本開示は、ＴＮＦ−αアンタゴニストドメインと、ＩＬ６、ＲＡＮＫＬ、ＩＬ７、ＩＬ１７Ａ／Ｆ、ＴＷＥＡＫ、ＣＳＦ２、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２もしくはＢＬｙＳ／ＡＰＲＩＬなどの異種標的に対してアンタゴニスト作用を有するかまたはＩＬ１０などの異種標的に対してアゴニスト作用を有する別の結合ドメインとから構成される多重標的融合タンパク質を提供する。また、この多重特異性融合タンパク質は、これらの結合ドメインを分離し、二量体化を可能にする介在ドメインも含むことができる。また、本開示は、これらの多重特異性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、これらの融合タンパク質の組成物、ならびにこれらの多重特異性融合タンパク質および組成物を使用する方法も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ末端からカルボキシ末端までに、以下の構造のうちの１つを有する多重特異性融合タンパク質：
（ａ）ＢＤ−ＩＤ−ＥＤ、
（ｂ）ＥＤ−ＩＤ−ＢＤ、または
（ｃ）ＥＤ１−ＩＤ−ＥＤ２
［式中、
ＥＤは、ＴＮＦアンタゴニストであり、ＥＤ１とＥＤ２とは、異なる結合ドメインまたは外部ドメインであり、ＥＤ１またはＥＤ２は、ＴＮＦアンタゴニストであり、
ＩＤは、介在ドメインであり、かつ
ＢＤは、ＩＬ６アンタゴニスト、ＲＡＮＫＬアンタゴニスト、ＩＬ７アンタゴニスト、ＩＬ１７Ａ／Ｆアンタゴニスト、ＴＷＥＡＫアンタゴニスト、ＣＳＦ２アンタゴニスト、ＩＧＦアンタゴニスト、ＢＬｙＳ／ＡＰＲＩＬアンタゴニストまたはＩＬ１０アゴニストである］。
【請求項２】
ＢＤが、免疫グロブリン可変結合ドメインである、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項３】
ＥＤ１およびＥＤ２が、受容体リガンド結合外部ドメインである、請求項１または２に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項４】
介在ドメインが、以下の構造を有する、請求項１から３のいずれかに記載の多重特異性融合タンパク質：
−Ｌ１−ＣＨ２ＣＨ３−
［式中、
Ｌ１は、免疫グロブリンヒンジリンカーであって、場合により、ＩｇＧ１ヒンジが異なるアミノ酸で置換されている第１システインを有し、
−ＣＨ２ＣＨ３−は、ＩｇＧ１のＦｃドメインのＣＨ２ＣＨ３領域であり、場合により、変異させて、ＦｃＲｎへの結合性は保持されるが、ＦｃγＲＩ−ＩＩＩへの結合性が除かれている］。
【請求項５】
前記ＢＤが、第１のリンカーによって前記介在ドメインに接続しており、前記ＥＤが、第２のリンカーによって前記介在ドメインに接続しており、ここで、前記第１のリンカーおよび前記第２のリンカーは、同じであってもまたは異なっていてもよい、請求項１から４のいずれかに記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項６】
前記第１のリンカーおよび前記第２のリンカーが、配列番号４９７〜６０４および配列番号７９１〜７９６からなる群から選択され、場合により、前記第１リンカーが、配列番号５７６であり、前記第２リンカーが配列番号７９１である、請求項５に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項７】
配列番号６０７〜６７０および配列番号７９８〜８０４のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含む、請求項１から６のいずれかに記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項８】
１つまたは複数の請求項１から７のいずれかに記載の多重特異性融合タンパク質、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物。
【請求項９】
前記多重特異性融合タンパク質が、前記組成物に二量体または多量体として存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の多重特異性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
【請求項１１】
発現制御配列に作動可能に連結している、請求項１０に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項１２】
請求項１１に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項１３】
炎症性障害、自己免疫障害または過剰増殖障害を有する被験体を治療するための方法であって、治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の多重特異性融合タンパク質またはその組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
前記障害が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病（Ｃｈｒｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎、重度の難治性喘息、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、子宮内膜症、全身性エリテマトーデスまたはアルツハイマー病である、請求項１３に記載の方法。

【図２】

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図３】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【公表番号】特表２０１１−５２６７９２（Ｐ２０１１−５２６７９２Ａ）
【公表日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１６８８６（Ｐ２０１１−５１６８８６）
【出願日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４９６０３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００３１０８
【国際公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【出願人】（５１１００１７５８）エマージェント　プロダクト　デベロップメント　シアトル，　エルエルシー (6)
【Ｆターム（参考）】