説明

TFPIインヒビターおよび使用法

本発明は、TFPI阻害ペプチドおよびその組成物を含む、組織因子経路インヒビター(TFPI)に結合するペプチドを提供する。ペプチドは、TFPIを阻害する、凝固因子欠乏被験体においてトロンビン形成を増強する、被験体において血餅形成を増加させる、および/または被験体において血液凝固障害を治療するために使用されてもよい。例えば、本発明は、アミノ酸配列X101112131415161718192021(配列番号3109)を含むペプチドを提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式(I)の構造:
X1001−X1002−X1003−X1004−X1005−X1006−X1007−X1008−X1009−X1010−X1011−X1012−X1013−X1014−X1015−X1016−X1017−X1018−X1019−X1020(I)(配列番号3116)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X1001は、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1002は、G、K、およびQからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1003は、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004は、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005は、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006は、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007は、A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008は、F、H、K、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009は、A、Aib、f、I、K、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010は、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011は、Aib、C、K、G、およびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1012は、Yであり、
X1013は、A、Aib、C、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1015は、(オメガ−メチル)−R、D、E、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1016は、Lであり、
X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018は、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019は、Bhk、K、R、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1020は、存在するか存在せず、X1020が存在する場合、それは、Aib、Bhl、C、F、G、H、I、K、L、Nml、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である、ペプチド。
【請求項2】
X1001が、C、F、I、K、L、Nmf、V、M、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1002が、Qであり、
X1003が、A、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004が、A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005が、a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006が、A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、M、N、Q、R、S、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007が、I、K、L、Q、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008が、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009が、f、I、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010が、A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011が、GおよびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1012が、Yであり、
X1013が、Aib、C、F、H、L、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014が、A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1015が、EおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1016が、Lであり、
X1017が、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018が、A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019が、KおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1020が、存在するか存在せず、X1020が存在する場合、それは、Aib、Bhl、F、K、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項1に記載のペプチド。
【請求項3】
X1001が、F、L、Y、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1002が、Qであり、
X1003が、M、Q、R、S、T、およびCからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004が、Aib、K、L、P、R、E、G、I、Y、M、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005が、a、Aib、D、d、G、H、K、k、N、Nmg、p、Q、R、A、E、C、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006が、A、C、D、G、H、K、N、Q、R、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007が、IおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008が、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009がVであり、
X1010が、A、D、E、K、M、N、Q、R、F、H、P、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011が、Gであり、
X1012が、Yであり、
X1013が、CおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014が、A、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、およびAibからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1015が、Rであり、
X1016が、Lであり、
X1017が、A、Aib、C、Cha、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、K、Nle、Nva、Opa、Orn、R、I、L、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018が、A、L、N、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019が、Kであり、
X1020が、KおよびLからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項1から2のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項4】
以下の式(II)の構造:
X1000−X1001−X1002−X1003−X1004−X1005−X1006−X1007−X1008−X1009−X1010−X1011−X1012−X1013−X1014−X1015−X1016−X1017−X1018−X1019(II)(配列番号3122)
を含み、
X1000は、A、E、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1001〜X1019のいずれか1つは、請求項1から3のいずれか一項、好ましくは請求項2、より好ましくは請求項3に記載の通りである、
請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項5】
式(II)の構造からなる、請求項4に記載のペプチド。
【請求項6】
前記ペプチドのIC50が、1000nM未満である、請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項7】
前記ペプチドのIC50が、250nM未満である、請求項2から5のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項8】
前記ペプチドのIC50が、50nM未満である、請求項3から5のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項9】
前記IC50が、競合酵素結合イムノソルベント検定法(ELISA)によって決定される、請求項6から8のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項10】
以下の式(III)の構造:
X1001−Q−X1003−X1004−X1005−X1006−I/V−X1008−V−X1010−G−Y−C/F−X1014−R−L−X1017−X1018−K−K/L(III)(配列番号3117)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X1001、X1003、X1004、X1005、X1006、X1008、X1010、X1014、X1017、およびX1018は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される、ペプチド。
【請求項11】
前記ペプチドのIC50が、競合ELISAによって決定した場合、1000nM未満である、請求項10に記載のペプチド。
【請求項12】
X1001が、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1001が、C、F、I、K、L、Nmf、V、M、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1001が、F、L、Y、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項10から11のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項13】
X1003が、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1003が、A、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1003が、M、Q、R、S、T、およびCからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項10から12のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項14】
X1004が、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1004が、A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1004が、Aib、K、L、P、R、E、G、I、Y、M、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項10から13のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項15】
X1005が、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1005が、a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1005が、a、Aib、D、d、G、H、K、k、N、Nmg、p、Q、R、A、E、C、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項10から14のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項16】
X1006が、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1006が、A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、M、N、Q、R、S、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1006が、A、C、D、G、H、K、N、Q、R、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項10から15のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項17】
X1008が、F、H、K、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1008が、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項10から16のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項18】
X1010が、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1010が、A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1010が、A、D、E、K、M、N、Q、R、F、H、P、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項10から17のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項19】
X1014が、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1014が、A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1014が、A、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、およびAibからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項10から18のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項20】
X1017が、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1017が、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1017が、A、Aib、C、Cha、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、K、Nle、Nva、Opa、Orn、R、I、L、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項10から19のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項21】
X1018が、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1018が、A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1018が、A、L、N、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項10から20のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項22】
X1001に直接連結された1つまたは複数のN−末端アミノ酸をさらに含み、前記N−末端アミノ酸は、
X1000、
X999−X1000、
X998−X999−X1000、
X997−X998−X999−X1000(配列番号3123)、
X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3124)、
X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3125)、
X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3126)、
X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3127)、
X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3128)、
X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3129)、および
X990−X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3130)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
X1000は、AまたはKであり、X999は、VまたはKであり、X998は、QまたはKであり、X997は、LまたはKであり、X996は、RまたはKであり、X995は、GまたはKであり、X994は、VまたはKであり、X993は、GまたはKであり、X992は、SまたはKであり、X991は、Kであり、X990は、Kである、
請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項23】
X1020に直接連結された1つまたは複数のC−末端アミノ酸をさらに含み、前記C−末端アミノ酸は、X1021、X1021−X1022、X1021−X1022−X1023、およびX1021−X1022−X1023−X1024(配列番号3131)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
X1021は、TまたはKであり、X1022は、SまたはKであり、X1023は、Kであり、X1024は、Kである、請求項1から22のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項24】
前記ペプチドが、少なくとも2つのシステイン残基を含有し、好ましくは、前記ペプチドが、2つのシステイン残基を含有し、前記少なくとも2つのシステイン残基は、式(I)〜(III)のいずれかの少なくとも3つのアミノ酸残基の間隔で間を置いて配置され、前記少なくとも2つのシステイン残基は一緒になって、分子内ジスルフィド結合を形成する、請求項1から23のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項25】
前記少なくとも2つのシステイン残基が、3つを超えるアミノ酸残基の間隔で間を置いて配置される、請求項24に記載のペプチド。
【請求項26】
X1000、X1001、X1003、X1004、X1005、X1006、X1010、X1011、X1013、X1014、X1017、X1018、X1020、およびX1021のいずれか2つが、Cである、請求項24から25のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項27】
前記ペプチドが、2つのシステイン残基を含有し、
X1000、X1005、X1010、およびX1014のうちの1つは、Cであり、
X1006、X1010、X1017、およびX1021のうちの1つは、Cである、
請求項24から26のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項28】
X1000およびX1006が、Cであり、または
X1000およびX1010が、Cであり、または
X1000およびX1017が、Cであり、または
X1005およびX1017が、Cであり、または
X1010およびX1017が、Cであり、または
X1010およびX1021が、Cであり、または
X1014およびX1021が、Cである、
請求項27に記載のペプチド。
【請求項29】
式IV:
Ac−FQSK−Nmg−NVFVDGYFERL−Aib−AKL−NH2 (IV)(配列番号164)
の配列に少なくとも60%同一性のアミノ酸配列を含む、TFPIに結合するペプチド。
【請求項30】
アミノ酸配列同一性が、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%である、請求項29に記載のペプチド。
【請求項31】
前記ペプチドが、請求項1から21のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む、請求項29から30のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項32】
配列番号8〜741、744〜968、および971〜978からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチド。
【請求項33】
以下の式(V)の構造:
X2001−X2002−X2003−X2004−X2005−X2006−[X2007−X2008−X2009−X2010−X2011−X2012−X2013−X2014−X2015−X2016−X2017−X2018]−X2019−X2020−X2021−X2022−X2023(V)(配列番号:3118)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X2001は、存在するか存在せず、X2001が存在する場合、それは、A、D、E、F、G、H、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002は、存在するか存在せず、X2002が存在する場合、それは、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003は、A、F、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2005は、Wであり、
X2006は、F、H、I、K、L、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007は、C、Hcy、Dap、およびKからなる群、好ましくはCおよびHcyからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2008は、A、G、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009は、a、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、Sem、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010は、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011は、D、E、G、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012は、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013は、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016は、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018は、CおよびD、好ましくはCからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2019は、A、F、I、L、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020は、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2021は、I、L、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022は、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023は、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2007およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む、ペプチド。
【請求項34】
X2001が、存在するか存在せず、X2001が存在する場合、それは、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002が、存在するか存在せず、X2002が存在する場合、それは、A、D、F、G、H、K、L、M、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003が、A、F、K、L、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004が、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2005が、Wであり、
X2006が、F、H、K、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007が、CおよびHcYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2008が、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009が、a、A、K、L、V、M、m、Nle、p、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010が、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011が、D、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012が、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、Sem、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013が、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014が、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015が、A、D、F、G、I、K、L、M、Nle、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016が、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017が、A、D、F、G、K、L、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018が、Cであり、
X2019が、A、F、L、S、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020が、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2021が、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022が、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2007およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む、
請求項33に記載のペプチド。
【請求項35】
X2001が、存在するか存在せず、X2001が存在する場合、それは、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002が、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003が、F、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004が、Kであり、
X2005が、Wであり、
X2006が、F、H、K、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007が、Cであり、
X2008が、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009が、M、Nle、p、Sem、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010が、A、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011が、DおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012が、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、Sem、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013が、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014が、DおよびGからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015が、IおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016が、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017が、SおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018が、Cであり、
X2019が、A、F、L、S、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020が、Wであり、
X2021が、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022が、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、G、L M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2007およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む、
請求項33から34のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項36】
X2001が、A、D、F、G、H、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002が、H、F、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003が、FおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004が、Kであり、
X2005が、Wであり、
X2006が、FおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007が、Cであり、
X2008が、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009が、M、Sem、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010が、K、P、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011が、Dであり、
X2012が、F、L、l、M、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013が、D、G、K、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014が、Gであり、
X2015が、IおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016が、D、F、M、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017が、SおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018が、Cであり、
X2019が、AおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020が、Wであり、
X2021が、Vであり、
X2022が、F、L、K、R、P、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2017およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む、
請求項33から35のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項37】
前記ペプチドのIC50が、1000nM未満である、請求項33から36のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項38】
前記ペプチドのIC50が、250nM未満である、請求項34から36のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項39】
前記ペプチドのIC50が、50nM未満である、請求項35から36のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項40】
前記IC50が、競合ELISAによって決定される、請求項37から39のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項41】
以下の式(VI)の構造:
X2001−X2002−F/Y−K−W−F/H−[C−X2008−M/V−X2010−D−X2012−X2013−G−I/T−X2016−S/T−C]−A/V−W−V−X2022−X2023(VI)(配列番号3119)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X2001、X2002、およびX2023は、それぞれ独立して、存在するか存在せず、X2001、X2002、およびX2023のいずれかが存在する場合、X2001、X2002、およびX2023のいずれかは、任意のアミノ酸から独立して選択され、
X2008、X2010、X2012、X2013、X2016、およびX2022は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される、ペプチド。
【請求項42】
前記ペプチドのIC50が、好ましくは競合ELISAによって決定した場合、1000nM未満である、請求項41に記載のペプチド。
【請求項43】
X2001が、A、D、E、F、G、H、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2001が、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2001が、A、D、F、G、H、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項41から42のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項44】
X2002が、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2002が、A、D、F、G、H、K、L、M、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2002が、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2002が、H、F、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項41から43のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項45】
X2008が、A、G、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2008が、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項41から44のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項46】
X2010が、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2010が、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2010が、A、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2010が、K、P、およびRからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項41から45のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項47】
X2012が、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2012が、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、Sem、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2012が、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、Sem、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2012が、F、L、l、M、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項41から46のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項48】
X2013が、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2013が、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2013が、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2013が、D、G、K、およびSからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項41から47のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項49】
X2016が、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2016が、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2016が、D、F、K、L、M、Nle、Sem、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2016が、F、Sem、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項41から48のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項50】
X2022が、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2022が、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2022が、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2022が、F、L、K、R、P、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項41から49のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項51】
X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、E、F、G、I、K、L、R、M、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、G、L M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項41から50のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項52】
式VII:
Ac−FYYKWH[CGMRDMKGTMSC]AWVKF−NH2(VII)(配列番号1040)
の配列に少なくとも60%同一性のアミノ酸配列を含む、TFPIに結合するペプチド。
【請求項53】
アミノ酸配列同一性が、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%である、請求項52に記載のペプチド。
【請求項54】
請求項41から51のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む、請求項52から53のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項55】
配列番号1001〜1210および1213〜1293からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチド。
【請求項56】
以下の式(VIII)の構造:
X3001−X3002−X3003−X3004−X3005−X3006−X3007−X3008−X3009−X3010−X3011−X3012−X3013−X3014−X3015−X3016−X3017−X3018−X3019−X3020−X3021 (VIII)(配列番号3120)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X3001は、存在するか存在せず、X3001が存在する場合、それは、A、C、D、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3002は、存在するか存在せず、X3002が存在する場合、それは、A、C、D、F、H、K、M、N、P、R、S、T、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3003は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005は、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006は、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007は、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009は、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010は、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011は、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012は、A、C、H、I、K、L、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3013は、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014は、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015は、A、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3016は、A、F、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3017は、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018は、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019は、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3021は、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である、ペプチド。
【請求項57】
X3001が、存在するか存在せず、X3001が存在する場合、それは、A、C、D、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびY
からなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3002が、存在するか存在せず、X3002が存在する場合、それは、C、F、H、K、R、S、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3003が、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004が、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005が、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006が、P、H、およびAからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007が、C、G、R、W、A、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008が、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009が、C、I、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010が、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011が、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012が、HおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3013が、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014が、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015が、KおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3016が、Kであり、
X3017が、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018が、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019が、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020が、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3021が、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項56に記載のペプチド。
【請求項58】
X3001が、A、C、D、G、K、L、M、N、P、R、S、T、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3002が、C、K、R、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3003が、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004が、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005が、C、F、H、K、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006が、A、P、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007が、L、C、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008が、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009が、C、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010が、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011が、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012が、Hであり、
X3013が、C、K、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014が、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015が、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3016が、Rであり、
X3017が、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018が、K、C、I、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019が、C、E、H、K、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020が、C、M、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3021が、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項56および57のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項59】
前記ペプチドのIC50が、50,000nM未満である、請求項56から58のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項60】
前記ペプチドのIC50が、10,000nM未満である、請求項57から58のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項61】
前記ペプチドのIC50が、5,000nM未満である、請求項58に記載のペプチド。
【請求項62】
前記IC50が、競合ELISAによって決定される、請求項59から60のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項63】
以下の式(IX)の構造:
X3001−X3002−X3003−X3004−X3005−X3006−X3007−X3008−X3009−X3010−X3011−H−X3013−X3014−K/R−R−X3017−X3018−X3019−X3020−X3021(IX)(配列番号3121)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X3001およびX3002は、独立して、存在するか存在せず、X3001および/またはX3002が存在する場合、X3001および/またはX3002は、任意のアミノ酸から独立して選択され、
X3003、X3004、X3005、X3006、X3007、X3008、X3009、X3010、X3011、X3013、X3014、X3017、X3018、X3019、X3020、およびX3021は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される、ペプチド。
【請求項64】
X3001が、存在するか存在せず、X3001が存在する場合、それは、A、C、D、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3001が、存在するか存在せず、X3001が存在する場合、それは、A、C、D、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3001が、A、C、D、G、K、L、M、N、P、R、S、T、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63に記載のペプチド。
【請求項65】
X3002が、存在するか存在せず、X3002が存在する場合、それは、A、C、D、F、H、K、M、N、P、R、S、T、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3002が、存在するか存在せず、X3002が存在する場合、それは、C、F、H、K、R、S、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3002が、C、K、R、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から64のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項66】
X3003が、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3003が、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3003が、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から65のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項67】
X3004が、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3004が、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3004が、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から66のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項68】
X3005が、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3005が、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3005が、C、F、H、K、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から67のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項69】
X3006が、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3006が、P、H、およびAからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から68のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項70】
X3007が、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3007が、C、G、R、W、A、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3007が、L、C、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から69のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項71】
X3008が、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3008が、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3008が、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から70のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項72】
X3009が、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3009が、C、I、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3009が、C、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から71のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項73】
X3010が、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3010が、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3010が、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から72のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項74】
X3011が、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3011が、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3011が、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から73のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項75】
X3013が、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3013が、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3013が、C、K、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から74のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項76】
X3014が、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3014が、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3014が、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から75のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項77】
X3017が、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3017が、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3017が、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から76のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項78】
X3018が、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3018が、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3018が、K、C、I、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から77のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項79】
X3019が、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3019が、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3019が、C、E、H、K、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から78のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項80】
X3020が、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3020が、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3020が、C、M、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から79のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項81】
X3021が、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3021が、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3021が、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項63から80のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項82】
前記ペプチドのIC50が、50,000nM未満、好ましくは10,000nM未満、より好ましくは5,000nM未満である、請求項63から81のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項83】
式(X):
Ac−GYASFPWFVQLHVHKRSWEMA−NH2(X)(配列番号223)
の配列に少なくとも60%同一性のアミノ酸配列を含む、TFPIに結合するペプチド。
【請求項84】
アミノ酸配列同一性が、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%である、請求項83に記載のペプチド。
【請求項85】
前記ペプチドが、請求項56から82のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む、請求項83から84のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項86】
配列番号2001〜2126、2128〜2296、および2298〜2498からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチド。
【請求項87】
配列番号3001〜3048、3051〜3053、3055、3057〜3064、および3066〜3108からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチド。
【請求項88】
前記ペプチドが、TFPIに結合する、請求項1から87のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項89】
前記ペプチドが、TFPI活性を阻害し、好ましくは、前記ペプチドが、10μM未満の解離定数でTFPI 1−アルファに結合する、請求項1から88のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項90】
前記ペプチドが、ポリエチレングリコール(PEG)部分に結合体化される、請求項1から89のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項91】
被験体の治療のための方法における使用のための、請求項1から90のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項92】
前記方法が、血液凝固障害の治療のためのものである、請求項91に記載のペプチド。
【請求項93】
医薬の製造のための、請求項1から90のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
【請求項94】
血液凝固障害の治療のための医薬の製造のための、請求項1から90のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
【請求項95】
被験体における血液凝固障害を治療するための方法であって、TFPI活性を阻害するペプチドを前記被験体に投与するステップを含み、前記ペプチドは、前記被験体において前記血液凝固障害を治療するのに十分な量で投与される、方法。
【請求項96】
前記ペプチドが、TFPI活性を阻害する、天然に存在するペプチドとは異なる、請求項95に記載の方法。
【請求項97】
前記ペプチドが、請求項1から90のいずれか一項に記載のペプチドである、請求項95から96のいずれか一項に記載の方法。
【請求項98】
前記ペプチドが、40以下のアミノ酸を含む、好ましくは、前記ペプチドが、25以下のアミノ酸を含む、より好ましくは、前記ペプチドが、10以下のアミノ酸を含む、請求項95から96のいずれか一項に記載の方法。
【請求項99】
前記ペプチドが、1つまたは複数のD−アミノ酸を含む、請求項95から98のいずれか一項、好ましくは請求項98に記載の方法。
【請求項100】
前記ペプチドが、1つまたは複数の非天然アミノ酸を含む、請求項95から99、好ましくは98から99のいずれか一項に記載の方法。
【請求項101】
前記1つまたは複数の非天然アミノ酸が、2−アミノ酪酸、2−アミノ−イソ酪酸、β−アラニン、β−ホモグルタミン酸、β−ホモフェニルアラニン、β−ホモリシン、β−ホモロイシン、β−ホモアスパラギン、β−ホモグルタミン、β−ホモアルギニン、β−ホモセリン、β−ホモチロシン、β−ホモアスパラギン酸、β−ホモバリン、β−ホモアスパラギン、(S)−シクロヘキシルアラニン、(S)−シトルリン、(S)−2,4−ジアミノ酪酸、(S)−2,4−ジアミノ酪酸、(S)−ジアミノプロピオン酸、(S)−2−プロパルギルグリシン、(S)−N(オメガ)−ニトロ−アルギニン、L−ホモフェニルアラニン、S)−ホモ−アルギニン、(S)−ホモ−シトルリン、(S)−ホモ−システイン、(S)−2−アミノ−5−メチル−ヘキサン酸、(S)−ホモ−リシン、(S)−ノルロイシン、(S)−N−メチルアラニン、(S)−N−メチル−アスパラギン酸、(S)−N−メチル−グルタミン酸、(S)−N−メチル−フェニルアラニン、N−メチル−グリシン、(S)−N−メチル−リシン、(S)−N−メチル−ロイシン、(S)−N−メチル−アルギニン、(S)−N−メチル−セリン、(S)−N−メチル−バリン、(S)−N−メチル−チロシン、(S)−2−アミノ−ペンタン酸、(S)−2−ピリジル−アラニン、(S)−オルニチン、L−フェニルグリシン、4−フェニル−酪酸、およびセレノメチオニンからなる群より選択される、請求項100に記載の方法。
【請求項102】
前記被験体が、第VIII因子を欠損しているかまたは第IX因子を欠損している、請求項95から101のいずれか一項に記載の方法。
【請求項103】
前記ペプチドが、10μm未満の解離定数でTFPI 1アルファに結合する、請求項95から102のいずれか一項に記載の方法。
【請求項104】
前記ペプチドが、エフェクター部分に連結される、請求項95から103のいずれか一項に記載の方法。
【請求項105】
前記ペプチドが、ビオチンに連結される、請求項95から103のいずれか一項に記載の方法。
【請求項106】
請求項1から90のいずれか一項に記載のペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項107】
薬学的に有効なさらなる作用物質を含む、請求項106に記載の医薬組成物。
【請求項108】
請求項94から106のいずれか一項に記載の方法における使用のためのものである、請求項106から107のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項109】
請求項1から90のいずれか一項に記載のペプチドと細胞を接触させるステップを含む、TFPIを示す細胞を標的とするための方法。
【請求項110】
前記細胞が、哺乳動物内に存在し、前記細胞を接触させるステップが、前記ペプチドを前記哺乳動物に投与するステップを含む、請求項109に記載の方法。
【請求項111】
前記細胞上に示されるTFPIに結合するペプチドを検出するステップをさらに含む、請求項109から110のいずれか一項に記載の方法。
【請求項112】
前記ペプチドが、部分に結合体化され、そのような部分は、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より好ましくは選択される、請求項109から111のいずれかに記載の方法。
【請求項113】
ペプチド−TFPI結合が、前記ペプチドまたは前記部分と複合体を形成する相互作用パートナーを検出することによって検出される、請求項111に記載の方法。
【請求項114】
前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、請求項113に記載の方法。
【請求項115】
前記相互作用パートナーが、検出部分を含む、請求項113から114のいずれか一項に記載の方法。
【請求項116】
前記検出部分が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、および酵素からなる群より選択される、請求項115に記載の方法。
【請求項117】
疾患に罹患しているまたは疾患に罹患するリスクのある被験体を治療するための方法であって、請求項1から90のいずれか一項に記載のペプチドを前記被験体に投与するステップを含み、前記ペプチドは、治療剤に結合体化される、方法。
【請求項118】
疾患に罹患しているまたは疾患に罹患するリスクのある被験体を治療するための方法であって、請求項1から90のいずれか一項に記載のペプチドを前記被験体に投与するステップおよび(a)前記ペプチドに結合しかつ(b)治療上、作用物質であり、または治療剤に結合体化される相互作用パートナーを前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項119】
前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、請求項118に記載の方法。
【請求項120】
治療上有効な作用物質が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される、請求項117から119のいずれか一項に記載の方法。
【請求項121】
TFPIの阻害によって前記疾患を治療することができる、または前記疾患の症状を改善させることができる、請求項117から120のいずれか一項に記載の方法。
【請求項122】
前記疾患が血液凝固障害である、請求項121に記載の方法。
【請求項123】
疾患に罹患している、または疾患に罹患するリスクのある被験体を診断するための方法であって、
(a)検出可能な部分に結合体化された、請求項1から90のいずれか一項に記載のペプチドを前記被験体に投与するステップ、および
(b)前記検出可能な部分を検出するステップ
を含む、方法。
【請求項124】
疾患に罹患している、または疾患に罹患するリスクのある被験体を診断するための方法であって、
(a)請求項1から90のいずれか一項に記載のペプチドを前記被験体に投与するステップ、
(b)検出可能な部分に結合体化された相互作用パートナーを前記被験体に投与するステップ、および
(c)前記検出可能な部分を検出するステップ
を含む、方法。
【請求項125】
前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、請求項124に記載の方法。
【請求項126】
前記検出可能な部分が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される、請求項123から125のいずれか一項に記載の方法。
【請求項127】
前記疾患が、TFPIと関連する、TFPIの阻害によって治療することができる、またはその症状を改善させることができる疾患である、請求項123から126のいずれか一項に記載の方法。
【請求項128】
前記疾患が血液凝固障害である、請求項127に記載の方法。
【請求項129】
TFPIを精製するための方法であって、
a)TFPIを含有する試料を、請求項1から90のいずれか一項に記載のペプチドと、TFPIおよび前記ペプチドの間で複合体を形成するのに適切な条件下で接触させるステップ、
b)前記試料から前記複合体を除去するステップ、ならびに任意選択で、
c)TFPIを放出するために前記複合体を解離させるステップ
を含む、方法。
【請求項130】
前記ペプチドが、支持体、好ましくは固体支持体に固定される、請求項131に記載の方法。
【請求項131】
前記ペプチドが、クロマトグラフィー固定相に固定され、ステップ(c)が、固定された前記ペプチドに結合したTFPIを溶出するステップを含む、請求項129から130のいずれか一項に記載の方法。
【請求項133】
前記ペプチドが、親和性クロマトグラフィーを介して精製される、請求項132に記載の方法。

【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図12−1】
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【図12−2】
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【図12−3】
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【図12−4】
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【図12−5】
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【図12−6】
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【図12−7】
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【図12−8】
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【図12−9】
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【図12−10】
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【図12−11】
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【図12−12】
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【図13−1】
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【図13−2】
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【図13−3】
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【図13−4】
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【図14−1】
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【図14−2】
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【図14−3】
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【図14−4】
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【図15−1】
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【図15−2】
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【図15−3】
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【図16−1】
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【図16−2】
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【図16−3】
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【図16−4】
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【図16−5】
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【図17−1】
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【図17−2】
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【図18−1】
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【図18−2】
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【図18−3】
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【図18−4】
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【図19−1】
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【図19−2】
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【図20】
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【図21】
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【図22−1】
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【図22−2】
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【図22−3】
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【図22−4】
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【図22−5】
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【図22−6】
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【図22−7】
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【図22−8】
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【図22−9】
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【図22−10】
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【図23−1】
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【図23−2】
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【図23−3】
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【図23−4】
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【図23−5】
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【図23−6】
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【図23−7】
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【図23−8】
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【図23−9】
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【図23−10】
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【図24−1】
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【図24−2】
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【図24−3】
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【図25−1】
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【図25−2】
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【図25−3】
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【図25−4】
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【図25−5】
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【図25−6】
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【図25−7】
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【図25−8】
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【図25−9】
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【図25−10】
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【図26−1】
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【図26−2】
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【図26−3】
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【図26−4】
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【図26−5】
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【図27−1】
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【図27−2】
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【図27−3】
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【図28−1】
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【図28−2】
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【図28−3】
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【図28−4】
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【図28−5】
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【図28−6】
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【図28−7】
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【図28−8】
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【図29−1】
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【図29−2】
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【図29−3】
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【図29−4】
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【図30−1】
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【図30−2】
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【図30−3】
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【図31】
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【図1】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8−1】
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【図8−2】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図32−1】
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【図32−2】
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【図32−3】
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【図32−4】
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【図32−5】
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【図32−6】
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【図32−7】
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【図32−8】
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【図32−9】
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【図32−10】
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【図32−11】
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【図32−12】
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【図32−13】
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【図32−14】
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【図32−15】
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【図32−16】
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【図32−17】
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【図32−18】
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【図32−19】
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【図32−20】
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【図32−21】
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【図32−22】
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【図32−23】
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【図32−24】
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【図32−25】
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【図32−26】
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【図32−27】
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【図32−28】
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【図32−29】
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【図32−30】
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【図32−31】
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【図32−32】
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【図32−33】
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【図32−34】
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【図32−35】
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【図32−36】
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【図32−37】
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【図32−38】
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【図32−39】
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【図33】
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【図34−1】
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【図34−2】
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【図34−3】
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【図34−4】
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【図34−5】
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【図34−6】
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【図34−7】
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【図34−8】
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【図34−9】
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【図34−10】
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【図35】
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【図36−1】
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【図36−2】
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【図36−3】
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【図36−4】
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【図36−5】
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【図36−6】
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【図36−7】
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【図36−8】
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【図36−9】
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【図36−10】
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【図36−11】
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【図36−12】
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【図36−13】
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【図36−14】
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【図36−15】
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【図36−16】
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【図36−17】
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【図37】
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【図38−1】
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【図38−2】
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【図39】
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【公表番号】特表2012−512915(P2012−512915A)
【公表日】平成24年6月7日(2012.6.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−542550(P2011−542550)
【出願日】平成21年12月21日(2009.12.21)
【国際出願番号】PCT/US2009/069060
【国際公開番号】WO2010/071894
【国際公開日】平成22年6月24日(2010.6.24)
【出願人】(591013229)バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド (448)
【氏名又は名称原語表記】BAXTER INTERNATIONAL INCORP0RATED
【出願人】(501453189)バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニム (289)
【氏名又は名称原語表記】BAXTER HEALTHCARE S.A.
【Fターム(参考)】