ＳＧＬＴ２発現の調節
SGLT2の発現を調節するために、化合物、組成物および方法が提供される。該組成物は、SGLT2をコードする核酸に標的化されたオリゴヌクレオチドを含む。SGLT2発現の調節のため、ならびにSGLT2の発現に関連する疾患および状態の診断および治療のためにこれらの化合物を用いる方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
SGLT2をコードする核酸分子を標的とする8〜80核酸塩基長のオリゴマー化合物であって、ここで該化合物が、SGLT2をコードする核酸分子に対して少なくとも70％相補的であり、かつここで該化合物がSGLT2 mRNAの発現を少なくとも10％阻害する、オリゴマー化合物。
【請求項２】
１０〜５０核酸塩基長を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１３〜３０核酸塩基長を含む、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
１５〜２５核酸塩基長を含む、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
１８〜２２核酸塩基長を含む、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
オリゴヌクレオチドを含む、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
DNAオリゴヌクレオチドを含む、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
RNAオリゴヌクレオチドを含む、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
キメラオリゴヌクレオチドを含む、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
化合物の少なくとも一部がRNAとハイブリダイズしてオリゴヌクレオチド-RNA二本鎖を形成する、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
SGLT2をコードする核酸分子と少なくとも80％の相補性を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
SGLT2をコードする核酸分子と少なくとも90％の相補性を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
SGLT2をコードする核酸分子と少なくとも95％の相補性を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
SGLT2をコードする核酸分子と少なくとも99％の相補性を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合、糖部分または核酸塩基を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも1つの2'-O-メトキシエチル糖部分を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも1つのシトシンが、5-メチルシトシンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
SGLT2の発現が阻害されるように、細胞または組織を請求項１記載の化合物と接触させることを含む、細胞または組織においてSGLT2の発現を阻害する方法。
【請求項２０】
SGLT2をコードする核酸分子の標的セグメントを、SGLT2の1つ以上の候補調節因子と接触させること、および
SGLT2の発現を調節するSGLT2発現の1つ以上の調節因子を同定すること
を含む、SGLT2の調節因子をスクリーニングする方法。
【請求項２１】
SGLT2発現の調節因子が、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、DNAオリゴヌクレオチド、RNAオリゴヌクレオチド、RNAとハイブリダイズしてオリゴヌクレオチド−RNA二本鎖を形成することができる、前記RNAオリゴヌクレオチドの少なくとも一部を有するRNAオリゴヌクレオチド、またはキメラオリゴヌクレオチドを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
配列番号：５もしくは配列番号：６を含むプライマーまたは配列番号：７を含むプローブの少なくとも1つを用いて、試料中の、SGLT2の存在を確認することを含む、罹患状態を確認する、方法。
【請求項２３】
請求項１の化合物を含む、キットまたは分析装置。
【請求項２４】
SGLT2に関連のある疾患または状態を有する動物を処置する方法であって、SGLT2の発現が阻害されるように、該動物に治療的または予防的有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
疾患または状態が高増殖性または代謝性障害である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
配列番号：１９、２０、２１、２２、２３、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、６６、６７、６８、６９、７０、７３、７４、７７、７９、８０、８２、８５、８８、９０、９１、９２、９３、９４または９５の少なくとも８核酸塩基部を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、配列番号：１９、２０、２１、２２、２３、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、６６、６７、６８、６９、７０、７３、７４、７７、７９、８０、８２、８５、８８、９０、９１、９２、９３、９４または９５を含む、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、配列番号：９９、１０５、１０７、１０９、１１０、１１７、１２１、１２４、１２５、１２６、１３０、１３１、１３２、１３６、１３８、１３９、１４２、１４７、１４８、１５０、１５３、１５５、１６２、１７３または１７５の少なくとも８核酸塩基部を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、配列番号：９９、１０５、１０７、１０９、１１０、１１７、１２１、１２４、１２５、１２６、１３０、１３１、１３２、１３６、１３８、１３９、１４２、１４７、１４８、１５０、１５３、１５５、１６２、１７３または１７５を含む、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、SGLT2をコードする核酸分子の5’-非翻訳領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が、SGLT2をコードする核酸分子の開始領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が、SGLT2をコードする核酸分子のコード領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
アンチセンス化合物が、SGLT2をコードする核酸分子の終止領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
アンチセンス化合物が、SGLT2をコードする核酸分子の3’-非翻訳領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
第２および第３の領域が隣接する少なくとも５つの連続した２'デオキシヌクレオシドから成る第１の領域を含む、請求項１記載の化合物であって、ここで第２および第３の領域のそれぞれは、独立して、少なくとも１つの２'-O-メトキシエチルヌクレオシドを含み、ならびにここで第１の領域のヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、第２および第３の領域のヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合である化合物。
【請求項３６】
腎臓細胞または腎臓組織を、請求項３５記載の化合物と接触させることを含む、腎臓細胞または腎臓組織におけるSGLT2の発現を阻害する方法。
【請求項３７】
SGLT2の発現が阻害されるように、腎臓細胞または腎臓組織を、請求項３５記載の化合物と接触させることを含む、腎臓細胞または腎臓組織におけるSGLT2の発現の阻害を促進する方法。
【請求項３８】
化合物が、配列番号：１０６、２５５または２５６を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
動物における疾患または状態の開始を予防または遅延させる方法であって、SGLT2の発現を阻害するように、該動物に請求項３５記載の化合物の有効量を投与することを含み、ここで、該疾患または状態が腎臓におけるSGLT2の発現と関連する、方法。
【請求項４０】
化合物が、配列番号：１０６、２５５または２５６を含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
動物における２型糖尿病の開始を予防または遅延させる方法であって、SGLT2の発現を阻害するように、該動物に請求項３５記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記動物が、霊長類またはげっ歯類である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
化合物が、配列番号：１０６、２５５または２５６を含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
動物における血液グルコースレベルの増加の開始を予防または遅延させる方法であって、SGLT2の発現を阻害するように、該動物に請求項３５記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
動物が、霊長類またはげっ歯類である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
血液グルコースレベルが、血漿グルコースレベルまたは血清グルコースレベルである、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
動物が、糖尿病の動物である、請求項４４記載の方法。
【請求項４８】
動物が、正常の動物と比べて、インシュリン抵抗性である、請求項４４記載の方法。
【請求項４９】
化合物が、配列番号：１０６、２５５または２５６を含む、請求項４４記載の方法。
【請求項５０】
動物における血液グルコースレベルを低下させる方法であって、SGLT2の発現を阻害するように、該動物に請求項３５記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５１】
該動物が、霊長類またはげっ歯類である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
血液グルコースレベルが、血漿グルコースレベルまたは血清グルコースレベルである、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
動物が、糖尿病の動物である、請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
動物が、正常の動物と比べてインシュリン抵抗性である、請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
化合物が、配列番号：１０６、２５５、または２５６を含む、請求項５０記載の方法。
【請求項５６】
肝臓細胞または腎臓組織におけるSGLT2の発現の阻害を促進させる方法であって、RNA標的の発現が阻害されるように、第２の５’領域および第３の３’領域が隣接する少なくとも５つの連続した２'デオキシヌクレオシドを含む第１の中央の領域を含むアンチセンス化合物と、細胞または組織とを接触させることを含み、ここで第２および第３の領域のそれぞれは、独立して、少なくとも１つの２'-O-メトキシエチルヌクレオシドを含み、およびここで第１の領域のヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、５’末端結合および３’末端結合の一方または両方がホスホロチオエート結合であることを除いて第２および第３の領域のヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合である、方法。
【請求項１】
SGLT2をコードする核酸分子を標的とする8〜80核酸塩基長のオリゴマー化合物であって、ここで該化合物が、SGLT2をコードする核酸分子に対して少なくとも70％相補的であり、かつここで該化合物がSGLT2 mRNAの発現を少なくとも10％阻害する、オリゴマー化合物。
【請求項２】
１０〜５０核酸塩基長を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１３〜３０核酸塩基長を含む、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
１５〜２５核酸塩基長を含む、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
１８〜２２核酸塩基長を含む、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
オリゴヌクレオチドを含む、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
DNAオリゴヌクレオチドを含む、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
RNAオリゴヌクレオチドを含む、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
キメラオリゴヌクレオチドを含む、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
化合物の少なくとも一部がRNAとハイブリダイズしてオリゴヌクレオチド-RNA二本鎖を形成する、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
SGLT2をコードする核酸分子と少なくとも80％の相補性を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
SGLT2をコードする核酸分子と少なくとも90％の相補性を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
SGLT2をコードする核酸分子と少なくとも95％の相補性を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
SGLT2をコードする核酸分子と少なくとも99％の相補性を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合、糖部分または核酸塩基を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも1つの2'-O-メトキシエチル糖部分を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも1つのシトシンが、5-メチルシトシンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
SGLT2の発現が阻害されるように、細胞または組織を請求項１記載の化合物と接触させることを含む、細胞または組織においてSGLT2の発現を阻害する方法。
【請求項２０】
SGLT2をコードする核酸分子の標的セグメントを、SGLT2の1つ以上の候補調節因子と接触させること、および
SGLT2の発現を調節するSGLT2発現の1つ以上の調節因子を同定すること
を含む、SGLT2の調節因子をスクリーニングする方法。
【請求項２１】
SGLT2発現の調節因子が、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、DNAオリゴヌクレオチド、RNAオリゴヌクレオチド、RNAとハイブリダイズしてオリゴヌクレオチド−RNA二本鎖を形成することができる、前記RNAオリゴヌクレオチドの少なくとも一部を有するRNAオリゴヌクレオチド、またはキメラオリゴヌクレオチドを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
配列番号：５もしくは配列番号：６を含むプライマーまたは配列番号：７を含むプローブの少なくとも1つを用いて、試料中の、SGLT2の存在を確認することを含む、罹患状態を確認する、方法。
【請求項２３】
請求項１の化合物を含む、キットまたは分析装置。
【請求項２４】
SGLT2に関連のある疾患または状態を有する動物を処置する方法であって、SGLT2の発現が阻害されるように、該動物に治療的または予防的有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
疾患または状態が高増殖性または代謝性障害である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
配列番号：１９、２０、２１、２２、２３、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、６６、６７、６８、６９、７０、７３、７４、７７、７９、８０、８２、８５、８８、９０、９１、９２、９３、９４または９５の少なくとも８核酸塩基部を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、配列番号：１９、２０、２１、２２、２３、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、６６、６７、６８、６９、７０、７３、７４、７７、７９、８０、８２、８５、８８、９０、９１、９２、９３、９４または９５を含む、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、配列番号：９９、１０５、１０７、１０９、１１０、１１７、１２１、１２４、１２５、１２６、１３０、１３１、１３２、１３６、１３８、１３９、１４２、１４７、１４８、１５０、１５３、１５５、１６２、１７３または１７５の少なくとも８核酸塩基部を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、配列番号：９９、１０５、１０７、１０９、１１０、１１７、１２１、１２４、１２５、１２６、１３０、１３１、１３２、１３６、１３８、１３９、１４２、１４７、１４８、１５０、１５３、１５５、１６２、１７３または１７５を含む、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、SGLT2をコードする核酸分子の5’-非翻訳領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が、SGLT2をコードする核酸分子の開始領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が、SGLT2をコードする核酸分子のコード領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
アンチセンス化合物が、SGLT2をコードする核酸分子の終止領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
アンチセンス化合物が、SGLT2をコードする核酸分子の3’-非翻訳領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
第２および第３の領域が隣接する少なくとも５つの連続した２'デオキシヌクレオシドから成る第１の領域を含む、請求項１記載の化合物であって、ここで第２および第３の領域のそれぞれは、独立して、少なくとも１つの２'-O-メトキシエチルヌクレオシドを含み、ならびにここで第１の領域のヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、第２および第３の領域のヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合である化合物。
【請求項３６】
腎臓細胞または腎臓組織を、請求項３５記載の化合物と接触させることを含む、腎臓細胞または腎臓組織におけるSGLT2の発現を阻害する方法。
【請求項３７】
SGLT2の発現が阻害されるように、腎臓細胞または腎臓組織を、請求項３５記載の化合物と接触させることを含む、腎臓細胞または腎臓組織におけるSGLT2の発現の阻害を促進する方法。
【請求項３８】
化合物が、配列番号：１０６、２５５または２５６を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
動物における疾患または状態の開始を予防または遅延させる方法であって、SGLT2の発現を阻害するように、該動物に請求項３５記載の化合物の有効量を投与することを含み、ここで、該疾患または状態が腎臓におけるSGLT2の発現と関連する、方法。
【請求項４０】
化合物が、配列番号：１０６、２５５または２５６を含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
動物における２型糖尿病の開始を予防または遅延させる方法であって、SGLT2の発現を阻害するように、該動物に請求項３５記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記動物が、霊長類またはげっ歯類である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
化合物が、配列番号：１０６、２５５または２５６を含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
動物における血液グルコースレベルの増加の開始を予防または遅延させる方法であって、SGLT2の発現を阻害するように、該動物に請求項３５記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
動物が、霊長類またはげっ歯類である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
血液グルコースレベルが、血漿グルコースレベルまたは血清グルコースレベルである、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
動物が、糖尿病の動物である、請求項４４記載の方法。
【請求項４８】
動物が、正常の動物と比べて、インシュリン抵抗性である、請求項４４記載の方法。
【請求項４９】
化合物が、配列番号：１０６、２５５または２５６を含む、請求項４４記載の方法。
【請求項５０】
動物における血液グルコースレベルを低下させる方法であって、SGLT2の発現を阻害するように、該動物に請求項３５記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５１】
該動物が、霊長類またはげっ歯類である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
血液グルコースレベルが、血漿グルコースレベルまたは血清グルコースレベルである、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
動物が、糖尿病の動物である、請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
動物が、正常の動物と比べてインシュリン抵抗性である、請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
化合物が、配列番号：１０６、２５５、または２５６を含む、請求項５０記載の方法。
【請求項５６】
肝臓細胞または腎臓組織におけるSGLT2の発現の阻害を促進させる方法であって、RNA標的の発現が阻害されるように、第２の５’領域および第３の３’領域が隣接する少なくとも５つの連続した２'デオキシヌクレオシドを含む第１の中央の領域を含むアンチセンス化合物と、細胞または組織とを接触させることを含み、ここで第２および第３の領域のそれぞれは、独立して、少なくとも１つの２'-O-メトキシエチルヌクレオシドを含み、およびここで第１の領域のヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、５’末端結合および３’末端結合の一方または両方がホスホロチオエート結合であることを除いて第２および第３の領域のヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合である、方法。
【公表番号】特表２００７−５１５９４８（Ｐ２００７−５１５９４８Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８４５７（Ｐ２００６−５３８４５７）
【出願日】平成１６年１１月３日（２００４．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６６２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２５５２
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
【出願人】（５９３０７３２３０）アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月３日（２００４．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６６２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２５５２
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
【出願人】（５９３０７３２３０）アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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