Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からＲ−（−）−カルニチンを調製するための方法
【課題】改良されたＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法を提供すること。
【解決手段】Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含み、該Ｓ-(+)-アスパラギン酸が脱塩水中に１ｋｇ／Ｌ〜０．５ｋｇ／Ｌのｗ／ｖ比で懸濁され、濃塩酸が０．３５ｋｇ／Ｌ〜０．５５ｋｇ／Ｌの範囲のＳ-(+)-アスパラギン酸の対塩酸比で塩化ナトリウムの存在下で添加され、Ｓ-(+)-アスパラギン酸と塩化ナトリウムが１:０.３〜１:０.５の範囲のモル比で存在しており、改良点が、反応混合物を−１０℃〜−２０℃の範囲の温度に冷却することにより反応生成物を沈殿させることにより単離することにある、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製法を提供する。
【解決手段】Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含み、該Ｓ-(+)-アスパラギン酸が脱塩水中に１ｋｇ／Ｌ〜０．５ｋｇ／Ｌのｗ／ｖ比で懸濁され、濃塩酸が０．３５ｋｇ／Ｌ〜０．５５ｋｇ／Ｌの範囲のＳ-(+)-アスパラギン酸の対塩酸比で塩化ナトリウムの存在下で添加され、Ｓ-(+)-アスパラギン酸と塩化ナトリウムが１:０.３〜１:０.５の範囲のモル比で存在しており、改良点が、反応混合物を−１０℃〜−２０℃の範囲の温度に冷却することにより反応生成物を沈殿させることにより単離することにある、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示する発明は、(Ｓ)-(−)-クロロコハク酸またはその誘導体の一つから出発するＲ-(−)-カルニチン(Ｌ-(−)-カルニチンまたはＲ-(−)-３-ヒドロキシ-４-(トリメチルアンモニウム)ブチレート)(以後、簡便のためにＬ-カルニチンと呼ぶ)の調製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
公知のように、カルニチンは不斉炭素原子を有し、エナンチオマーのＬ-カルニチンは、脂肪酸代謝に重要でありかつミトコンドリア膜貫通脂肪酸輸送において積極的に機能する、生物体に存在する異性体である。このため、遺伝的原因によるＬ-カルニチン欠損を患っている人のための救命薬物であることおよび、一時的なＬ-カルニチン欠損、例えば血液透析後に起こるものなどの場合に用いられること(特許文献１、シグマ-タウ)に加え、Ｌ-カルニチンはエネルギー代謝において重要な役割を果たし、そして、心機能を高めることができる非毒性天然生成物と見なされている。それゆえこれは、種々の心疾患、例えば虚血、狭心症、不整脈などの治療における補助薬として用いられている(特許文献２および３、シグマ-タウ)。Ｌ-カルニチンおよびその誘導体はさらに、かなりの程度で、血清脂質低下剤、抗痙攣薬および血液製剤保存剤として用いられてきた。近年では、その誘導体の一つ、プロピオニルＬ-カルニチン(Dromos登録商標)が、間欠性跛行の治療のためにイタリア市場に出始めた(特許文献４および５、シグマ-タウ)。
【０００３】
いわゆる「健康食品」または「滋養剤」の分野における食品補助としてのＬ-カルニチンの使用も、実質上増してきている。
これら全てにより、なぜＬ-カルニチンが工業的に大量に製造されているか、またさらに、なぜ製品コストに関してＬ-カルニチンの工業的合成を改良するためにいろいろな試みがなされているかの説明がつく。
【０００４】
一般的視点から、Ｌ-カルニチンを合成するのに用いることができる合成経路は本質的に３つある。
これらの第一は、医薬技術における専門家に公知の方法を用いて非キラルまたはラセミ体化合物から出発し、ラセミ体中間体(この中の一つの段階で、有用なエナンチオマーの分離が起こる)を経由するものである。この合成経路は、比較的低コストの出発物質、例えばラセミ体のカルニチンアミド(特許文献６、シグマ-タウ)、ラセミ体の２，３-ジクロロ-１-プロパノール(非特許文献１);３-ブテン酸(非特許文献２);ラセミ体の３-クロロ-２-ヒドロキシ-トリメチルアンモニウムクロライド(非特許文献３)、ラセミ体のエピクロロヒドリン(非特許文献４)、ジケテン(L. Tenud, Lonza,特許文献７、８および９)を用いることができるという利点を示すが、有用なエナンチオマーをラセミ体の混合物から単離したい場合に、当該分離を行う生成物の少なくとも５０％の理論的損失があるという重大な不利益もある。実際、この合成ステップにおける収率はかなり低く(特許文献６、シグマ-タウ)、そして、ラセミ体の分割に用いるキラル化合物を回収しなければならないという欠点がある。
【０００５】
第二の合成経路は、ここでもまた、非キラル生成物から出発して所望の配置のキラル中心を「作成」し、キラル環境で、触媒を用いるか(非特許文献５; 非特許文献６; 非特許文献７)または酵素を用いて(特許文献１０、ロンザ)合成ステップを行うものである。この経路の不都合な点は、触媒のコストが高いことおよび、キラル中心を触媒作用により作成するとき、通常純粋なエナンチオマーを得ることができず、有用な異性体が様々なエナンチオマー過剰率で得られ、同じ物理化学的特性を有する２つの物質を分離しなければならないという、あらゆる困難を伴うという事実である。連続サイクルの反応器中で微生物を用いる場合、出発生成物の最終生成物への変換が完了せず、最終生成物を、潜在的なアレルゲンであることにおいて危険な生物起源のあらゆる有機不純物から細心の注意をもって精製しなければならない。
【０００６】
第三の合成経路は、一連の反応を経由してＬ-カルニチンに変換されるキラル出発生成物の使用を含むが、この一連の反応はキラル中心が作用を受ける場合、立体特異的でなければならず、当該中心の立体化学が反応中維持されるか、または完全に転化されなければならないことを意味する(これは、達成するのが必ずしも簡単ではない)。他方、合成ステップがキラル中心に作用しない場合、最終生成物のエナンチオマー過剰率(ee)は出発生成物と同じか非常に近似していなければならず、これは、「ラセミ化」の反応条件が慎重に回避されなければならないことを意味する。他の制限は、通常非キラル生成物のコストよりもかなり高いキラル出発生成物のコストである。これらの障害の結果、キラル生成物、例えば1a Ｒ-(−)-エピクロロヒドリン(非特許文献８);Ｄ-ガラクトノ-１，４-ラクトン(非特許文献９);(Ｒ)-(−)-リンゴ酸(非特許文献１０);(Ｒ)-(+)-４-クロロ-３-ヒドロキシ酪酸(非特許文献１１; 非特許文献１２; 非特許文献１３; 非特許文献１４);４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン(非特許文献１５); (-)-β-ピネン(非特許文献１６);Ｌ-アルコルビン酸またはアラビノース(非特許文献１７);Ｄ-マンニトール(M. Fiorini and C. Valentini, Anic, 、特許文献１１)から出発する種々の方法はいずれも、今日までＬ-カルニチンの工業生産には用いられていない。
【０００７】
別のケースとして、第一と第二の合成経路を混合したものと見なすことができるシグマ-タウの特許文献１２である。実際に開示されているのは、樟脳酸を用いるカルニチンアミドラセミ体混合物の分割によるＬ-カルニチンの調製法から廃棄生成物として得られるＤ-(+)-カルニチンから出発するＬ-カルニチンの調製である(特許文献６、シグマ-タウ)。
【０００８】
前記の引用文献および特許引用文献は、Ｌ-カルニチンの経済的に有利な合成法を見出すために行われた非常に多くの研究のいくつかの概念を単に紹介するに過ぎない。実際には、２つの前記特許、特許文献６および特許文献１０(それぞれ1978年および1987年までさかのぼる)に記載される、Ｌ-カルニチンの２つの主要な製造業者であるシグマ-タウおよびロンザにより用いられている２つの方法のみが、工業的および経済的に有効であることが判明している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】US4,272,549
【特許文献２】US4,649,159
【特許文献３】US4,656,191
【特許文献４】US4,968,719
【特許文献５】EP0793962
【特許文献６】US4,254,053
【特許文献７】DE 2,542,196
【特許文献８】DE 2,542,227
【特許文献９】DE2,518,813
【特許文献１０】US4,707,936
【特許文献１１】EP60.595
【特許文献１２】イタリア特許No.1,256,705
【００１０】
【非特許文献１】N.Kasai and K. Sakaguchi, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1211
【非特許文献２】D. Bianchi, W. Cabri, P. Cesti, F. Francalanci, M. Ricci, J. Org. Chem., 1988, 53, 104
【非特許文献３】R. Voeffray, J.C. Perlberger, L. Tenud and J. Gosteli, Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 2058
【非特許文献４】H. Loster and D.M. Muller, Wiss. Z. Karl-Marx-Univ. Leipzig Math.-Naturwiss. R. 1985, 34, 212
【非特許文献５】H.C.Kolb, Y.L. Bennani and K.B.Sharpless, Tetrahedron: Asmmetry, 1993, 4, 133
【非特許文献６】H. Takeda, S. Hosokawa, M. Aburatani and K. Achiwa, Synlett, 1991, 193
【非特許文献７】M. Kitamura, T. Ohkuma, H. Takaya and R. Noyori, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1555
【非特許文献８】M.M. Kabat, A. R. Daniewski,and W. Burger, Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 2663
【非特許文献９】M. Bols, I. Lundt and C. Pedersen, Tetrahedron, 1992, 48, 319
【非特許文献１０】F.B. Bellamy, M. Bondoux, P. Dodey, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7323
【非特許文献１１】C.H.Wong, D.G.Drueckhammer and N.M. Sweers, J.Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4028
【非特許文献１２】D. Seebach, F. Giovannini and B. Lamatsch, Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 958
【非特許文献１３】E. Santaniello, R. Casati and F. Milani, J. Chem. Res., Synop., 1984, 132
【非特許文献１４】B. Zhou, A.S. Gopalan, F.V.Middleswarth, W.R. Shieh and C.H.Sih; J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 5925
【非特許文献１５】P. Renaud and D. Seebach, Synthesis, 1986, 424
【非特許文献１６】R. Pellegata, I. Dosi, M. Villa, G. Lesma and G. Palmisano, Tetrahedron, 1985, 41, 5607
【非特許文献１７】K. Bock, I. Lundt and C. Pederson; Acta Chem. Scand., Ser. B, 1983, 37, 341
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
キラルな生成物から出発し、「第三の経路」のあらゆる問題即ち、出発生成物のコストおよび、Ｓ-(−)-クロロコハク酸ないし、その誘導体の一つからＬ-カルニチンに至るのに必要な反応の立体選択性および位置特異性の問題を解決する方法を提供することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
キラルな生成物から出発し、「第三の経路」のあらゆる問題即ち、出発生成物のコストおよび、Ｓ-(−)-クロロコハク酸ないし、その誘導体の一つからＬ-カルニチンに至るのに必要な反応の立体選択性および位置特異性の問題を解決する方法を今回見出した。得られるＬ-カルニチンは実際非常に純粋なものであり、Ｄ-カルニチン率は＜０.２％である。
【００１３】
なお、本発明は、以下を提供する。
（１）適当な還元剤を用いる、式(Ｉ)の化合物:
【化１】
(式中、
Ｘ１およびＸ２は同一であるか、または異なっていてよく、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲンであるか、または、Ｘ１およびＸ２は合わせて一つの酸素原子であり、この場合、化合物はコハク酸無水物の誘導体である;
Ｙはハロゲン、メシルオキシまたはトシルオキシ基である)
の化合物の還元と、塩基および次いでトリメチルアミンを用いる次なる処理を含むＬ-カルニチン分子内塩の調製法。
（２）Ｘ１およびＸ２がヒドロキシでありおよび、Ｙが塩素であり、還元をジボランを用いて行う（１）記載の方法。
（３）式(Ｉ)の化合物中、Ｘ１がヒドロキシでありおよびＸ２がメトキシであり、Ｙがハロゲンであり、還元を混合水素化物を用いて行う（１）記載の方法。
（４）還元を水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムおよび水素化アルミニウムを用いて行う（３）記載の方法。
（５）式(Ｉ)の化合物中、Ｘ１およびＸ２がハロゲンであり、Ｙがハロゲンであり、還元を水素化ホウ素ナトリウムを用いて行う（１）記載の方法。
（６）式(Ｉ)の化合物中、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシであり、Ｙがメシルオキシ基でありおよび、還元をジボランを用いて行う（１）記載の方法。
（７）式(Ｉ)の化合物中、Ｘ１およびＸ２がメトキシであり、Ｙがハロゲンでありおよび、還元を混合水素化物を用いて行う（１）記載の方法。
（８）還元を水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムおよび水素化アルミニウムを用いて行う（７）記載の方法。
（９）（１）または（３）記載の方法における中間体としての１-メチル水素(Ｓ)-２-クロロスクシネート。
（１０）（１）または（５）記載の方法における中間体としての(Ｓ)-２-クロロスクシノイルジクロライド。
（１１）（１）または（６）記載の方法における中間体としての(Ｓ)-メタンスルホニルオキシコハク酸。
（１２）以下の反応図:
【化２】
によるＬ-カルニチン分子内塩の調製法であって、以下のステップ:
ａ)Ｓ-(−)-クロロコハク酸の対応するＳ-(−)-クロロコハク酸無水物への変換、
ｂ)溶媒の存在下で混合水素化物を用いて(Ｓ)-(−)-クロロコハク酸無水物を還元して化合物を得、これを単離することなく、水、次いでアルカリ水酸化物およびトリメチルアミンを用いて処理することにより直接Ｌ-カルニチン分子内塩に変換すること、
を含む方法。
（１３）ステップａ)で変換を脱水剤を用いて行う（１２）記載の方法。
（１４）脱水剤が、アセチルクロライド／酢酸および無水酢酸から成る群から選択され、室温から９０℃までの範囲の温度で行われる（１３）記載の方法。
（１５）ステップｂ)で、溶媒が非プロトン性有機溶媒または、有機溶媒の混合物である（１２）記載の方法。
（１６）非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、モノグリム、ジグリム、ジオキサン、酢酸エチルから成る群から選択される（１５）記載の方法。
（１７）ステップｂ)で、混合水素化物がＮａＢＨ４である（１２）または（１５）または（１６）のいずれかに記載の方法。
（１８）（１２）-（１７）の方法における中間体としてのＳ-(−)-クロロコハク酸無水物。
（１９）Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下、塩化ナトリウムの存在下での反応を含み、Ｓ-(+)-アスパラギン酸と塩化ナトリウムが１:０.３〜１:０.５の範囲のモル比で存在しており、改良点が、反応混合物を冷却することにより反応生成物を沈殿させることにより単離することにある、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製法。
（２０）沈殿化を−１０℃〜−２０℃の範囲の温度で行う（１９）記載の方法。
（２１）温度が−１５℃である（２０）記載の方法。
（２２）Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、改良点が、（１９）に記載する先の調製反応からの母液を反応媒質として用い、当該母液を（１９）記載の塩化ナトリウムと塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして用いることにある方法。
（２３）母液を（２０）または（２１）に記載する方法に規定されるＳ-クロロコハク酸の沈殿化温度で用いる（２２）記載の方法。
（２４）母液に加えて洗浄水が用いられる（２２）または（２３）記載の方法。
（２５）反応媒質が、（２２）記載の方法からの洗浄水を含む（１９）記載の方法。
（２６）Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、改良点が、（１９）に記載する先の調製反応からの母液を反応媒質として用い、当該母液をＳ-(−)-クロロコハク酸の沈殿化温度でおよび、（１９）記載の塩化ナトリウムおよび塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして反応器に移しおよび、当該Ｓ-(−)-クロロコハク酸を抽出により単離することにある方法。
（２７）Ｓ-(−)-クロロコハク酸と無水酢酸の反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸無水物の調製法であって、改良点が、（１９）-（２５）のいずれかに記載の方法から直接生じる粗Ｓ-(−)-クロロコハク酸を使用することにある方法。
（２８）別に、Ｓ-(−)-クロロコハク酸が（２６）記載の方法から直接得られる（９）記載の方法。
（２９）Ｌ-カルニチン分子内塩が次いでその塩の一つに変換される前記（１）から（２８）いずれかに記載の方法。
（３０）塩が医薬上許容される塩である（２９）記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
特に、本明細書に開示する発明は、適当な還元剤を用いる式(Ｉ)の化合物:
【化３】
(式中、Ｘ１とＸ２は同一であるか、または異なっていてよく、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲンであるか、または、Ｘ１およびＸ２は合わせて一つの酸素原子であり、この場合、化合物はコハク酸無水物の誘導体である;
Ｙはハロゲン、メシルオキシまたはトシルオキシ基である)
の化合物の還元と、塩基および次いでトリメチルアミンを用いる次なる処理を含むＬ-カルニチン分子内塩の調製法に関する。
【００１５】
Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびtert-ブトキシである。メトキシおよびエトキシ基が好ましい。ハロゲンの例は、塩素、臭素および要素である。塩素が好ましい。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物の還元は、当該分野の通常の経験を有する者が、当該分野に関する彼ら自身の一般的知識に基づき入手することができるものから選択されてよい適当な還元剤を用いて行われる。本明細書中に開示する発明による方法を行うのに適した還元剤は水素化物である。水素化物の例には、ジボラン、混合水素化物、例えば水素化リチウムおよび水素化アルミニウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。適当な還元剤の選択は、処理されるべき式(Ｉ)の化合物に関連して行う。この選択は、当該分野における通常の経験を有する者により、その一般的知識に基づいてなされ、さらなる説明は必要でない。
【００１７】
本発明による方法は、有機溶媒、好ましくは非プロトン性の溶媒、例えばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル(ＤＭＥ)または２-メトキシエチルエーテル(ジグリム)のような適当な反応媒質中で行う。
反応条件を決定するのに有用な反応温度、反応物濃度および全ての他のパラメータは、標準的な有機化学マニュアルを顧慮して得ることができる。
【００１８】
本発明の第一態様において、式(Ｉ)の化合物はＳ-(−)-クロロコハク酸(Ｘ１およびＸ２はヒドロキシであり、Ｙは塩素である)である。当該酸は、良好な収率で、および立体選択的反応を用いて例えばＬ-アスパラギン酸(Ｓ-(+)-アスパラギン酸)(J.A. Frick, J.B. Klassen, A. Bathe, J.M. Abramson and H. Rapoport, Synthesis, 1992, 7, 621およびその中の引用文献)から調製することができるか、または、市場で購入することができる。
この第一の態様では、還元剤はジボランである。
【００１９】
カルニチン分子内塩は次いで、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の還元生成物から、いずれの中間体も単離することなく、水酸化ナトリウム水溶液およびトリメチルアミンを用いる処理により得られる。反応温度は重要でなく、選択される反応媒質、反応物濃度および、うまく反応を利用するのに有用な全ての他のパラメータに基づき適切に選択することができる。例えば反応は室温で行うことができるが、反応条件と矛盾しないより高い温度を用いることもできる。
【００２０】
本発明の第二の態様では、式(Ｉ)の化合物は、Ｘ１がヒドロキシ、Ｘ２がメトキシでありおよび、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素であるものである。この好ましい化合物は、例えば、前記のごとくＳ-(−)-クロロコハク酸から出発して、対応する無水物を経由する変換により調製することができる。種々の２-ハロゲン置換コハク酸は、公知の方法に従い調製される。
【００２１】
転換は、Ｓ-(−)-クロロコハク酸を脱水剤、好ましくはアセチルクロライド／酢酸または無水酢酸で、室温〜９０℃の温度で処理することにより達成される。専門家がかれら自身の一般的知識から導き出すことができる、他の反応物、反応媒質および条件を用いる転換の他の態様も可能である。こうして得られたＳ-(−)-クロロコハク酸無水物を適当な量のメタノールで処理して所望の式(Ｉ)の化合物が得られる。Ｘ２が取り得る意味の一つ、アルコキシまたはフェノキシである式(Ｉ)の化合物は、本発明のこの第二態様の別形に従い、出発無水物の処理に適したアルコールまたはフェノールを用いて得ることができる。
この第二態様において、還元剤は混合水素化物、例えば水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムおよび水素化アルミニウムである。
【００２２】
カルニチン分子内塩は次いで、いずれの中間体生成物も単離することなく水酸化ナトリウムおよびトリメチルアミンの水溶液を用いて、第一の態様で記載したものと同じ方法で、１-メチル水素(Ｓ)-２-クロロスクシネートの還元生成物から直接得られる。
【００２３】
本発明の第三の態様では、式(Ｉ)の化合物はＸ１およびＸ２がハロゲン、好ましくは塩素でありおよび、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素でありおよび、より好ましくはＸ１およびＸ２およびＹが塩素であるものである。Ｓ-(−)-クロロコハク酸ジクロライドは、アシルクロライドを得るための公知の方法を用いてＳ-(−)-クロロコハク酸から出発して調製することができる。本発明で認められる他のハロゲン誘導体も、同じ方法で調製することができる。
【００２４】
この第三の態様では、好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
カルニチン分子内塩は次いで、先の反応の還元生成物から、前記の場合と全く同じ方法にて直接得られる。
【００２５】
本発明の第四の態様では、式(Ｉ)の化合物はＸ１およびＸ２がヒドロキシでありおよび、Ｙがメシルオキシ基であるものである。当該化合物は、公知のヒドロキシ酸官能基化反応を用いてＳ-リンゴ酸およびメタンスルホニル-クロライドから出発して調製することができる。Ｙがトシルオキシである式(Ｉ)の化合物は、同じ方法で調製される。
この第四の態様では、還元剤はジボランである。カルニチン分子内塩はまた、前記の場合と全く同じ方法で前記反応の還元生成物から得られる。
【００２６】
本発明の第五の態様では、式(Ｉ)の化合物は、Ｘ１およびＸ２がメトキシでありおよび、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素であるものである。好ましい当該化合物は、例えばJ.Am.Chem.Soc. (1952), 74, 3852-3856に記載されるように、Ｓ-(−)-クロロコハク酸およびジアゾメタンから出発するか、または、メタノールおよび酸触媒を用いて、好ましくは脱水剤の存在下で調製することができる。
【００２７】
この第五の態様では、好ましい還元剤は混合水素化物、例えば水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムおよび水素化アルミニウムである。
カルニチン分子内塩は次いで、前記反応の還元生成物から、前記の場合と全く同じ方法で得られる。
【００２８】
本発明の第六の態様では、式(Ｉ)の化合物は、Ｘ１とＸ２は合わせて一つの酸素原子でありおよびＹがハロゲンまたはメシルオキシまたはトシルオキシ、好ましくはハロゲン、好ましくは塩素であるものである。
この第六の態様は、前に特に詳細に開示されており、Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物を経るＬ-カルニチンへのＳ-(−)-クロロコハク酸の変換を含む好ましい態様である。
【００２９】
この態様に従い、Ｌ-カルニチン分子内塩の調製のための方法は以下のステップを含む。:
ａ)Ｓ-(−)-クロロコハク酸の対応するＳ-(−)-クロロコハク酸無水物への変換;
ｂ)溶媒の存在下で混合水素化物を用いてＳ-(−)-クロロコハク酸無水物を還元し、化合物を得、これを単離することなく、アルカリ水酸化物およびトリメチルアミンを用いる処理によりＬ-カルニチン分子内塩に直接変換すること。
【００３０】
この方法を説明する反応図は以下のようである。
【化４】
【００３１】
本発明による方法を実施する最良の方法
Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製
工業レベルでの合成過程において生じる主な問題の一つは、最終生成物の収量に対する反応物および原料、例えば溶媒および補助物質のコストの割合である。
工業化学において、キラル化合物の使用がますます頻繁になされているが、市場における実質量でのその調達は、高いコストと調製が困難であることにより不都合である。
Ｓ-(−)-クロロコハク酸は依然として市場で調達するのが決して容易ではなく、それが中間体として用いられる独自の合成過程のコンテクスト中で調製することが経済的にも好都合と言えよう。
【００３２】
前記引用文献(J.A. Frick et al., 1992)中では、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製は単に、「Ｓ-アスパラギン酸はＳ-クロロコハク酸に、硝酸ナトリウムの塩酸溶液を用いる処理により変換された」とのみ記載される。当該引用文献の６２１頁の図では、Ｓ-アスパラギン酸からＳ-クロロコハク酸への合成ステップの収率は７０％である。実施例部分では、Ｓ-ブロモコハク酸に関する調製例のみが、８８％の収率で提供されている。ブロモコハク酸の調製条件は、クロロコハク酸に関して記載されるものから類推されるが、これと同じではない。工業的視点からは、Frick et alにより開示されるブロモコハク酸の合成は経済的観点においてあまり適切ではない。第一に、反応混合物の希釈度が非常に高く、例として、Ｓ-(+)-アスパラギン酸は最終反応混合物中、５％ｗ/ｖの程度で存在している。抽出による最終生成物の単離の場合に明らかな不都合が生じ、３％ｗ／ｖのＳ-(−)-ブロモコハク酸溶液を得るのにかなりの量の酢酸エチルが必要である。加えて、８８％の化学量的収率で得られる最終生成物は、特に光学純度に関して非常に純度の高いものではない(ｅ.ｅ.＝９４％)。
【００３３】
本明細書中に開示する発明の開発段階で、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製のための改良法を今回見出したが、これにより少なくともほぼ８０％の高収率、特に反応体積および生成物単離に関するより良好な反応条件および、工業的方法のコストを結果的に削減する反応物の再利用が達成される。
【００３４】
それゆえ、本明細書中に記載する本発明の構成は、塩酸水環境下、塩化ナトリウムの存在下でのＳ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法を包含し、ここでの改良点は、反応混合物の冷却による沈殿化により反応生成物を単離することにある。
【００３５】
本明細書中に開示する本発明の別の目的は、塩酸水環境下でのＳ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、ここでの改良点は、前記方法のごとき先に行った調製反応の母液を反応媒質として使用すること、当該母液を第一の過程の塩化ナトリウムおよび塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして用いることにある。この第二の過程においては、先の反応の最終生成物の洗浄水も母液に加えて用いられる。
【００３６】
本発明によるＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法には、塩化ナトリウムおよび濃塩酸の存在下での、Ｓ-(+)-アスパラギン酸の硝酸ナトリウムとの反応が含まれる。
塩化ナトリウムに対するＳ-(+)-アスパラギン酸のモル比は１:０.３〜１:０.５、好ましくは１:０.３５〜１:０.４５に渡る。沈殿化は、−１０℃〜−２０℃、および好ましくは−１５℃の温度で行う。
本明細書中に記載する発明に従い、Ｓ-(+)-アスパラギン酸の濃度は、反応混合物中１５％より大きくおよび、好ましくは１６％ｗ/ｖである。
【００３７】
この方法の第一の態様では、Ｓ-(+)-アスパラギン酸を脱塩水中１ｋｇ／Ｌ〜０.５ｋｇ/Ｌ、好ましくは０.６６ｋｇ／Ｌのｗ／ｖ比で、塩化ナトリウムの存在下、前記のモル比で懸濁し、０.３５ｋｇ／Ｌ〜０.５５ｋｇ／Ｌ、好ましくは０.４５ｋｇ／Ｌの範囲のＳ-(+)-アスパラギン酸の対塩酸比で濃塩酸を添加する。混合物の温度は０℃未満、好ましくは−５℃まで下げる。当該方法の好ましい態様では、反応混合液は不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン中で保護する。次いで硝酸ナトリウムを攪拌下、１.２〜２.５、好ましくは１.７８のモル比で添加する。硝酸ナトリウムは固体形態で添加しても、または、適量の水に溶解してもよい。硝酸ナトリウムを溶液形態で添加する場合、これはアスパラギン酸懸濁液に最初に用いた水の一部を用いて適切に調製される。硝酸ナトリウムの添加は、反応温度をモニターしながら行う。
【００３８】
反応の進行は、窒素の発生を観察することによりモニターすることができる。反応が始まったら、窒素の発生を前記の不活性雰囲気に置き換えてよい。
反応の完了を促進するため、硝酸ナトリウムの添加が完了したとき、自然に温度が上がるにまかせるか、または混合液を加熱するかのいずれかにより反応温度を上げてもよい。好ましくは、当該温度は０℃まで上げるべきである。
生成物の単離は常套法を用いるが、ここに開示する本発明において冷却すること、例えば−１５℃まで冷却することによる最終生成物の沈殿化が、特に反応混合物中の有機不純物(未反応のフマル酸、リンゴ酸およびアスパラギン酸)の存在に関してとりわけ有利であることが見出された。
【００３９】
工業的視点から、本発明による方法は、連続サイクルに適用されても、継続的に適用されても好都合である。実際には、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の連続調製により反応物の一部の回収が可能となる。
第一反応(反応Ａ)の母液および可能な限り洗浄水をも、その後の調製(反応Ｂ)のための反応媒質として用いる。有利には、反応Ａの母液(実際には塩水)は、低温(例えば−１５℃)でその後の反応(反応Ｂ)の他の成分と混合することができ、これにより、冷却が省略されおよび、反応時間が加速される。有利には、反応Ａでは反応媒質はさらに反応Ｂの洗浄水を含む。反応Ａで、反応媒質に反応Ｂの洗浄水を含めることもできる。
【００４０】
つまり、本明細書中に開示する発明の別の目的は、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、塩酸水環境下でのＳ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの反応を含む方法であり、ここでの改良点は、前に記載したような先の調製反応の母液を反応媒質として使用すること、当該母液を、第一の過程の塩化ナトリウムおよび塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして用いることにある。好ましくは、当該母液を先の反応においてのＳ-(−)-クロロコハク酸沈殿化温度ですぐに再利用し、そのため、まだ添加されていない反応物とそれらを混合することにより、−５℃(この温度はこの反応の通常の温度である)付近の出発混合液の温度が直接利用可能となる。有利には、先の反応からの洗浄水を母液に加えて用いることもできる。
【００４１】
または、本発明による方法には、塩酸水環境下でのＳ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの反応が含まれ、ここでの改良点は、先の調製反応の母液を反応媒質として使用すること、当該母液を塩化ナトリウムと塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして用いること、Ｓ-(−)-クロロコハク酸を抽出により単離することにある。この場合、いずれの無機残存物も含まず９０％を超える収率が得られる。
【００４２】
好ましくは、当該母液を先の反応におけるＳ-(−)-クロロコハク酸の沈殿温度ですぐに再利用し、そして、それらをまだ添加していない反応物と混合することにより、出発混合液として−５℃(この温度はこの反応の通常の温度である)付近の温度が直接利用可能となる。本発明による方法は、本明細書中に開示する本発明の目的であるＬ-カルニチンの調製法の内容に加えた場合、よりいっそう有利である。
実際、本明細書中に開示する沈殿法により得られるＳ-(−)-クロロコハク酸は１５〜２５％の範囲の割合の塩化ナトリウムを含むが、Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物の調製に直接用いることができ、ここで、含有される塩化ナトリウムは容易に除去することができる。
【００４３】
それゆえ、本発明のさらなる目的は、Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物の調製法であって、Ｓ-(−)-クロロコハク酸と無水酢酸の反応を含む方法であり、この方法における改良点は、前記の方法から直接生じる粗Ｓ-(−)-クロロコハク酸を使用することにある。
【００４４】
Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物の調製
Ｓ-(−)-クロロコハク酸から当該ジカルボン酸を無水物に変換することにより得られるＳ-(−)-クロロコハク酸無水物は新規な化合物であり、それゆえ、本明細書に開示する発明は、ここに開示する方法における反応中間体としての当該化合物を含む。変換は、Ｓ-(−)-クロロコハク酸を脱水剤、好ましくはアセチルクロライド/酢酸または無水酢酸を用い、室温〜９０℃の範囲の温度で処理することにより起こる。
カルニチン分子内塩は次いでＳ-(−)-クロロコハク酸無水物から、適当な反応媒質、例えば有機溶媒、好ましくは非プロトン性の有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、モノグリム、ジグリム、ジオキサン、エチルまたはメチル酢酸(ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＡｃ)またはこれらの混合物中で混合水素化物、好ましくはＮａＢＨ４を用いる還元によりおよび、こうして得られた粗生成物の水酸化ナトリウム水溶液およびトリエチルアミンとの、室温〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１００℃の温度での反応により得られる。
【００４５】
化合物、１-メチル水素(Ｓ)-２-クロロスクシネート、(Ｓ)-２-クロロスクシノイルジクロライドおよび(Ｓ)-メタンスルホニルオキシコハク酸は新規であり、本明細書中、本発明による方法のための中間体として請求項に記載する。
Ｌ-カルニチン分子内塩は、酸を用いて、以下の略図で示されるように塩化することができる。
【００４６】
【化５】
(式中、Ｘ−は、例えばハロゲン化物イオン(好ましくは塩素)、酸スルフェート、メタンスルホネートまたは酸フマレートである)または、
【化６】
(式中、Ｘ２−はジカルボン酸の対イオン、例えばタートレートイオンまたはムケートイオンである。)
もちろん、適当な対イオン、通常は医薬、栄養および家畜の飼育における使用に許容される非毒性酸の対イオンおよび、Ｌ-カルニチンおよびその誘導体、例えばアシルカルニチン、カルニチンエステルおよびアシルカルニチンエステルに関して予想される使用に許容される非毒性酸の対イオンを用いるあらゆる可能な塩化が可能である。
以下の実施例は本明細書中に開示する発明をさらに説明するものである。
【実施例】
【００４７】
実施例１ Ｓ-(−)-クロロコハク酸「反応Ａ」
激しく攪拌した、２００ｇ(１.５０モル)のＬ-アスパラギン酸、４０ｇの塩化ナトリウム(０.６８モル)、４４０ｍｌ(５２３.６ｇ)の３７％ＨＣｌ(１９３.７４ｇのＨＣｌ、５.３２モル)、２００ｍｌの脱塩水、「反応Ｂ」で得られる固体の洗浄水１００ｍｌから成る混合液に、１８４ｇ(２.６６モル)の固体の亜硝酸ナトリウムを約２時間で、−５℃の温度で窒素下で添加する。同じ温度で２.５時間攪拌し続け、温度を約１時間で+０℃まで上げ、混合液をこの温度にさらに１時間置き、次いで温度を‐１５℃まで下げる。１.５時間後、この温度で混合物をブフナーフィルター上で真空濾過し、真空ポンプ吸引下で約０.５時間排水させる。固体を次いで８０ｍｌの水で０℃にて洗浄し、真空フィルター上にさらに１.５時間置く。
粗生成物をオーブン中、４０℃にて真空乾燥させる。およそ１５-２０％の塩化ナトリウムの混入が見られる。
存在する不純物の、ＮＭＲスペクトルに基づいて算出されるモルパーセントを以下に示す。
【００４８】
【表１】
１００％純粋であると推定する(Ｓ)-(−)-クロロコハク酸の収率は、８０-８１％である。
【００４９】
実施例２ (Ｓ)-(−)-クロロコハク酸「反応Ｂ」
激しく攪拌した、前の反応からの母液と洗浄水(約６５０ｍｌ)の混合液に、２００ｇ(１.５０モル)のＬ-アスパラギン酸、３６０ｍｌ(４２８.４ｇ)の３７％ＨＣｌ(１５８.５１ｇのＨＣｌ、４.３５モル)および１００ｍｌの脱イオン水を添加し、次いで１８４ｇ(２.６６モル)の固体の硝酸ナトリウムを約２時間で、−５℃の温度にて、窒素下で添加する。同じ温度で２.５時間攪拌し続け、温度を約１時間で+０℃まで上げ、混合液をこの温度でさらに１時間置き、次いで温度を‐１５℃まで下げる。１.５時間後、この温度で混合液をブフナーフィルター上で真空濾過し、真空ポンプ吸引下で約０.５時間「排出」させる。固体を次いで８０ｍｌの水で０℃にて洗浄し、真空フィルター上にさらに１.５時間置く。
粗生成物をオーブン上で４０℃にて真空乾燥させる。およそ１５−２０％の塩化ナトリウムの混入を示す。
ＮＭＲスペクトルに基づき算定する、存在する不純物のモルパーセントは以下のようである。
【００５０】
【表２】
１００％純粋であると推定するＳ-(−)-クロロコハク酸の収率は、８６-８７％である。
粗生成物サンプルの、水を用いてのさらなる結晶化により得られる純粋な生成物は、１８０-１８２℃の融点を有する。
反応Ａ+Ｂの全収率は、８３-８４％である。
【００５１】
実施例３ Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物
前調製の残存物としての４５-８０ｇの塩化ナトリウムを含む３００ｇ(１.９７モル)のＳ-クロロコハク酸および２４１.５ｍＬ(２.５６モル)の無水酢酸の懸濁液を、５２-５５℃にて３.５時間攪拌する。不溶性の塩化ナトリウムを濾過除去し、透明の、無色の溶液を真空蒸発させて乾燥させる。最終的に残った酢酸と無水酢酸を除去するために、固体の残存物を３００ｍｌの無水イソプロピルエーテルで抽出し、懸濁液を激しく５分間攪拌し、濾過して、固体をフィルター上でさらに９０ｍｌ(６６ｇ)の新たなイソプロピルエーテルで洗浄する。無水環境にて真空乾燥させた後、２５１.３ｇのＳ-(−)-クロロコハク酸無水物が得られる(９５％;ｍ.ｐ.７５-８０℃;[α]Ｄ＝−４.１６(ｃ＝１.０;酢酸エチル))。
【００５２】
実施例４ Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物
５３ｇ(０.３４７モル)のＳ-(−)-クロロコハク酸の無水酢酸３８ｍＬ(０.４０モル)懸濁液を７０℃で、固体が完全に溶解するまで攪拌し、その後、酢酸および過剰の無水酢酸を真空蒸発させる。この時点で、シクロヘキサンを用いた処理後の濾過によるか、または０.５ｍｍＨｇにて蒸発させることにより、Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物を回収することができる。およそ９５％の収率が全ケースで得られる(＝４４.４ｇ)(ｅｅ＞９９％)。
【００５３】
【表３】
[α]D25＝−3.78°(c＝10、EtOAc)
1H NMR (CDCl3, δ, p.p.m.): 3.21 (dd, J = 18.7), 5.2, (1H, CHH-CO); 3.59 (dd, J = 18.7), 9.0, (1H, CHH-CO); 4.86 (dd, J = 9.0, 5.2, 1H, CH-Cl);
【００５４】
実施例５ １-メチル水素(Ｓ)-２-クロロスクシネート
エタノールを含まない、−６５℃に維持した６.００ｇ(０.０４４６モル)の(Ｓ)-クロロコハク酸無水物のＣＨＣｌ３(６０ｍｌ)溶液に、ゆっくりと１.８０ｍＬ(０.０４４６モル)のＭｅＯＨのＣＨＣｌ３(２０ｍＬ)混合液を添加する。溶液を同じ温度に１時間置き、次いで室温まで３時間で上昇させる。さらに２時間後、溶液を１０ｍＬのＮａＯＨ・１Ｎで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態まで真空蒸発させる。クロマトグラフィーカラム上で精製した後、５.９４ｇ(８０％)の標題化合物が得られる。H-NMR DMSO-d6中: δ 2.89 (1H, dd, CHHCHCl), 3.00 (1H, dd, CHHCHCl), 3.71 (3H, s, COOCH3), 4.78 (1H, t, CHCl).
【００５５】
実施例６ (Ｓ)-２-クロロスクシノイルジクロライド
１０.００ｇ(０.０６５６モル)の(Ｓ)-クロロコハク酸のチオニルクロライド(２０.０ｍＬ(０.２７４モル))懸濁液を１時間還流する。冷却後、溶液を乾燥状態まで真空蒸発させる。残存物を９０-９３℃／１０ｍｍＨｇにて蒸留し、１２.５６ｇ(８５％)の標題化合物を得る。H-NMR DMSO-d6中: δ 3.50 (1H, dd, CHHCHCl), 3.60 (1H, dd, CHHCHCl), 5.20 (1H, t, CHCl).
【００５６】
実施例７ (Ｓ)-メタン-スルホニルオキシコハク酸
８.０４ｇ(０.０６０モル)の(Ｓ)-リンゴ酸と９.２ｍＬ(０.１２０モル)のメタンスルホニルクロライドのＴＨＦ(６０.０ｍＬ)溶液を１０時間還流する。冷却後、溶液を乾燥状態まで真空蒸発させ、１２.６０ｇ(９９％)の標題化合物が得られる。H-NMR DMSO-d6中: δ 2.41 (3H, s, CH3SO3), 2.90 (2H, m, CH2), 5.47 (1H, t, CHOSO2).
【００５７】
実施例８ ジメチル(Ｓ)-クロロスクシネート
７.０４ｇ(０.０４６モル)の(Ｓ)-クロロコハク酸のメタノール(６０ｍＬ)溶液に、２.０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を添加する。３日後、室温で溶液を真空蒸発させ、残存物がＥｔＯＡｃで抽出される。溶液を５％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥させる。７.９０ｇ(９４％)の標題化合物が蒸発により得られる。H-NMR DMSO-d6中: δ 3.00 (1H, dd, CHHCHCl), 3.12 (1H, dd, CHHCHCl), 3.61 (3H, s, COOCH3), 3.71 (3H, s, COOCH3), 4.77 (1H, t, CHCl).
【００５８】
実施例９ (Ｓ)-２-クロロコハク酸の還元によるＬ-カルニチン分子内塩
−１５℃、窒素下に維持する６.００ｇ(０.０３９モル)の(Ｓ)-クロロコハク酸の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)懸濁液に、５８.５ｍＬ(０.０５８５モル)の１ＭのボランＴＨＦ溶液を２時間で添加する。２０時間後同じ温度で、混合液を５.５ｍＬの水で処理し、室温にて３時間攪拌下に置く。１１ｍＬの６Ｍ・ＮａＯＨを添加後、相を分離する。水相に７ｍＬの４０％Ｍｅ３Ｎ水溶液を添加し、溶液を室温にて３時間攪拌下に置く。溶液を真空濃縮させ、生じる溶液を３７％のＨＣｌでｐＨ５にする。この溶液を蒸発させて固体を得、これを３０ｍｌのＭｅＯＨで抽出する。不溶部分の濾過により得る溶液を真空蒸発させて乾燥させる。粗生成物を２％ＮＨ４ＯＨを用いる溶離によるイオン交換カラム(Amberlite IR 120型H＋)上で精製する。純粋な生成物を含むフラクションの蒸発を用いて３.１４ｇ(５０％)のＬ-カルニチンが得られる。
【００５９】
実施例１０ １-メチル水素(Ｓ)-２-クロロスクシネートによるＬ-カルニチン分子内塩
−１５℃、窒素下に維持する６.５０ｇ(０.０３９モル)のメチル(Ｓ)-２-クロロスクシネートの無水ＤＭＥ(３０ｍＬ)懸濁液に、０.８７ｇ(０.０４０モル)の９５％ＬｉＢＨ４を少しずつ２時間で添加する。２０時間後、前の実施例９で記載した温度と同じ温度で処理し、３.４５ｇ(５５％)のＬ-カルニチンが得られる。
【００６０】
実施例１１ (Ｓ)-２-クロロスクシノイルジクロライドの還元によるＬ-カルニチン分子内塩
−１５℃に窒素下で維持する７.３９ｇ(０.０３９モル)の(Ｓ)-２-クロロスクシノイル-ジクロライドの無水ＤＭＥ(３０ｍＬ)溶液中に、０.７４ｇ(０.０１９５モル)のＮａＢＨ４を少しずつ２時間で添加する。２０時間後、実施例９に記載した温度と同じ温度で混合物を処理し、２.８３ｇ(４５％)のＬ-カルニチンが得られる。
【００６１】
実施例１２ (Ｓ)-２-メタンスルホニルオキシコハク酸の還元によるＬ-カルニチン分子内塩
−１５℃に窒素下で維持する８.２７ｇ(０.０３９モル)の(Ｓ)-メタンスルホニルオキシコハク酸の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍの５８.５ｍＬ(０.０５８５モル)の塩水溶液を２時間で添加する。２０時間後、実施例９に記載した温度と同じ温度で混合液を処理し、２.５１ｇ(４０％)のＬ-カルニチンが得られる。
【００６２】
実施例１３ ジメチル(Ｓ)-２-クロロスクシネートの還元によるＬ-カルニチン分子内塩
−１５℃に、窒素下で維持した７.０４ｇ(０.０３９モル)のジメチル(Ｓ)-２-クロロスクシネートの無水ＤＭＥ(３０ｍＬ)懸濁液に、０.６９ｇ(０.０３０モル)の９５％ＬｉＢＨ４を少しずつ２時間で添加する。２０時間後、実施例９に記載した温度と同じ温度で混合液を処理し、３.３２ｇ(５３％)のＬ-カルニチンが得られる。
【００６３】
実施例１４ (Ｓ)-(−)-クロロコハク酸無水物
５３ｇ(０.３４７モル)のＳ-(−)-クロロコハク酸の無水酢酸(３８ｍＬ(０.４０モル))懸濁液を７０℃で、固体が完全に溶解するまで懸濁し、その後、酢酸および過剰の無水酢酸を真空蒸発させる。この時点でシクロヘキサンを用いる処理後の濾過によるか、または０.５ｍｍＨｇでの蒸留により、Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物を回収することができる。およそ９５％の収率(＝４４.４ｇ)を全ケースで得る(ｅｅ＞９９％)。
【００６４】
【表４】
[α]D25 = -3.78° (c = 10, EtOAc)
1H NMR (CDCl3, δ, p.p.m.): 4.86 (dd, J = 9.0 Hz, 5.2 Hz, 1H, CH-Cl); 3.59 (dd, J = 18.7 Hz, 9.0 Hz, 1H, CHH-CO); 3.21 (dd, J = 18.7 Hz, 5.2 Hz, 1H, CHH-CO).
【００６５】
Ｌ-カルニチン分子内塩
０℃に維持する、激しく攪拌する６.１３ｇ(０.１６２モル)のＮａＢＨ４の無水ＴＨＦ(１８ｍＬ)懸濁液に、４３.４ｇ(０.３２３モル)のＳ-(−)-クロロコハク酸無水物の無水ＴＨＦ(９０ｍＬ)溶液を添加する。懸濁液／溶液をその温度で８時間攪拌し、次いで水で急冷し、１時間攪拌下に置き、次いでＮａＯＨ・４Ｎを２回に分けて添加する(１回目は懸濁液をｐＨ７.５にするために、２回目は有機溶媒を真空蒸発後、０.４８４モルのＮａＯＨ(全部で１２１ｍＬ)の全添加を確実にするために添加する)。当該溶液に５１ｍＬ(０.３３７モル)のＭｅ３Ｎの４０％水溶液を添加し、全てを密封容器に移し、１６時間７０℃に置く。反応の終わりに残るトリメチルアミンを真空蒸発により除去し、次いで８０.７５ｍＬ(０.３２３モル)のＨＣｌ・４Ｎを添加する。Ｌ-カルニチン分子内塩を含む溶液を約８％の不純物(主にフマル酸、リンゴ酸、水酸化クロトン酸、Ｄ-カルニチン)および塩化ナトリウムと共に、電気透析により脱塩し、次いで真空乾燥させる。３８.５ｇの粗生成物を得、これをイソブチルアルコールで結晶化させて３１.４ｇ(６０.４％)の純粋なＬ-カルニチン分子内塩(ｅｅ＞９９.６％)が得られる。
【００６６】
【表５】
[α]D25＝-31.1°(c=1.0, H2O)
1H NMR (D2O, δ, p.p.m.): 4.57 (m, 1H, CH-O); 3.41 (d, 2H, CH2-COO); 3.24 (s, 9H, (CH3)3-N); 2.45 (d, 2H, CH2-N).
【００６７】
Ｌ-カルニチンクロライド
反応の終わりに密閉容器中で冷却後の内容物を真空乾燥させることを除き、前に記載するように反応を厳密に繰り返す。残存物を５３.５ｍｌ(０.６４６モル)の３７％ＨＣｌで抽出し、再び真空乾燥させる。残存物を２回エタノールで、１回目は２００ｍＬで、２回目は６０ｍＬで、両方とも沈降/濾過して抽出する。プールしたエタノール溶液を約５０ｍＬの容積まで真空濃縮し、これに６００ｍＬのアセトンを添加し、Ｌ-カルニチンクロライドを沈殿させる。一晩後、室温で固体を濾過して４７.８ｇの粗Ｌ-カルニチンクロライドを得る。３８.５ｇ(６０.４％)の純粋なＬ-カルニチンクロライドを、イソプロパノールを用いる結晶化により得る(ｅｅ＞９９.６％)。
【００６８】
【表６】
[α]D25 = -23.0°(c=0.86, H2O)
1H NMR (CD3OD, δ, p.p.m.): 4.58 (m, 1H, CH-O); 3.48 (m, 2H, CH2-N); 3.27 (s, (CH3)3-N); 2.56 (d, J = 6.7 Hz, 2H, CH2-COOH).
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示する発明は、(Ｓ)-(−)-クロロコハク酸またはその誘導体の一つから出発するＲ-(−)-カルニチン(Ｌ-(−)-カルニチンまたはＲ-(−)-３-ヒドロキシ-４-(トリメチルアンモニウム)ブチレート)(以後、簡便のためにＬ-カルニチンと呼ぶ)の調製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
公知のように、カルニチンは不斉炭素原子を有し、エナンチオマーのＬ-カルニチンは、脂肪酸代謝に重要でありかつミトコンドリア膜貫通脂肪酸輸送において積極的に機能する、生物体に存在する異性体である。このため、遺伝的原因によるＬ-カルニチン欠損を患っている人のための救命薬物であることおよび、一時的なＬ-カルニチン欠損、例えば血液透析後に起こるものなどの場合に用いられること(特許文献１、シグマ-タウ)に加え、Ｌ-カルニチンはエネルギー代謝において重要な役割を果たし、そして、心機能を高めることができる非毒性天然生成物と見なされている。それゆえこれは、種々の心疾患、例えば虚血、狭心症、不整脈などの治療における補助薬として用いられている(特許文献２および３、シグマ-タウ)。Ｌ-カルニチンおよびその誘導体はさらに、かなりの程度で、血清脂質低下剤、抗痙攣薬および血液製剤保存剤として用いられてきた。近年では、その誘導体の一つ、プロピオニルＬ-カルニチン(Dromos登録商標)が、間欠性跛行の治療のためにイタリア市場に出始めた(特許文献４および５、シグマ-タウ)。
【０００３】
いわゆる「健康食品」または「滋養剤」の分野における食品補助としてのＬ-カルニチンの使用も、実質上増してきている。
これら全てにより、なぜＬ-カルニチンが工業的に大量に製造されているか、またさらに、なぜ製品コストに関してＬ-カルニチンの工業的合成を改良するためにいろいろな試みがなされているかの説明がつく。
【０００４】
一般的視点から、Ｌ-カルニチンを合成するのに用いることができる合成経路は本質的に３つある。
これらの第一は、医薬技術における専門家に公知の方法を用いて非キラルまたはラセミ体化合物から出発し、ラセミ体中間体(この中の一つの段階で、有用なエナンチオマーの分離が起こる)を経由するものである。この合成経路は、比較的低コストの出発物質、例えばラセミ体のカルニチンアミド(特許文献６、シグマ-タウ)、ラセミ体の２，３-ジクロロ-１-プロパノール(非特許文献１);３-ブテン酸(非特許文献２);ラセミ体の３-クロロ-２-ヒドロキシ-トリメチルアンモニウムクロライド(非特許文献３)、ラセミ体のエピクロロヒドリン(非特許文献４)、ジケテン(L. Tenud, Lonza,特許文献７、８および９)を用いることができるという利点を示すが、有用なエナンチオマーをラセミ体の混合物から単離したい場合に、当該分離を行う生成物の少なくとも５０％の理論的損失があるという重大な不利益もある。実際、この合成ステップにおける収率はかなり低く(特許文献６、シグマ-タウ)、そして、ラセミ体の分割に用いるキラル化合物を回収しなければならないという欠点がある。
【０００５】
第二の合成経路は、ここでもまた、非キラル生成物から出発して所望の配置のキラル中心を「作成」し、キラル環境で、触媒を用いるか(非特許文献５; 非特許文献６; 非特許文献７)または酵素を用いて(特許文献１０、ロンザ)合成ステップを行うものである。この経路の不都合な点は、触媒のコストが高いことおよび、キラル中心を触媒作用により作成するとき、通常純粋なエナンチオマーを得ることができず、有用な異性体が様々なエナンチオマー過剰率で得られ、同じ物理化学的特性を有する２つの物質を分離しなければならないという、あらゆる困難を伴うという事実である。連続サイクルの反応器中で微生物を用いる場合、出発生成物の最終生成物への変換が完了せず、最終生成物を、潜在的なアレルゲンであることにおいて危険な生物起源のあらゆる有機不純物から細心の注意をもって精製しなければならない。
【０００６】
第三の合成経路は、一連の反応を経由してＬ-カルニチンに変換されるキラル出発生成物の使用を含むが、この一連の反応はキラル中心が作用を受ける場合、立体特異的でなければならず、当該中心の立体化学が反応中維持されるか、または完全に転化されなければならないことを意味する(これは、達成するのが必ずしも簡単ではない)。他方、合成ステップがキラル中心に作用しない場合、最終生成物のエナンチオマー過剰率(ee)は出発生成物と同じか非常に近似していなければならず、これは、「ラセミ化」の反応条件が慎重に回避されなければならないことを意味する。他の制限は、通常非キラル生成物のコストよりもかなり高いキラル出発生成物のコストである。これらの障害の結果、キラル生成物、例えば1a Ｒ-(−)-エピクロロヒドリン(非特許文献８);Ｄ-ガラクトノ-１，４-ラクトン(非特許文献９);(Ｒ)-(−)-リンゴ酸(非特許文献１０);(Ｒ)-(+)-４-クロロ-３-ヒドロキシ酪酸(非特許文献１１; 非特許文献１２; 非特許文献１３; 非特許文献１４);４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン(非特許文献１５); (-)-β-ピネン(非特許文献１６);Ｌ-アルコルビン酸またはアラビノース(非特許文献１７);Ｄ-マンニトール(M. Fiorini and C. Valentini, Anic, 、特許文献１１)から出発する種々の方法はいずれも、今日までＬ-カルニチンの工業生産には用いられていない。
【０００７】
別のケースとして、第一と第二の合成経路を混合したものと見なすことができるシグマ-タウの特許文献１２である。実際に開示されているのは、樟脳酸を用いるカルニチンアミドラセミ体混合物の分割によるＬ-カルニチンの調製法から廃棄生成物として得られるＤ-(+)-カルニチンから出発するＬ-カルニチンの調製である(特許文献６、シグマ-タウ)。
【０００８】
前記の引用文献および特許引用文献は、Ｌ-カルニチンの経済的に有利な合成法を見出すために行われた非常に多くの研究のいくつかの概念を単に紹介するに過ぎない。実際には、２つの前記特許、特許文献６および特許文献１０(それぞれ1978年および1987年までさかのぼる)に記載される、Ｌ-カルニチンの２つの主要な製造業者であるシグマ-タウおよびロンザにより用いられている２つの方法のみが、工業的および経済的に有効であることが判明している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】US4,272,549
【特許文献２】US4,649,159
【特許文献３】US4,656,191
【特許文献４】US4,968,719
【特許文献５】EP0793962
【特許文献６】US4,254,053
【特許文献７】DE 2,542,196
【特許文献８】DE 2,542,227
【特許文献９】DE2,518,813
【特許文献１０】US4,707,936
【特許文献１１】EP60.595
【特許文献１２】イタリア特許No.1,256,705
【００１０】
【非特許文献１】N.Kasai and K. Sakaguchi, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1211
【非特許文献２】D. Bianchi, W. Cabri, P. Cesti, F. Francalanci, M. Ricci, J. Org. Chem., 1988, 53, 104
【非特許文献３】R. Voeffray, J.C. Perlberger, L. Tenud and J. Gosteli, Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 2058
【非特許文献４】H. Loster and D.M. Muller, Wiss. Z. Karl-Marx-Univ. Leipzig Math.-Naturwiss. R. 1985, 34, 212
【非特許文献５】H.C.Kolb, Y.L. Bennani and K.B.Sharpless, Tetrahedron: Asmmetry, 1993, 4, 133
【非特許文献６】H. Takeda, S. Hosokawa, M. Aburatani and K. Achiwa, Synlett, 1991, 193
【非特許文献７】M. Kitamura, T. Ohkuma, H. Takaya and R. Noyori, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1555
【非特許文献８】M.M. Kabat, A. R. Daniewski,and W. Burger, Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 2663
【非特許文献９】M. Bols, I. Lundt and C. Pedersen, Tetrahedron, 1992, 48, 319
【非特許文献１０】F.B. Bellamy, M. Bondoux, P. Dodey, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7323
【非特許文献１１】C.H.Wong, D.G.Drueckhammer and N.M. Sweers, J.Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4028
【非特許文献１２】D. Seebach, F. Giovannini and B. Lamatsch, Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 958
【非特許文献１３】E. Santaniello, R. Casati and F. Milani, J. Chem. Res., Synop., 1984, 132
【非特許文献１４】B. Zhou, A.S. Gopalan, F.V.Middleswarth, W.R. Shieh and C.H.Sih; J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 5925
【非特許文献１５】P. Renaud and D. Seebach, Synthesis, 1986, 424
【非特許文献１６】R. Pellegata, I. Dosi, M. Villa, G. Lesma and G. Palmisano, Tetrahedron, 1985, 41, 5607
【非特許文献１７】K. Bock, I. Lundt and C. Pederson; Acta Chem. Scand., Ser. B, 1983, 37, 341
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
キラルな生成物から出発し、「第三の経路」のあらゆる問題即ち、出発生成物のコストおよび、Ｓ-(−)-クロロコハク酸ないし、その誘導体の一つからＬ-カルニチンに至るのに必要な反応の立体選択性および位置特異性の問題を解決する方法を提供することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
キラルな生成物から出発し、「第三の経路」のあらゆる問題即ち、出発生成物のコストおよび、Ｓ-(−)-クロロコハク酸ないし、その誘導体の一つからＬ-カルニチンに至るのに必要な反応の立体選択性および位置特異性の問題を解決する方法を今回見出した。得られるＬ-カルニチンは実際非常に純粋なものであり、Ｄ-カルニチン率は＜０.２％である。
【００１３】
なお、本発明は、以下を提供する。
（１）適当な還元剤を用いる、式(Ｉ)の化合物:
【化１】
(式中、
Ｘ１およびＸ２は同一であるか、または異なっていてよく、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲンであるか、または、Ｘ１およびＸ２は合わせて一つの酸素原子であり、この場合、化合物はコハク酸無水物の誘導体である;
Ｙはハロゲン、メシルオキシまたはトシルオキシ基である)
の化合物の還元と、塩基および次いでトリメチルアミンを用いる次なる処理を含むＬ-カルニチン分子内塩の調製法。
（２）Ｘ１およびＸ２がヒドロキシでありおよび、Ｙが塩素であり、還元をジボランを用いて行う（１）記載の方法。
（３）式(Ｉ)の化合物中、Ｘ１がヒドロキシでありおよびＸ２がメトキシであり、Ｙがハロゲンであり、還元を混合水素化物を用いて行う（１）記載の方法。
（４）還元を水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムおよび水素化アルミニウムを用いて行う（３）記載の方法。
（５）式(Ｉ)の化合物中、Ｘ１およびＸ２がハロゲンであり、Ｙがハロゲンであり、還元を水素化ホウ素ナトリウムを用いて行う（１）記載の方法。
（６）式(Ｉ)の化合物中、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシであり、Ｙがメシルオキシ基でありおよび、還元をジボランを用いて行う（１）記載の方法。
（７）式(Ｉ)の化合物中、Ｘ１およびＸ２がメトキシであり、Ｙがハロゲンでありおよび、還元を混合水素化物を用いて行う（１）記載の方法。
（８）還元を水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムおよび水素化アルミニウムを用いて行う（７）記載の方法。
（９）（１）または（３）記載の方法における中間体としての１-メチル水素(Ｓ)-２-クロロスクシネート。
（１０）（１）または（５）記載の方法における中間体としての(Ｓ)-２-クロロスクシノイルジクロライド。
（１１）（１）または（６）記載の方法における中間体としての(Ｓ)-メタンスルホニルオキシコハク酸。
（１２）以下の反応図:
【化２】
によるＬ-カルニチン分子内塩の調製法であって、以下のステップ:
ａ)Ｓ-(−)-クロロコハク酸の対応するＳ-(−)-クロロコハク酸無水物への変換、
ｂ)溶媒の存在下で混合水素化物を用いて(Ｓ)-(−)-クロロコハク酸無水物を還元して化合物を得、これを単離することなく、水、次いでアルカリ水酸化物およびトリメチルアミンを用いて処理することにより直接Ｌ-カルニチン分子内塩に変換すること、
を含む方法。
（１３）ステップａ)で変換を脱水剤を用いて行う（１２）記載の方法。
（１４）脱水剤が、アセチルクロライド／酢酸および無水酢酸から成る群から選択され、室温から９０℃までの範囲の温度で行われる（１３）記載の方法。
（１５）ステップｂ)で、溶媒が非プロトン性有機溶媒または、有機溶媒の混合物である（１２）記載の方法。
（１６）非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、モノグリム、ジグリム、ジオキサン、酢酸エチルから成る群から選択される（１５）記載の方法。
（１７）ステップｂ)で、混合水素化物がＮａＢＨ４である（１２）または（１５）または（１６）のいずれかに記載の方法。
（１８）（１２）-（１７）の方法における中間体としてのＳ-(−)-クロロコハク酸無水物。
（１９）Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下、塩化ナトリウムの存在下での反応を含み、Ｓ-(+)-アスパラギン酸と塩化ナトリウムが１:０.３〜１:０.５の範囲のモル比で存在しており、改良点が、反応混合物を冷却することにより反応生成物を沈殿させることにより単離することにある、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製法。
（２０）沈殿化を−１０℃〜−２０℃の範囲の温度で行う（１９）記載の方法。
（２１）温度が−１５℃である（２０）記載の方法。
（２２）Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、改良点が、（１９）に記載する先の調製反応からの母液を反応媒質として用い、当該母液を（１９）記載の塩化ナトリウムと塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして用いることにある方法。
（２３）母液を（２０）または（２１）に記載する方法に規定されるＳ-クロロコハク酸の沈殿化温度で用いる（２２）記載の方法。
（２４）母液に加えて洗浄水が用いられる（２２）または（２３）記載の方法。
（２５）反応媒質が、（２２）記載の方法からの洗浄水を含む（１９）記載の方法。
（２６）Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、改良点が、（１９）に記載する先の調製反応からの母液を反応媒質として用い、当該母液をＳ-(−)-クロロコハク酸の沈殿化温度でおよび、（１９）記載の塩化ナトリウムおよび塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして反応器に移しおよび、当該Ｓ-(−)-クロロコハク酸を抽出により単離することにある方法。
（２７）Ｓ-(−)-クロロコハク酸と無水酢酸の反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸無水物の調製法であって、改良点が、（１９）-（２５）のいずれかに記載の方法から直接生じる粗Ｓ-(−)-クロロコハク酸を使用することにある方法。
（２８）別に、Ｓ-(−)-クロロコハク酸が（２６）記載の方法から直接得られる（９）記載の方法。
（２９）Ｌ-カルニチン分子内塩が次いでその塩の一つに変換される前記（１）から（２８）いずれかに記載の方法。
（３０）塩が医薬上許容される塩である（２９）記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
特に、本明細書に開示する発明は、適当な還元剤を用いる式(Ｉ)の化合物:
【化３】
(式中、Ｘ１とＸ２は同一であるか、または異なっていてよく、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲンであるか、または、Ｘ１およびＸ２は合わせて一つの酸素原子であり、この場合、化合物はコハク酸無水物の誘導体である;
Ｙはハロゲン、メシルオキシまたはトシルオキシ基である)
の化合物の還元と、塩基および次いでトリメチルアミンを用いる次なる処理を含むＬ-カルニチン分子内塩の調製法に関する。
【００１５】
Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびtert-ブトキシである。メトキシおよびエトキシ基が好ましい。ハロゲンの例は、塩素、臭素および要素である。塩素が好ましい。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物の還元は、当該分野の通常の経験を有する者が、当該分野に関する彼ら自身の一般的知識に基づき入手することができるものから選択されてよい適当な還元剤を用いて行われる。本明細書中に開示する発明による方法を行うのに適した還元剤は水素化物である。水素化物の例には、ジボラン、混合水素化物、例えば水素化リチウムおよび水素化アルミニウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。適当な還元剤の選択は、処理されるべき式(Ｉ)の化合物に関連して行う。この選択は、当該分野における通常の経験を有する者により、その一般的知識に基づいてなされ、さらなる説明は必要でない。
【００１７】
本発明による方法は、有機溶媒、好ましくは非プロトン性の溶媒、例えばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル(ＤＭＥ)または２-メトキシエチルエーテル(ジグリム)のような適当な反応媒質中で行う。
反応条件を決定するのに有用な反応温度、反応物濃度および全ての他のパラメータは、標準的な有機化学マニュアルを顧慮して得ることができる。
【００１８】
本発明の第一態様において、式(Ｉ)の化合物はＳ-(−)-クロロコハク酸(Ｘ１およびＸ２はヒドロキシであり、Ｙは塩素である)である。当該酸は、良好な収率で、および立体選択的反応を用いて例えばＬ-アスパラギン酸(Ｓ-(+)-アスパラギン酸)(J.A. Frick, J.B. Klassen, A. Bathe, J.M. Abramson and H. Rapoport, Synthesis, 1992, 7, 621およびその中の引用文献)から調製することができるか、または、市場で購入することができる。
この第一の態様では、還元剤はジボランである。
【００１９】
カルニチン分子内塩は次いで、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の還元生成物から、いずれの中間体も単離することなく、水酸化ナトリウム水溶液およびトリメチルアミンを用いる処理により得られる。反応温度は重要でなく、選択される反応媒質、反応物濃度および、うまく反応を利用するのに有用な全ての他のパラメータに基づき適切に選択することができる。例えば反応は室温で行うことができるが、反応条件と矛盾しないより高い温度を用いることもできる。
【００２０】
本発明の第二の態様では、式(Ｉ)の化合物は、Ｘ１がヒドロキシ、Ｘ２がメトキシでありおよび、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素であるものである。この好ましい化合物は、例えば、前記のごとくＳ-(−)-クロロコハク酸から出発して、対応する無水物を経由する変換により調製することができる。種々の２-ハロゲン置換コハク酸は、公知の方法に従い調製される。
【００２１】
転換は、Ｓ-(−)-クロロコハク酸を脱水剤、好ましくはアセチルクロライド／酢酸または無水酢酸で、室温〜９０℃の温度で処理することにより達成される。専門家がかれら自身の一般的知識から導き出すことができる、他の反応物、反応媒質および条件を用いる転換の他の態様も可能である。こうして得られたＳ-(−)-クロロコハク酸無水物を適当な量のメタノールで処理して所望の式(Ｉ)の化合物が得られる。Ｘ２が取り得る意味の一つ、アルコキシまたはフェノキシである式(Ｉ)の化合物は、本発明のこの第二態様の別形に従い、出発無水物の処理に適したアルコールまたはフェノールを用いて得ることができる。
この第二態様において、還元剤は混合水素化物、例えば水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムおよび水素化アルミニウムである。
【００２２】
カルニチン分子内塩は次いで、いずれの中間体生成物も単離することなく水酸化ナトリウムおよびトリメチルアミンの水溶液を用いて、第一の態様で記載したものと同じ方法で、１-メチル水素(Ｓ)-２-クロロスクシネートの還元生成物から直接得られる。
【００２３】
本発明の第三の態様では、式(Ｉ)の化合物はＸ１およびＸ２がハロゲン、好ましくは塩素でありおよび、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素でありおよび、より好ましくはＸ１およびＸ２およびＹが塩素であるものである。Ｓ-(−)-クロロコハク酸ジクロライドは、アシルクロライドを得るための公知の方法を用いてＳ-(−)-クロロコハク酸から出発して調製することができる。本発明で認められる他のハロゲン誘導体も、同じ方法で調製することができる。
【００２４】
この第三の態様では、好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
カルニチン分子内塩は次いで、先の反応の還元生成物から、前記の場合と全く同じ方法にて直接得られる。
【００２５】
本発明の第四の態様では、式(Ｉ)の化合物はＸ１およびＸ２がヒドロキシでありおよび、Ｙがメシルオキシ基であるものである。当該化合物は、公知のヒドロキシ酸官能基化反応を用いてＳ-リンゴ酸およびメタンスルホニル-クロライドから出発して調製することができる。Ｙがトシルオキシである式(Ｉ)の化合物は、同じ方法で調製される。
この第四の態様では、還元剤はジボランである。カルニチン分子内塩はまた、前記の場合と全く同じ方法で前記反応の還元生成物から得られる。
【００２６】
本発明の第五の態様では、式(Ｉ)の化合物は、Ｘ１およびＸ２がメトキシでありおよび、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素であるものである。好ましい当該化合物は、例えばJ.Am.Chem.Soc. (1952), 74, 3852-3856に記載されるように、Ｓ-(−)-クロロコハク酸およびジアゾメタンから出発するか、または、メタノールおよび酸触媒を用いて、好ましくは脱水剤の存在下で調製することができる。
【００２７】
この第五の態様では、好ましい還元剤は混合水素化物、例えば水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムおよび水素化アルミニウムである。
カルニチン分子内塩は次いで、前記反応の還元生成物から、前記の場合と全く同じ方法で得られる。
【００２８】
本発明の第六の態様では、式(Ｉ)の化合物は、Ｘ１とＸ２は合わせて一つの酸素原子でありおよびＹがハロゲンまたはメシルオキシまたはトシルオキシ、好ましくはハロゲン、好ましくは塩素であるものである。
この第六の態様は、前に特に詳細に開示されており、Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物を経るＬ-カルニチンへのＳ-(−)-クロロコハク酸の変換を含む好ましい態様である。
【００２９】
この態様に従い、Ｌ-カルニチン分子内塩の調製のための方法は以下のステップを含む。:
ａ)Ｓ-(−)-クロロコハク酸の対応するＳ-(−)-クロロコハク酸無水物への変換;
ｂ)溶媒の存在下で混合水素化物を用いてＳ-(−)-クロロコハク酸無水物を還元し、化合物を得、これを単離することなく、アルカリ水酸化物およびトリメチルアミンを用いる処理によりＬ-カルニチン分子内塩に直接変換すること。
【００３０】
この方法を説明する反応図は以下のようである。
【化４】
【００３１】
本発明による方法を実施する最良の方法
Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製
工業レベルでの合成過程において生じる主な問題の一つは、最終生成物の収量に対する反応物および原料、例えば溶媒および補助物質のコストの割合である。
工業化学において、キラル化合物の使用がますます頻繁になされているが、市場における実質量でのその調達は、高いコストと調製が困難であることにより不都合である。
Ｓ-(−)-クロロコハク酸は依然として市場で調達するのが決して容易ではなく、それが中間体として用いられる独自の合成過程のコンテクスト中で調製することが経済的にも好都合と言えよう。
【００３２】
前記引用文献(J.A. Frick et al., 1992)中では、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製は単に、「Ｓ-アスパラギン酸はＳ-クロロコハク酸に、硝酸ナトリウムの塩酸溶液を用いる処理により変換された」とのみ記載される。当該引用文献の６２１頁の図では、Ｓ-アスパラギン酸からＳ-クロロコハク酸への合成ステップの収率は７０％である。実施例部分では、Ｓ-ブロモコハク酸に関する調製例のみが、８８％の収率で提供されている。ブロモコハク酸の調製条件は、クロロコハク酸に関して記載されるものから類推されるが、これと同じではない。工業的視点からは、Frick et alにより開示されるブロモコハク酸の合成は経済的観点においてあまり適切ではない。第一に、反応混合物の希釈度が非常に高く、例として、Ｓ-(+)-アスパラギン酸は最終反応混合物中、５％ｗ/ｖの程度で存在している。抽出による最終生成物の単離の場合に明らかな不都合が生じ、３％ｗ／ｖのＳ-(−)-ブロモコハク酸溶液を得るのにかなりの量の酢酸エチルが必要である。加えて、８８％の化学量的収率で得られる最終生成物は、特に光学純度に関して非常に純度の高いものではない(ｅ.ｅ.＝９４％)。
【００３３】
本明細書中に開示する発明の開発段階で、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製のための改良法を今回見出したが、これにより少なくともほぼ８０％の高収率、特に反応体積および生成物単離に関するより良好な反応条件および、工業的方法のコストを結果的に削減する反応物の再利用が達成される。
【００３４】
それゆえ、本明細書中に記載する本発明の構成は、塩酸水環境下、塩化ナトリウムの存在下でのＳ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法を包含し、ここでの改良点は、反応混合物の冷却による沈殿化により反応生成物を単離することにある。
【００３５】
本明細書中に開示する本発明の別の目的は、塩酸水環境下でのＳ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、ここでの改良点は、前記方法のごとき先に行った調製反応の母液を反応媒質として使用すること、当該母液を第一の過程の塩化ナトリウムおよび塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして用いることにある。この第二の過程においては、先の反応の最終生成物の洗浄水も母液に加えて用いられる。
【００３６】
本発明によるＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法には、塩化ナトリウムおよび濃塩酸の存在下での、Ｓ-(+)-アスパラギン酸の硝酸ナトリウムとの反応が含まれる。
塩化ナトリウムに対するＳ-(+)-アスパラギン酸のモル比は１:０.３〜１:０.５、好ましくは１:０.３５〜１:０.４５に渡る。沈殿化は、−１０℃〜−２０℃、および好ましくは−１５℃の温度で行う。
本明細書中に記載する発明に従い、Ｓ-(+)-アスパラギン酸の濃度は、反応混合物中１５％より大きくおよび、好ましくは１６％ｗ/ｖである。
【００３７】
この方法の第一の態様では、Ｓ-(+)-アスパラギン酸を脱塩水中１ｋｇ／Ｌ〜０.５ｋｇ/Ｌ、好ましくは０.６６ｋｇ／Ｌのｗ／ｖ比で、塩化ナトリウムの存在下、前記のモル比で懸濁し、０.３５ｋｇ／Ｌ〜０.５５ｋｇ／Ｌ、好ましくは０.４５ｋｇ／Ｌの範囲のＳ-(+)-アスパラギン酸の対塩酸比で濃塩酸を添加する。混合物の温度は０℃未満、好ましくは−５℃まで下げる。当該方法の好ましい態様では、反応混合液は不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン中で保護する。次いで硝酸ナトリウムを攪拌下、１.２〜２.５、好ましくは１.７８のモル比で添加する。硝酸ナトリウムは固体形態で添加しても、または、適量の水に溶解してもよい。硝酸ナトリウムを溶液形態で添加する場合、これはアスパラギン酸懸濁液に最初に用いた水の一部を用いて適切に調製される。硝酸ナトリウムの添加は、反応温度をモニターしながら行う。
【００３８】
反応の進行は、窒素の発生を観察することによりモニターすることができる。反応が始まったら、窒素の発生を前記の不活性雰囲気に置き換えてよい。
反応の完了を促進するため、硝酸ナトリウムの添加が完了したとき、自然に温度が上がるにまかせるか、または混合液を加熱するかのいずれかにより反応温度を上げてもよい。好ましくは、当該温度は０℃まで上げるべきである。
生成物の単離は常套法を用いるが、ここに開示する本発明において冷却すること、例えば−１５℃まで冷却することによる最終生成物の沈殿化が、特に反応混合物中の有機不純物(未反応のフマル酸、リンゴ酸およびアスパラギン酸)の存在に関してとりわけ有利であることが見出された。
【００３９】
工業的視点から、本発明による方法は、連続サイクルに適用されても、継続的に適用されても好都合である。実際には、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の連続調製により反応物の一部の回収が可能となる。
第一反応(反応Ａ)の母液および可能な限り洗浄水をも、その後の調製(反応Ｂ)のための反応媒質として用いる。有利には、反応Ａの母液(実際には塩水)は、低温(例えば−１５℃)でその後の反応(反応Ｂ)の他の成分と混合することができ、これにより、冷却が省略されおよび、反応時間が加速される。有利には、反応Ａでは反応媒質はさらに反応Ｂの洗浄水を含む。反応Ａで、反応媒質に反応Ｂの洗浄水を含めることもできる。
【００４０】
つまり、本明細書中に開示する発明の別の目的は、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、塩酸水環境下でのＳ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの反応を含む方法であり、ここでの改良点は、前に記載したような先の調製反応の母液を反応媒質として使用すること、当該母液を、第一の過程の塩化ナトリウムおよび塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして用いることにある。好ましくは、当該母液を先の反応においてのＳ-(−)-クロロコハク酸沈殿化温度ですぐに再利用し、そのため、まだ添加されていない反応物とそれらを混合することにより、−５℃(この温度はこの反応の通常の温度である)付近の出発混合液の温度が直接利用可能となる。有利には、先の反応からの洗浄水を母液に加えて用いることもできる。
【００４１】
または、本発明による方法には、塩酸水環境下でのＳ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの反応が含まれ、ここでの改良点は、先の調製反応の母液を反応媒質として使用すること、当該母液を塩化ナトリウムと塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして用いること、Ｓ-(−)-クロロコハク酸を抽出により単離することにある。この場合、いずれの無機残存物も含まず９０％を超える収率が得られる。
【００４２】
好ましくは、当該母液を先の反応におけるＳ-(−)-クロロコハク酸の沈殿温度ですぐに再利用し、そして、それらをまだ添加していない反応物と混合することにより、出発混合液として−５℃(この温度はこの反応の通常の温度である)付近の温度が直接利用可能となる。本発明による方法は、本明細書中に開示する本発明の目的であるＬ-カルニチンの調製法の内容に加えた場合、よりいっそう有利である。
実際、本明細書中に開示する沈殿法により得られるＳ-(−)-クロロコハク酸は１５〜２５％の範囲の割合の塩化ナトリウムを含むが、Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物の調製に直接用いることができ、ここで、含有される塩化ナトリウムは容易に除去することができる。
【００４３】
それゆえ、本発明のさらなる目的は、Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物の調製法であって、Ｓ-(−)-クロロコハク酸と無水酢酸の反応を含む方法であり、この方法における改良点は、前記の方法から直接生じる粗Ｓ-(−)-クロロコハク酸を使用することにある。
【００４４】
Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物の調製
Ｓ-(−)-クロロコハク酸から当該ジカルボン酸を無水物に変換することにより得られるＳ-(−)-クロロコハク酸無水物は新規な化合物であり、それゆえ、本明細書に開示する発明は、ここに開示する方法における反応中間体としての当該化合物を含む。変換は、Ｓ-(−)-クロロコハク酸を脱水剤、好ましくはアセチルクロライド/酢酸または無水酢酸を用い、室温〜９０℃の範囲の温度で処理することにより起こる。
カルニチン分子内塩は次いでＳ-(−)-クロロコハク酸無水物から、適当な反応媒質、例えば有機溶媒、好ましくは非プロトン性の有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、モノグリム、ジグリム、ジオキサン、エチルまたはメチル酢酸(ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＡｃ)またはこれらの混合物中で混合水素化物、好ましくはＮａＢＨ４を用いる還元によりおよび、こうして得られた粗生成物の水酸化ナトリウム水溶液およびトリエチルアミンとの、室温〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１００℃の温度での反応により得られる。
【００４５】
化合物、１-メチル水素(Ｓ)-２-クロロスクシネート、(Ｓ)-２-クロロスクシノイルジクロライドおよび(Ｓ)-メタンスルホニルオキシコハク酸は新規であり、本明細書中、本発明による方法のための中間体として請求項に記載する。
Ｌ-カルニチン分子内塩は、酸を用いて、以下の略図で示されるように塩化することができる。
【００４６】
【化５】
(式中、Ｘ−は、例えばハロゲン化物イオン(好ましくは塩素)、酸スルフェート、メタンスルホネートまたは酸フマレートである)または、
【化６】
(式中、Ｘ２−はジカルボン酸の対イオン、例えばタートレートイオンまたはムケートイオンである。)
もちろん、適当な対イオン、通常は医薬、栄養および家畜の飼育における使用に許容される非毒性酸の対イオンおよび、Ｌ-カルニチンおよびその誘導体、例えばアシルカルニチン、カルニチンエステルおよびアシルカルニチンエステルに関して予想される使用に許容される非毒性酸の対イオンを用いるあらゆる可能な塩化が可能である。
以下の実施例は本明細書中に開示する発明をさらに説明するものである。
【実施例】
【００４７】
実施例１ Ｓ-(−)-クロロコハク酸「反応Ａ」
激しく攪拌した、２００ｇ(１.５０モル)のＬ-アスパラギン酸、４０ｇの塩化ナトリウム(０.６８モル)、４４０ｍｌ(５２３.６ｇ)の３７％ＨＣｌ(１９３.７４ｇのＨＣｌ、５.３２モル)、２００ｍｌの脱塩水、「反応Ｂ」で得られる固体の洗浄水１００ｍｌから成る混合液に、１８４ｇ(２.６６モル)の固体の亜硝酸ナトリウムを約２時間で、−５℃の温度で窒素下で添加する。同じ温度で２.５時間攪拌し続け、温度を約１時間で+０℃まで上げ、混合液をこの温度にさらに１時間置き、次いで温度を‐１５℃まで下げる。１.５時間後、この温度で混合物をブフナーフィルター上で真空濾過し、真空ポンプ吸引下で約０.５時間排水させる。固体を次いで８０ｍｌの水で０℃にて洗浄し、真空フィルター上にさらに１.５時間置く。
粗生成物をオーブン中、４０℃にて真空乾燥させる。およそ１５-２０％の塩化ナトリウムの混入が見られる。
存在する不純物の、ＮＭＲスペクトルに基づいて算出されるモルパーセントを以下に示す。
【００４８】
【表１】
１００％純粋であると推定する(Ｓ)-(−)-クロロコハク酸の収率は、８０-８１％である。
【００４９】
実施例２ (Ｓ)-(−)-クロロコハク酸「反応Ｂ」
激しく攪拌した、前の反応からの母液と洗浄水(約６５０ｍｌ)の混合液に、２００ｇ(１.５０モル)のＬ-アスパラギン酸、３６０ｍｌ(４２８.４ｇ)の３７％ＨＣｌ(１５８.５１ｇのＨＣｌ、４.３５モル)および１００ｍｌの脱イオン水を添加し、次いで１８４ｇ(２.６６モル)の固体の硝酸ナトリウムを約２時間で、−５℃の温度にて、窒素下で添加する。同じ温度で２.５時間攪拌し続け、温度を約１時間で+０℃まで上げ、混合液をこの温度でさらに１時間置き、次いで温度を‐１５℃まで下げる。１.５時間後、この温度で混合液をブフナーフィルター上で真空濾過し、真空ポンプ吸引下で約０.５時間「排出」させる。固体を次いで８０ｍｌの水で０℃にて洗浄し、真空フィルター上にさらに１.５時間置く。
粗生成物をオーブン上で４０℃にて真空乾燥させる。およそ１５−２０％の塩化ナトリウムの混入を示す。
ＮＭＲスペクトルに基づき算定する、存在する不純物のモルパーセントは以下のようである。
【００５０】
【表２】
１００％純粋であると推定するＳ-(−)-クロロコハク酸の収率は、８６-８７％である。
粗生成物サンプルの、水を用いてのさらなる結晶化により得られる純粋な生成物は、１８０-１８２℃の融点を有する。
反応Ａ+Ｂの全収率は、８３-８４％である。
【００５１】
実施例３ Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物
前調製の残存物としての４５-８０ｇの塩化ナトリウムを含む３００ｇ(１.９７モル)のＳ-クロロコハク酸および２４１.５ｍＬ(２.５６モル)の無水酢酸の懸濁液を、５２-５５℃にて３.５時間攪拌する。不溶性の塩化ナトリウムを濾過除去し、透明の、無色の溶液を真空蒸発させて乾燥させる。最終的に残った酢酸と無水酢酸を除去するために、固体の残存物を３００ｍｌの無水イソプロピルエーテルで抽出し、懸濁液を激しく５分間攪拌し、濾過して、固体をフィルター上でさらに９０ｍｌ(６６ｇ)の新たなイソプロピルエーテルで洗浄する。無水環境にて真空乾燥させた後、２５１.３ｇのＳ-(−)-クロロコハク酸無水物が得られる(９５％;ｍ.ｐ.７５-８０℃;[α]Ｄ＝−４.１６(ｃ＝１.０;酢酸エチル))。
【００５２】
実施例４ Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物
５３ｇ(０.３４７モル)のＳ-(−)-クロロコハク酸の無水酢酸３８ｍＬ(０.４０モル)懸濁液を７０℃で、固体が完全に溶解するまで攪拌し、その後、酢酸および過剰の無水酢酸を真空蒸発させる。この時点で、シクロヘキサンを用いた処理後の濾過によるか、または０.５ｍｍＨｇにて蒸発させることにより、Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物を回収することができる。およそ９５％の収率が全ケースで得られる(＝４４.４ｇ)(ｅｅ＞９９％)。
【００５３】
【表３】
[α]D25＝−3.78°(c＝10、EtOAc)
1H NMR (CDCl3, δ, p.p.m.): 3.21 (dd, J = 18.7), 5.2, (1H, CHH-CO); 3.59 (dd, J = 18.7), 9.0, (1H, CHH-CO); 4.86 (dd, J = 9.0, 5.2, 1H, CH-Cl);
【００５４】
実施例５ １-メチル水素(Ｓ)-２-クロロスクシネート
エタノールを含まない、−６５℃に維持した６.００ｇ(０.０４４６モル)の(Ｓ)-クロロコハク酸無水物のＣＨＣｌ３(６０ｍｌ)溶液に、ゆっくりと１.８０ｍＬ(０.０４４６モル)のＭｅＯＨのＣＨＣｌ３(２０ｍＬ)混合液を添加する。溶液を同じ温度に１時間置き、次いで室温まで３時間で上昇させる。さらに２時間後、溶液を１０ｍＬのＮａＯＨ・１Ｎで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態まで真空蒸発させる。クロマトグラフィーカラム上で精製した後、５.９４ｇ(８０％)の標題化合物が得られる。H-NMR DMSO-d6中: δ 2.89 (1H, dd, CHHCHCl), 3.00 (1H, dd, CHHCHCl), 3.71 (3H, s, COOCH3), 4.78 (1H, t, CHCl).
【００５５】
実施例６ (Ｓ)-２-クロロスクシノイルジクロライド
１０.００ｇ(０.０６５６モル)の(Ｓ)-クロロコハク酸のチオニルクロライド(２０.０ｍＬ(０.２７４モル))懸濁液を１時間還流する。冷却後、溶液を乾燥状態まで真空蒸発させる。残存物を９０-９３℃／１０ｍｍＨｇにて蒸留し、１２.５６ｇ(８５％)の標題化合物を得る。H-NMR DMSO-d6中: δ 3.50 (1H, dd, CHHCHCl), 3.60 (1H, dd, CHHCHCl), 5.20 (1H, t, CHCl).
【００５６】
実施例７ (Ｓ)-メタン-スルホニルオキシコハク酸
８.０４ｇ(０.０６０モル)の(Ｓ)-リンゴ酸と９.２ｍＬ(０.１２０モル)のメタンスルホニルクロライドのＴＨＦ(６０.０ｍＬ)溶液を１０時間還流する。冷却後、溶液を乾燥状態まで真空蒸発させ、１２.６０ｇ(９９％)の標題化合物が得られる。H-NMR DMSO-d6中: δ 2.41 (3H, s, CH3SO3), 2.90 (2H, m, CH2), 5.47 (1H, t, CHOSO2).
【００５７】
実施例８ ジメチル(Ｓ)-クロロスクシネート
７.０４ｇ(０.０４６モル)の(Ｓ)-クロロコハク酸のメタノール(６０ｍＬ)溶液に、２.０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を添加する。３日後、室温で溶液を真空蒸発させ、残存物がＥｔＯＡｃで抽出される。溶液を５％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥させる。７.９０ｇ(９４％)の標題化合物が蒸発により得られる。H-NMR DMSO-d6中: δ 3.00 (1H, dd, CHHCHCl), 3.12 (1H, dd, CHHCHCl), 3.61 (3H, s, COOCH3), 3.71 (3H, s, COOCH3), 4.77 (1H, t, CHCl).
【００５８】
実施例９ (Ｓ)-２-クロロコハク酸の還元によるＬ-カルニチン分子内塩
−１５℃、窒素下に維持する６.００ｇ(０.０３９モル)の(Ｓ)-クロロコハク酸の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)懸濁液に、５８.５ｍＬ(０.０５８５モル)の１ＭのボランＴＨＦ溶液を２時間で添加する。２０時間後同じ温度で、混合液を５.５ｍＬの水で処理し、室温にて３時間攪拌下に置く。１１ｍＬの６Ｍ・ＮａＯＨを添加後、相を分離する。水相に７ｍＬの４０％Ｍｅ３Ｎ水溶液を添加し、溶液を室温にて３時間攪拌下に置く。溶液を真空濃縮させ、生じる溶液を３７％のＨＣｌでｐＨ５にする。この溶液を蒸発させて固体を得、これを３０ｍｌのＭｅＯＨで抽出する。不溶部分の濾過により得る溶液を真空蒸発させて乾燥させる。粗生成物を２％ＮＨ４ＯＨを用いる溶離によるイオン交換カラム(Amberlite IR 120型H＋)上で精製する。純粋な生成物を含むフラクションの蒸発を用いて３.１４ｇ(５０％)のＬ-カルニチンが得られる。
【００５９】
実施例１０ １-メチル水素(Ｓ)-２-クロロスクシネートによるＬ-カルニチン分子内塩
−１５℃、窒素下に維持する６.５０ｇ(０.０３９モル)のメチル(Ｓ)-２-クロロスクシネートの無水ＤＭＥ(３０ｍＬ)懸濁液に、０.８７ｇ(０.０４０モル)の９５％ＬｉＢＨ４を少しずつ２時間で添加する。２０時間後、前の実施例９で記載した温度と同じ温度で処理し、３.４５ｇ(５５％)のＬ-カルニチンが得られる。
【００６０】
実施例１１ (Ｓ)-２-クロロスクシノイルジクロライドの還元によるＬ-カルニチン分子内塩
−１５℃に窒素下で維持する７.３９ｇ(０.０３９モル)の(Ｓ)-２-クロロスクシノイル-ジクロライドの無水ＤＭＥ(３０ｍＬ)溶液中に、０.７４ｇ(０.０１９５モル)のＮａＢＨ４を少しずつ２時間で添加する。２０時間後、実施例９に記載した温度と同じ温度で混合物を処理し、２.８３ｇ(４５％)のＬ-カルニチンが得られる。
【００６１】
実施例１２ (Ｓ)-２-メタンスルホニルオキシコハク酸の還元によるＬ-カルニチン分子内塩
−１５℃に窒素下で維持する８.２７ｇ(０.０３９モル)の(Ｓ)-メタンスルホニルオキシコハク酸の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍの５８.５ｍＬ(０.０５８５モル)の塩水溶液を２時間で添加する。２０時間後、実施例９に記載した温度と同じ温度で混合液を処理し、２.５１ｇ(４０％)のＬ-カルニチンが得られる。
【００６２】
実施例１３ ジメチル(Ｓ)-２-クロロスクシネートの還元によるＬ-カルニチン分子内塩
−１５℃に、窒素下で維持した７.０４ｇ(０.０３９モル)のジメチル(Ｓ)-２-クロロスクシネートの無水ＤＭＥ(３０ｍＬ)懸濁液に、０.６９ｇ(０.０３０モル)の９５％ＬｉＢＨ４を少しずつ２時間で添加する。２０時間後、実施例９に記載した温度と同じ温度で混合液を処理し、３.３２ｇ(５３％)のＬ-カルニチンが得られる。
【００６３】
実施例１４ (Ｓ)-(−)-クロロコハク酸無水物
５３ｇ(０.３４７モル)のＳ-(−)-クロロコハク酸の無水酢酸(３８ｍＬ(０.４０モル))懸濁液を７０℃で、固体が完全に溶解するまで懸濁し、その後、酢酸および過剰の無水酢酸を真空蒸発させる。この時点でシクロヘキサンを用いる処理後の濾過によるか、または０.５ｍｍＨｇでの蒸留により、Ｓ-(−)-クロロコハク酸無水物を回収することができる。およそ９５％の収率(＝４４.４ｇ)を全ケースで得る(ｅｅ＞９９％)。
【００６４】
【表４】
[α]D25 = -3.78° (c = 10, EtOAc)
1H NMR (CDCl3, δ, p.p.m.): 4.86 (dd, J = 9.0 Hz, 5.2 Hz, 1H, CH-Cl); 3.59 (dd, J = 18.7 Hz, 9.0 Hz, 1H, CHH-CO); 3.21 (dd, J = 18.7 Hz, 5.2 Hz, 1H, CHH-CO).
【００６５】
Ｌ-カルニチン分子内塩
０℃に維持する、激しく攪拌する６.１３ｇ(０.１６２モル)のＮａＢＨ４の無水ＴＨＦ(１８ｍＬ)懸濁液に、４３.４ｇ(０.３２３モル)のＳ-(−)-クロロコハク酸無水物の無水ＴＨＦ(９０ｍＬ)溶液を添加する。懸濁液／溶液をその温度で８時間攪拌し、次いで水で急冷し、１時間攪拌下に置き、次いでＮａＯＨ・４Ｎを２回に分けて添加する(１回目は懸濁液をｐＨ７.５にするために、２回目は有機溶媒を真空蒸発後、０.４８４モルのＮａＯＨ(全部で１２１ｍＬ)の全添加を確実にするために添加する)。当該溶液に５１ｍＬ(０.３３７モル)のＭｅ３Ｎの４０％水溶液を添加し、全てを密封容器に移し、１６時間７０℃に置く。反応の終わりに残るトリメチルアミンを真空蒸発により除去し、次いで８０.７５ｍＬ(０.３２３モル)のＨＣｌ・４Ｎを添加する。Ｌ-カルニチン分子内塩を含む溶液を約８％の不純物(主にフマル酸、リンゴ酸、水酸化クロトン酸、Ｄ-カルニチン)および塩化ナトリウムと共に、電気透析により脱塩し、次いで真空乾燥させる。３８.５ｇの粗生成物を得、これをイソブチルアルコールで結晶化させて３１.４ｇ(６０.４％)の純粋なＬ-カルニチン分子内塩(ｅｅ＞９９.６％)が得られる。
【００６６】
【表５】
[α]D25＝-31.1°(c=1.0, H2O)
1H NMR (D2O, δ, p.p.m.): 4.57 (m, 1H, CH-O); 3.41 (d, 2H, CH2-COO); 3.24 (s, 9H, (CH3)3-N); 2.45 (d, 2H, CH2-N).
【００６７】
Ｌ-カルニチンクロライド
反応の終わりに密閉容器中で冷却後の内容物を真空乾燥させることを除き、前に記載するように反応を厳密に繰り返す。残存物を５３.５ｍｌ(０.６４６モル)の３７％ＨＣｌで抽出し、再び真空乾燥させる。残存物を２回エタノールで、１回目は２００ｍＬで、２回目は６０ｍＬで、両方とも沈降/濾過して抽出する。プールしたエタノール溶液を約５０ｍＬの容積まで真空濃縮し、これに６００ｍＬのアセトンを添加し、Ｌ-カルニチンクロライドを沈殿させる。一晩後、室温で固体を濾過して４７.８ｇの粗Ｌ-カルニチンクロライドを得る。３８.５ｇ(６０.４％)の純粋なＬ-カルニチンクロライドを、イソプロパノールを用いる結晶化により得る(ｅｅ＞９９.６％)。
【００６８】
【表６】
[α]D25 = -23.0°(c=0.86, H2O)
1H NMR (CD3OD, δ, p.p.m.): 4.58 (m, 1H, CH-O); 3.48 (m, 2H, CH2-N); 3.27 (s, (CH3)3-N); 2.56 (d, J = 6.7 Hz, 2H, CH2-COOH).
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含み、該Ｓ-(+)-アスパラギン酸が脱塩水中に１ｋｇ／Ｌ〜０．５ｋｇ／Ｌのｗ／ｖ比で懸濁され、濃塩酸が０．３５ｋｇ／Ｌ〜０．５５ｋｇ／Ｌの範囲のＳ-(+)-アスパラギン酸の対塩酸比で塩化ナトリウムの存在下で添加され、Ｓ-(+)-アスパラギン酸と塩化ナトリウムが１:０.３〜１:０.５の範囲のモル比で存在しており、改良点が、反応混合物を−１０℃〜−２０℃の範囲の温度に冷却することにより反応生成物を沈殿させることにより単離することにある、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製法。
【請求項２】
温度が−１５℃である請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、改良点が、請求項１に記載する先の調製反応からの母液を反応媒質として用い、当該母液を請求項１記載の塩化ナトリウムと塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして用いることにある方法。
【請求項４】
母液を請求項１または２に記載する方法に規定されるＳ-(−)-クロロコハク酸の沈殿化温度で用いる請求項３記載の方法。
【請求項５】
母液に加えて洗浄水が用いられる請求項３または４記載の方法。
【請求項６】
反応媒質が、請求項３記載の方法からの洗浄水を含む請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、改良点が、請求項１に記載する先の調製反応からの母液を反応媒質として用い、当該母液をＳ-(−)-クロロコハク酸の沈殿化温度で、請求項１記載の塩化ナトリウムおよび塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして反応器に移し、当該Ｓ-(−)-クロロコハク酸を抽出により単離することにある方法。
【請求項８】
Ｓ-(−)-クロロコハク酸と無水酢酸の反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸無水物の調製法であって、改良点が、請求項１−６のいずれかに記載の方法から直接生じる粗Ｓ-(−)-クロロコハク酸を使用することにある方法。
【請求項９】
Ｓ-(−)-クロロコハク酸が請求項７記載の方法から直接得られる請求項１記載の方法。
【請求項１】
Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含み、該Ｓ-(+)-アスパラギン酸が脱塩水中に１ｋｇ／Ｌ〜０．５ｋｇ／Ｌのｗ／ｖ比で懸濁され、濃塩酸が０．３５ｋｇ／Ｌ〜０．５５ｋｇ／Ｌの範囲のＳ-(+)-アスパラギン酸の対塩酸比で塩化ナトリウムの存在下で添加され、Ｓ-(+)-アスパラギン酸と塩化ナトリウムが１:０.３〜１:０.５の範囲のモル比で存在しており、改良点が、反応混合物を−１０℃〜−２０℃の範囲の温度に冷却することにより反応生成物を沈殿させることにより単離することにある、Ｓ-(−)-クロロコハク酸の調製法。
【請求項２】
温度が−１５℃である請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、改良点が、請求項１に記載する先の調製反応からの母液を反応媒質として用い、当該母液を請求項１記載の塩化ナトリウムと塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして用いることにある方法。
【請求項４】
母液を請求項１または２に記載する方法に規定されるＳ-(−)-クロロコハク酸の沈殿化温度で用いる請求項３記載の方法。
【請求項５】
母液に加えて洗浄水が用いられる請求項３または４記載の方法。
【請求項６】
反応媒質が、請求項３記載の方法からの洗浄水を含む請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｓ-(+)-アスパラギン酸と硝酸ナトリウムの、塩酸水環境下での反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸の調製法であって、改良点が、請求項１に記載する先の調製反応からの母液を反応媒質として用い、当該母液をＳ-(−)-クロロコハク酸の沈殿化温度で、請求項１記載の塩化ナトリウムおよび塩酸を少なくとも部分的に置換するものとして反応器に移し、当該Ｓ-(−)-クロロコハク酸を抽出により単離することにある方法。
【請求項８】
Ｓ-(−)-クロロコハク酸と無水酢酸の反応を含むＳ-(−)-クロロコハク酸無水物の調製法であって、改良点が、請求項１−６のいずれかに記載の方法から直接生じる粗Ｓ-(−)-クロロコハク酸を使用することにある方法。
【請求項９】
Ｓ-(−)-クロロコハク酸が請求項７記載の方法から直接得られる請求項１記載の方法。
【公開番号】特開２０１０−２２９１５７（Ｐ２０１０−２２９１５７Ａ）
【公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５３８９１（Ｐ２０１０−１５３８９１）
【出願日】平成２２年７月６日（２０１０．７．６）
【分割の表示】特願２０００−６１８２２６（Ｐ２０００−６１８２２６）の分割
【原出願日】平成１２年５月１２日（２０００．５．１２）
【出願人】（５９１０４３２４８）シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ (92)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＧＭＡ−ＴＡＵ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＨＥ ＲＩＵＮＩＴＥ ＳＯＣＩＥＴＡ ＰＥＲ ＡＺＩＯＮＩ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月６日（２０１０．７．６）
【分割の表示】特願２０００−６１８２２６（Ｐ２０００−６１８２２６）の分割
【原出願日】平成１２年５月１２日（２０００．５．１２）
【出願人】（５９１０４３２４８）シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ (92)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＧＭＡ−ＴＡＵ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＨＥ ＲＩＵＮＩＴＥ ＳＯＣＩＥＴＡ ＰＥＲ ＡＺＩＯＮＩ
【Ｆターム（参考）】
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