非リン酸化型である、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
二ヌクレオチドｄＴｄＴが３’末端に共有結合により結合されている、請求項４１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
少なくとも一つのヌクレオチドにおいて糖残基が修飾されている、請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
修飾が２’−Ｏ−メチル修飾である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
２’ＯＨ基が、−Ｈ −ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＮＨ₂、およびＦを含む群より選択される基または部分で置換されている、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
患者を処置するために治療有効量の請求項４１〜５２のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、呼吸器疾患、眼疾患、微小血管障害、聴力障害、褥瘡、または脊髄損傷もしくは疾患から選択される状態に罹患した患者の処置方法。
【請求項５４】
状態が眼疾患のＡＭＤである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
状態が聴力障害の音響外傷である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
呼吸器疾患、眼疾患、微小血管障害、聴力障害、褥瘡、または脊髄損傷もしくは疾患から選択される状態に罹患した患者の回復を促進する薬剤の製造のための、治療有効量の請求項４１〜５２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
請求項４１〜５２のいずれか一項に記載の二つまたはそれ以上の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項５８】
第一の化合物が表Ｄのオリゴリボヌクレオチドであり、第二の化合物が表Ａ〜Ｃのいずれか一つのオリゴリボヌクレオチドまたは抗体またはアプタマーである、二つまたはそれ以上の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項５９】
化合物の一つまたはそれ以上が、表Ｄの識別番号２５７、２６０〜２６２、および２６４〜２６８から選択されるオリゴリボヌクレオチドである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
第一の化合物が、表Ｄの識別番号２５７、２６０〜２６２、および２６４〜２６８から選択されるオリゴリボヌクレオチドである、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６１】
第二の化合物が、表Ａの識別番号１４、２２、２３、２５、２７、３９、４１、４２、４９、および５０から選択されるオリゴリボヌクレオチドである、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６２】
二つの化合物が、有益な活性を生じる量で物理的に混合される、請求項５７〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
二つの化合物が、共有結合的にまたは非共有結合的に結合される、請求項５７〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
二つの化合物が、２〜１００、好ましくは２〜５０、または２〜３０ヌクレオチドの範囲の長さの核酸リンカーにより一緒に連結されている、請求項５７〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
呼吸器疾患、眼疾患、微小血管障害、褥瘡、または脊髄損傷もしくは疾患の処置のための、請求項５７〜６４のいずれか一項に記載の組成物の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４−１】

【図４−２】

【図４−３】

【図５−１】

【図５−２】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５−１】

【図１５−２】

【図１６】

【図１７−１】

【図１７−２】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【公表番号】特表２００９−５２３８１４（Ｐ２００９−５２３８１４Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５１４２２（Ｐ２００８−５５１４２２）
【出願日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１４６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８４６８４
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０８２１８６６０）クォーク・ファーマシューティカルズ・インク (3)
【出願人】（５０８２１９１８４）サイレンス・セラピューティックス・アーゲー (1)
【Ｆターム（参考）】