説明

ＳＧＬＴ２阻害剤の製造方法

本発明は、ナトリウム−依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴに阻害効果を有する化合物の精製に有用な複合体の製造方法を提供する。該方法により、典型的には結晶形態で与えられる該方法により形成される標的化合物および複合体を得るのに必要とされる工程を大幅に減少することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、２００８年８月２２日に出願された米国出願第６１／０９１，２４８号の利益を主張するものであり、該出願の開示は参照することにより本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
世界保健機関によると、正解で約１億５千万のヒトが糖尿病を患っている。糖尿病の２つの原理型は、膵臓がインスリンを産生できない１型糖尿病、および体が産生されたインスリンに適切に応答できない（インスリン抵抗性）２型糖尿病である。２型糖尿病が圧倒的に一般的であり、すべての糖尿病の約９０％である。両方のタイプの糖尿病において、インスリン作用またはインスリンへの適切な応答の欠如は、高レベルの血清グルコース（高血糖症）を引き起こす。糖尿病に付随する重大な合併症は、網膜症（視力障害または失明を誘発する）、心血管疾患、腎症、ニューロパシー、潰瘍および糖尿病性足疾患を含む。
【０００３】
１型糖尿病を患っている個人は、現在、インスリン両方を必要としている。多くの場合、２型糖尿病は、食事および運動により管理することができるが、薬剤による介入もまた、頻繁に必要とする。２型糖尿病を患っている患者の約１／３が必要としているインスリン以外には、現在、抗糖尿病療法は、ビグアニド（肝臓でのグルコース産生を減少させ、インスリンへの感受性を増加させる）、スルホニルウレアおよびメグリチニド（インスリン産生を刺激する）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（デンプン吸収およびグルコース産生を遅らせる）、およびチアゾリジンジオン（インスリン感受性を増加させる）が挙げられる。これらの医薬はしばしば組み合わせて用いられるが、その場合でさえも、適切な血糖管理を提供することができず、あるいは望ましくない副作用が生じうる。かかる副作用は、乳酸アシドーシス（ビグアニド）、低血糖（スルホニルウレア）、および浮腫および体重増加（チアゾリジンジオン）が挙げられる。したがって、改善された血糖管理を提供し、不適切な作用を有さない新規な抗糖尿病剤が、非常に求められている。
【０００４】
ＳＧＬＴ、特にＳＧＬＴ２を阻害する化合物は、現在、抗糖尿病剤として用いられることが臨床的に評価されている。これまでにＳＧＬＴを阻害するのに有用であると記載されている化合物は、Ｃ−グリコシド誘導体（例えば、ＵＳ６４１４１２６、ＵＳ２００４０１３８４３９、ＵＳ２００５０２０９１６６、ＵＳ２００５０２３３９８８、ＷＯ２００５０８５２３７、ＵＳ７０９４７６３、ＵＳ２００６０００９４００、ＵＳ２００６００１９９４８、ＵＳ２００６００３５８４１、ＵＳ２００６０１２２１２６、ＵＳ２００６０２３４９５３、ＷＯ２００６１０８８４２、ＵＳ２００７００４９５３７およびＷＯ２００７１３６１１６に記載されているもの）、Ｏ−グリコシド誘導体（例えば、ＵＳ６６８３０５６、ＵＳ２００５０１８７１６８、ＵＳ２００６０１６６８９９、ＵＳ２００６０２３４９５４、ＵＳ２００６０２４７１７９およびＵＳ２００７０１８５１９７に記載されているもの）、スピロケタール−グリコシド誘導体（ＷＯ２００６０８０４２１に記載されている）、シクロヘキサン誘導体（例えば、ＷＯ２００６０１１４６９に記載されている）、およびチオ−グルコピラノシド誘導体（例えば、ＵＳ２００５０２０９３０９およびＷＯ２００６０７３１９７に記載されているもの）を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記に記載の薬剤に加え、現行の収率を改善し、結晶性形態で化合物を与えることができる合成のための新規方法が必要とされている。意外にも、本発明はこのようなニーズを解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ナトリウム−依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴに阻害効果を有する化合物の製造方法を提供する。本発明はまた、化合物の結晶形態を提供し、さらにＳＧＬＴ阻害により影響を受ける疾患および症状の治療ための、独立してまたは他の治療剤と組み合わせた、医薬組成物、合成中間体および該化合物の使用方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、本発明の化合物の調製に関するスキーム１の一般合成法を示す。
【図２】図２は、本発明の実施例５Ｆの複合体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】図３は、本発明の実施例６の複合体の示唆走査熱量測定スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な記載
定義
本明細書で用いられている用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される一価のハロゲンラジカルまたは原子を意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【０００９】
本明細書で用いられている用語「適切な置換基」は、化学的かつ医薬的に許容される基、すなわち本発明の化合物の製造を有意に妨げることなく、また本発明の化合物の有効性を打ち消すことのない基を意味する。該適切な置換基は、通常、当業者によって選択されてよい。該適切な置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、スルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択されてよい。適切な置換基としての上記の基は下記で定義されるが、ただし該適切な置換基はさらに任意に置換され得ないものとする。
【００１０】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルキル」は、特に示さない限り、表示された数の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。該ラジカルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アルキル基の実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００１１】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルケニル」は、特に示さない限り、表示された数の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する一価の脂肪族炭化水素ラジカルを指す。該ラジカルはＥまたはＺ型の直鎖状または分枝鎖状であってよく、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アルケニル基の実例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，３−ブタジエニルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルケニル基は、ビニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００１２】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルキニル」は、特に示さない限り、表示された数の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する一価の脂肪族炭化水素ラジカルを指す。該ラジカルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アルキニル基の実例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルキニル基は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００１３】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「シクロアルキル」は、特に示さない限り、炭素環を形成する３個以上の炭素を有する一価の脂環式飽和炭化水素ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどを含み、これらに限定されない。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００１４】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「シクロアルケニル」は、特に示さない限り、炭素環を形成する３個以上の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する一価の脂環式炭化水素ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。シクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含み、これらに限定されない。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００１５】
本明細書で用いられている用語「アルキレン」、「アルケニレン」、「シクロアルキレン」および「シクロアルケニレン」は、特に示さない限り、それぞれ上記で定義したアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルラジカルからの水素原子の除去によって形成される二価の炭化水素ラジカルを指す。
【００１６】
本明細書で用いられている用語「（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）」は、上記で定義したＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンラジカルとＣ１−Ｃ６アルキレンラジカルの結合によって形成される二価の炭化水素ラジカルを指す。
【００１７】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アリール」は、特に示さない限り、炭素環を形成する６〜１０個の炭素原子を有する一価の芳香族炭化水素ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アリール基の実例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルであり、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される同一のまたは異なる適切な置換基によって任意に一置換または二置換されている。
【００１８】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「ヘテロシクロアルキル」は、特に示さない限り、上記で定義したシクロアルキル基であって、環内の１個以上の炭素がＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている基を指す。ヘテロシクロアルキル基の実例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルなどを含み、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「ヘテロアリール」は、特に示さない限り、５〜１０員の単環式または縮合二環式環を形成する２〜９個の炭素ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する一価の芳香族ヘテロ環ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。ヘテロアリール基の実例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを含み、これらに限定されない。５または６員の単環式ヘテロアリール環は：ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを含む。１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環は：キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリルなどを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１または２個の同一のまたは異なる置換基を含む。
【００２０】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、特に示さない限り、アルキル−Ｏ−の形態の脂肪族ラジカルを指すが、該アルキルは上記で定義した通りである。アルコキシ基の実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第３級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基は、メトキシおよびエトキシを含む。
【００２１】
本明細書で用いられている用語「ハロアルキル」は、特に示さない限り、１個以上のハロゲンで置換されている上記のアルキルラジカルを指す。ハロアルキル基の実例は、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチルなどを含み、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で用いられている用語「ハロアルコキシ」は、特に示さない限り、１個以上のハロゲンで置換されている上記のアルコキシラジカルを指す。ハロアルコキシ基の実例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなどを含み、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で用いられている用語「アラルキル」は、特に示さない限り、上記のアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルキルラジカルを指す。
【００２４】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアラルキル」は、特に示さない限り、上記のヘテロアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルキルラジカルを指す。
【００２５】
本明細書で用いられている用語「アラルコキシ」は、特に示さない限り、上記のアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルコキシラジカルを指す。
【００２６】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアラルコキシ」は、特に示さない限り、上記のヘテロアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルコキシラジカルを指す。
【００２７】
本明細書で用いられている用語「カルバモイル」は、特に示さない限り、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）の形態の一価のラジカルを指すが、ここでＲは水素、上記で用語を定義したＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリールである。
【００２８】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ」および「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ」は、特に示さない限り、それぞれＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される２個の基で置換されているアミノ基を指す。
【００２９】
本明細書で用いられている用語「治療すること」および「治療」は、該用語を適用している疾患もしくは状態、または該疾患もしくは該状態の１つ以上の症状の発症を遅延させ、その進行を遅延もしくは停止させ、またはそれらを緩和もしくは予防することを指す。
【００３０】
本明細書で用いられている用語「投与すること」は、対象に対する経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内もしくは皮下投与、またはミニ浸透圧ポンプなどの持続放出装置の埋め込みを意味する。投与はいずれかの経路によってなされ、非経口、および経粘膜的（例えば、経口、経鼻、膣内、直腸内、または経皮）投与を含む。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および頭蓋内投与を含む。他の送達様式は、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用を含み、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で用いられている用語「プロドラッグ」は、投与後、いくつかの化学的または生理的プロセス（例えば、プロドラッグが、生理的ｐＨへの到達、または酵素作用を通じて生物活性化合物へ変化させられるなど）を通じてインビボで生物活性化合物を放出する前駆体化合物を指す。プロドラッグ自体は、所望の生物活性を欠如していても有していてもよい。
【００３２】
本明細書で用いられている用語「化合物」は、インビトロ合成またはインサイツもしくはインビボ産生などを含み、これらに限定されないいずれかの方法によって生じる分子を指す。
【００３３】
用語「制御放出」、「持続放出（sustained release）」、「持続放出（extended release）」、および「持続放出（timed release）」は、薬物の放出が即時的ではない任意の薬物含有製剤を互換的に指すことを意図し、「制御放出」製剤については、経口投与が吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさないことを意図する。該用語は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）」にて定義されている「非即時放出」と互換的に用いられている。該文献にて考察されているように、即時および非即時放出は、下記の式を参照することによって動力学的に定義されうる：
【化１】

【００３４】
「吸収プール」は、特定の吸収部位にある投与された薬物の溶液を表し、ｋｒ、ｋａおよびｋｅはそれぞれ（１）製剤からの薬物の放出、（２）吸収、および（３）排出についての一次速度定数である。即時放出剤形については、薬物放出についての速度定数ｋｒは吸収速度定数ｋａよりもはるかに大きい。制御放出製剤については、反対、すなわち、ｋｒ＜＜ｋａであり、それゆえ剤形からの薬物放出速度が標的部位への薬物の送達における律速段階である。
【００３５】
用語「持続放出（sustained release）」および「持続放出（extended release）」は、これらの通常の意味で用いられており、薬物の長時間の、例えば１２時間以上にわたるゆっくりとした放出を提供し、必ずしもそうなるわけではないが、好ましくは、長時間にわたって実質的に一定の薬物の血液レベルをもたらす製剤を指す。
【００３６】
本明細書で用いられている用語「遅延放出」は、胃を未変化で通過し、小腸で溶解する医薬製剤を指す。
【００３７】
概要
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、好ましくはＳＧＬＴ２に対する阻害効果を有する化合物に容易に変換することができる中間体複合体の調製方法を提供する。ある具体例において、該複合体それ自体がＳＧＬＴ２の阻害剤としての活性を有する。本発明の化合物のいくつかは、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ１に対しても阻害効果を示す。ＳＧＬＴを阻害する能力により、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ活性、特にＳＧＬＴ２活性の阻害により影響を受けるありとあらゆる症状および疾患の治療および／または予防に適している。それゆえ、本発明の方法により調製された中間体複合体および化合物は、限定するものではないが、１型および２型糖尿病、高血糖症、糖尿性合併症（例えば、網膜症、腎疾患［進行性の腎疾患］、ニューロパシー、潰瘍、ミクロ−、マクロ−血管障害および糖尿性足部疾患）、インスリン抵抗性、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心疾患、アテローム性動脈硬化症および関連疾患を含む代謝障害の予防および治療に適している。
【００３８】
本発明の方法は、これらがＳＧＬＴ２阻害剤の効果的な調製方法を示すように特に有用である。ＵＳ２００４／０１３８４３９に記載の方法とは対照的に、本発明の方法は、中間体の還元、ついで、固体、典型的には結晶である、アミノ酸との複合体形成の形成を含み、途中の保護および脱保護工程なしに大規模に形成することができる。保護および脱保護工程を除くことにより、最終生成物を、高収率で、公知の方法で除去が困難な溶媒不純物（例えばピリジン）無しに製造することができる。さらに、不完全な脱保護により生じる除去が困難である不純物（例えば、モノ−アセチル化中間体）もまた回避することができる。総じて、本発明の方法は、収率、スピードを高め、かつコストを抑える（工程数の減少による）および溶媒の消費を押さえ；さらに、トラップされた溶媒および中間体由来の不純物を最小するするという利点を与える。さらに、式Ｉで示される複合体の形成を、式ＩＩで示される化合物を精製することなく行うことができる。
【００３９】
本発明はまた、親ＳＧＬＴ２阻害剤のアミノ酸複合体の結晶形態を提供する。
【００４０】
本発明は、本発明の化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物をさらに提供する。
【００４１】
本発明はさらに、本発明の化合物を調製するための合成中間体および方法を提供する。
【００４２】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害によって影響されうる疾患および症状の治療用の、独立の、または他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用方法も提供する。
【００４３】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害によって影響されうる疾患および症状の治療用薬剤の製造用の本発明の化合物の使用方法も提供する。
【００４４】
発明の詳細な説明
化合物および調製方法
一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】

［式中：
下付きのｎは１または２であり；
ＡおよびＢで示される環は、各々独立して、ベンゼン、ナフタレン、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、トリアゾロピリジン、トリアゾロピリミジン、プリン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，５−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびベンゾチアゾールからなる群から選択される、芳香環またはヘテロ芳香環または縮合環系であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される基であり、ここに、アルキルおよびシクロアルキル基または部分は、フッ素によりモノ−またはポリ置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２が、２つの隣接するＣ原子に結合している場合、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、Ｃ３−Ｃ５アルキレン、Ｃ３−Ｃ５アルケニレンまたはブタジエニレンブリッジを形成してもよく、これらは、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、ここに、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよく；あるいは１つまたはそれ以上のＲ１、Ｒ２およびＲ３は存在しなくてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシからなる群から選択される基であり、アルキルおよびシクロアルキル基または部分は、フッ素によりモノ−またはポリ置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５が、２つの隣接するＣ原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、一緒に結合して、Ｃ３−Ｃ５アルキレン、Ｃ３−Ｃ５アルケニレンまたはブタジエニレンブリッジを形成してもよく、これらは、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、ここに、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよく；あるいは、１個またはそれ以上のＲ４、Ｒ５およびＲ６は存在しなくてもよく；
Ｒ３およびＲ６の１つは−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであってもよく、ここに
Ｖは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；および単結合からなる群から選択される基であり；
Ｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニレンおよび（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）からなる群から選択される基であり、ここに、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン部分はＶに結合し、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分はＸに結合し、
ここに、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシからなる群から独立して選択される基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分においては、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよく；
Ｘは、単結合；酸素；硫黄；ＮＲａ、ＳＯ；およびＳＯ２からなる群から選択される基であり；
Ｙは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデンメチル、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル）Ｃ２−Ｃ４アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（アリールカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アリールスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（アリールアミノカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールアミノカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アミノカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アリールスルフィニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールスルフィニル）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される基であり；
ここに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシ、およびＮＲｂＲｃからなる群から選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基または部分においては、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよく、ここに、該置換により形成されるヘテロサイクルは、ヘテロアリール以外であり；
Ｚは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；１，１−シクロプロピレン；カルボニル；およびメチレンからなる群から選択される基であり、これらはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニルからなる群から独立して選択される基であり、ここに、アルキルおよびシクロアルキル基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニルからなる群から選択される基であり、ここに、アルキル基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく；
Ｒｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨＲｄＲｅ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄおよびＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ここに、アルキルおよびシクロアルキル基は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここに、アルキル基は、部分的または完全にフッ素化されていてもよい］
で示される複合体またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ） 式ＩＩ：
【化３】

で示される化合物を、還元剤と、活性化基の存在下で反応させて、式ＩＩＩ：
【化４】

で示される化合物を形成すること；および
（ｂ）式ＩＩＩで示される化合物を、アミノ酸と接触させて、式Ｉで示される複合体を形成すること；
を含み、ここに、工程（ａ）および（ｂ）は、式ＩＩＩで示される化合物を精製することなく行われ、工程（ａ）および（ｂ）は、介入する保護または脱保護工程を行うことなく連続して行われる、方法を提供する。
【００４５】
フェニル基上の置換基の結合がフェニル環の中心付近で途切れている上記および下記で用いられている様式は、特に示さない限り、この置換基が水素原子を有するフェニル基の任意の位置に結合してよいことを意味する。
【００４６】
本発明は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態にある式Ｉの化合物の全ての互変異性体および立体異性体を含む。本発明の化合物は炭素原子で不斉中心を有し得、それゆえ式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物はジアステレオマーもしくはエナンチオマー形態またはその混合物にて存在しうる。全ての立体配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）ならびに全ての光学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、該異性体のラセミ、ジアステレオマーならびに他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体ならびに互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本発明により調製される化合物は、出発物質としてジアステレオマー、エナンチオマーまたはラセミ混合物を用いて製造されうる。さらに、ジアステレオマーおよびエナンチオマー生成物は、クロマトグラフィー、分別結晶法または当業者に周知の他の方法によって分離されうる。
【００４７】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグの製造方法も提供する。本発明の化合物のプロドラッグは、カルボン酸エステル、炭酸エステル、ヘミ−エステル、リンエステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールを含み、これらに限定されない。プロドラッグエステルおよび炭酸エステルは、例えば、当業者に周知の方法を用いて、式Ｉの化合物の１個以上のヒドロキシル基を、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化試薬と反応させることによって形成され得、炭酸メチル、酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバル酸エステルなどが生成する。本発明の化合物のプロドラッグエステルの実例は、カルボキシル基を有する式Ｉの化合物であり、該カルボキシル基の遊離水素がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイルオキシ）−エチル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−（Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換えられている化合物を含み、これらに限定されない。オリゴペプチド修飾および生分解性ポリマー誘導体（例えば、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７，１９９５」に記載されている誘導体など）は、本発明の範囲内に含まれる。適切なプロドラッグを選択し、製造する方法は、例えば下記の文献に提供されている：Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，１９７５；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【００４８】
本発明の方法は、式Ｉで示されるアミノ酸複合体を、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物に還元した後に、保護および脱保護工程を行うことなく、典型的には結晶性固体として調製し、単離することができるという驚くべき知見に基づく。さらに、該方法は粗反応混合物に適用することができ、式ＩＩＩで示される化合物を精製することなく、式ＩＩＩで示される化合物をアミノ酸で処理して、所望の複合体を形成することができる。
【００４９】
本発明の方法に関して、式ＩＩで示される化合物は出発物質として提供され、当業者に公知の方法により得ることができる（例えば、ＵＳ２００８／０００４３３６、ＷＯ２００８／００２８２４、ＵＳ２００６／０２５８７４９、ＵＳ２００５／０２０９１６６、ＵＳ２００４／０１３８４３９、ＵＳ２００３／００６４９３５、ＵＳＳＮ１２／０６０、７６７、およびＵＳ２００９／０１１８２０１および下記実施例を参照）。好ましくは、式ＩＩで示される化合物は固体として提供されるが、油および化合物の溶液でも適当である。
【００５０】
工程（ａ）において、式ＩＩで示される化合物を、活性基の存在下で還元剤と反応させて、式ＩＩＩで示される化合物を形成する。一般的に、還元剤はシラン還元剤、より具体的には、アルキルシリルハライド、例えばトリエチルシランまたはトリイソプロピルシランである。反応は、典型的には、活性化剤、例えばルイス酸の存在下で行われ、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（三フッ化ホウ素エーテル）と一緒に行うことが好ましい。
【００５１】
当業者には、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物に還元するのに、種々の条件を用いることができることは明らかだろう。一般的には、反応は、適合する非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ジクロロエタン、クロロホルムおよびトルエンならびに溶媒混合物中で行われる。ある好ましい具体例において、溶媒中の出発物質（式ＩＩで示される化合物）は、０℃以下に冷却され、還元剤および活性化剤を、出発物質にゆっくりと加える。還元剤および活性化剤は、過剰に（式ＩＩで示される化合物の量に基づいて１．１当量〜６当量）、典型的には、２０％、４０％、８０％、１００％、２００％、３００％または４００％過剰またはそれ以上加える。反応は、冷却しながら撹拌することができ、または、ゆっくりと加温することができ（一般的には室温に）、出発物質のさらなる消費が観察されなくなるまでモニターすることができる。
【００５２】
反応が十分に完了した場合、過剰の還元剤は、例えば、炭酸水素ナトリウムを注意深く加えることによりクエンチする。失活剤は固体として添加することができるが、試薬（炭酸水素ナトリウム）の水溶液が一般的に用いられる。処理方法（溶媒の蒸発、有機溶媒での抽出／分配、洗浄、乾燥）を、通常、適用して、式ＩＩＩで示される粗生成物を得、これをさらなる精製（例えば、クロマトグラフィー、再結晶）なく、式Ｉで示される複合体に変換することができる。
【００５３】
次に、工程（ｂ）に関して、式ＩＩＩで示される化合物を、アミノ酸と、式Ｉで示される複合体を形成するのに十分な量で接触させる。種々のアミノ酸は、本発明に有用であり、例えば、天然アミノ酸、好ましくは、キラル形態の天然アミノ酸を含む。ある好ましい具体例において、アミノ酸は、Ｄ−プロリン、Ｌ−プロリン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−アスパルタミンおよびＬ−アスパルタミンから選択される。複合体形成に用いられるアミノ酸の量は、所望の複合体における化合物に対するアミノ酸の割合に依存するだろう。一般的に、わずかに過剰のアミノ酸が用いられる。例えば、ｎが２である式Ｉで示される複合体の調製のためには、約２．０〜３．０当量のアミノ酸（式ＩＩＩで示される化合物に対して）が用いられる。好ましくは、約２．０〜２．５当量のアミノ酸が用いられる。工程（ｂ）は、一般的に、溶媒または溶媒混合物中で行われる。一の適当な溶媒混合物は、ヘキサンまたはヘプタンを添加したエタノールおよび水を含む。
【００５４】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩およびそのプロドラッグも提供する。本発明の塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造する試薬として用いられうる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（１，１'−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）など）を形成する酸である。本発明の酸性化合物の医薬的に許容される塩基性塩を製造する試薬として用いられうる塩基は、該化合物と無毒性塩基性塩、例えばアルカリ金属カチオン（カリウム、リチウムおよびナトリウムなど）ならびにアルカリ土類金属カチオン（カルシウムおよびマグネシウムなど）などの薬理学的に許容されるカチオン由来の塩、アンモニウムまたはＮ−メチルグルカミン（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムならびに他の医薬的に許容される有機アミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジン、デヒドロアビエチルアミン、リジンおよびグアニジン）の塩基性塩を含み、これらに限定されない無毒性塩基性塩を形成する塩基である。
【００５５】
本発明は、１個以上の原子が特定の原子質量または質量数を有する１個以上の原子によって置き換えられている同位体標識された式Ｉの化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、および塩素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓおよび３６Ｃｌなど）を含み、これらに限定されない。同位体標識された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグ、ならびに同位体標識された式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩およびそのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、化合物およびそれらのプロドラッグならびに代謝物の組織分布のアッセイにおいて有用である；該アッセイ用に好ましい同位体は、３Ｈおよび１４Ｃを含む。さらに、ある特定の状況では、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増加を提供しうるが、これはインビボでの半減期の増加または必要用量の減少などの治療上の利点を提供する。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に本明細書で記載されている方法に従って製造され得、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって製造されうる。
【００５６】
好ましい具体例において、Ｒ３およびＲ６の１つは−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、ここにＶは、酸素、硫黄または単結合を意味する。特定の好ましい具体例において、Ｒ３およびＲ６の１つは−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、ここにＶは酸素または単結合を意味する。
【００５７】
好ましい具体例において、Ｒ３およびＲ６の１つは−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、ここにＷは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、または（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）を意味する。特定の好ましい具体例において、Ｒ３およびＲ６の１つは−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、ここにＷはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンを意味する。具体例の個々の基において、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基またはその部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシからなる群から独立して選択される置換基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基またはその部分においては、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよい。
【００５８】
好ましい具体例において、Ｒ３およびＲ６の１つは−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、ここにＸは、酸素、硫黄、単結合またはＮＲａを意味する。
【００５９】
好ましい具体例において、Ｒ３およびＲ６の１つは−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、ここにＹは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）スルホニル、または（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）スルホニルを意味し、ここにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基またはその部分は、部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される同じまたは異なる置換基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキル基または部分において、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよい。特に好ましい具体例において、Ｒ３およびＲ６の１つは−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、ここにＹは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルを意味する。
【００６０】
好ましい具体例において、Ｒ３およびＲ６の１つは−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、Ｚは、酸素、硫黄、または、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよいメチレンである。特に好ましい具体例において、Ｚはメチレンを意味する。
【００６１】
好ましい具体例において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、またはシアノを意味する。特に好ましい具体例において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。さらに特に好ましい具体例において、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、Ｒ２およびＲ３は両方とも水素を意味する。
【００６２】
好ましい具体例において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、またはシアノを意味する。特に好ましい具体例において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。より特に好ましい具体例において、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素である。
【００６３】
式ＩＡは、別の好ましい具体例を意味する：
【化５】

［式中：
Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを意味し；Ｖは、酸素または単結合を意味し；Ｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、または（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）を意味し；Ｘは、酸素、単結合、またはＮＲａを意味し；Ｙは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）スルホニル、または（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）スルホニルを意味し、ここに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基またはその部分は、部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキル基またはその部分において、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよい］。
【００６４】
別の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される塩、そのプロドラッグおよび／または同位体標識化化合物を含み、ここに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基またはその部分は、上記した適当な置換基の１〜３個に置換されていてもよい。
【００６５】
上記したプロセスおよび方法に加え、さらに詳細で具体的な例を、以下の実施例を記載する実験項に与える。一般調製法に従うことにより、またはその変法を用いることにより、当業者は、式Ｉで示される化合物を容易に調製することが出来る。
【００６６】
当業者であれば、各々記載された官能基を有する本発明の化合物は、下記の一般的方法のわずかな変法を用いて一般的に製造されることを認識できるであろう。各方法の範囲内で、反応条件に適切な官能基が用いられる。特定の反応を妨げうる官能基が必要に応じて保護形態にて存在し、該保護基の除去が適切な段階で当業者に周知の方法によって完了する。
【００６７】
特定の場合には、本発明の化合物は他の本発明の化合物から、存在する官能基の同化、変換、交換などによって製造されうる。該同化は、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アシル化、エステル化、アミド化および脱水を含み、これらに限定されない。該変換は、場合によっては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：ＮｅｗＹｏｒｋ，（１９９９）に開示されている方法による保護基の使用が必要でありうるが、文献の内容は参照することによって本明細書に援用される。該方法は、所望の化合物の合成後または合成経路内の別の段階で開始されるであろうが、これは当業者であれば容易に理解できるであろう。
【００６８】
別の態様では、下記で論じる一般的製造方法および当業者に周知の他の工程に従って、本発明は式Ｉの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグの製造用に有用な合成中間体を提供する。
【００６９】
本開示を通じて下記の略語および頭字語が用いられている場合、それらは下記の意味を有する：Ａｃ２Ｏ，無水酢酸；ＡｃＯＥｔ，酢酸エチル；ＡｃＯＨ，酢酸；ＡＩＢＮ，アゾビス（イソブチロニトリル）；ＡｌＢｒ３，臭化アルミニウム；ＡｌＣｌ３，塩化アルミニウム；ＢＢｒ３，三臭化ホウ素；ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ，三フッ化ホウ素エーテル；ＢＴＥＡＣ，ベンジルトリエチル塩化アンモニウム；ｎ−ＢｕＬｉ，ｎ−ブチルリチウム；ｓ−ＢｕＬｉ，ｓ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＬｉ，ｔ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＯＫ，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＣａＣｌ２，塩化カルシウム；ｃａｌｃ．，濃縮；ＣＣｌ４，四塩化炭素；ＣＤ３ＯＤ，メタノール−ｄ４；ＣＤＣｌ３，クロロホルム−ｄ；ＣＦ３ＳＯ３Ｈ，トリフルオロメタンスルホン酸；ＣＨ２Ｃｌ２，塩化メチレン；ＣＨ２Ｉ２，ヨウ化メチレン；ＣＨ３ＣＮ，アセトニトリル；（ＣＯＣｌ）２，塩化オキサリル；Ｃｓ２ＣＯ３，炭酸セシウム；ＤＡＳＴ，三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄；ＤＣＭ，ジクロロメタン；ＤＭＡＰ，４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥＭ，ダルベッコ修飾イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ）；ＤＭＦ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＰ，デス−マーティンペルヨウジナン；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド；ＥＡ，酢酸エチル；ＥＤＣＩ，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ｅｑ，当量；Ｅｔ，エチル；Ｅｔ３Ｎ，トリエチルアミン；Ｅｔ３ＳｉＨ，トリエチルシラン；Ｅｔ３ＳｉＯ，トリエチルシリルオキシ；ＥｔＯＡｃ，酢酸エチル；ＥｔＯＨ，エタノール；ＦＢＳ，ウシ胎児血清；ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｈ，２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸；ｈ，時間；Ｈ２，水素ガス；Ｈ２ＳＯ４，硫酸；Ｈｅｐｅｓ，４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；；１Ｈ ＮＭＲ，プロトン核磁気共鳴；ＨＯＢｔ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ，高速液体クロマトグラフィー；Ｋ２ＣＯ３，炭酸カリウム；Ｋ２ＣｒＯ７，二クロム酸カリウム；ＫＮ（ＴＭＳ）２，カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＫＯＨ，水酸化カリウム；ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ，液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル；ＬＣ−ＭＳ，液体クロマトグラフィー−質量分析；Ｌｇ，脱離基；ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ，水酸化リチウム一水和物；Ｍｅ，メチル；ＭｅＣＮ，アセトニトリル；ＭｅＯＨ，メタノール；ＭｅＳＯ３Ｈ，メタンスルホン酸；Ｍｇ，マグネシウム；ＭｇＣｌ２，塩化マグネシウム；ｍｉｎ．，分；ＭＳ ＥＳＩ，エレクトロスプレーイオン化質量分析；ＭｓＯＨ，メタンスルホン酸；ＮａＢＨ３ＣＮ，シアノボロヒドリドナトリウム；ＮａＨ，水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３，炭酸水素ナトリウム；ＮａＨＳＯ３，重亜硫酸ナトリウム；ＮａＯＡｃ，酢酸ナトリウム；ＮａＯＨ，水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４，硫酸ナトリウム；ＮＢＳ，Ｎ−ブロモスクシニミド；ＮＣＳ，Ｎ−クロロスクシニミド；ＮＨ４Ｃｌ，塩化アンモニウム；ＮＩＳ，Ｎ−ヨウドスクシニミド；Ｏ３，オゾン；Ｐｄ／Ｃ，炭素担持パラジウム；ＰｄＣｌ２，塩化パラジウム（ＩＩ）；ＰＥ，石油エーテル；Ｐｈ，フェニル；Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｉ（またはＰｈ３ＰＭｅＩ），メチルトリフェニルホスホニウムヨウダイド；ＰＯＣｌ３，オキシ塩化リン；ＰＰｈ３，トリフェニルホスフィン；Ｒｆ，保持因子；ＳｎＢｕ３，トリブチルスズ；ＳＯＣｌ２，塩化チオニル；ＴＢＡＩ，テトラブチルアンモニウムヨウダイド；ＴＦＡ，トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ，テトラヒドロフラン；ＴＬＣ，薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ，トリメチルシリル；ＴＭＳＣＮ，シアン化トリメチルシリル；Ｔｒｉｓ，トリスヒドロキシメチルアミノメタン（または、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ｄｉｏｌ）；ＴｓＣｌ，トルエンスルホニルクロライド；ＴｓＯＨ，トルエンスルホン酸；ＺｎＥｔ２，ジエチル亜鉛。
【００７０】
重水素原子は、構造式および化学式において「Ｄ」の文字で示され、化合物名においては、バウトンシステムに従って小文字の「ｄ」で示される。
【００７１】
スキームＩの一般的合成方法
式１２で示される本発明の化合物は、有利には、スキームＩ（図１）に示されるように反応式に従って調製することができる。市販されているか、当業者に公知の慣用的な方法により調製することができる酸１は、塩化オキサリル、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３等の試薬により酸クロライドに変換される。中間体２を、アルコキシベンゼン３と、ＡｌＣｌ３またはＡｌＢｒ３のようなルイス酸の補助条件下で反応させて、ケトン４を得る。中間体４のケトン基は、Ｅｔ３ＳｉＨのような還元剤で、ＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴＦＡのようなルイス酸の存在下でメチレンに還元され、ＢＢｒ３のようなルイス酸で処理して、フェノール５を得る。中間体６を、Ｌｇ−Ｗ−Ｘ−Ｙ（式中、Ｌｇは、適当な脱離基を示す）と、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ等の塩基の存在下で、求電子試薬とカップリングさせることにより得られる。
【００７２】
別法として、酸１を、ワインレブアミド７または別の同等のアミドに、ＮＨＭｅ（ＯＭｅ）または別の同等のアミンとカップリングさせることにより変換することができる。ついで、中間体４を、グリニャール試薬のような金属カップリング剤を用いて、得られたアミド７を中間体８で処理して得ることができる。
【００７３】
別法として、中間体６もまた、アミド７をグリニャール試薬９とカップリングさせ、ついで、生成物１０のケトン基をＥｔ３ＳｉＨで、ＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴＦＡのようなルイス酸の存在下で還元して得ることができる。
【００７４】
中間体６は、活性化剤、例えばｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＯＫで処理した後、ケトン１１（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は−ＯＴＭＳ）と縮重させて、一般式ＩＩで示される化合物を得、ついで、アルキルシランまたは他の還元剤で、ＴＦＡ、ＭｅＳＯ３ＨまたはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏのような酸の存在下で還元して、式ＩＩＩで示される化合物（例えば、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が−ＯＨである１２）を得ることができる。
【００７５】
医薬組成物および使用方法
本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物をさらに提供する。
【００７６】
本発明の化合物は、治療的投与用にさまざまな製剤に組み込まれうる。特に、本発明の化合物は、適切な医薬的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に、または別々に製剤化されることによって医薬組成物に製剤化され得、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル剤、スラリー、軟膏剤、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体形態にある製剤に製剤化されうる。それ自体、本発明の化合物の投与は、経口、頬側、非経口、静脈内、皮内（例えば、皮下、筋肉内）、経皮投与などを含むさまざまな方法にて達成されうる。さらに、化合物は全身的様式よりもむしろ局所的様式にて投与され得、例えば、デポーまたは持続放出製剤にて投与されうる。
【００７７】
本発明の使用に適切な製剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）」に見られるが、該文献に記載の内容は参照することによって本明細書に援用される。本明細書に記載されている医薬組成物は、当業者に周知の様式、すなわち、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成（dragee-making）、微粒子化（levigating）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程によって製造されうる。下記の方法および賦形剤は例示する目的のためにのみ示し、決して発明を限定する目的で示しているわけではない。
【００７８】
１つの好ましい実施態様では、本発明の化合物は送達用に、持続放出（sustained-release）、制御放出、持続放出（extended-release）、持続放出（timed-release）または遅延放出製剤、例えば、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスに製造される。さまざまな型の持続放出物質が確立され、当業者に周知である。現在の持続放出製剤は、フィルムコーティング錠剤、多粒子またはペレット系、親水性または親油性物質を用いたマトリックス技術およびポア形成賦形剤を有するワックスベース錠剤を含む（例えば、Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９：７９（２００３）；Ｐｅａｒｎｃｈｏｂ，ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９：９２５（２００３）；Ｍａｇｇｉ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５５：９９（２００３）；Ｋｈａｎｖｉｌｋａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２２８：６０１（２００２）；およびＳｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１６：９（２００１）を参照のこと）。持続放出送達系は、それらの設計に依存して、数時間または数日間にわたって、例えば、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間またはそれ以上にわたって化合物を放出しうる。通常、持続放出製剤は、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのポリマー性ビニルピロリドン；カルボキシビニルなどの親水性ポリマー；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの疎水および／または親水コロイド；ならびにカルボキシポリメチレンなどの天然または合成ポリマーを用いて製造されうる。
【００７９】
持続放出（sustained or extended-release）製剤は、二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、および粘土を含むミネラルなどの天然成分を用いることによっても製造されうる（米国特許第６，６３８，５２１号を参照のこと。その内容は参照することによって本明細書に援用される）。本発明の化合物の送達に用いられうる持続放出製剤の例は、米国特許第６，６３５，６８０号；第６，６２４，２００号；第６，６１３，３６１号；第６，６１３，３５８号、第６，５９６，３０８号；第６，５８９，５６３号；第６，５６２，３７５号；第６，５４８，０８４号；第６，５４１，０２０号；第６，５３７，５７９号；第６，５２８，０８０号および第６，５２４，６２１号に記載されている製剤を含むが、そのそれぞれは参照することによって本明細書に援用される。特に興味深い制御放出製剤は、米国特許第６，６０７，７５１号；第６，５９９，５２９号；第６，５６９，４６３号；第６，５６５，８８３号；第６，４８２，４４０号；第６，４０３，５９７号；第６，３１９，９１９号；第６，１５０，３５４号；第６，０８０，７３６号；第５，６７２，３５６号；第５，４７２，７０４号；第５，４４５，８２９号；第５，３１２，８１７号および第５，２９６，４８３号に記載されている製剤を含むが、そのそれぞれは参照することによって本明細書に援用される。当業者であれば、他の適用可能な持続放出製剤を容易に認識することができるであろう。
【００８０】
本発明の化合物は、経口投与用に、当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化されうる。該担体は、化合物が、治療される患者による経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性懸濁液、液体、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤化されることを可能にする。経口用の医薬製剤は、化合物を固体賦形剤と混合することによって得られうるが、必要であれば、適切な助剤を加えた後に、生じた混合物を任意に粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって、錠剤または糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤である。必要であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてよい。
【００８１】
経口的に用いられうる医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤のみならず、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできたソフト密封カプセル剤を含む。該押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意に安定剤と混合した活性成分を含みうる。ソフトカプセル剤においては、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させてよい。さらに、安定剤が加えられてよい。経口投与用の全製剤は、該投与に適切な投与量になくてはならない。
【００８２】
糖衣錠コアは、適切なコーティングをされて提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が用いられうるが、該溶液は任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（carbopol gel）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合液を含みうる。同定のために、または異なる組み合わせの活性化合物用量を特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または色素が加えられてよい。
【００８３】
化合物は、例えば、ボーラス注射または持続注入などの注射による非経口投与用に製剤化されうる。注射用に、化合物はそれらを植物油もしくは他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性溶媒または非水溶媒に溶解、懸濁または乳化することによって製剤に製剤化されうる；必要であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤および防腐剤などの通常の添加剤が加えられてよい。好ましくは、本発明の化合物は水溶液中にて、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合する緩衝液中にて製剤化されうる。注射用製剤は、単位剤形、例えば、防腐剤を加えたアンプルまたは多用量容器（multi-dose containers）にて存在しうる。組成物は油性または水性ビヒクル中にて懸濁液、溶液または乳液などの形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤（formulatory agents）を含みうる。
【００８４】
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態にある活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として製造されうる。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、もしくはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含みうる。任意に、懸濁液は、適切な安定剤または化合物の溶解度を増加させる薬剤も含み得、高濃縮溶液の製造を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水と共に構成用の粉末形態にあってよい。
【００８５】
全身投与は、経粘膜的または経皮的方法によってもなされうる。経粘膜的または経皮投与用に、透過しなければならない障壁に対して適切な浸透剤が製剤において用いられる。局所投与用に、薬剤は軟膏剤（ointments）、クリーム剤、軟膏剤（salves）、散剤およびゲル剤に製剤化される。１つの実施態様では、経皮送達剤はＤＭＳＯであってよい。経皮送達系は、例えばパッチを含みうる。経粘膜的投与用に、透過しなければならない障壁に対して適切な浸透剤が製剤において用いられる。該浸透剤は、当該技術分野で一般的に周知である。本発明において利用法が見出されうる経皮送達製剤の例は、米国特許第６，５８９，５４９号；第６，５４４，５４８号；第６，５１７，８６４号；第６，５１２，０１０号；第６，４６５，００６号；第６，３７９，６９６号；第６，３１２，７１７号および第６，３１０，１７７号に記載されている製剤を含むが、そのそれぞれは参照することによって本明細書に援用される。
【００８６】
頬側投与用に、組成物は、通常の様式にて製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとりうる。
【００８７】
前記の製剤に加えて、本発明の化合物はデポー製剤としても製剤化されうる。該長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば皮下もしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与されうる。それゆえ、例えば、化合物は適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳剤として）もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化されうる。
【００８８】
医薬組成物は、適切な固体もしくはゲル相担体または賦形剤も含みうる。該担体または該賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを含み、これらに限定されない。
【００８９】
本発明における使用に適切な医薬組成物は、活性成分が治療上の有効量にて含まれる組成物を含む。本発明は、組み合わせの相手として有効量の他の治療薬、特に、抗糖尿病薬、脂質低下／脂質調節薬、糖尿病性合併症の治療薬、抗肥満薬、降圧薬、尿酸降下薬、および慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療薬などの、ＳＧＬＴ阻害によって影響されうる疾患および症状の治療用に用いられる治療薬と混合した式Ｉの化合物を含む医薬組成物も意図する。化合物および／または組み合わせの相手の有効量は、当然ながら、治療される対象、苦痛の重症度および投与様式に依存するであろう。有効量の決定は、特に本明細書で提供されている詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。一般的に、化合物の有効量は、最初に低用量または少量を投与し、次いで治療される対象において最小限の副作用のみを伴い、または有毒な副作用を伴わない所望の治療効果が観察されるまで、投与される用量または投与量を徐々に増加させることによって決定される。本発明の投与用の適切な用量および服薬スケジュールを決定する適用可能な方法は、例えば「Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈＥｄ．，Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｌａｚｏ ａｎｄ Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（２００６）」、および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）」に記載されているが、これらは共に参照することによって本明細書に援用される。
【００９０】
本発明は、疾患の予防および治療用の式Ｉの化合物の使用方法をさらに提供する。１つの実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、１型および２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症（網膜症、腎障害、神経障害、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風ならびに糖尿病性足部疾患など）、インスリン抵抗性、代謝症候群（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症ならびに関連疾患を治療する方法を提供する。別の実施態様では、本発明は、１型および２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性、代謝症候群、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症ならびに関連疾患の治療用薬剤の製造用の式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用方法を提供する。
【００９１】
本発明は、他の治療薬、特に、抗糖尿病薬、脂質低下／脂質調節薬、糖尿病性合併症の治療薬、抗肥満薬、降圧薬、尿酸降下薬、および慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療薬などの上記の疾患および症状の治療用に用いられる治療薬と組み合わせた式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用も意図する。当業者であれば、下記で論じる他の治療薬が複数の治療上の使用方法を有しうること、および１つの特定のカテゴリーにおける薬剤のリストは本発明の化合物との併用療法においてその有効性を限定すると解釈されるべきでは決してないことは理解できるであろう。
【００９２】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な抗糖尿病薬の例は、インスリンおよびインスリン模倣薬、スルホニル尿素（アセトヘキサミド、カルブタミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリクロピラミド、トラザミド、トルシクラミド、トルブタミドなど）、インスリン分泌エンハンサー（ＪＴＴ−６０８、グリブゾールなど）、ビグアナイド（メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなど）、スルホニル尿素／ビグアナイド併用（グリブリド／メトホルミンなど）、メグリチナイド（レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドなど）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、バラグリタゾン、ダルグリタゾン、ＣＬＸ−０９２１など）、チアゾリジンジオン／ビグアナイド併用（ピオグリタゾン／メトホルミンなど）、オキサジアゾリジンジオン（ＹＭ４４０など）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γアゴニスト（ファルグリタザール、メタグリダセン、ＭＢＸ−２０４４、ＧＩ２６２５７０、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５など）、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト（ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ペリグリタザール、ＪＴＴ−５０１、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６など）、ＰＰＡＲ−α／γ／δパンアゴニスト（ＰＬＸ２０４、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ６２５０１９、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ６７７９５４など）、レチノイドＸ受容体アゴニスト（ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベキサロテンなど）、αグルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールなど）、インスリン受容体チロシンキナーゼの刺激剤（ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３など）、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害剤（ＵＣＬ−１３９７など）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ９３／０１、Ｐ３２／９８、ＦＥ９９９０１、ＴＳ−０２１、ＴＳＬ−２２５、ＧＲＣ８２００、米国特許第６，８６９，９４７号；第６，７２７，２６１号；第６，７１０，０４０号；第６，４３２，９６９号；第６，１７２，０８１号；第６，０１１，１５５号に記載されている化合物など）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤（ＫＲ６１６３９、ＩＤＤ−３、ＰＴＰ−３８４８、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６、「Ｖａｔｓ，Ｒ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．８８，Ｎｏ．２，２５ Ｊａｎｕａｒｙ ２００５，ｐｐ．２４１−２４９」に記載されている化合物など）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６など）、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤（ＣＳ−９１７、ＭＢ０５０３２など）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（ＡＺＤ−７５４５など）、イミダゾリン誘導体（ＢＬ１１２８２など）、肝糖新生阻害剤（ＦＲ−２２５６５９など）、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤（「Ｖａｔｓ，Ｒ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．８８，Ｎｏ．２，２５ Ｊａｎｕａｒｙ ２００５，ｐｐ．２４１−２４９」に記載されている化合物など）、インクレチン模倣薬（エクセナチドなど）、グルカゴン受容体アンタゴニスト（ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮ−２５０１、ＮＮＣ−９２−１６８７など）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体（リラグルチド、ＣＪＣ−１１３１、ＡＶＥ−０１００など）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ７１６１５５など）、アミリン、アミリン類似体およびアゴニスト（プラムリンチドなど）、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）阻害剤（米国特許第６，９８４，６４５号；第６，９１９，３２３号；第６，６７０，３８０号；第６，６４９，６２２号；第６，５４８，５２９号に記載されている化合物など）、β−３アドレナリン作動性受容体アゴニスト（ソラベグロン、ＣＬ−３１６２４３、Ｌ−７７１０４７、ＦＲ−１４９１７５など）、ならびに他のインスリン感受性エンハンサー（レグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６など）を含む。
【００９３】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な糖尿病性合併症の治療薬の例は、アルドースレダクターゼ阻害剤（エパルレスタット、イミレスタット、トルレスタット、ミナルレスタット、ポナルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、アスコルビン酸ガモレナート、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、リサレスタット、ゼナレスタット、メトソルビニル、ＡＬ−１５６７、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット、ソルビニルなど）、終末糖化産物（ＡＧＥ）形成の阻害剤（ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、ピマゲジンなど）、ＡＧＥ破壊剤（ＡＬＴ−７１１など）、スロデキシド、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、インスリン様増殖因子−Ｉ、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、上皮増殖因子、神経増殖因子、ウリジン、タンパク質キナーゼＣ阻害剤（ルボキシスタウリン、ミドスタウリンなど）、ナトリウムチャネルアンタゴニスト（メキシレチン、オキシカルバゼピンなど）、核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）阻害剤（デクスリポタムなど）、脂質ペルオキシダーゼ阻害剤（メシル酸チリラザドなど）、Ｎ−アセチル化−α−結合−酸−ジペプチダーゼ阻害剤（ＧＰＩ−５２３２、ＧＰＩ−５６９３など）、およびカルニチン誘導体（カルニチン、レバセカミン（ｌｅｖａｃｅｃａｍｉｎｅ）、レボカルニチン、ＳＴ−２６１など）を含む。
【００９４】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な尿酸降下薬の例は、尿酸合成阻害剤（アロプリノール、オキシプリノールなど）、尿酸排泄促進薬（プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロンなど）および尿アルカリ化剤（炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムなど）を含む。
【００９５】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な脂質低下／脂質調節薬の例は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（アシテメート、アトルバスタチン、ベルバスタチン、カルバスタチン、セリバスタチン、コレストロン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニスバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リトナビル、ロスバスタチン、サキナビル、シンバスタチン、ビサスタチン、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、米国特許第５，７５３，６７５号；第５，６９１，３２２号；第５，５０６，２１９号；第４，６８６，２３７号；第４，６４７，５７６号；第４，６１３，６１０号；第４，４９９，２８９号に記載されている化合物など）、フィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７など）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ５９０７３５など）、ＰＰＡＲ−δアゴニスト（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ５０１５１６など）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（アバシミベ、エフルシミベ、エルダシミベ、レシミビデ、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、Ｃ１−１０１１、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＴＳ−９６２、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２７６７７、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４など）、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト（リオチロニン、レボチロキシン、ＫＢ−２６１１、ＧＣ−１など）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ、ＳＣＨ４８４６１など）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２阻害剤（リラプラディブ、ダラプラディブなど）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ−２０１０３８、米国特許第５，５９５，８７２号；第５，７３９，１３５号；第５，７１２，２７９号；第５，７６０，２４６号；第５，８２７，８７５号；第５，８８５，９８３号；第５，９６２，４４０号；第６，１９７，７９８号；第６，６１７，３２５号；第６，８２１，９６７号；第６，８７８，７０７号に記載されている化合物など）、低密度リポタンパク質受容体活性化剤（ＬＹ２９５４２７、ＭＤ−７００など）、リポキシゲナーゼ阻害剤（ＷＯ９７／１２６１５、ＷＯ９７／１２６１３、ＷＯ９６／３８１４４に記載されている化合物など）、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害剤（エトモキシルなど）、スクアレンシンターゼ阻害剤（ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６、米国特許第５，７１２，３９６号；第４，９２４，０２４号；第４，８７１，７２１号に記載されている化合物など）、ニコチン酸誘導体（アシピモックス、ニコチン酸、ニコチナミド、ニコモール、ニセリトロール、ニコランジルなど）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチポール、コレスチラミン、コレスチラン、コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９など）、ナトリウム／胆汁酸共輸送体阻害剤（２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３など）、およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＣＰ−５２９４１４など）を含む。
【００９６】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な抗肥満薬の例は、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（シブトラミン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシンなど）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ラダファキシン、ブプロピオン、アミネプチンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンなど）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（レボキセチン、アトモキセチンなど）、ノルエピネフリン放出刺激剤（ロリプラム、ＹＭ−９９２など）、食欲抑制剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェニルプロパノールアミンなど）、ドーパミンアゴニスト（ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンなど）、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト（インペンタミン、チオペラミド、シプロキシファン、クロベンプロピット、ＧＴ−２３３１、ＧＴ−２３９４、Ａ−３３１４４０など）、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン（ｍ−ＣＰＰ）、ミルタザピン、ＡＰＤ−３５６（ロルカセリン）、ＳＣＡ−１３６（バビカセリン）、ＯＲＧ−１２９６２、ＯＲＧ−３７６８４、ＯＲＧ−３６２６２、ＯＲＧ−８４８４、Ｒｏ−６０−１７５、Ｒｏ−６０−０３３２、ＶＥＲ−３３２３、ＶＥＲ−５５９３、ＶＥＲ−５３８４、ＶＥＲ−８７７５、ＬＹ−４４８１００、ＷＡＹ−１６１５０３、ＷＡＹ−４７０、ＷＡＹ−１６３９０９、ＭＫ−２１２、ＢＶＴ．９３３、ＹＭ−３４８、ＩＬ−６３９、ＩＫ−２６４、ＡＴＨ−８８６５１、ＡＴＨＸ−１０５など（例えば、「Ｎｉｌｓｓｏｎ ＢＭ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９：４０２３−４０３４」を参照のこと））、β−３アドレナリン作動性受容体アゴニスト（Ｌ−７９６５６８、ＣＧＰ１２１７７、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−３３１６４８、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６など）、コレシストキニンアゴニスト（ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、Ａ−７１３７８、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、ＧＷ−５８２３など）、抗うつ薬／アセチルコリンエステラーゼ阻害剤併用（ベンラファキシン／リバスチグミン、セルトラリン／ガランタミンなど）、リパーゼ阻害剤（オーリスタット、ＡＴＬ−９６２など）、抗てんかん剤（トピラメート、ゾニサミドなど）、レプチン、レプチン類似体およびレプチン受容体アゴニスト（ＬＹ−３５５１０１など）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体アンタゴニストおよび修飾因子（ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４など）、毛様体神経栄養因子（アキソキンなど）、甲状腺ホルモン受容体−βアゴニスト（ＫＢ−１４１、ＧＣ−１、ＧＣ−２４、ＧＢ９８／２８４４２５など）、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト（リモナバンなど）、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ８５６４６４、ＳＮＡＰ−７９４１、Ｔ−２２６２９６など）、および選択的ムスカリン受容体Ｍ１アンタゴニスト（テレンゼピン、ピレンゼピンなど）を含む。
【００９７】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な降圧薬および慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療薬の例は、ビモクロモル、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルなど）、ニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤（チオルファン、オマパトリラト、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル、サムパトリラト、ＧＷ−６６０５１１、ミキサンプリル、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、タソサルタン、エノールタソサルタンなど）、エンドセリン変換酵素阻害剤（ＣＧＳ３５０６６、ＣＧＳ２６３０３、ＣＧＳ−３１４４７、ＳＭ−１９７１２など）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（トラクリア、シタクスセンタン、アンブリセンタン、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタン、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０など）、利尿剤（ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド、メトラゾン、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、クロルサリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリパミド、メフルシド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン、コニバプタンなど）、カルシウムチャネルアンタゴニスト（アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、Ｓ−ベラパミル、アラニジピン、エフォニジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、プラニジピン、レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、バタニジピン、レミルジピン、ジルチアゼム、クレンチアゼム、ファスジル、ベプリジル、ガロパミルなど）、血管拡張性降圧薬（インダパミド、トドララジン、ヒドララジン、カドララジン、ブドララジンなど）、β遮断薬（アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、プロパノロール、アテノロール、ラベタロール、カルベジロール、メトプロロールなど）、交感神経抑制薬（アモスラロール、テラゾシン、ブナゾシン、プラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、セリプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、ピンドロール、テルタトロール、ベバントロール、チモロール、カルテオロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ニプラジロール、ペンブトロール、アセブトロール、チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミンなど）、α−２−アドレナリン受容体アゴニスト（クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、グアナベンズ酢酸塩、グアンファシン、モクソニジン、ロフェキシジン、タリペキソールなど）、中枢作用性降圧薬（レセルピンなど）、血小板凝集阻害剤（ワルファリン、ジクマロール、フェンプロクモン、アセノクマロール、アニシンジオン、フェニンジオン、キシメラガトランなど）、および抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、サルポグレラート、ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストなど）を含む。
【００９８】
さらに、別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量、および組み合わせの相手として上記の治療薬の群から選択される少なくとも１つのメンバーを医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明の治療薬は、疾患もしくは状態（高血糖など）の発症もしくは進行を予防もしくは遅延させるために予防的に投与され得、または長時間にわたって所望の効果（血清グルコースの所望のレベルなど）を達成するために治療的に投与されうる。
【０１００】
本発明の化合物は、独立にまたは組み合わせの相手と共に、その医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態にて、または化合物および／もしくは組み合わせの相手が治療上の有効量にて適切な担体または賦形剤と混合されている医薬組成物の形態にてヒト患者、家畜、例えばネコまたはイヌなどの対象へ投与されうる。結果的に、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、およびそれと共に組み合わせられる付加的な活性薬剤は、単一製剤、例えばカプセル剤もしくは錠剤にて、または同一もしくは異なっていてよい２つに分離した製剤、例えば、各薬剤の選択された用量数を含むキットの形態にて存在しうる。
【０１０１】
化合物の適切な投与量は、選択される投与経路および組成物の製剤、特に患者反応などの要因に従って変動するであろう。個々の患者が要求すれば、投与量は長期間にわたって増加または減少させてよい。患者は最初に低用量を与えられ得、次いで患者が耐えられる有効投与量まで用量を増加させうる。典型的には、成人用に有効な投与量は、経口経路によって投与される場合は１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇであってよく、静脈内経路によって投与される場合は０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇであってよく、各場合において投与は１日当たり１〜４回である。本発明の化合物が別の治療薬と組み合わせて投与される場合、組み合わせの相手の有効な投与量は通常推奨用量の２０％〜１００％であってよい。
【０１０２】
投与量および投与間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを提供するように個々に調整されうる。好ましくは、治療上効果的な血清レベルは１日１回の投与によって達成されるであろうが、有効な１日複数回の投与スケジュールも本発明に含まれる。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の効果的な局所濃度は血漿濃度と関連していなくてもよい。当業者であれば、必要以上の実験をすることなく治療上効果的な局所投与量を最適化することができるであろう。
【０１０３】
本明細書内で引用される全出版物および特許出願は、参照することによって本明細書に援用されるが、これは個々の出版物または特許出願が参照することによって援用されることを具体的かつ個々に示すことによってなされる。本明細書で引用される任意の参考文献と本明細書の教示の間の任意の矛盾は、後者を支持することにより解決される。同様に、当該技術分野において認識されている単語または語句の定義と、本明細書内で提供されている単語または語句の定義の間の任意の矛盾は、後者を支持することにより解決される。前述の発明は、明確に理解する目的のために図面および実施例によって多少詳しく記載されているが、当業者であれば、本発明の教示を考慮して、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく特定の変化および修飾がそれになされうることを容易に理解できるであろう。本発明は、具体的な実施例によってより詳細に記載されるであろう。
【実施例】
【０１０４】
実施例
下記の実施例は、説明の目的のために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定する意図はない。当業者であれば、さまざまな重要ではないパラメータに変化または修飾がなされ得、本質的に同一の結果を生じることを容易に認識するであろう。
【０１０５】
下記の実施例で示す化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０にて実行したＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社製のＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅアルゴリズムを用いて表示した構造から得た。特に示さない限り、下記の実施例にて合成された化合物の構造は、次の手順を用いて確認した：
【０１０６】
（１）エレクトロスプレーイオン化ガスクロマトグラフィー質量スペクトル（ＭＳ ＥＳＩ）は、ＨＰ−５ＭＳカラム（０．２５μｍコーティング；３０ｍ ｘ０．２５ｍｍ）付きのＡｇｉｌｅｎｔ ６８９０ガスクロマトグラフを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ５９７３Ｎ質量分析計で得られた。イオン源は２３０℃に維持し、２５〜５００ａｍｕの範囲で３．０９秒／スキャンでスペクトルをスキャンした。
【０１０７】
（２）高圧液体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、４成分ポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｐｕｍｐ）、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、ＸＢ−Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍ）、およびエレクトロスプレーイオン化Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣを用いて得られた。イオン源内のイオン数に従う可変イオン時間を用いて、スペクトルを８０〜２０００ａｍｕの範囲でスキャンした。溶出液はＢ：アセトニトリルおよびＤ：水であった。流速１．０ｍＬ／分にて８分間かけて１０％Ｂから９０％へのグラジエント溶出を行い、最終的に９０％Ｂで７分間保持する。全実施時間は１５分である。
【０１０８】
（３）所定の１次元ＮＭＲ分光法を、４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−Ｐｌｕｓ分光計で実施した。試料をＱｉｎｇｄａｏ Ｔｅｎｇｌｏｎｇ Ｗｅｉｂｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手した重水素化溶媒中に溶解し、５ｍｍ ＩＤ ＮＭＲチューブへ移した。スペクトルは２９３Ｋで得た。１Ｈスペクトルについて、化学シフトはｐｐｍスケールで記録し、ＤＭＳＯ−ｄ６は２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮは１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤは３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２は５．３２ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ３は７．２６ｐｐｍなど、適切な溶媒シグナルを基準とした。
【０１０９】
実施例１
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，ビス（Ｌ−プロリン）複合体（１Ｄ）の調製
【化６】

【０１１０】
実施例１Ａ
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノンの調製
【化７】

【０１１１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）を、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１５００ｇ、６．４１ｍｏｌ）および塩化オキサリル（９７５ｇ、７．６９ｍｏｌ）のジクロロメタン（２．８Ｌ）を含有する５Ｌの４−首フラスコ中懸濁液に室温にて加えた。ガスの激しい発生が止まると、反応物を１０時間室温にて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色残渣を得た。残渣をジクロロメタン（１．２Ｌ）中に、内部温度計および水コンデンサを備えた５Ｌの４−首フラスコにおいて溶解した。撹拌混合物を−３℃に冷却し、フェネトール（７９９ｇ、６．５４ｍｏｌ）を加えた。塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（９７３ｇ、６．５４ｍｏｌ）を、固体滴下漏斗を用いて、１時間にわたって上記溶液に加え、その間内部温度を４℃以下に保持した。添加を完了した後、反応混合物を２時間５〜１０℃で撹拌した。反応物を氷（１０ｋｇ）に注いだ。混合物をさらに４℃で１時間撹拌し、水（３Ｌ）で希釈し、５０Ｌの抽出漏斗に移し、ジクロロメタン（１０Ｌの×２）で抽出した。合した有機層を、１ＮのＨＣｌ（７．５Ｌの×２）、水（１０Ｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（７．５Ｌの×２）、ブライン（１０Ｌの×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１０００ｇ）で乾燥し、濃縮した。残渣を、無水エタノール（３．５Ｌ）で再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（１．４５０ｋｇ、収率６７％、ＨＰＬＣ純度＞９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１２】
実施例１Ｂ
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）ベンゼンの調製
【化８】

【０１１３】
実施例１Ａ（１．４４０ｋｇ、４．２６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．２Ｌ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、ボロヒドリドナトリウム（１６１ｇ、４．２６ｍｏｌ）を、１０〜１５℃で加えた。３０分撹拌した後、混合物を−５〜０℃に冷却し、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（１１３６ｇ、８．５２ｍｏｌ）を、反応混合物に２時間にわたって注意深く加えた。添加後、反応混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。反応混合物を１５時間還流した（６５〜７０℃）。反応物を濃縮し、水（５ｋｇ）を窒素雰囲気下で３〜４時間にわたって加え、内部温度を４０℃を超えないようにした。反応混合物を３時間０〜５℃で撹拌した。沈殿物をろ過し、水（１．５Ｌ）で洗浄した。ついで、粗生成物を７．２Ｌの無水エタノール中に５０〜５５℃で溶解した。溶液を、ゆっくりと２５℃に３時間、１０時間１０〜１５℃に、２時間０〜５℃に冷却した。スラリーをろ過し、固体を冷エタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下３５℃で乾燥して、粗生成物を得た。この生成物を無水エタノール（５Ｌ）から１回以上再結晶し、減圧下３５℃で乾燥して、所望の生成物を得た（１．３１０ｋｇ、収率９４％；ＨＰＬＣ純度＞９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２１〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，），３．９９〜４．０７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１４】
実施例１Ｃ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
【化９】

【０１１５】
実施例１Ｂ（２００ｇ、０．６１４ｍｏｌ）の無水トルエン／ＴＨＦ（１．２Ｌ、２：１（ｖ／ｖ））中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２９５ｍＬ）を、−６５℃で滴下した。反応物を−６５℃で３０分間撹拌した。ついで、混合物を、カニューレにより、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン）（３７３ｇ、０．７９８ｍｏｌ）のトルエン（１．２Ｌの）中溶液に−６５℃で加えた。混合物を−６５℃で、出発物質が消費されるまで撹拌した（２時間）。反応物を塩酸（３６〜３８％、１１３ｍＬ、１．３５ｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）中溶液でクエンチし、室温にて一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ７．５に中和して、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３．０Ｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（２×２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を熱トルエン（６００ｍＬ）中に溶解し、ｎ−ヘキサン（２．０Ｌ）に激しく撹拌しながら注いだ。１時間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ過ケークを減圧下で乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。この固体をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３９［Ｍ＋１］＋
【０１１６】
実施例１Ｄ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，ビス（Ｌ−プロリン）複合体の調製
【化１０】

【０１１７】
実施例１Ｃ（２８２ｇ、０．６４３ｍｏｌ）を、無水アセトニトリル／ジクロロメタン（３．４Ｌ、１：１（ｖ／ｖ））中に−４５℃で溶解し、トリエチルシラン（２９９ｇ、２．５７ｍｏｌ）、ついで、三フッ化ホウ素エーテル（２４５ｍＬ、１．９３ｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物をさらに２時間−１０℃で撹拌した。反応物を、飽和重炭酸でｐＨ７．５に中和した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２×３．０Ｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（２×２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た（２５０ｇ）。純度（ＨＰＬＣ）：８２．８％（ＵＶ）
【０１１８】
５Ｌの４−首フラスコに、上記粗生成物（２０３ｇ、８２％純度）、ついで、Ｌ−プロリン（１１４ｇ、０．９９５ｍｏｌ）、エタノール（１．４６Ｌ）および水（１６２ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間機械的に撹拌しながら加熱還流した。ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）を上記溶液に滴下した。添加を完了した後、反応物をゆっくりと室温に冷却し、ついで、さらに−５℃に冷却した。−５℃で３時間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ過ケークを冷エタノール／水（９０：１０（ｖ／ｖ）、２×１００ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下６５℃で乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た（１８６ｇ）。この粗生成物（１４０ｇ）の一部をエタノール／水（９０：１０（ｖ／ｖ）、７００ｍＬ）中に７５℃で機械的に撹拌しながら溶解した。溶液が透明になった後、ゆっくりと室温に冷却し、さらに５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケークを冷エタノール（２×５０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下６５℃で乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た（１３０ｇ、収率６６％）。純度（ＨＰＬＣ）９９．５％（ＵＶ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３４〜７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６〜３．９５（ｍ，６Ｈ），３．８８〜３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７〜３．３７（ｍ，５Ｈ），３．３２〜３．２０（ｍ，３Ｈ），２．３３〜２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１６〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋１］＋
【０１１９】
実施例２
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
【化１１】

【０１２０】
実施例１Ｄ（２３．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２３０ｍＬ）および水（２３０ｍＬ）中懸濁液を、８０℃に、溶液が透明になるまで加熱した。溶液を分離漏斗にすぐに移した。酢酸エチル層を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（１４ｇ、収率９５％）。純度（ＨＰＬＣ）、９９．１％（ＵＶ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３４〜７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６〜３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８８〜３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６９〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７〜３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋１］＋
【０１２１】
実施例３
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，ビス（Ｌ−プロリン）複合体（３Ｂ）の調製
【化１２】

【０１２２】
実施例３Ａ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
【化１３】

【０１２３】
ｎ−ＢｕＬｉの冷（−７８℃）溶液（１２４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．３１０ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）ベンゼン（８０ｇ、０．２５８ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ／トルエン（１：２（ｖ／ｖ）、４８０ｍＬ）中の−７８℃に冷却した溶液に、反応温度を−７０℃以下に保持する速度で滴下した。添加後、混合物を４０分間撹拌し、ついで、カニューレで、予め−７８℃に冷却した（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１５７ｇ、０．３３５ｍｏｌ）のトルエン（４８０ｍＬ）中溶液に、内部温度を−７０℃に保持する速度で加えた。混合物を−７８℃で、出発物質が消費されるまで３時間撹拌し、ゆっくりと塩酸（３６〜３８％、４７．３ｍＬ、０．５６７ｍｏｌ）のメタノール（３２０ｍＬ）中溶液で、内部温度を−４５℃以下に保持しながらクエンチした。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．５に中和した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１．０Ｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（２×１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を減圧下４０℃で乾燥して、粗生成物を灰白色固体（１１１ｇ）として得、さらに精製することなく次の工程に用いた。純度（ＨＰＬＣ）６６％（ＵＶ）；ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２５［Ｍ＋１］＋
【０１２４】
実施例３Ｂ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，ビス（Ｌ−プロリン）複合体の調製
【化１４】

【０１２５】
実施例３Ａ（１１１ｇ、０．２６２ｍｏｌ）の無水アセトニトリル／ジクロロメタン（１：１（ｖ／ｖ）、１．３２Ｌ）中撹拌溶液に、リエチルシラン（１２２ｇ、１．０５ｍｏｌ）を−４５℃で加え、ついで、三フッ化ホウ素エーテル（１００ｍＬ、０．７８５ｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸水溶液でｐＨ７．５に中和した。揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチルで抽出した（２×１．０Ｌ）。合した有機層をブライン（２×１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た（１１０ｇ）。純度（ＬＣ−ＭＳ）２．６分、７６．５％（ＵＶ）
【０１２６】
５Ｌの４−首フラスコ中の、上記粗生成物（１１０ｇ、純度７６．５％）およびＬ−プロリン（６４．２ｇ、０．５５８ｍｏｌ）のエタノール（８３６ｍＬ）および水（４４ｍＬ）中懸濁液を、３０分間、機械的に撹拌しながら還流し、ｎ−ヘキサン（１．２Ｌ）を滴下した。添加後、溶液をゆっくりと室温に冷却し、ついで、５℃に冷却した。３時間５℃で撹拌した後、混合物をろ過し、ろ過ケークをｎ−ヘキサン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下６５℃で乾燥して、複合体を白色固体として得た（１１０ｇ）。粗生成物を再び９５％エタノール（３３０ｍＬ）で、実施例１と同様に再結晶して、所望の生成物を得た（７５ｇ、収率５２．５％）。純度（ＨＰＬＣ）９９．５％（ＵＶ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３４〜７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５〜３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３〜３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．３７（ｍ，５Ｈ），３．３２〜３．２１（ｍ，３Ｈ），２．３６〜２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋１］＋
【０１２７】
実施例４
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−シクロプロピルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，ビス（Ｌ−プロリン）複合体の調製
【化１５】

【０１２８】
実施例４Ａ
（２，２−ジブロモシクロプロピル）ベンゼンの調製
【化１６】

１リットルの３−首フラスコにおいて、ブロモホルム（３１２ｇ、１．２３ｍｏｌ）を、１２０分にわたって、スチレン（１００ｇ、０．９６ｍｏｌ）、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）および粉末水酸化カリウム（８０．６ｇ、１．４４ｍｏｌ）のジクロロメタン（４８０ｍＬ）中撹拌溶液に、４０℃で加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、シリカのショートプラグでろ過し、濾液を濃縮した。暗色残渣を８０℃減圧下（約５０Ｐａ）で蒸留して、所望の生成物を淡黄色液体として得た（２３３ｇ、収率８８％、純度９８％、ＨＰＬＣ（ＵＶ））。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３８〜７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９〜７．３１（ｍ，２Ｈ），２．９８−〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．１５−〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４−〜２．０８（ｍ，１Ｈ）
【０１２９】
実施例４Ｂ
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−（２，２−ジブロモシクロプロピル）フェニル）メタノンの調製
【化１７】

【０１３０】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（６０ｇ、０．２５５ｍｏｌ）および塩化オキサリル（３８．７ｇ、０．３０５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）中撹拌溶液に室温にて加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、ついで、濃縮して、淡黄色油を得た。この油および実施例４Ａ（６３ｇ、０．２２８ｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中０℃に冷却した混合物に、三塩化アルミニウム（４３．２ｇ、０．３２４ｍｏｌ）を約１時間にわたって加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（６００ｍＬ）。合した有機相を、水（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を黄色油として得（１０４ｇ、収率９２．９％）、これを直接次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７０〜７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．３７（ｍ，３Ｈ），２．９８−〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．１５−〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４−〜２．０８（ｍ，１Ｈ）
【０１３１】
実施例４Ｃ
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２，２−ジブロモシクロプロピル）ベンジル）ベンゼンの調製
【化１８】

【０１３２】
トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｇ、０．００３３ｍｏｌ）を、水浴で３０℃に冷却した実施例４Ｂ（１０４ｇ、０．２１１ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（６６．８ｇ、０．５７４ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくりと加えた。反応を還流した。０．５時間後、水浴を油浴に置き換えた。反応混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をさらに１時間撹拌した。固体をろ過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下３０℃で乾燥して、所望の生成物を淡灰色固体として得た（８６．４ｇ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２８〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１８〜７．２５（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），２．９３−〜２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１３−〜２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００−〜２．０３（ｍ，１Ｈ）
【０１３３】
実施例４Ｄ
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−シクロプロピルベンジル）ベンゼンの調製
【化１９】

【０１３４】
亜鉛ダスト（４．８ｇ、０．０７３ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．３ｇ、０．１ｍｏｌ）を、実施例４Ｃ（４．７９ｇ、０．０１ｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を７０℃に２０時間加熱した。反応混合物をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した（３０ｍＬ）。濾液を濃縮して、淡黄色油を得た。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解し、これを水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、淡黄色油（３．０ｇ）を得た。メタノール（５０ｍＬ）およびヘキサン（５ｍＬ）中の油を、１時間加熱還流した。混合物を−３０℃に冷却し、沈殿物をろ過し、固体を減圧下で乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た（１．２ｇ、収率３２．５％、純度９２．０％、ＬＣ−ＭＳ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７４（ｍ，２Ｈ）
【０１３５】
実施例４Ｅ
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−シクロプロピルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
【化２０】

【０１３６】
−７８℃に冷却したｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ、ヘキサン、１６３ｍＬ、０．４０８ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、４−ブロモ−１−クロロ−２−（（４−シクロプロピルフェニル）メチル）ベンゼン（１００ｇ、０．３４０ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ／トルエン（１：２（ｖ／ｖ）、６６０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、内部温度を−７０℃に保持する速度で加えた。ついで、混合物を、添加後さらに４０分間撹拌した。反応混合物を、カニューレで、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（２０６ｇ、０．４４２ｍｏｌ）のトルエン（６６０ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃で、内部温度を−７０℃以下に保持する速度で加えた。ついで、反応混合物を−７８℃で３時間、出発物質が消費されるまで撹拌し、ついで、反応温度が−４５℃を超えないように、塩酸（３６〜３８％、６２．３ｍＬ、０．７４７ｍｏｌ）のメタノール（４４０ｍＬ）中溶液でゆっくりとクエンチした。反応混合物を、徐々に室温にまで加温し、一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．５に中和した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２×１．２Ｌ）。合した有機層をブライン（２×１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ついで、残渣を熱トルエン（２００ｍＬ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（２．０Ｌ）を撹拌しながら注いだ。混合物をさらに１時間撹拌し、ろ過した。固体を減圧下で乾燥して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１３７】
実施例４Ｆ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−シクロプロピルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，ビス（Ｌ−プロリン）複合体の調製
【化２１】

【０１３８】
実施例４Ａ（１１８ｇ、０．２７０ｍｏｌ）の無水アセトニトリル／ジクロロメタン（１：１（ｖ／ｖ）、１．４２Ｌ）中撹拌溶液に、トリエチルシラン（１２６ｇ、１．０８ｍｏｌ）を、−４５℃で加え、ついで、三フッ化ホウ素エーテル（１０３ｍＬ、０．８１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃で２時間撹拌し、ついで、飽和重炭酸水溶液でｐＨ７．５に中和した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した（２×１．５Ｌ）。合した有機層をブライン（２×１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。５Ｌの４首フラスコ中の、上記の粗生成物（１０５ｇ）およびＬ−プロリン（５９．５ｇ、０．５１７ｍｏｌ）のエタノール（７９８ｍＬ）および水（４２ｍＬ）中懸濁液を、３０分間、機械的に撹拌しながら還流した。ｎ−ヘプタン（１．０５Ｌ）を上記の熱溶液に滴下した。添加後、混合物をゆっくりと室温に冷却し、さらに５時間撹拌した。ついで、反応混合物をろ過し、ろ過ケークを、ｎ−ヘプタン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下５５℃で乾燥して、粗複合体を白色固体として得た。この試料を９５％エタノール（３５４ｍＬ）中で撹拌し、７５℃に、透明溶液が形成されるまで加熱し、これにｎ−ヘプタン（５９０ｍＬ）を滴下した。混合物をゆっくりと室温に冷却し、撹拌をさらに５時間続けた。反応混合物をろ過し、ろ過ケークをｎ−ヘプタン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下６５℃で乾燥して、複合体を白色固体として得た（１０５ｇ）。この固体を９５％エタノールで、実施例１に記載の方法と同様に再結晶して、純粋な所望の生成物を得た。
【０１３９】
実施例５
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，ビス（Ｌ−プロリン）複合体（５Ｆ）の調製
【化２２】

【０１４０】
実施例５Ａ
２−シクロプロポキシエタノールの調製
【化２３】

【０１４１】
Ｍｇ粉末（８６．７ｇ、３．６ｍｏｌ）およびヨウ素（触媒）の無水ＴＨＦ（０．７Ｌ）中懸濁液に、ゆっくりと、１，２−ジブロモエタン（４６０ｇ、２．４ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２Ｌ）中溶液を、内部温度を４０−５５℃に保持しながら加えた。添加後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（１００ｇ、０．５６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を、４０〜５５℃で１６時間保持し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題生成物（２７ｇ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた。
【０１４２】
実施例５Ｂ
２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【化２４】

【０１４３】
水酸化ナトリウム（３２ｇ、０．８ｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）およびＴＨＦ（１８０ｍＬ）中撹拌溶液に、実施例５Ａ（２７ｇ、０．２６ｍｏｌ）を−５〜０℃で加えた。その後、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５２ｇ、０．２７ｍｏｌ）をＴＨＦ（３６０ｍＬ）中に滴下した。反応混合物を−５〜０℃に１６時間保持した。ついで、反応混合物を室温にて３０分間保持した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１．０Ｌ）。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を黄色油として得た（５３．３ｇ）。さらに精製することなく直接用いた。
【０１４４】
実施例５Ｃ
４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノールの調製
【化２５】

【０１４５】
実施例１Ｂ（７４７ｇ、２．３１ｍｏｌ）のジクロロメタン中撹拌溶液に、三臭化ホウ素（１．１５ｋｇ、４．６２ｍｏｌ）をゆっくりと−７８℃で加えた。反応混合物を室温に加温した。ＴＬＣにより、反応の完了を確認し、反応を水でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、石油エーテルで再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（４６０ｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２３〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）
【０１４６】
実施例５Ｄ
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）ベンゼンの調製
【化２６】

【０１４７】
実施例５Ｃ（５６．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）中混合物を、室温にて０．５時間撹拌した。実施例５Ｂ（５３．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。これを水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶出）により精製して、標題化合物を流体として得た（５１ｇ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２２〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５２（ｍ，２Ｈ）
【０１４８】
実施例５Ｅ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
【化２７】

【０１４９】
実施例５Ｄ（２１３ｇ）の無水ＴＨＦ／トルエン（１：２（ｖ／ｖ）、１．７Ｌ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン、２４５．９ｍＬ）を、−６０±５℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコラクトン（３１０．５ｇ）のトルエン（１．６Ｌ）中撹拌溶液に、−６０±５℃で移した。反応混合物を、−６０±５℃で１時間撹拌し続け、ついで、飽和塩化アンモニウム（１．５Ｌ）でクエンチした。ついで、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×５００ｍＬ）。合した有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール（４５０ｍＬ）中に溶解し、メタンスルホン酸（９．２ｍＬ）を０℃で加えた。溶液を室温に加温し、２０時間撹拌した。これを炭酸水素ナトリウム（５０ｇ）の水（５００ｍＬ）中溶液でクエンチし、ついで、さらに水（９００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１．０Ｌ）。合した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
【０１５０】
実施例５Ｆ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，ビス（Ｌ−プロリン）複合体の調製
【化２８】

【０１５１】
実施例５ＥのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（６５０ｍＬ：６５０ｍＬ）中撹拌溶液に、−５℃で、トリエチルシラン（２８．２ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）を、ついで、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５２．３ｍＬ、４１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、その間温度を室温にゆっくりと加温した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８．０にしてクエンチした。揮発性有機物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２．２５Ｌ）および水（２．２５Ｌ）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物（２３０ｇ、純度８２．３％）を得た。この生成物およびＬ−プロリン（１１３．７ｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５：１ｖ／ｖ、２．０９Ｌ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌し、透明な溶液を得た。ヘキサン（３．０Ｌ）を、上記熱溶液に、５０分にわたって滴下し、温度を約６０℃に保持した。反応混合物を一晩室温にて撹拌した。固体をろ過し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５：１（ｖ／ｖ）、２×３００ｍＬ）、ヘキサン（２×９００ｍＬ）で洗浄し、減圧下４５℃で１０時間乾燥して、純粋な標題化合物を白色固体として得た（２０９ｇ）。純度（ＨＰＬＣ）９９．２％（ＵＶ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２５〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，５Ｈ），３．９６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，６Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，４Ｈ），０．５６−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．５３（ｍ，２Ｈ）
【０１５２】
実施例６
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
【化２９】

【０１５３】
実施例５Ｆ（４０ｇ、純度９９．８％）の水（４００ｍＬ）中溶液を撹拌し、６０℃で１時間加熱した。酢酸エチル（１．０Ｌ）を６０℃で１時間にわたって滴下した。混合物をさらに１時間撹拌した。冷却した後、有機層を分離し、水（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物をガラス質固体として得た（２４．０ｇ、純度９９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，５Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３６〜３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，３Ｈ），０．５６−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．５３（ｍ，２Ｈ）
【０１５４】
実施例７
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，ビス（Ｌ−プロリン）複合体（実施例５Ｆ）の結晶性複合体を、ＣｕＫα１放射線を用いる粉末Ｘ線回折により解析した。回折パターンを図２に示し、表１に要約する（２θで３０°までのピークのみ記載した）。複合体の融点を、示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）により、１５１±１℃と測定した（開始温度として評価した；５０℃から２００℃まで１０℃／分で加熱した）。ＤＳＣスペクトルを図３に示す。
【化３０】

【０１５５】
【表１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

［式中：
下付きのｎは１または２であり；
ＡおよびＢで示される環は、各々独立して、ベンゼン、ナフタレン、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、トリアゾロピリジン、トリアゾロピリミジン、プリン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，５−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびベンゾチアゾールからなる群から選択される、芳香環またはヘテロ芳香環または縮合環系であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される基であり、ここに、アルキルおよびシクロアルキル基または部分は、フッ素によりモノ−またはポリ置換されていてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のＲ１、Ｒ２およびＲ３は存在しなくてもよく；
Ｒ１およびＲ２が、２つの隣接するＣ原子に結合している場合、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、Ｃ３−Ｃ５アルキレン、Ｃ３−Ｃ５アルケニレンまたはブタジエニレンブリッジを形成してもよく、これらは、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、ここに、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシからなる群から選択される基であり、アルキルおよびシクロアルキル基または部分は、フッ素によりモノ−またはポリ置換されていてもよく、あるいは、１個またはそれ以上のＲ４、Ｒ５およびＲ６は存在しなくてもよく、
Ｒ４およびＲ５が、２つの隣接するＣ原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、一緒に結合して、Ｃ３−Ｃ５アルキレン、Ｃ３−Ｃ５アルケニレンまたはブタジエニレンブリッジを形成してもよく、これらは、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、ここに、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ６の１つは−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであってもよく、ここに
Ｖは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；および単結合からなる群から選択される基であり；
Ｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニレンおよび（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）からなる群から選択される基であり、ここに、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン部分はＶに結合し、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分はＸに結合し、
ここに、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシからなる群から独立して選択される基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分においては、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよく；
Ｘは、単結合；酸素；硫黄；ＮＲａ、ＳＯ；およびＳＯ２からなる群から選択される基であり；
Ｙは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデンメチル、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル）Ｃ２−Ｃ４アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（アリールカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アリールスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（アリールアミノカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールアミノカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アミノカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アリールスルフィニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールスルフィニル）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される基であり；
ここに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシ、およびＮＲｂＲｃからなる群から選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基または部分においては、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよく、ここに、該置換により形成されるヘテロサイクルは、ヘテロアリール以外であり；
Ｚは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；１，１−シクロプロピレン；カルボニル；およびメチレンからなる群から選択される基であり、これらはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニルからなる群から独立して選択される基であり、ここに、アルキルおよびシクロアルキル基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニルからなる群から選択される基であり、ここに、アルキル基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく；
Ｒｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨＲｄＲｅ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄおよびＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ここに、アルキルおよびシクロアルキル基は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここに、アルキル基は、部分的または完全にフッ素化されていてもよい］
で示される複合体またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ） 式ＩＩ：
【化２】

で示される化合物を、還元剤と、活性化基の存在下で反応させて、式ＩＩＩ：
【化３】

で示される化合物を形成すること；および
（ｂ）式ＩＩＩで示される化合物を、アミノ酸と接触させて、式Ｉで示される複合体を形成すること；
を含み、ここに、工程（ａ）および（ｂ）は、式ＩＩＩで示される化合物を精製することなく行われ、工程（ａ）および（ｂ）は、途中の保護または脱保護工程を行うことなく連続して行われる、方法。
【請求項２】
単一の反応容器にて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式Ｉで示される複合体が結晶性固体として単離される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ＡおよびＢで示される環が各々ベンゼン環である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ６が−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、Ｗが、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）からなる群から選択され、ここに、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分が、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシからなる群から独立して選択される置換基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分においては、１個または２個のメチレン基が、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｗが、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンからなる群から選択され、ここに、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分が、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシからなる群から独立して選択される置換基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分においては、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよい、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ６が−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、Ｘが、酸素、硫黄、単結合およびＮＲａからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｘが酸素および単結合からなる群から選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ６が−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、Ｙが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）スルホニル、または（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）スルホニルからなる群から選択され、ここに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基または部分が、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される置換基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキル基または部分において、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
Ｙが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ６が−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、Ｚが、酸素、硫黄、またはメチレンからなる群から選択され、これらが、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１個〜２個の置換基により置換されていてもよい、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
Ｚがメチレンである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシおよびシアノからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３が、各々水素である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ６が−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙであり、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシおよびシアノからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４およびＲ５が各々水素である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
還元剤がアルキルシリルヒドリドであり、活性化剤がルイス酸である、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
還元剤がトリエチルシランであり、ルイス酸がＢＦ３・Ｅｔ２Ｏである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
工程（ａ）が、アセトニトリルおよびジクロロメタンからなる群から選択されるものを含む溶媒または溶媒混合物中で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｂ）が、エタノール、水およびヘキサンからなる群から選択されるものを含む溶媒または溶媒混合物中で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
工程（ａ）が、アセトニトリルおよびジクロロメタンからなる群から選択されるものを含む溶媒または溶媒混合物中で行われ、工程（ｂ）が、エタノール、水およびヘキサンからなる群から選択されるものを含む溶媒または溶媒混合物中で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
式Ｉで示される複合体が、式ＩＡ：
【化４】

［式中：
Ｒ１は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｖは、酸素および単結合からなる群から選択される基であり；
Ｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、および（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）からなる群から選択される基であり；
Ｘは、酸素、単結合、およびＮＲａからなる群から選択される基であり；
Ｙは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）スルホニル、および（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）スルホニルからなる群から選択される基であり、
ここに、Ｗ、ＸおよびＹのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、クロアルキル基または部分において、１個または２個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂにより独立して置換されていてもよく、１個または２個のメチン基はＮにより置換されていてもよい］
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉで示される複合体が：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（アリルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（１−（プロプ−２−イニルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（４−ヒドロキシブト−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（４−メトキシブト−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（シクロペンチルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（３−シクロプロピルプロピ−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（シクロヘキシ−２−エニルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；および
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（Ｅ）−３−シクロプロピルアリルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールからなる群から選択される化合物のアミノ酸複合体である、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
アミノ酸が、プロリンおよびフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項１〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
アミノ酸がプロリンであり、下付きのｎが２である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉで示される複合体が同位体標識化されている、請求項１〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
ＣｕＫα１放射線を用いて得られた、４．０８、１７．１９および２１．１２°２θ（±０．０５°２θ）でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，ビス（Ｌ−プロリン）複合体の結晶形態。
【請求項３０】
４．０８、６．０４、１７．１９、１９．８６および２１．１２°２θ（±０．０５°２θ）でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項２９記載の結晶形態。
【請求項３１】
４．０８、６．０４、１４．２３、１６．４５、１７．１９、１７．８９、１９．８６、２０．６１および２１．１２°２θ（±０．０５°２θ）を含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項２９記載の結晶形態。
【請求項３２】
４．０８、６．０４、７．５０、９．８８、１２．３１、１４．２３、１６．４５、１７．１９、１７．８９、１８．４７、１８．９７、１９．８６、２０．６１および２１．１２°２θ（±０．０５°２θ）を含む、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項２９記載の結晶形態。
【請求項３３】
１０℃／分の割合で５０℃から２００℃に加熱しながら示差走査熱量測定により測定した、約１５１℃±１℃の融点により特徴付けられる、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，ビス（Ｌ−プロリン）複合体の結晶形態。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【公表番号】特表２０１２−５００８０３（Ｐ２０１２−５００８０３Ａ）
【公表日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２４０２３（Ｐ２０１１−５２４０２３）
【出願日】平成２１年８月２１日（２００９．８．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５４５８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２２３１３
【国際公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【出願人】（５０９２７５１７２）セラコス・インコーポレイテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥＲＡＣＯＳ，　ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】

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