Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト処方物およびその使用
本発明は、一般に、癌（好ましくは、固形腫瘍およびリンパ腫）の処置で用いるＴＬＲアゴニスト（好ましくは、ＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ８アゴニスト）の安定な処方物に関する。具体的には、本発明は、５０ｍｇ／ｍｌまでのシクロデキストリンを含むＴＬＲアゴニストの安定な処方物に関する。本発明は、一般に、癌（好ましくは、固形腫瘍およびリンパ腫）の処置での使用、および他の使用（一定の皮膚容態または疾患（アトピー性皮膚炎など）の処置、感染症（好ましくは、ウイルス疾患）の処置が含まれる）、ならびに癌治療および感染症の処置での使用のために処方されたワクチン中のアジュバントとしての使用のためのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む薬学的組成物の処方に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願
本願は、２００８年８月１日に出願された米国仮特許出願６１／１３７，６９４号への優先権を主張する。上記出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
２．発明の分野
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストの薬学的処方物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
３．発明の背景
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、そのｉｎ ｖｉｖｏ活性化によって特異的サイトカイン、ケモカインおよび成長因子が関与する先天性免疫応答が開始されるＩ型膜貫通タンパク質のファミリーである。全てのＴＬＲが一定の細胞内シグナル伝達分子（核性因子κβ（ＮＦ−ｋＢ）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）など）を活性化することができる一方で、放出されるサイトカインおよびケモカインの特異的集合物は各ＴＬＲに固有なようである。ＴＬＲ７、８、および９は、免疫細胞（樹状細胞および単球など）のエンドソーム区画またはリソソーム区画中に存在するＴＬＲのサブファミリーを含む。具体的には、ＴＬＲ７は、形質細胞様樹状細胞によって発現され、且つより少ない程度で単球によって発現され、ＴＬＲ８は、単球ならびに単球由来樹状細胞および骨髄性樹状細胞によって発現される。このサブファミリーは、微生物核酸（一本鎖ＲＮＡなど）の認識を媒介する。ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニストは、種々の炎症性サイトカイン（インターロイキン−６、インターロイキン−１２、腫瘍壊死因子−α、およびインターフェロン−γが含まれる）の産生を刺激する。かかるアゴニストはまた、共刺激分子（ＣＤ４０、ＣＤ８０、およびＣＤ８６など）、主要組織適合性複合体分子、およびケモカイン受容体の発現の増加を促進する。Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮαおよびＩＦＮβ）はまた、ＴＬＲ７／８アゴニストでの活性化の際に細胞によって産生される。
【０００４】
プリンヌクレオチドであるアデノシンおよびグアノシンに類似する小さな低分子量（４００ダルトン未満）の合成イミダゾキノリン化合物は、同定された最初のＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニストであった。多数のこれらの化合物は、抗ウイルス性および抗癌性が証明されている。例えば、ＴＬＲ７アゴニストであるイミキモド（ＡＬＤＡＲＡ（商標））は、一定のヒトパピローマウイルス菌株に起因する皮膚病変の処置のための局所薬として米国食品医薬品局によって承認された。イミキモドはまた、原発性皮膚癌および皮膚腫瘍（基底細胞癌、ケラトアカントーマ、光線性角化症、およびボーエン病など）の処置に有用であり得る。ＴＬＲ７／８アゴニストであるレシキモド（Ｒ−８４８）は、ヒト陰部ヘルペス処置のための局所薬として評価されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
４．発明の概要
本発明は、一般に、癌（好ましくは、固形腫瘍およびリンパ腫）の処置での使用、および他の使用（一定の皮膚容態または疾患（アトピー性皮膚炎など）の処置、感染症（好ましくは、ウイルス疾患）の処置が含まれる）、ならびに癌治療および感染症の処置での使用のために処方されたワクチン中のアジュバントとしての使用のためのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む薬学的組成物の処方に関する。具体的には、本発明は、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト、好ましくはＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ８アゴニストの安定な処方物に関する。好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ８アゴニストを癌の処置で使用し、癌は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、およびリンパ腫からなる群から選択される。
【０００６】
好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約６ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。好ましくは、処方物は、約１〜３０重量／体積％、５〜１５重量／体積％、または５〜１０重量／体積％（ｗ／ｖ）のシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。ある実施形態では、処方物は、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。特定の実施形態では、処方物は、少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度でベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む水溶液である。さらなる実施形態では、処方物は、１５％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。好ましい実施形態では、処方物は、哺乳動物（好ましくはヒト）での注射に適切である。特定の実施形態では、注射は、皮下経路、筋肉内経路、または経皮経路による注射である。ある実施形態では、処方物は静脈内投与に適切である。
【０００７】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物のｐＨは酸性（ｐＨ７未満を意味する）である。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物のｐＨは約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７、好ましくは約ｐＨ５．５〜約ｐＨ６．５である。特定の好ましい実施形態では、ｐＨ６．５である。１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における注射に適切な固体、液体または凍結乾燥された処方物である。１つの実施形態では、処方物は無菌である。ある実施形態では、本発明の処方物は、約２０〜２５℃の範囲の温度で少なくとも１週間安定である。処方物は、約２〜８℃で少なくとも２週間安定である。
【０００８】
本発明はまた、水溶液で再構成する場合に実質的に溶解するベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの凍結乾燥処方物を提供する。好ましくは、再構成された処方物は哺乳動物（好ましくは、ヒト）における注射に適切である。特定の実施形態では、注射は、皮下経路、筋肉内経路、または経皮経路による注射である。ある実施形態では、処方物は静脈内投与に適切である。
【０００９】
ある好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、１つまたは複数の以下のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；およびその薬学的に許容可能な塩。特定の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドおよびその薬学的に許容可能な塩である。
【００１０】
本発明は、さらに、シクロデキストリンを含む本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物の被験体（好ましくは、ヒト被験体）への投与による癌の処置方法を提供する。好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数のさらなる処置様式と組み合わせて投与し、この様式は、化学療法薬、サイトカイン、抗体、ホルモン療法、または放射線療法から選択される。１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、固形腫瘍処置レジメンの一部として投与する。さらなる実施形態では、固形腫瘍は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、またはリンパ腫から選択される癌の一形態である。１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、リンパ腫処置レジメンの一部として投与する。１つの実施形態では、リンパ腫はホジキンリンパ腫である。別の実施形態では、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。別の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、癌処置のためのワクチンアジュバントとして使用する。癌処置方法のある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、注射または静脈内に投与する。特定の実施形態では、注射は、皮下経路、筋肉内経路、または経皮経路による注射である。特定の実施形態では、処方物を皮下注射によって投与する。
【００１１】
本発明はまた、被験体（好ましくは、ヒト被験体）へのシクロデキストリンを含む本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物の投与によるアトピー性皮膚炎の処置方法を提供する。この実施形態によれば、投与経路は、好ましくは、皮下または局所である。
【００１２】
本発明はまた、被験体（好ましくは、ヒト被験体）へのシクロデキストリンを含む本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物の投与による感染症の処置方法を提供する。好ましくは、感染症はウイルスに起因する。特定の実施形態では、ウイルスはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶまたはＨｅｐＣ）である。
【００１３】
癌または感染症の処置方法のある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇ被験体体重の用量で被験体に投与する。ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。あるさらなる実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１週間または２週間を基準として被験体に投与する。
【００１４】
本発明はまた、癌または１つまたは複数のその症状の処置のための本発明の液体または凍結乾燥されたベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を充填した１つまたは複数の容器を含む薬学的パックまたはキットを提供する。好ましくは、処方物は、約１〜３０％、５〜１５％、または５〜１０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。ある実施形態では、処方物は、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。特定の実施形態では、処方物は、β−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含むベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドの水性処方物である。別の実施形態では、処方物は、β−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドの凍結乾燥処方物である。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方し、処方物（水性であるか再構成された凍結乾燥形態であるかは無関係）は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における皮下注射に適切である。
【００１５】
本発明はまた、被験体における癌、感染症、またはアトピー性皮膚炎の治療薬の製造におけるベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト、好ましくはＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ８アゴニストの処方物の使用を提供する。癌は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、およびリンパ腫からなる群から選択される。
【００１６】
１つの実施形態では、ＴＬＲアゴニストを、少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。さらに、処方物は、注射による被験体（被験体は、好ましくはヒトである）への投与に適切であり、注射は、皮下注射、筋肉内注射、または経皮注射である。ある実施形態では、ＴＬＲアゴニストを、約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量、約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に投与する。あるさらなる実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１週間または２週間を基準として被験体に投与する。
【００１７】
好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数のさらなる処置様式と組み合わせて投与し、この様式は、化学療法薬、サイトカイン、抗体、ホルモン療法、または放射線療法から選択される。本発明はまた、ウイルス（ウイルスは肝炎ウイルスである）に起因する感染症の処置方法を提供する。
【００１８】
上記説明は、以下の詳細な説明を理解することができ、且つ当該分野への寄与をより良好に認識することができるように、本発明のより重要な特徴をむしろ広く記載している。本発明の他の目的および特徴は、実施例と併せて考慮した以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
５．発明の詳細な説明
１つまたは複数の本発明の実施形態の詳細を、以下の付随する説明に記載する。本明細書中に記載の方法および材料と類似するか等価な任意の方法および材料を本発明の実施または試験で使用することができるにもかかわらず、好ましい方法および材料をここに記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、本説明から明らかであろう。本明細書中では、文脈上別のことを明確に示さない限り、単数形には複数形も含まれる。他で定義しない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって一般的に理解されているのと同等の意味を有する。矛盾する場合、本明細書に従うであろう。
【００２０】
本発明は、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの安定な処方物およびその使用方法を提供する。本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、好ましくはＴＬＲ７またはＴＬＲ８アゴニストであるか、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の両方のアゴニスト活性を有する。本発明に従って処方することができるベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、２００６年８月１７日出願のＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３２０９８号に記載されている。好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドおよびその薬学的に許容可能な塩である。本発明の処方物は、本明細書中に記載のヒト疾患（癌および感染症など）の処置方法での使用に適切である。
【００２１】
本発明のＴＬＲアゴニスト
本発明に従って処方することができるベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、２００７年３月１日にＷＯ２００７／０２４６１２号として公開された２００６年８月１７日出願のＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３２０９８号（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドおよびその薬学的に許容可能な塩である。
【００２２】
好ましくは、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、式Ｉ：
【００２３】
【化１】
（式中、
Ｙは、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｒ６、またはアリール環またはヘテロアリール環であり、アリール環およびヘテロアリール環は、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に置換され、アリール環およびヘテロアリール環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＨＣＦ２Ｏ−、アルキル、ヘテロアルキルおよびＡｒＯ−から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的にさらに置換され；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６、およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換されるか、
Ｒ３およびＲ４はこれらが結合する原子と共に飽和または部分飽和の炭素環を形成し、炭素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６、およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ８は、Ｈ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６、およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６、およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換されるか、
Ｒ６およびＲ７はこれらが結合する原子と共に飽和または部分飽和の複素環を形成し、複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６、およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換される）の化合物、ならびにその代謝産物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグである。
【００２４】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【００２５】
ある実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはそれぞれ水素である。
【００２６】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ２はＯＲ６である。ある実施形態では、Ｒ６はアルキル（（１〜４Ｃ）アルキルなど）である。特定の実施形態では、Ｒ６はエチルである。
【００２７】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル（（１〜６Ｃ）アルキルなど）、またはヘテロアルキル（（１〜４Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキルなど）である。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、エチル、プロピル、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００２８】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｙはアリール（フェニルなど）である。ある実施形態では、アリールは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８（パラ−Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）フェニルなど）に置換される。一ある実施形態では、Ｒ８は、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７またはヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈまたはアルキル（（１〜６Ｃ）アルキルなど）である。ある他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７はこれらが結合する窒素原子と共に４〜６員のアザシクロアルキル環（ピロリジニルなど）を形成する。特定の実施形態では、Ｙは、
【００２９】
【化２】
である。
【００３０】
式Ｉの化合物のある実施形態では、ＹはＣＦ２ＣＦ３である。
【００３１】
特定の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、以下の化合物から選択される：
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；および
その薬学的に許容可能な塩。
【００３２】
５．１ 処方物
本発明は、５．１項中に記載のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの安定な処方物を提供する。本発明の処方物は、好ましくは、５．３項に記載の薬学的使用に適切である。最も好ましくは、処方物は、被験体（好ましくは、ヒト被験体）への皮下投与に適切であるが、５．４項に記載の他の手段による投与に適切であり得る。
【００３３】
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書中で使用される用語「賦形剤」は、広義には、処方物の活性薬剤と組み合わせて使用した生物学的に不活性な物質をいう。賦形剤を、例えば、溶解補助剤、安定剤、希釈剤、不活性キャリア、防腐剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、香味物質、または着色剤として使用することができる。好ましくは、処方物の１つまたは複数の有利な物理的性質（活性薬剤の安定性および／または溶解性の増加など）が得られるように少なくとも１つの賦形剤を選択する。本明細書中に記載のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、本発明の処方物の主要な活性薬剤である。しかし、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、本明細書中に記載の他の活性薬剤（例えば、他のＴＬＲアゴニスト、抗癌剤または抗ウイルス薬）と共に処方することができる。
【００３４】
「薬学的に許容可能な」賦形剤は、州規制当局または連邦規制当局によって動物での使用、好ましくはヒトでの使用が承認されているか、米国薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ）、欧州薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ）、または別の一般的に認識されている薬局方（ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ）において動物での使用、好ましくはヒトでの使用について列挙されている賦形剤である。
【００３５】
賦形剤の例には、一定の不活性タンパク質（アルブミンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（アスパラギン酸（あるいは、アスパラギン酸塩ということができる）など）、グルタミン酸（あるいは、グルタミン酸塩ということができる）、リジン、アルギニン、グリシン、およびヒスチジン；脂肪酸およびリン脂質（スルホン酸アルキルおよびカプリル酸塩など）；界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなど）；非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）；炭水化物（グルコース、スクロース、マンノース、マルトース、トレハロース、およびデキストリン（シクロデキストリンが含まれる）など）；ポリオール（マンニトールおよびソルビトールなど）；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；および塩形成対イオン（ナトリウムなど）が含まれる。
【００３６】
本発明の処方物は、好ましくは、ＴＬＲアゴニストの水溶性を増大させるシクロデキストリンを含む。シクロデキストリンは、α−Ｄ−グルコピラノースの結晶性で非吸湿性の環状オリゴマーである。グルコピラノース単位に接続する結合のまわりの回転不足の結果として、シクロデキストリンは、円柱形ではなく、ドーナツ型である。この制限された回転により、シクロデキストリンは、分子内のグルコピラノース単位数に従ってそのサイズが変化する中心空洞を有する強固な構造を有する。３つの最も一般的なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリン（それぞれ、６個、７個、または８個のグルコピラノース単位からなる）である。シクロデキストリン分子内のヒドロキシル基の配置および分子の形状に起因して、空洞の内面は疎水性である一方で、外面は親水性である。一次ヒドロキシル基はドーナツ型をした分子の狭い方の（内部の）側面に存在する一方で、二次ヒドロキシル基はより広い（外側の）縁に存在する。この配置により、シクロデキストリンは、包接錯体の形成によって疎水性空洞内の広範な種々の疎水性小分子を収容することが可能である。
【００３７】
本発明の処方物での使用に適切なシクロデキストリンは、当該分野で公知である。例えば、ＴＲＡＰＰＳＯＬ（商標）および他のシクロデキストリンはＣＴＤ，Ｉｎｃ．（Ｈｉｇｈ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＦＬ）で作製されており、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）は、市販の注射液（ＡＢＩＬＩＦＹ ＩＭ（商標）、ＧＥＯＤＯＮ、およびＶＦＥＮＤ ＩＶなど）中に存在する。好ましくは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を本発明の処方物で使用する。
【００３８】
ある実施形態では、処方物は、１〜３０％、２〜１２％、５〜１５％、１５〜２０％、２０〜２５％、または２５〜３０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。他の実施形態では、処方物は、２％、４％、６％、８％、１０％、１２％、または１５％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。他の実施形態では、処方物は、２０％、２５％、または３０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。特定の実施形態では、処方物は、５％、１５％、２５％、または３０％のシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。
【００３９】
シクロデキストリンは好ましい溶解補助剤であるにも関わらず、他の水溶解補助剤を使用することができる。他のかかる薬剤の例には、ポロクサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、およびプロピレングリコールが含まれる。好ましい実施形態では、本発明の処方物は、１０％ｖ／ｖ未満のかかる薬剤を含む。ある実施形態では、油ベースの溶解補助剤（リピオドールおよびピーナッツ油など）を使用する。
【００４０】
本発明の処方物はまた、薬学的に許容可能な塩、緩衝剤、または防腐剤を含むことができる。かかる塩の例には、以下の酸から調製した塩が含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ホウ酸、ギ酸、マロン酸、およびコハク酸など。かかる塩を、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩など）として調製することもできる。緩衝剤の例には、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、および２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）塩が含まれる。防腐剤の例には、抗酸化剤（ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、レチニルパルミタート、およびセレンなど）；アミノ酸（システインおよびメチオニン）；クエン酸およびクエン酸ナトリウム；合成防腐剤（チロメサールなど）、およびアルキルパラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが含まれる）が含まれる。他の防腐剤には、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、クロロブタノール、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、およびｍ−クレゾールが含まれる。
【００４１】
ある実施形態では、本発明の処方物を、液体または固体（粉末、錠剤、丸薬またはカプセルなど）として調製することができる。液体処方物は油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態をとることができ、処方剤（懸濁剤、安定剤および／または分散剤など）を含むことができる。１つの実施形態では、処方物は水溶液である。別の実施形態では、最終処方物を凍結乾燥する。他の実施形態では、処方物は、コロイド状薬物送達系を含む。かかる薬物送達系には、例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセルが含まれる。
【００４２】
１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における注射に適切な液体または凍結乾燥された処方物である。１つの実施形態では、処方物は無菌である。別の実施形態では、処方物は、一定量の水性キャリアを使用した再構成の際の注射に適切な滅菌凍結乾燥処方物である。１つの実施形態では、液体または凍結乾燥された処方物を、下記の単位投薬形態として調製する。処方物は、防腐剤を添加してもしなくてもよい。
【００４３】
ある実施形態では、処方物は、１つまたは複数のアジュバントをさらに含む。適切なアジュバントの例には、免疫応答の増強剤（微生物誘導体（例えば、細菌産物、毒素（コレラ毒素およびＥ．ｃｏｌｉ由来の易熱性毒素など）、脂質、リポタンパク質、核酸、ペプチドグリカン、炭水化物、ペプチド）、細胞、サイトカイン、（例えば、樹状細胞、ＩＬ−１２、およびＧＭ−ＣＳＦ）、ホルモン、および小分子など）が含まれる。意図されるアジュバントには、油ベースのアジュバント（例えば、フロイントアジュバント）、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、アルミニウム塩アジュバント、カルシウム塩アジュバント、乳濁液および界面活性剤ベースの処方物（例えば、ＭＦ５９、ＡＳＯ２、モンタニド、ＩＳＡ−５１、ＩＳＡ−７２０、およびＱＡ２１）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
ある実施形態によれば、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。いくつかの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。他の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約２ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、０．５ｍｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌとの間、０．５ｍｇ／ｍｌと５ｍｇ／ｍｌとの間、または１ｍｇ／ｍｌと５ｍｇ／ｍｌとの間の濃度で処方する。他の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、１０〜２０ｍｇ／ｍｌ、２０〜３０ｍｇ／ｍｌ、または３０〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。特定の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、または約４０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。
【００４５】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物のｐＨは酸性（ｐＨ７未満を意味する）である。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物のｐＨは約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７、好ましくは約ｐＨ５．５〜約ｐＨ６．５である。１つの特定の好ましい実施形態では、ｐＨ６．５である。
【００４６】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも９ｍｇ／ｍｌの濃度でポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール中に処方する。これらの実施形態の１つの態様によれば、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールは、１０〜２０％ｖ／ｖで溶液中に存在する。これらの実施形態の別の態様によれば、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールの両方は、それぞれ７．５％、１０％、または１５％ｖ／ｖで溶液中に存在する。
【００４７】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度でシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中に処方する。これらの実施形態の１つの態様によれば、シクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンは約１〜３０％ｗ／ｖである。これらの実施形態の特定の態様では、シクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンは、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ、または約３０％ｗ／ｖである。
【００４８】
処方物が乳濁液である実施形態では、適切な乳化剤または乳化剤には、任意の薬学的に許容可能な乳化剤、好ましくは、卵黄またはダイズから抽出したリン脂質、合成ホスファチジルコリンまたは植物起源の精製ホスファチジルコリンが含まれる。水素化誘導体（水素化（卵）ホスファチジルコリンおよび水素化（ダイズ）ホスファチジルコリンなど）も使用することができる。乳化剤はまた、非イオン性界面活性剤（ポロクサマー（例えば、ポロクサマー１８８および４０７）、ポロキサミン、ポリオキシエチレンステアラート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルなど）であり得る。イオン性界面活性剤（コール酸およびデオキシコール酸またはその界面活性誘導体もしくは塩など）も使用することができる。乳化剤はまた、１つまたは複数の上記成分の混合物であり得る。乳濁液は、さらに、他の成分（緩衝液、安定剤および他の脂質など）を含むことができる。
【００４９】
本発明の処方物を、任意選択的に、単位投薬形態として調製することができる。「単位投薬形態」は、意図する用途（すなわち、処置すべき被験体への単回投与）に適切な物理的に個別の単位をいう。各単位は、適切な薬学的に許容可能な賦形剤と共に処方した所定量の活性薬剤を含む。例えば、バイアルあたりの単位投薬量は、一定の体積（１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、または２０ｍｌなど）を含むことができ、特定の濃度の活性薬剤を有する。投薬単位は、単一の活性薬剤（すなわち、本明細書中に記載のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト、その誘導体およびアナログ）または併用療法で用いる他の活性薬剤との混合物を含むことができる。好ましい実施形態では、単位投薬形態は、約１５ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む。処方物は、任意選択的に、単位用量または複数回用量の容器（例えば、密封されたアンプルまたはバイアル）中に含まれ、凍結乾燥状態であり得る。即時調合注射液および懸濁液を、当該分野で認識されている方法に従って、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。単位投薬形態の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：錠剤；カプレット；カプセル（軟ゼラチンカプセルなど）；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；座剤；軟膏；パップ剤（湿布剤）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏剤；溶液；パッチ；エアゾール（例えば、鼻内噴霧または吸入器）；ゲル；患者への経口投与または粘膜投与に適切な液体投薬形態（懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型乳濁液）、溶液、およびエリキシルが含まれる）；被験体への皮下投与に適切な液体投薬形態；および被験体への皮下投与に適切な液体投薬形態を得るために再構成することができる無菌固体（例えば、結晶または無定形固体）。
【００５０】
徐放性調製物を調製することもできる。徐放性調製物は、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、このマトリックスは成型品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態である。かかるマトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタマートとのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセタート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフィア）など）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。エチレン−ビニルアセタートおよび乳酸−グリコール酸などのポリマーが１００日間にわたって分子を放出することができる一方で、一定のヒドロゲルはより短い期間に分子を放出する。
【００５１】
ある好ましい実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、１〜３０％ｗ／ｖのβ−シクロデキストリン、最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および１つまたは複数の以下のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約２ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、または約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で、哺乳動物（好ましくは、ヒト）への注射に適切な形態で含む：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；およびその薬学的に許容可能な塩。
【００５２】
本発明の組成物および処方物の作製方法ならびに組成物および処方物を含む成分に関するさらなる情報を、当該分野の標準的リファレンス（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，” Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡなど）に見出すことができる。
【００５３】
５．１．１ 安定性
本発明の処方物は、処方されたベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの化学的な安定性を提供する。本発明の文脈中の「安定性」および「安定な」は、所与の製造条件、調製条件、輸送条件、および貯蔵条件下での化学的分解に対するベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの耐性をいう。「安定な」本発明の処方物はまた、好ましくは、所与の製造条件、調製条件、輸送条件、および／または貯蔵条件下でのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの標準的または基準の調製物の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．５％の生物学的活性を保持する。生物学的活性は、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストがＴＬＲシグナル伝達、好ましくはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８シグナル伝達、および最も好ましくはＴＬＲ８シグナル伝達を活性化する能力をいう。この文脈では、生物学的活性を、任意の当該分野で認識されているＴＬＲシグナル伝達の検出方法を使用して測定することができる。例えば、かかる方法には、ＴＬＲ依存性細胞内シグナル伝達分子（核性因子κβ（ＮＦｋＢ）など）の検出アッセイが含まれる。かかるアッセイには、例えば、１つまたは複数のＴＬＲ遺伝子、好ましくはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８遺伝子を安定に発現する細胞内で行われるレポーター遺伝子アッセイが含まれる。他の方法には、ＴＬＲシグナル伝達が活性化された場合に免疫系のＴＬＲ含有細胞によって放出されるサイトカインの検出アッセイが含まれる。例えば、培養細胞上清中の腫瘍壊死因子α（ＴＮＦａ）またはインターフェロンα（ＩＦＮａ）の検出アッセイは当業者に公知であり、市販されている（例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮを参照のこと）。
【００５４】
「安定な」本発明の処方物はまた、好ましくは、所与の製造条件、調製条件、輸送条件、および／または貯蔵条件下でのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの出発量または基準量の少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．５％を保持する。ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト量を、任意の当該分野で認識されている方法を使用して決定することができる。例えば、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト濃度を、日常的方法（ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度法および高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）など）を使用して決定することができる。
【００５５】
ある実施形態では、本処方物は、約２０〜３０℃の範囲の温度で少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、または少なくとも７週間安定である。他の実施形態では、処方物は、約２０〜３０℃の範囲の温度で少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間安定である。１つの実施形態では、処方物は、２０〜２５℃で少なくとも２ヶ月間安定である。
【００５６】
他の実施形態では、本処方物は、約２〜８℃の範囲の温度で少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１４ヶ月間、少なくとも１６ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２０ヶ月間、少なくとも２２ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間安定である。１つの実施形態では、処方物は、２〜８℃で少なくとも２ヶ月間である。
【００５７】
他の実施形態では、本処方物は、約−２０℃で少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１４ヶ月間、少なくとも１６ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２０ヶ月間、少なくとも２２ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間安定である。１つの実施形態では、処方物は、−２０℃で少なくとも６〜１２ヶ月間安定である。
【００５８】
特定の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、約２０〜３０℃、４０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、および最も好ましくは少なくとも８週間安定である。別の実施形態では、処方物は、約２〜８℃、４０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で少なくとも４週間、好ましくは少なくとも８週間、および最も好ましくは少なくとも１２週間安定である。別の実施形態では、処方物は、約−２０℃、４０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で少なくとも８週間、好ましくは少なくとも１２週間、および最も好ましくは少なくとも１６週間安定である。
【００５９】
５．２ 使用方法
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、癌または感染症の処置方法で有用である。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、癌処置のためのレジメンで１つまたは複数のさらなる処置様式と組み合わせて使用する。ある実施形態では、癌は、固形腫瘍である。１つの実施形態では、癌は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、およびリンパ腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、癌はリンパ腫である。１つの実施形態では、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物はまた、他の方法（一定の皮膚容態または疾患（アトピー性皮膚炎など）の処置方法、感染症（好ましくは、ウイルス疾患）の処置方法が含まれる）および癌治療または感染症（好ましくは、ウイルス疾患）の処置または防止のために処方されたワクチン中のアジュバントとしての使用に有用である。１つの実施形態では、感染症はウイルス疾患であり、ウイルスは肝炎ウイルス、好ましくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶまたはＨｅｐＣ）である。本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、単独で使用するか、５．３．１項に記載のように１つまたは複数の他の処置様式と組み合わせて使用することができる。
【００６０】
５．２．１ 併用療法
併用療法は、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物の投与に加えて、癌の防止または処置に役立つ１つまたは複数の様式の付属的使用を含む。かかる様式には、化学療法薬、免疫療法剤、抗血管新生薬、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、照射および光力学的治療薬が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、併用療法を使用して、癌の再発を防止するか、転移を阻害するか、癌または転移の成長および／または拡大を阻害することができる。本明細書中で使用する場合、「〜と組み合わせて」は、以下の項でより詳細に記載されている１つまたは複数のさらなる処置様式を含む処置レジメンの一部として本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を投与することを意味する。
【００６１】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、１つまたは複数の他の様式の投与の前、同時、または後に投与する。１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、１つまたは複数の他の様式と共に処方する。別の実施形態では、１つまたは複数の他の様式を、個別の薬学的組成物で投与する。この実施形態によれば、１つまたは複数の他の様式を、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの投与のために使用した投与経路と同一または異なる投与経路によって被験体に投与することができる。
【００６２】
５．２．１．１ 抗癌剤との組み合わせ
一定の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む処方物を、１つまたは複数の抗癌剤、好ましくは化学療法薬と組み合わせて投与する。かかる化学療法薬には、以下の化合物群が含まれるが、これらに限定されない：細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金化合物、ヒ素化合物、ＤＮＡトポイソメラーゼインヒビター、タキサン、ヌクレオシドアナログ、植物アルカロイド、および毒素；ならびにその合成誘導体。以下は、これらの群内の特定の化合物の非限定的な例である。アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、イフォスファミド、トロホスファミド、およびクロラムブシルなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）など）；アルキルスルホナート（ブスルファンおよびトレオスルファンなど）；およびトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。白金含有化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。植物アルカロイドには、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンなど）；およびタキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）など）が含まれる。ＤＮＡトポイソメラーゼインヒビターには、エピポドフィリン（エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトセシン、カンプトセシン、およびクリスナトールなど）；およびマイトマイシン（マイトマイシンＣなど）が含まれる。抗葉酸薬には、ＤＨＦＲインヒビター（メトトレキサートおよびトリメトレキサートなど）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼインヒビター（ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ヒドロキシ尿素およびＥＩＣＡＲなど）；およびリボヌクレオチド（ｒｉｂｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅ）レダクターゼインヒビター（デフェロキサミンなど）が含まれる。ピリミジンアナログには、ウラシルアナログ（５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、およびラルチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）など）；およびシトシンアナログ（シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビンなど）が含まれる。プリンアナログには、メルカプトプリンおよびチオグアニンが含まれる。ＤＮＡ代謝拮抗物質には、３−ＨＰ、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−ＨＰ、α−ＴＧＤＲ、アフィジコリングリシナート、ａｒａ−Ｃ、５−アザ−２’−デオキシシチジン、β−ＴＧＤＲ、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マセベシンＩＩ、およびピラゾロイミダゾールが含まれる。有糸分裂阻害剤には、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、およびトリチルシステインが含まれる。
【００６３】
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と共に使用する化学療法薬の他の例には、イソプレニル化インヒビター；ドーパミン作動性神経毒（１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオンなど）；細胞周期インヒビター（スタウロスポリンなど）；アクチノマイシン（アクチノマイシンＤおよびダクチノマイシンなど）；ブレオマイシン（ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、およびペプロマイシンなど）；アントラサイクリン（ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、およびミトキサントロンなど）；ＭＤＲインヒビター（ベラパミルなど）；およびＣａ２＋ＡＴＰアーゼインヒビター（タプシガルギンなど）が含まれる。
【００６４】
１つまたは複数の化学療法薬（例えば、ＦＬＡＧ、ＣＨＯＰ）を含む組成物はまた、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と組み合わせた使用が意図される。ＦＬＡＧは、フルダラビン、シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）、およびＧ−ＣＳＦを含む。ＣＨＯＰは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびプレドニゾンを含む。上記リストは、それぞれ、例を示すが、本発明の制限を意図しない。
【００６５】
１つの実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数の以下と組み合わせて投与する：ＩＦＮα、ＩＬ−２、Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ（Ｂａｙｅｒ）、Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ（ＡＺ）、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ（ＢＭＳ）、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ（ＧＳＫ）、Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、シクロホスファミド、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ（ＡＺ）、Ａｖａｓｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、またはＴａｒｃｅｖａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）。
【００６６】
別の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数の以下と組み合わせて投与する：エンジイン（カリチアマイシンおよびエスペラミシンなど）；デュオカルマイシン、メトトレキサート、ドキソルビシン、メルファラン、クロラムブシル、Ａｒａ−Ｃ、ビンデシン、マイトマイシンＣ、シスプラチナ、エトポシド、ブレオマイシン、および５−フルオロウラシル。
【００６７】
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と組み合わせて使用することができる適切な毒素および化学療法薬は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．１９９５）およびＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第７版（ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．１９８５）に記載されている。他の適切な毒素および／または化学療法薬は、当業者に公知である。
【００６８】
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と組み合わせて使用することができる抗癌剤のさらなる例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；ドロモスタノロンプロピオナート；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドホスファート；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イフォスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ（すなわち、ｒＩＬ２）が含まれる）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；トレストロンアセタート；トリシリビンホスファート；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【００６９】
使用することができる他の抗癌剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成インヒビター；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来インヒビター；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セクロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペントアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニル スピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスファート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩化フルオロダウノルビシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体インヒビター；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリンＮトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミンアナログ；親油性ジサッカリドペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダニン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシンインヒビター；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；マイトトキシン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ）線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビター；多発性腫瘍抑制因子１ベースの活性；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーターインヒビター；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビター；プロテインＡベースの免疫調節薬；タンパク質キナーゼＣインヒビター；タンパク質キナーゼＣインヒビター（微細藻類）；タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；レテリプチン（脱メチル化）；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化由来インヒビター１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達インヒビター；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプタート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞インヒビター；幹細胞分裂インヒビター；スチピアミド；ストロメライシンインヒビター；スルフィノシン；超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳インヒビター；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；チロホスチン；ＵＢＣインヒビター；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。
【００７０】
５．２．１．２ 放射線療法との組み合わせ
別の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、癌処置のための放射線療法のレジメンと併せて投与する。本方法は、外照射療法、放射性同位体（Ｉ−１２５、パラジウム、イリジウム）の組織内移植、放射性同位体（ストロンチウム−８９など）、胸部放射線療法、腹腔内Ｐ−３２放射線療法、および／または全腹部および骨盤放射線療法を含むレジメンを含む。任意の適切な細胞傷害性放射性核種または治療同位体を、放射線療法のレジメンで使用することができる。ある実施形態では、同位体は、α線放射同位体（２２５Ａｃ、２２４Ａｃ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２２４Ｒａ、または２２３Ｒａなど）である。他の実施形態では、細胞傷害性放射性核種は、β線放射同位体（１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１３１Ｉ、６７Ｃｕ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、または６４Ｃｕなど）である。いくつかの実施形態では、細胞傷害性放射性核種は、オージェ電子および低エネルギー電子を放出する同位体（１２５Ｉ、１２３Ｉまたは７７Ｂｒなど）である。他の実施形態では、同位体は、１９８Ａｕおよび３２Ｐなどである。
【００７１】
ある実施形態では、被験体への放射性核種の投与量は、約０．００１ｍＣｉ／ｋｇと約１０ｍＣｉ／ｋｇとの間である。いくつかの実施形態では、被験体への放射性核種の投与量は、約０．１ｍＣｉ／ｋｇと約１．０ｍＣｉ／ｋｇとの間である。他の実施形態では、被験体への放射性核種の投与量は、約０．００５ｍＣｉ／ｋｇと０．１ｍＣｉ／ｋｇとの間である。
【００７２】
５．２．１．３ 治療抗体との組み合わせ
別の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数の免疫療法薬（抗体またはワクチンなど）と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、抗体は、癌に対するｉｎ ｖｉｖｏでの治療および／または予防で使用する。いくつかの実施形態では、抗体を、感染症の処置および／または防止のために使用することができる。
【００７３】
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と組み合わせて使用することができる治療および予防抗体の非限定的な例には、ＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ、ＮＪ）（現在、クリニックにおける前立腺癌処置ためのヒト化抗ＣＴＬＡ−４抗体である）；ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＭＤ）（ＲＳＶ感染処置のためのヒト化抗呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）モノクローナル抗体である）；およびＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＣＡ）（転移性乳癌処置のためのヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体である）が含まれる。他の例は、ヒト化抗ＣＤ１８Ｆ（ａｂ’）２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＣＤＰ８６０（ヒト化抗ＣＤ１８Ｆ（ａｂ’）２である）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ、ＵＫ）；ＰＲＯ５４２（ＣＤ４と融合した抗ＨＩＶｇｐｌ２０抗体である）（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｓ）；Ｏｓｔａｖｉｒ（ヒト抗Ｂ型肝炎ウイルス抗体である）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＲＯＴＯＶＩＲ（商標）（ヒト化抗ＣＭＶＩｇＧ１抗体である）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＭＡＫ−１９５（ＳＥＧＡＲＤ）（マウス抗ＴＮＦ−αＦ（ａｂ’）２である）（Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｒｍａ／ＢＡＳＦ）；ＩＣ１４（抗ＣＤ１４抗体である）（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）；ヒト化抗ＶＥＧＦＩｇＧ１抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＯＶＡＲＥＸ（商標）（マウス抗ＣＡ１２５抗体である）（Ａｌｔａｒｅｘ）；ＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体である）（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；ＢＥＣ２（マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体である）（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；ＩＭＣ−Ｃ２２５（キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体である）（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；ＶＩＴＡＸＩＮ（商標）（ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体である）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；Ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ／ＬＤＰ−０３（ヒト化抗ＣＤ５２ＩｇＧ１抗体である）（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）；Ｓｍａｒｔ Ｍ１９５（ヒト化抗ＣＤ３３ＩｇＧ抗体である）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）；ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（キメラ抗ＣＤ２０ＩｇＧ１抗体である）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（ヒト化抗ＣＤ２２ＩｇＧ抗体である）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；Ｓｍａｒｔ ＩＤ１０（ヒト化抗ＨＬＡ抗体である）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）；ＯＮＣＯＬＹＭ（商標）（Ｌｙｍ−１）（放射性標識したマウス抗ＨＬＡ診断試薬抗体である）（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）；ＡＢＸ−ＩＬ８（ヒト抗ＩＬ８抗体である）（Ａｂｇｅｎｉｘ）；抗ＣＤ１１ａ（ヒト化ＩｇＧ１抗体である）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｘｏｍａ）；ＩＣＭ３（ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である）（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）；ＩＤＥＣ−１１４（霊長類化抗ＣＤ８０抗体である）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）；ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（放射性標識したマウス抗ＣＤ２０抗体である）（ＩＤＥＣ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＤＥＣ−１３１（ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である）（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）；ＩＤＥＣ−１５１（霊長類化抗ＣＤ４抗体である）（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ−１５２（霊長類化抗ＣＤ２３抗体である）（ＩＤＥＣ／Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）；ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３（ヒト化抗ＣＤ３ＩｇＧである）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）；５Ｇ１．１（ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ）；Ｄ２Ｅ７（ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体である）（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ８７０（ヒト化抗ＴＮＦ−αＦａｂフラグメントである）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ＩＤＥＣ−１５１（霊長類化抗ＣＤ４ＩｇＧ１抗体である）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）；ＭＤＸ−ＣＤ４（ヒト抗ＣＤ４ＩｇＧ抗体である）（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）；ＣＤＰ５７１（ヒト化抗ＴＮＦ−αＩｇＧ４抗体である）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ＬＤＰ−０２（ヒト化抗α４β７抗体である）（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａ（ヒト化抗ＣＤ４ＩｇＧ抗体である）（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＡＮＴＯＶＡ（商標）（ヒト化抗ＣＤ４０ＬＩｇＧ抗体である）（Ｂｉｏｇｅｎ）；ＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標）（ヒト化抗ＶＬＡ−４ＩｇＧ抗体である）（Ｅｌａｎ）；ＭＤＸ−３３（ヒト抗ＣＤ６４（ＦｃγＲ）抗体である）（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｃｅｎｔｅｏｎ）；ＳＣＨ５５７００（ヒト化抗ＩＬ−５ＩｇＧ４抗体である）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＳＢ−２４０５６３およびＳＢ−２４０６８３（それぞれ、ヒト化抗ＩＬ−５抗体およびＩＬ−４抗体である）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）；ｒｈｕＭａｂ−Ｅ２５（ヒト化抗ＩｇＥＩｇＧ１抗体である）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ／Ｔａｎｏｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）；ＡＢＸ−ＣＢＬ（マウス抗ＣＤ−１４７ＩｇＭ抗体である）（Ａｂｇｅｎｉｘ）；ＢＴＩ−３２２（ラット抗ＣＤ２ＩｇＧ抗体である）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／Ｂｉｏ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）；Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ／ＯＫＴ３（マウス抗ＣＤ３ＩｇＧ２ａ抗体である）（ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）（キメラ抗ＣＤ２５ＩｇＧ１抗体である）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍ）；ＬＤＰ−０１（ヒト化抗β２−インテグリンＩｇＧ抗体である）（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ）；抗ＬＦＡ−１（マウス抗ＣＤ１８Ｆ（ａｂ’）２である）（Ｐａｓｔｅｕｒ−Ｍｅｒｉｅｕｘ／Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ）；ＣＡＴ−１５２（ヒト抗ＴＧＦ−β２抗体である）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ）；およびＣｏｒｓｅｖｉｎ Ｍ（キメラ抗第ＶＩＩ因子抗体である）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）である。上記列挙の免疫反応性試薬および任意の他の免疫反応性試薬を、当業者に公知の任意のレジメン（免疫反応性試薬の供給者によって推奨されるレジメンが含まれる）に従って投与することができる。
【００７４】
５．２．１．４ 他の治療薬との組み合わせ
抗癌剤および治療抗体に加えて、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、他の治療薬（抗血管新生薬（例えば、固形腫瘍の処置方法ならびに転移の処置および防止方法における）および抗ホルモン剤（特に、乳癌および前立腺癌などのホルモン依存性癌の処置方法における）など）と組み合わせて投与することができる。
【００７５】
１つの実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数の抗血管新生薬と組み合わせて投与する。かかる薬剤には、アンギオスタチン、サリドマイド、クリングル５、エンドスタチン、Ｓｅｒｐｉｎ（セリンプロテアーゼインヒビター）抗トロンビン、フィブロネクチンの２９ｋＤａのＮ末端および４０ｋＤａのＣ末端タンパク質分解性フラグメント、プロラクチンの１６ｋＤａのタンパク質分解性フラグメント、血小板因子４の７．８ｋＤａのタンパク質分解性フラグメント、血小板因子４のフラグメントに対応する１３アミノ酸ペプチド（Ｍａｉｏｎｅら、１９９０、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：２０７７−２０８３）、Ｉ型コラーゲンフラグメントに対応する１４アミノ酸ペプチド（Ｔｏｌｍａら、１９９３、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２２：４９７−５１１）、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ Ｉフラグメントに対応する１９アミノ酸ペプチド（Ｔｏｌｓｍａら、１９９３、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２２：４９７−５１１）、ＳＰＡＲＣフラグメントに対応する２０アミノ酸ペプチド（Ｓａｇｅら、１９９５，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：１３２９−１３３４）、またはその任意のフラグメント、ファミリーメンバー、もしくはバリアント（その薬学的に許容可能な塩が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
血管形成を阻害し、ラミニン、フィブロネクチン、プロコラーゲン、およびＥＧＦのフラグメントに対応する他のペプチドも記載されている（例えば、Ｃａｏ、１９９８、Ｐｒｏｇ Ｍｏｌ Ｓｕｂｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０：１６１−１７６を参照のこと）。ＲＧＤタンパク質（すなわち、ペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを保有する）に結合する一定のインテグリンを遮断するモノクローナル抗体および環状ペンタペプチドは、抗血管新生活性を有することが証明されている（Ｂｒｏｏｋｓら、１９９４、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４：５６９−５７１；Ｈａｍｍｅｓら、１９９６、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：５２９−５３３）。さらに、受容体アンタゴニストによるウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体の阻害により、血管形成、腫瘍の成長および転移が阻害される（Ｍｉｎら、１９９６、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：２４２８−３３；Ｃｒｏｗｌｅｙら、１９９３、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．９０：５０２１−２５）。
【００７７】
別の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、ホルモン処置様式と関連させて使用する。かかる処置様式には、ホルモンアンタゴニスト（例えば、フルタミド、ビカルタミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）、ホルモンの生合成およびプロセシングのインヒビター、およびステロイド（例えば、デキサメタゾン、レチノイド、デルトイド、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、エストロゲン、テストステロン、プロゲスチン）、ビタミンＡ誘導体（例えば、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ））；ビタミンＤ３アナログ；抗ゲスターゲン（例えば、ミフェプリストン、オナプリストン）、および抗アンドロゲン（例えば、酢酸シプロテロン）の投与が含まれる。
【００７８】
別の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、ポリヌクレオチド化合物（アンチセンスポリヌクレオチドなど）、リボザイム、ＲＮＡ干渉分子、および三重らせんポリヌクレオチドなどを使用する処置様式と関連させて使用する。
【００７９】
５．２．１．５ 免疫調節薬との組み合わせ
ある実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、免疫調節薬と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、免疫調節薬と共に処方する。「免疫調節薬」は、投与される被験体の免疫系を抑制するか、マスキングするか、増強する物質である。例示的な薬剤は、サイトカイン産生を抑制するか、自己抗原発現を下方制御または抑制するか、ＭＨＣ抗原をマスキングする薬剤である。かかる薬剤の例には、２−アミノ−６−アリール−５置換ピリミジン（米国特許第４，６６５，０７７を参照のこと）、アザチオプリン（またはシクロホスファミド、アザチオプリンに対して副作用がある場合）；ブロモクリプチン；グルタルアルデヒド（ＭＨＣ抗原をマスキングする（米国特許第４，１２０，６４９号に記載））；ＭＨＣ抗原およびＭＨＣフラグメントの抗イディオタイプ抗体；シクロスポリンＡ；ステロイド（糖質コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、およびデキサメタゾン）など）；サイトカインまたはサイトカイン受容体アンタゴニスト（抗インターフェロン−γ、−β、または−α抗体が含まれる）；抗腫瘍壊死因子−α抗体；抗腫瘍壊死因子−β抗体；抗インターロイキン−２抗体および抗ＩＬ−２受容体抗体；抗Ｌ３Ｔ４抗体；異種抗リンパ球グロブリン；ｐａｎ−Ｔ抗体（好ましくは、抗ＣＤ３または抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体）；ＬＦＡ−３結合ドメインを含む可溶性ペプチド；ストレプトキナーゼ；ＴＧＦ−β；ストレプトドルナーゼ；ＦＫ５０６；ＲＳ−６１４４３；デオキシスペルグアリン；およびラパマイシンが含まれる。サイトカインの例には、リンホカイン、モノカイン、および伝統的なポリペプチドホルモンが含まれるが、これらに限定されない。サイトカインのうちで、成長ホルモン（ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモンなど）；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン（濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）など）；肝臓成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子−α；ミューラー阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｏｔｉｎ）（ＴＰＯ）；神経成長因子（ＮＧＦ−αなど）；血小板成長因子；トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）（ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−αなど）；インスリン様成長因子−Ｉおよび−ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）（マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）など）；顆粒球−マクロファージ−ＣｇＰ（ＧＭ−ＣＳＰ）；および顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ）（ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１（ＩＬ−１Ｉ）、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５など）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−βなど）；および他のポリペプチド因子（ＬＩＦおよびキットリガンド（ＫＬ）が含まれる）が含まれる。本明細書中で使用する場合、用語「サイトカイン」には、天然供給源由来のタンパク質または天然配列のサイトカインの組換え細胞培養物および生物学的に活性な等価物由来のタンパク質が含まれる。
【００８０】
ある実施形態では、本方法は、さらに、１つまたは複数の免疫調節薬、好ましくはサイトカインの被験体への投与を含む。好ましいサイトカインは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、およびγインターフェロンからなる群から選択される。
【００８１】
５．２．１．６ 単球またはマクロファージの機能を増強させる化合物との組み合わせ
ある実施形態では、単球またはマクロファージの機能を増強させる（例えば、少なくとも約２５％、５０％、７５％、８５％、９０％、９％、またはそれを超える）化合物を、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と併せて使用することができる。かかる化合物は当該分野で公知であり、サイトカイン（インターロイキン（例えば、ＩＬ−１２）およびインターフェロン（例えば、αまたはγインターフェロン）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
ある実施形態では、単球またはマクロファージの機能を増強させる化合物を、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストと共に処方し、したがって、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストと同時に投与する。
【００８３】
他の実施形態では、単球またはマクロファージの機能を増強させる化合物をベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストとは別に投与し、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストと同時（相互に数時間以内）、同一の治療過程中、または連続的に投与することができる。かかる実施形態では、単球またはマクロファージの機能を増強させる化合物を、好ましくは、ヒト被験体に投与する。１つの実施形態では、ヒト被験体は、血中の白血球数、単球数、好中球数、リンパ球数、および／または好塩基球数がヒトの正常範囲内である。ヒト白血球（総数）の正常範囲は、約３．５〜１０．５（１０９／Ｌ）である。ヒト血中の好中球の正常範囲は、約１．７〜７．０（１０９／Ｌ）、単球では約０．３〜０．９（１０９／Ｌ）、リンパ球では約０．９〜２．９（１０９／Ｌ）、好塩基球では約０〜０．３（１０９／Ｌ）、および好酸球では約０．０５〜０．５（１０９／Ｌ）である。他の実施形態では、ヒト被験体の血中白血球数は、ヒトの正常範囲未満である（例えば、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、または０．８（１０９／Ｌ）白血球）。
【００８４】
５．２．２ 標的癌
一定の好ましい実施形態では、本発明の方法によって処置される癌型は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、またはリンパ腫である。本発明の方法によって処置することができる他の癌型には、ヒトの肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵臓癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺腫、髄様癌、気管支癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞性肺癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫）；白血病（例えば、急性リンパ球性白血病および急性骨髄球性白血病（骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病および赤白血病））；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ球性白血病）；および真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および重鎖病が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
５．２．３ 感染症および薬剤
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、被験体（好ましくは、ヒト被験体）における感染症の処置方法または防止方法で使用することができる。ある実施形態では、本方法は、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、蠕虫、または寄生虫（その特定の菌株が含まれる）に起因する感染症の処置方法または防止方法である。
【００８６】
ある実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−８）、インフルエンザウイルス（ＦｌｕＡ、Ｂ）、肝炎ウイルス（ＨｅｐＡ、ＨｅｐＢ、ＨｅｐＣ、ＨｅｐＥ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、ＳＡＲＳウイルス、パピローマウイルス、オルトポックスウイルス、またはウエストナイルウイルスに起因するウイルス疾患の処置方法で使用する。好ましい実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、肝炎、好ましくはＣ型肝炎（ＨＣＶともいう）の処置方法で使用する。
【００８７】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、抗ウイルス薬と組み合わせて投与する。使用することができる抗ウイルス薬には、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、および融合インヒビターが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、抗ウイルス薬は、アマンタジン、リン酸オセルタミビル、リマンタジン、およびザナミビルからなる群から選択される。１つの実施形態では、抗ウイルス薬は、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピンからなる群から選択される非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。１つの実施形態では、抗ウイルス薬は、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビルＤＦ、ザルシタビン、およびジドブジンからなる群から選択されるヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。１つの実施形態では、抗ウイルス薬は、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖ）、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビルからなる群から選択されるプロテアーゼインヒビターである。１つの実施形態では、抗ウイルス薬は、エンフビルチドなどの融合インヒビターである。
【００８８】
本発明の方法で用いる抗ウイルス薬のさらなる非限定的な例には、以下が含まれる：リファンピシン、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、デラビルジン エファビレンツ、ネビラピン）、プロテアーゼインヒビター（例えば、アプレナビル、インジナビル、リトナビル、およびサキナビル）、イドクスウリジン、シドフォビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、アマンタジン、およびパリビズマブ。抗ウイルス薬の他の例には、アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデホビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（商標））；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドフォビル；シパムフィリン；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デスシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；ホサリラート；ホスカルネットナトリウム；ホスホネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスウリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；リン酸オセルタミビル（ＴＡＭＩＦＬＵ（商標））；ペンシクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン（ＦＬＵＭＡＤＩＮＥ（商標））；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；スタブジン；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビダラビン；リン酸ビダラビン；ビダラビンナトリウムホスファート；ビロキシム；ザルシタビン；ザナミビル（ＲＥＬＥＮＺＡ（商標））；ジドブジン；およびジンビロキシムが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明に含まれるウイルスの他の例には、以下のウイルスが含まれるが、これらに限定されない：レトロウイルス科（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１など、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ、またはＨＩＶ−ＩＩＩともいう）；および他の分離株（ＨＩＶ−ＬＰなど）；ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス；エンテロウイルス、ヒトコックサキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；カリシウイルス科（例えば、胃腸炎を引き起こす菌株）；トガウイルス科（例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；フラビウイルス科（例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス）；コロナウイルス科（例えば、コロナウイルス）；ラブドウイルス科（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；フィロウイルス科（例えば、エボラ様ウイルス）；パラミクソウイルス科（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス）；オルトミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）；ブンガウイルス科（例えば、ハンターンウイルス、ブンガウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス）；アレナウイルス科（出血熱ウイルス）；レオウイルス科（例えば、レオウイルス、オルビウイルス、およびロタウイルス）；ボルナウイルス科；ヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎ウイルス）；パルボウイルス科（パルボウイルス）；パポーバウイルス科（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；アデノウイルス科（ほとんどのアデノウイルス）；ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２）、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス；ポックスウイルス科（痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス）；およびイリドウイルス科（例えば、アフリカブタ熱ウイルス）；および未分類のウイルス（例えば、海綿状脳症の病原因子、デルタ型肝炎の病原体（Ｂ型肝炎ウイルスの欠損サテライトウイルスと考えられる））、非Ａ型肝炎、非Ｂ型肝炎の病原体クラス１、内部伝播；クラス２、非経口伝播（すなわち、Ｃ型肝炎））；ノーウォークウイルスおよび関連ウイルス、およびアストロウイルス。
【００９０】
他の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、細菌に起因する疾患の処置方法で使用する。本発明の方法に含まれる細菌の非限定的な例には、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、およびＬｉｓｔｅｒｉａが含まれる。意図する細菌の他の例には、グラム陽性細菌（例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓなど）、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ種）、グラム陰性細菌（例えば、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｖｉｂｒｉｏ、およびＹｅｒｓｉｎｉａ種）、スピロヘータ細菌（例えば、Ｂｏｒｒｅｌｉａ種（ライム病を引き起こすＢｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉが含まれる））、嫌気性菌（例えば、ＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓおよびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種）、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ種が含まれるが、これらに限定されない。特定の伝染性細菌のさらなる非限定的な例には、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉｓ、Ｂｏｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ａｖｉｕｍ、Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．ｋａｎｓａｉｉ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｒａｃｉｓ、ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｒｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｉｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐｅｒｔｅｎｕｅ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、およびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｌｉが含まれる。
【００９１】
ある実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、抗菌薬と組み合わせて投与する。抗菌薬の非限定的な例には、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、および細菌感染を阻害および／または減少させるか、細菌の複製を阻害および／または減少させるか、細菌の他の細胞または被験体への拡大を阻害および／または減少させる小分子が含まれる。抗菌薬の具体例には、抗生物質（ペニシリン、セファロスポリン、イミペネム、アズトレオナム（ａｘｔｒｅｏｎａｍ）、バンコマイシン、シクロセリン、バシトラシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、トリメトプリム、ノルフロキサシン、リファンピン、ポリミキシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、コトコナゾール（ｋｅｔｏｃａｎａｚｏｌｅ）、イソシアジド、メトロニダゾール、およびペンタミジンなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
ある実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、抗真菌薬と組み合わせて投与する。抗真菌薬の具体例には、アゾール薬（例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール（ＮＩＺＯＲＡＬ（登録商標））、酢酸カスポフンギン（ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標））、イミダゾール、トリアゾール（例えば、フルコナゾール（ＤＩＦＬＵＣＡＮ（登録商標）））、およびイトラコナゾール（ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）））、ポリエン（例えば、ナイスタチン、アンホテリシンＢ（ＦＵＮＧＩＺＯＮＥ（登録商標））、アンホテリシンＢ脂質複合体（「ＡＢＬＣ」）（ＡＢＥＬＣＥＴ（商標））、アンホテリシンＢコロイド分散物（「ＡＢＣＤ」）（ＡＭＰＨＯＴＥＣ（登録商標））、リポソームアンホテリシンＢ（ＡＭＢＩＳＯＮＥ（登録商標）））、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、ピリミジン（例えば、フルシトシン（ＡＮＣＯＢＯＮ（登録商標）））、およびボリコナゾール（ＶＦＥＮＤ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
５．３ 投与および投薬
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、好ましくは注射、最も好ましくは皮下注射のために処方する。ある実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、皮内経路、経皮経路、皮下経路、または筋肉内経路による投与のために処方する。１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、静脈内投与のために処方する。しかし、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、任意の適切な投与経路（例として、鼻（例えば、エアゾールによる）、口内投与（例えば、舌下投与）、局所投与（すなわち、皮膚および粘膜表面の両方（気道表面が含まれる））、髄腔内投与、関節内投与、胸膜内投与（ｉｎｔｒａｐｌｕｒａｌ）、脳内投与、動脈内投与、腹腔内投与、経口投与、リンパ管内投与、鼻腔内投与、直腸投与または膣投与、局所カテーテルによる灌流、または直接病巣内注射が含まれる）のために処方することができる。
【００９４】
本発明の処方物は、意図する使用に有効な量のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む。また、特定の投薬量を、多数の他の要因（患者の年齢、性別、種、および容態が含まれる）に基づいて選択する。有効量を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験系または動物モデルから導いた用量−応答曲線から推定することもできる。
【００９５】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの用量を、ｍｇ／ｋｇ体重の単位で測定する。他の実施形態では、用量を、ｍｇ／ｋｇ除脂肪体重（すなわち、体重−体脂肪含有量）の単位で測定する。他の実施形態では、用量を、ｍｇ／ｍ２体表面積の単位で測定する。他の実施形態では、用量を、患者への投与用量あたりのｍｇ単位で測定する。用量の任意の測定を、本発明の組成物および方法と併せて使用することができ、投薬量単位を当該分野で標準的な手段によって変換することができる。
【００９６】
本発明の方法で使用することができる投薬レジメンの例には、毎日、週３回（断続的）、毎週、または１４日毎が含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態では、投薬レジメンには、毎月の投薬または６〜８週間毎の投薬が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、被験体（好ましくは、ヒト被験体）における癌または感染症の処置に適切な処置様式と組み合わせて毎週または２週間に１回皮下注射によって投与する。適切な処置様式は、５．３項およびその小節に記載されている。
【００９７】
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの例示的な用量には、被験体１ｋｇあたりｍｇ量で含まれる。１つの実施形態では、用量は、約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重または約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。特定の実施形態では、用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。
【００９８】
癌または感染症の処置方法のある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重または約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇ被験体体重の用量で被験体に投与する。特定の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重の用量で投与する。あるさらなる実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、週１回または２週間に１回を基本として被験体に投与する。特定の実施形態では、１日量は、少なくとも０．０５ｍｇ、０．５０ｍｇ、１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇである。
【００９９】
皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、または静脈内投与の推奨投薬量は、約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。局所投与に適切な用量は、投与面積に応じて約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの範囲である。当業者は、一般に、維持レジメンと比較して最初の処置のための投薬量はより高く、そして／または投与頻度は高いと認識するであろう。
【０１００】
５．３．１ 癌治療のための例示的処置レジメン
特定の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、被験体（好ましくは、ヒト被験体）における癌処置のための既存の治療レジメンと組み合わせて使用する。この実施形態によれば、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、癌処置に適切な抗癌剤の前、後、または同時に投与することができる。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物の投与を、癌の型、被験体の病歴および容態、ならびに選択した特定の抗癌剤に応じて、抗癌剤の投薬量およびタイミングに合わせる。
【０１０１】
１つの実施形態では、レジメンは、乳癌処置のための５−フルオロウラシル、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ゲムシタビン、ＩＬ−２、パクリタキセル、および／またはＶＰ−１６（エトポシド）を含む。別の実施形態では、レジメンは、前立腺癌処置のためのパクリタキセル、ドセタキセル、ミトキサントロン、および／またはアンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルタミド）を含む。別の実施形態では、レジメンは、白血病処置のためのフルダラビン、シトシンアラビノシド、ゲムツズマブ（ＭＹＬＯＴＡＲＧ）、ダウノルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、６−メルカプトプリン、イダルビシン、ミトキサントロン、エトポシド、アスパラギナーゼ、プレドニゾン、および／またはシクロホスファミドを含む。１つの実施形態では、レジメンは、骨髄腫処置のためのデキサメタゾンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、黒色腫処置のためのダカルバジンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、結腸直腸癌処置のためのイリノテカンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、肺癌処置のためのパクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、および／またはシスプラチンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、非ホジキンリンパ腫処置のためのシクロホスファミド、ＣＨＯＰ、エトポシド、ブレオマイシン、ミトキサントロン、および／またはシスプラチンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、胃癌処置のためのシスプラチンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、膵臓癌処置のためのゲムシタビンを含む。
【０１０２】
抗癌剤を使用した処置の持続時間は、使用した特定の治療薬に従って変化し得る。ある実施形態では、投与は不連続である（すなわち、１日量を数回の投与に分割する）。ある実施形態によれば、処置方法は、少なくとも１サイクル、好ましくは１サイクル超を含み、その間に治療薬を１回または連続して投与する。１サイクルに適切な期間を、当業者に日常的な方法、ならびに総サイクル数、およびサイクルの間隔に従って決定することができる。
【０１０３】
特定の実施形態では、レジメンは、１００〜１０００ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のゲムシタビンを含む。別の実施形態では、レジメンは、２００〜４０００ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のダカルバジンを含む。好ましい実施形態では、ダカルバジンの用量は、７００〜１０００ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲である。別の実施形態では、レジメンは、２５〜５０ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のフルダラビンを含む。別の実施形態では、レジメンは、２００〜２０００ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のシトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）を含む。別の実施形態では、レジメンは、１．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のドセタキセルを含む。別の実施形態では、レジメンは、５〜１５ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のパクリタキセルを含む。別の実施形態では、レジメンは、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のシスプラチンを含む。別の実施形態では、レジメンは、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量の５−フルオロウラシルを含む。別の実施形態では、レジメンは、２〜８ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のドキソルビシンを含む。別の実施形態では、レジメンは、４０〜１６０ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のエピポドフィロトキシンを含む。別の実施形態では、レジメンは、５０〜２００ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のシクロホスファミドを含む。別の実施形態では、レジメンは、５０〜７５、７５〜１００、１００〜１２５、または１２５〜１５０ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のイリノテカンを含む。別の実施形態では、レジメンは、３．７〜５．４、５．５〜７．４、７．５〜１１、または１１〜１８．５ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のビンブラスチンを含む。別の実施形態では、レジメンは、０．７〜１．４、または１．５〜２ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のビンクリスチンを含む。さらに別の実施形態では、レジメンは、３．３〜５、５〜１０、１０〜１００、または１００〜１０００ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のメトトレキサートを含む。
【０１０４】
１つの実施形態では、レジメンは、低用量の化学療法薬の使用を含む。本実施例によれば、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物での被験体の最初の処置により、その後の抗癌剤での攻撃誘発に対する腫瘍の感受性が増大する。したがって、抗癌剤を、抗癌剤を単独で投与する場合の許容可能な投薬量の範囲内の低い方付近であるかそれ未満の用量で被験体に投与することができる。１つの実施形態では、レジメンは、６〜６０ｍｇ／ｍ２／日以下のドセタキセルのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、１０〜１３５ｍｇ／ｍ２／日以下でのパクリタキセルのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、２．５〜２５ｍｇ／ｍ２／日以下でのフルダラビンのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、０．５〜１．５ｇ／ｍ２／日以下でのシトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）のその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、１０〜１００ｍｇ／ｍ２／サイクルでのゲムシタビンのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、５〜１０、１０〜２０、２０〜４０、または４０〜７５ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のシスプラチン（例えば、ＰＬＡＴＩＮＯＬまたはＰＬＡＴＩＮＯＬ−ＡＱ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ））のその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、７．５〜７５ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲のシスプラチンのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、２〜４、４〜８、８〜１６、１６〜３５、または３５〜７５ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ））のその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、６〜１０、１０〜３０、または３０〜６０ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のドセタキセル（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ））のその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、１０〜２０、２０〜４０、４０〜７０、または７０〜１３５ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のパクリタキセル（例えば、ＴＡＸＯＬ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ））のその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量の５−フルオロウラシルのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、２〜４、４〜８、８〜１５、１５〜３０、または３０〜６０ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のドキソルビシン（例えば、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）、ＤＯＸＩＬ（Ａｌｚａ）、ＲＵＢＥＸ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ））のその後の投与を含む。
【０１０５】
上記投与計画を例示のみを目的として提供し、本発明を制限すると見なすべきではない。
【０１０６】
５．４ キット
本発明は、液体または凍結乾燥された本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を充填した１つまたは複数の容器を含む薬学的パックまたはキットを提供する。１つの実施形態では、処方物は、β−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含むベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドの水性処方物である。１つの実施形態では、処方物は凍結乾燥されている。好ましい実施形態では、液体または凍結乾燥された処方物は無菌である。１つの実施形態では、キットは、１つまたは複数の容器中に液体または凍結乾燥された本発明の処方物および癌または感染症の処置に有用な１つまたは複数の他の予防薬または治療薬を含む。１つまたは複数の他の予防薬または治療薬は、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストとして同一容器中に存在し得るか、１つまたは複数の他の容器中に存在し得る。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で処方し、処方物は、注射、好ましくは皮下注射に適切である。好ましくは、キットは、単位投薬形態のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む。最も好ましくは、単位投薬形態は、処置されるべき被験体の体重１ｋｇあたり約０．０２〜１０ｍｇまたは約０．０４〜５ｍｇの単位用量を提供するのに適切な形態である。
【０１０７】
ある実施形態では、キットは、さらに、癌または感染症の処置で使用する説明書（例えば、本発明の液体処方物を単独で使用するか、別の予防薬または治療薬と組み合わせて使用する）ならびに副作用および１つまたは複数の投与経路についての投薬量情報を含む。任意選択的に、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する行政機関によって指示された形態の通知書がかかる容器に付随し、この通知書は、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売の政府機関による承認を反映する。
【０１０８】
本明細書中で引用した全ての刊行物および特許書類は、それぞれのかかる刊行物または書類が具体的且つ個別に参考として援用されることを示すかのように本明細書中で参考として援用される。刊行物および特許書類の引用は、いかなる先行技術との関連性も認めておらず、先行技術の内容や日付に関していかなる承認もしていない。
【０１０９】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに定義され、実施例は、本発明の範囲を制限することを意味しない。本発明の目的および意図から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多数の修正形態を実施することができることが当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０１１０】
５．５ 実施例
以下は、安定な水性および凍結乾燥された本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの処方物の具体例である。これらの実施形態で使用される特定のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドである。本明細書中に記載のように、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、４０〜５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度でβ−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを使用して処方することができる。具体的には、本実施例は、１５％または２５％ｗ／ｖのいずれかのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを使用したベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの処方物を記載する。これらの処方物は、室温および通常の冷蔵温度で安定である。水性処方物はまた、皮下注射による投与に適切である。水性処方物を凍結乾燥させることもできる。例示的な凍結乾燥手順を以下に記載する。１５％スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン処方物は、凍結乾燥生成物の再構成後の皮下注射による投与に好ましい。
【０１１１】
５．５．１ 水性処方物
４０ｍｇ／ｍＬのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト溶液を、下記の通りに調製する。簡潔に述べれば、必要量のアゴニストを、２５％または１５％ｗ／ｖスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンのいずれかを含む１０ｍＭクエン酸塩（ｐＨ２．８〜３．２）に溶解し、３０分間撹拌する。溶解後、溶液のｐＨをｐＨ６．５に調整し、溶液をさらに１５分間撹拌し、０．２ミクロンのポリエーテルスルホンフィルターで濾過した。この処方物は皮下注射に適切である。
【０１１２】
【表１】
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの水性処方物の詳細な手順
最終体積の処方物の２５％ｗ／ｖ溶液に必要なスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを秤量する。
【０１１３】
最終体積の処方物の０．１９％ｗ／ｖ溶液に必要なクエン酸を秤量する。
【０１１４】
最終体積の処方物の４０ｍｇ／ｍＬ溶液に必要なＶＴＸ−３７８を秤量する。
【０１１５】
７５％バッチ体積に等しい濾過滅菌水（０．２μｍ）をバッチ製造用容器に移す。クエン酸およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンをバッチ製造用容器に添加し、クエン酸およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが完全に溶解するまで成分を中速で撹拌する。
【０１１６】
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを上記溶液に添加し、さらに１５分間撹拌する。
【０１１７】
６Ｎ塩酸を使用して処方物をｐＨ２．８〜３．０に調整し、中速で３０分間撹拌して媒質にベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを確実に溶解させる。
【０１１８】
６Ｎ水酸化ナトリウムを使用して処方物をｐＨ６．３〜６．７に調整し、中速で１５分間撹拌する。このｐＨ範囲で処方物に濁りが認められるであろう。
【０１１９】
水を使用して処方物の体積をバッチの最終体積に調整し、中速で１０分間撹拌する。ｐＨ６．３〜６．７であることを確認する。
【０１２０】
全バッチを容器（０．１Ｎ水酸化ナトリウム、０．２μｍ濾水、および濾過した７０％エタノールの順序で事前にリンスする）に濾過し、クリーンベンチにおいて滅菌０．２μｍポリエーテルスルホンフィルターで乾燥させる。
【０１２１】
必要に応じて、クリーンベンチにおいて滅菌使い捨てピペットを使用して、濾過した処方物のアリコートを適切なガラス製容器（０．１Ｎ水酸化ナトリウム、０．２μｍ濾水、および濾過した７０％エタノールの順序で事前にリンスし、乾燥させる）に移す。
【０１２２】
処方物を２〜８℃で保存することを推奨する。
【０１２３】
５．５．２ 凍結乾燥処方物
４０ｍｇ／ｍＬの上記処方物を、以下の凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥させる。
【０１２４】
保存負荷温度＝−５０℃
凍結：−５０℃で１２０分間保持する。減圧してチャンバーを密封する。
【０１２５】
冷却管および減圧：冷却管温度（減圧が可能な冷却管の温度）＝−５０℃；加熱開始圧力（初乾が継続される圧力）＝４００ｍＴｏｒｒ
初乾：１００ｍＴｏｒｒの減圧下にて０℃に１２０分間均一に上昇させる。；１００ｍＴｏｒｒの減圧下にて１０℃に８０分間均一に上昇させる。１００ｍＴｏｒｒの減圧下にて１０℃で１９２０分間保持する。
【０１２６】
上記のように調製した凍結乾燥処方物は、以下の表に示すように、室温（約２３℃）および２〜８℃の両方で少なくとも２ヶ月間安定であった。表示の時点でサンプルを貯蔵庫から取り出し、０．８ｍｌの水でそれぞれ再構成し、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストのｐＨ、重量オスモル濃度、および濃度をＨＰＬＣによって評価した。
【０１２７】
【表２】
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの凍結乾燥処方物の詳細な手順
最終体積の処方物の１５％ｗ／ｖ溶液に必要な目標量のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを秤量する。
【０１２８】
最終体積の処方物の０．１９％ｗ／ｖ溶液に必要な目標量のクエン酸を秤量する。
【０１２９】
最終体積の処方物の４０ｍｇ／ｍＬ溶液に必要な目標量のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを秤量する。
【０１３０】
７５％バッチ体積に等しい濾過滅菌水（０．２μｍ）をバッチ製造用容器に移す。クエン酸およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンをバッチ製造用容器に添加し、クエン酸およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが完全に溶解するまで成分を中速で撹拌する。
【０１３１】
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを上記溶液に添加し、さらに３０分間撹拌する。
【０１３２】
およそ０．５ｍＬ／分での６Ｎ塩酸の滴下によって処方物をｐＨ２．８〜３．０に調整し、０．５ｍＬの各添加の終了時に溶液を１分間撹拌する。滴下の間、ｐＨを継続的にモニタリングする。一旦所望のｐＨになると、溶液を中速で３０分間撹拌し続けて媒質中にベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを確実に溶解させる。
【０１３３】
およそ０．５ｍＬ／分での６Ｎ水酸化ナトリウムの滴下によって処方物をｐＨ６．３〜６．７に調整し、０．５ｍＬの各添加の終了時に溶液を２分間撹拌する。滴下の間、ｐＨを継続的にモニタリングする。標的ｐＨに到達させ、且つ溶液を、ｐＨ６．７を超えさせないようにする。一旦所望のｐＨになると、中速で１５分間撹拌し続ける。このｐＨ範囲では処方物に濁りが認められるであろう。
【０１３４】
上記の各６Ｎ塩酸および６Ｎ水酸化ナトリウムの段階的添加あたりの体積（０．５ｍＬ）は、バッチサイズ１Ｌに基づく。これらの体積を、最終バッチサイズに比例して調整すべきである（例えば、バッチ体積１０Ｌについては、各酸／塩基の体積は５ｍＬである）。
【０１３５】
水を使用して処方物の体積をバッチの最終体積に調整し、中速で１０分間撹拌する。ｐＨが６．３〜６．７であるであることをチェックし、必要に応じて６Ｎ水酸化ナトリウムまたは６Ｎ塩酸を使用してこの範囲内にｐＨを調整する。
【０１３６】
クリーンベンチにおいて滅菌０．２μｍポリエーテルスルホンフィルターによって全バッチを容器（０．１Ｎ水酸化ナトリウム、０．２μｍ濾水、および濾過した７０％エタノールの順序で事前にリンスし、乾燥させる）に濾過する。
【０１３７】
クリーンベンチにおいて滅菌使い捨てピペットを使用して、１．２ｍＬアリコートの濾過処方物を３ｍＬ血清バイアル（０．１Ｎ水酸化ナトリウム、０．２μｍ濾水、および濾過した７０％エタノールの順序で事前にリンスし、乾燥させる）に移す。
【０１３８】
ストッパーの突起物の間の空間を通してバイアルの内外にガスが流れるようにバイアルの上にゆるく配置した灰色のブチルストッパーを有する凍結乾燥機の棚に充填したバイアルを移す。添付書類１に示す凍結乾燥サイクルを使用する。高純度窒素を使用してチャンバー内の圧力を調整する。
【０１３９】
凍結乾燥の完了時、真空状態を乾燥高純度窒素に開放する。バイアル上のストッパーを取り出し、アルミニウムクリンプシールでバイアルをシールする。
【０１４０】
処方物を２〜８℃で保存することを推奨する。
【０１４１】
５．５．３ 包接錯体処方物対共溶媒処方物の安定性
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト溶液を包接錯体処方物または共溶媒処方物のいずれかとして調製し、表示温度での表示時間の保存後のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの残存濃度による測定によって短期間安定性について評価した。
【０１４２】
包接錯体処方物
５ｍｇ／ｍＬベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト溶液を、２５％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬを含む１０ｍＭクエン酸塩（ｐＨ６．５）中に調製した。簡潔に述べれば、必要量のＣＡＰＴＩＳＯＬおよびクエン酸を、約７５％のバッチサイズに等しい体積に溶解した。目標量のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストをこの溶液に添加し、３０分間撹拌した。６Ｎ ＨＣｌを使用してサンプルを約ｐＨ３．０に調整し、３０分間撹拌した。６Ｎ ＮａＯＨを使用して約ｐＨ６．５に調整し、さらに１５分間撹拌した。水を使用して処方物の体積をバッチサイズの１００％にした。次いで、処方物を、０．２μｍポリエーテルスルホンフィルターで濾過し、滅菌容器に無菌的に濾過した（２３５μＬ／容器）。処方物の全調製工程を、室温で行った。
【０１４３】
共溶媒処方物
５ｍｇ／ｍＬベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト溶液を、１０％プロピレングリコール、１０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、および１０ｍＭクエン酸塩（ｐＨ６．５）を含む溶媒系中で調製した。簡潔に述べれば、必要量のクエン酸を、約５０％のバッチサイズに等しい体積に溶解した。必要量のプロピレングリコールおよびＰＥＧ４００を添加し、撹拌して混合した。目標量のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストをこの溶媒に添加し、３０分間撹拌した。６Ｎ ＨＣｌを使用してサンプルを約ｐＨ３．０に調整し、３０分間撹拌した。６Ｎ ＮａＯＨを使用して約ｐＨ６．５に調整し、さらに１５分間撹拌した。水を使用して処方物の体積をバッチサイズの１００％にした。次いで、処方物を、０．２μｍポリエーテルスルホンフィルターで濾過し、滅菌容器（２３５μＬ／容器）に無菌的に濾過した。処方物の全調製工程を、室温で行った。
【０１４４】
安定性の評価
包接錯体処方物を充填した容器を、室温（ＲＴ）または２〜８℃のいずれかで保存した。共溶媒処方物を充填した容器を、室温、２〜８℃、または４０℃で保存した。サンプルを、特定の時点で貯蔵庫から取り出し、標準的方法によるＨＰＬＣによってベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト濃度を評価した。
【０１４５】
結果
表３は、特定の時点での貯蔵温度の関数としてのサンプルの安定性におけるベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストのアッセイ濃度を示す。表に示すように、包接錯体処方物は、室温でさえも貯蔵１９日目までベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストのいかなる有意な喪失も認められなかった。対照的に、室温での貯蔵１４日後に共溶媒処方物において有意なベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの喪失が認められた（約２９％喪失）。共溶媒処方物中でのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの分解は、４０℃でより明白であった。４０℃および室温で貯蔵した共溶媒処方物サンプルが７日後および１４日後にそれぞれ不溶性物質を含んでいたことに留意すべきである。安定性研究に基づいて、ＣＡＰＴＩＳＯＬを使用して調製した包接錯体処方物は、共溶媒処方物と比較してより高い安定性を示す。
【０１４６】
【表３】
本発明をその詳細な説明と併せて記載しているが、上記説明は本発明の例示を意図し、本発明の範囲の制限を意図しない。本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される。他の態様、利点、および修正形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲を逸脱することなく形態および詳細の種々の変化を得ることができると当業者に理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願
本願は、２００８年８月１日に出願された米国仮特許出願６１／１３７，６９４号への優先権を主張する。上記出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
２．発明の分野
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストの薬学的処方物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
３．発明の背景
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、そのｉｎ ｖｉｖｏ活性化によって特異的サイトカイン、ケモカインおよび成長因子が関与する先天性免疫応答が開始されるＩ型膜貫通タンパク質のファミリーである。全てのＴＬＲが一定の細胞内シグナル伝達分子（核性因子κβ（ＮＦ−ｋＢ）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）など）を活性化することができる一方で、放出されるサイトカインおよびケモカインの特異的集合物は各ＴＬＲに固有なようである。ＴＬＲ７、８、および９は、免疫細胞（樹状細胞および単球など）のエンドソーム区画またはリソソーム区画中に存在するＴＬＲのサブファミリーを含む。具体的には、ＴＬＲ７は、形質細胞様樹状細胞によって発現され、且つより少ない程度で単球によって発現され、ＴＬＲ８は、単球ならびに単球由来樹状細胞および骨髄性樹状細胞によって発現される。このサブファミリーは、微生物核酸（一本鎖ＲＮＡなど）の認識を媒介する。ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニストは、種々の炎症性サイトカイン（インターロイキン−６、インターロイキン−１２、腫瘍壊死因子−α、およびインターフェロン−γが含まれる）の産生を刺激する。かかるアゴニストはまた、共刺激分子（ＣＤ４０、ＣＤ８０、およびＣＤ８６など）、主要組織適合性複合体分子、およびケモカイン受容体の発現の増加を促進する。Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮαおよびＩＦＮβ）はまた、ＴＬＲ７／８アゴニストでの活性化の際に細胞によって産生される。
【０００４】
プリンヌクレオチドであるアデノシンおよびグアノシンに類似する小さな低分子量（４００ダルトン未満）の合成イミダゾキノリン化合物は、同定された最初のＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニストであった。多数のこれらの化合物は、抗ウイルス性および抗癌性が証明されている。例えば、ＴＬＲ７アゴニストであるイミキモド（ＡＬＤＡＲＡ（商標））は、一定のヒトパピローマウイルス菌株に起因する皮膚病変の処置のための局所薬として米国食品医薬品局によって承認された。イミキモドはまた、原発性皮膚癌および皮膚腫瘍（基底細胞癌、ケラトアカントーマ、光線性角化症、およびボーエン病など）の処置に有用であり得る。ＴＬＲ７／８アゴニストであるレシキモド（Ｒ−８４８）は、ヒト陰部ヘルペス処置のための局所薬として評価されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
４．発明の概要
本発明は、一般に、癌（好ましくは、固形腫瘍およびリンパ腫）の処置での使用、および他の使用（一定の皮膚容態または疾患（アトピー性皮膚炎など）の処置、感染症（好ましくは、ウイルス疾患）の処置が含まれる）、ならびに癌治療および感染症の処置での使用のために処方されたワクチン中のアジュバントとしての使用のためのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む薬学的組成物の処方に関する。具体的には、本発明は、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト、好ましくはＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ８アゴニストの安定な処方物に関する。好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ８アゴニストを癌の処置で使用し、癌は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、およびリンパ腫からなる群から選択される。
【０００６】
好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約６ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。好ましくは、処方物は、約１〜３０重量／体積％、５〜１５重量／体積％、または５〜１０重量／体積％（ｗ／ｖ）のシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。ある実施形態では、処方物は、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。特定の実施形態では、処方物は、少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度でベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む水溶液である。さらなる実施形態では、処方物は、１５％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。好ましい実施形態では、処方物は、哺乳動物（好ましくはヒト）での注射に適切である。特定の実施形態では、注射は、皮下経路、筋肉内経路、または経皮経路による注射である。ある実施形態では、処方物は静脈内投与に適切である。
【０００７】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物のｐＨは酸性（ｐＨ７未満を意味する）である。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物のｐＨは約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７、好ましくは約ｐＨ５．５〜約ｐＨ６．５である。特定の好ましい実施形態では、ｐＨ６．５である。１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における注射に適切な固体、液体または凍結乾燥された処方物である。１つの実施形態では、処方物は無菌である。ある実施形態では、本発明の処方物は、約２０〜２５℃の範囲の温度で少なくとも１週間安定である。処方物は、約２〜８℃で少なくとも２週間安定である。
【０００８】
本発明はまた、水溶液で再構成する場合に実質的に溶解するベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの凍結乾燥処方物を提供する。好ましくは、再構成された処方物は哺乳動物（好ましくは、ヒト）における注射に適切である。特定の実施形態では、注射は、皮下経路、筋肉内経路、または経皮経路による注射である。ある実施形態では、処方物は静脈内投与に適切である。
【０００９】
ある好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、１つまたは複数の以下のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；およびその薬学的に許容可能な塩。特定の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドおよびその薬学的に許容可能な塩である。
【００１０】
本発明は、さらに、シクロデキストリンを含む本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物の被験体（好ましくは、ヒト被験体）への投与による癌の処置方法を提供する。好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数のさらなる処置様式と組み合わせて投与し、この様式は、化学療法薬、サイトカイン、抗体、ホルモン療法、または放射線療法から選択される。１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、固形腫瘍処置レジメンの一部として投与する。さらなる実施形態では、固形腫瘍は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、またはリンパ腫から選択される癌の一形態である。１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、リンパ腫処置レジメンの一部として投与する。１つの実施形態では、リンパ腫はホジキンリンパ腫である。別の実施形態では、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。別の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、癌処置のためのワクチンアジュバントとして使用する。癌処置方法のある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、注射または静脈内に投与する。特定の実施形態では、注射は、皮下経路、筋肉内経路、または経皮経路による注射である。特定の実施形態では、処方物を皮下注射によって投与する。
【００１１】
本発明はまた、被験体（好ましくは、ヒト被験体）へのシクロデキストリンを含む本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物の投与によるアトピー性皮膚炎の処置方法を提供する。この実施形態によれば、投与経路は、好ましくは、皮下または局所である。
【００１２】
本発明はまた、被験体（好ましくは、ヒト被験体）へのシクロデキストリンを含む本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物の投与による感染症の処置方法を提供する。好ましくは、感染症はウイルスに起因する。特定の実施形態では、ウイルスはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶまたはＨｅｐＣ）である。
【００１３】
癌または感染症の処置方法のある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇ被験体体重の用量で被験体に投与する。ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。あるさらなる実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１週間または２週間を基準として被験体に投与する。
【００１４】
本発明はまた、癌または１つまたは複数のその症状の処置のための本発明の液体または凍結乾燥されたベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を充填した１つまたは複数の容器を含む薬学的パックまたはキットを提供する。好ましくは、処方物は、約１〜３０％、５〜１５％、または５〜１０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。ある実施形態では、処方物は、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。特定の実施形態では、処方物は、β−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含むベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドの水性処方物である。別の実施形態では、処方物は、β−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドの凍結乾燥処方物である。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方し、処方物（水性であるか再構成された凍結乾燥形態であるかは無関係）は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における皮下注射に適切である。
【００１５】
本発明はまた、被験体における癌、感染症、またはアトピー性皮膚炎の治療薬の製造におけるベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト、好ましくはＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ８アゴニストの処方物の使用を提供する。癌は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、およびリンパ腫からなる群から選択される。
【００１６】
１つの実施形態では、ＴＬＲアゴニストを、少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。さらに、処方物は、注射による被験体（被験体は、好ましくはヒトである）への投与に適切であり、注射は、皮下注射、筋肉内注射、または経皮注射である。ある実施形態では、ＴＬＲアゴニストを、約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量、約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に投与する。あるさらなる実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１週間または２週間を基準として被験体に投与する。
【００１７】
好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数のさらなる処置様式と組み合わせて投与し、この様式は、化学療法薬、サイトカイン、抗体、ホルモン療法、または放射線療法から選択される。本発明はまた、ウイルス（ウイルスは肝炎ウイルスである）に起因する感染症の処置方法を提供する。
【００１８】
上記説明は、以下の詳細な説明を理解することができ、且つ当該分野への寄与をより良好に認識することができるように、本発明のより重要な特徴をむしろ広く記載している。本発明の他の目的および特徴は、実施例と併せて考慮した以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
５．発明の詳細な説明
１つまたは複数の本発明の実施形態の詳細を、以下の付随する説明に記載する。本明細書中に記載の方法および材料と類似するか等価な任意の方法および材料を本発明の実施または試験で使用することができるにもかかわらず、好ましい方法および材料をここに記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、本説明から明らかであろう。本明細書中では、文脈上別のことを明確に示さない限り、単数形には複数形も含まれる。他で定義しない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって一般的に理解されているのと同等の意味を有する。矛盾する場合、本明細書に従うであろう。
【００２０】
本発明は、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの安定な処方物およびその使用方法を提供する。本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、好ましくはＴＬＲ７またはＴＬＲ８アゴニストであるか、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の両方のアゴニスト活性を有する。本発明に従って処方することができるベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、２００６年８月１７日出願のＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３２０９８号に記載されている。好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドおよびその薬学的に許容可能な塩である。本発明の処方物は、本明細書中に記載のヒト疾患（癌および感染症など）の処置方法での使用に適切である。
【００２１】
本発明のＴＬＲアゴニスト
本発明に従って処方することができるベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、２００７年３月１日にＷＯ２００７／０２４６１２号として公開された２００６年８月１７日出願のＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３２０９８号（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。好ましい実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドおよびその薬学的に許容可能な塩である。
【００２２】
好ましくは、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、式Ｉ：
【００２３】
【化１】
（式中、
Ｙは、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｒ６、またはアリール環またはヘテロアリール環であり、アリール環およびヘテロアリール環は、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に置換され、アリール環およびヘテロアリール環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＨＣＦ２Ｏ−、アルキル、ヘテロアルキルおよびＡｒＯ−から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的にさらに置換され；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６、およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換されるか、
Ｒ３およびＲ４はこれらが結合する原子と共に飽和または部分飽和の炭素環を形成し、炭素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６、およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ８は、Ｈ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６、およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６、およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換されるか、
Ｒ６およびＲ７はこれらが結合する原子と共に飽和または部分飽和の複素環を形成し、複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６、およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換される）の化合物、ならびにその代謝産物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグである。
【００２４】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【００２５】
ある実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはそれぞれ水素である。
【００２６】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ２はＯＲ６である。ある実施形態では、Ｒ６はアルキル（（１〜４Ｃ）アルキルなど）である。特定の実施形態では、Ｒ６はエチルである。
【００２７】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル（（１〜６Ｃ）アルキルなど）、またはヘテロアルキル（（１〜４Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキルなど）である。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、エチル、プロピル、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００２８】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｙはアリール（フェニルなど）である。ある実施形態では、アリールは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８（パラ−Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）フェニルなど）に置換される。一ある実施形態では、Ｒ８は、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７またはヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈまたはアルキル（（１〜６Ｃ）アルキルなど）である。ある他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７はこれらが結合する窒素原子と共に４〜６員のアザシクロアルキル環（ピロリジニルなど）を形成する。特定の実施形態では、Ｙは、
【００２９】
【化２】
である。
【００３０】
式Ｉの化合物のある実施形態では、ＹはＣＦ２ＣＦ３である。
【００３１】
特定の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、以下の化合物から選択される：
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；および
その薬学的に許容可能な塩。
【００３２】
５．１ 処方物
本発明は、５．１項中に記載のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの安定な処方物を提供する。本発明の処方物は、好ましくは、５．３項に記載の薬学的使用に適切である。最も好ましくは、処方物は、被験体（好ましくは、ヒト被験体）への皮下投与に適切であるが、５．４項に記載の他の手段による投与に適切であり得る。
【００３３】
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書中で使用される用語「賦形剤」は、広義には、処方物の活性薬剤と組み合わせて使用した生物学的に不活性な物質をいう。賦形剤を、例えば、溶解補助剤、安定剤、希釈剤、不活性キャリア、防腐剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、香味物質、または着色剤として使用することができる。好ましくは、処方物の１つまたは複数の有利な物理的性質（活性薬剤の安定性および／または溶解性の増加など）が得られるように少なくとも１つの賦形剤を選択する。本明細書中に記載のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、本発明の処方物の主要な活性薬剤である。しかし、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、本明細書中に記載の他の活性薬剤（例えば、他のＴＬＲアゴニスト、抗癌剤または抗ウイルス薬）と共に処方することができる。
【００３４】
「薬学的に許容可能な」賦形剤は、州規制当局または連邦規制当局によって動物での使用、好ましくはヒトでの使用が承認されているか、米国薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ）、欧州薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ）、または別の一般的に認識されている薬局方（ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ）において動物での使用、好ましくはヒトでの使用について列挙されている賦形剤である。
【００３５】
賦形剤の例には、一定の不活性タンパク質（アルブミンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（アスパラギン酸（あるいは、アスパラギン酸塩ということができる）など）、グルタミン酸（あるいは、グルタミン酸塩ということができる）、リジン、アルギニン、グリシン、およびヒスチジン；脂肪酸およびリン脂質（スルホン酸アルキルおよびカプリル酸塩など）；界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなど）；非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）；炭水化物（グルコース、スクロース、マンノース、マルトース、トレハロース、およびデキストリン（シクロデキストリンが含まれる）など）；ポリオール（マンニトールおよびソルビトールなど）；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；および塩形成対イオン（ナトリウムなど）が含まれる。
【００３６】
本発明の処方物は、好ましくは、ＴＬＲアゴニストの水溶性を増大させるシクロデキストリンを含む。シクロデキストリンは、α−Ｄ−グルコピラノースの結晶性で非吸湿性の環状オリゴマーである。グルコピラノース単位に接続する結合のまわりの回転不足の結果として、シクロデキストリンは、円柱形ではなく、ドーナツ型である。この制限された回転により、シクロデキストリンは、分子内のグルコピラノース単位数に従ってそのサイズが変化する中心空洞を有する強固な構造を有する。３つの最も一般的なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリン（それぞれ、６個、７個、または８個のグルコピラノース単位からなる）である。シクロデキストリン分子内のヒドロキシル基の配置および分子の形状に起因して、空洞の内面は疎水性である一方で、外面は親水性である。一次ヒドロキシル基はドーナツ型をした分子の狭い方の（内部の）側面に存在する一方で、二次ヒドロキシル基はより広い（外側の）縁に存在する。この配置により、シクロデキストリンは、包接錯体の形成によって疎水性空洞内の広範な種々の疎水性小分子を収容することが可能である。
【００３７】
本発明の処方物での使用に適切なシクロデキストリンは、当該分野で公知である。例えば、ＴＲＡＰＰＳＯＬ（商標）および他のシクロデキストリンはＣＴＤ，Ｉｎｃ．（Ｈｉｇｈ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＦＬ）で作製されており、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）は、市販の注射液（ＡＢＩＬＩＦＹ ＩＭ（商標）、ＧＥＯＤＯＮ、およびＶＦＥＮＤ ＩＶなど）中に存在する。好ましくは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を本発明の処方物で使用する。
【００３８】
ある実施形態では、処方物は、１〜３０％、２〜１２％、５〜１５％、１５〜２０％、２０〜２５％、または２５〜３０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。他の実施形態では、処方物は、２％、４％、６％、８％、１０％、１２％、または１５％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。他の実施形態では、処方物は、２０％、２５％、または３０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。特定の実施形態では、処方物は、５％、１５％、２５％、または３０％のシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。
【００３９】
シクロデキストリンは好ましい溶解補助剤であるにも関わらず、他の水溶解補助剤を使用することができる。他のかかる薬剤の例には、ポロクサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、およびプロピレングリコールが含まれる。好ましい実施形態では、本発明の処方物は、１０％ｖ／ｖ未満のかかる薬剤を含む。ある実施形態では、油ベースの溶解補助剤（リピオドールおよびピーナッツ油など）を使用する。
【００４０】
本発明の処方物はまた、薬学的に許容可能な塩、緩衝剤、または防腐剤を含むことができる。かかる塩の例には、以下の酸から調製した塩が含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ホウ酸、ギ酸、マロン酸、およびコハク酸など。かかる塩を、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩など）として調製することもできる。緩衝剤の例には、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、および２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）塩が含まれる。防腐剤の例には、抗酸化剤（ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、レチニルパルミタート、およびセレンなど）；アミノ酸（システインおよびメチオニン）；クエン酸およびクエン酸ナトリウム；合成防腐剤（チロメサールなど）、およびアルキルパラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが含まれる）が含まれる。他の防腐剤には、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、クロロブタノール、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、およびｍ−クレゾールが含まれる。
【００４１】
ある実施形態では、本発明の処方物を、液体または固体（粉末、錠剤、丸薬またはカプセルなど）として調製することができる。液体処方物は油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態をとることができ、処方剤（懸濁剤、安定剤および／または分散剤など）を含むことができる。１つの実施形態では、処方物は水溶液である。別の実施形態では、最終処方物を凍結乾燥する。他の実施形態では、処方物は、コロイド状薬物送達系を含む。かかる薬物送達系には、例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセルが含まれる。
【００４２】
１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における注射に適切な液体または凍結乾燥された処方物である。１つの実施形態では、処方物は無菌である。別の実施形態では、処方物は、一定量の水性キャリアを使用した再構成の際の注射に適切な滅菌凍結乾燥処方物である。１つの実施形態では、液体または凍結乾燥された処方物を、下記の単位投薬形態として調製する。処方物は、防腐剤を添加してもしなくてもよい。
【００４３】
ある実施形態では、処方物は、１つまたは複数のアジュバントをさらに含む。適切なアジュバントの例には、免疫応答の増強剤（微生物誘導体（例えば、細菌産物、毒素（コレラ毒素およびＥ．ｃｏｌｉ由来の易熱性毒素など）、脂質、リポタンパク質、核酸、ペプチドグリカン、炭水化物、ペプチド）、細胞、サイトカイン、（例えば、樹状細胞、ＩＬ−１２、およびＧＭ−ＣＳＦ）、ホルモン、および小分子など）が含まれる。意図されるアジュバントには、油ベースのアジュバント（例えば、フロイントアジュバント）、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、アルミニウム塩アジュバント、カルシウム塩アジュバント、乳濁液および界面活性剤ベースの処方物（例えば、ＭＦ５９、ＡＳＯ２、モンタニド、ＩＳＡ−５１、ＩＳＡ−７２０、およびＱＡ２１）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
ある実施形態によれば、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。いくつかの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。他の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約２ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、０．５ｍｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌとの間、０．５ｍｇ／ｍｌと５ｍｇ／ｍｌとの間、または１ｍｇ／ｍｌと５ｍｇ／ｍｌとの間の濃度で処方する。他の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、１０〜２０ｍｇ／ｍｌ、２０〜３０ｍｇ／ｍｌ、または３０〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。特定の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、または約４０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する。
【００４５】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物のｐＨは酸性（ｐＨ７未満を意味する）である。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物のｐＨは約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７、好ましくは約ｐＨ５．５〜約ｐＨ６．５である。１つの特定の好ましい実施形態では、ｐＨ６．５である。
【００４６】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも９ｍｇ／ｍｌの濃度でポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール中に処方する。これらの実施形態の１つの態様によれば、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールは、１０〜２０％ｖ／ｖで溶液中に存在する。これらの実施形態の別の態様によれば、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールの両方は、それぞれ７．５％、１０％、または１５％ｖ／ｖで溶液中に存在する。
【００４７】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度でシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、および最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン中に処方する。これらの実施形態の１つの態様によれば、シクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンは約１〜３０％ｗ／ｖである。これらの実施形態の特定の態様では、シクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンは、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ、または約３０％ｗ／ｖである。
【００４８】
処方物が乳濁液である実施形態では、適切な乳化剤または乳化剤には、任意の薬学的に許容可能な乳化剤、好ましくは、卵黄またはダイズから抽出したリン脂質、合成ホスファチジルコリンまたは植物起源の精製ホスファチジルコリンが含まれる。水素化誘導体（水素化（卵）ホスファチジルコリンおよび水素化（ダイズ）ホスファチジルコリンなど）も使用することができる。乳化剤はまた、非イオン性界面活性剤（ポロクサマー（例えば、ポロクサマー１８８および４０７）、ポロキサミン、ポリオキシエチレンステアラート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルなど）であり得る。イオン性界面活性剤（コール酸およびデオキシコール酸またはその界面活性誘導体もしくは塩など）も使用することができる。乳化剤はまた、１つまたは複数の上記成分の混合物であり得る。乳濁液は、さらに、他の成分（緩衝液、安定剤および他の脂質など）を含むことができる。
【００４９】
本発明の処方物を、任意選択的に、単位投薬形態として調製することができる。「単位投薬形態」は、意図する用途（すなわち、処置すべき被験体への単回投与）に適切な物理的に個別の単位をいう。各単位は、適切な薬学的に許容可能な賦形剤と共に処方した所定量の活性薬剤を含む。例えば、バイアルあたりの単位投薬量は、一定の体積（１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、または２０ｍｌなど）を含むことができ、特定の濃度の活性薬剤を有する。投薬単位は、単一の活性薬剤（すなわち、本明細書中に記載のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト、その誘導体およびアナログ）または併用療法で用いる他の活性薬剤との混合物を含むことができる。好ましい実施形態では、単位投薬形態は、約１５ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む。処方物は、任意選択的に、単位用量または複数回用量の容器（例えば、密封されたアンプルまたはバイアル）中に含まれ、凍結乾燥状態であり得る。即時調合注射液および懸濁液を、当該分野で認識されている方法に従って、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。単位投薬形態の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：錠剤；カプレット；カプセル（軟ゼラチンカプセルなど）；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；座剤；軟膏；パップ剤（湿布剤）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏剤；溶液；パッチ；エアゾール（例えば、鼻内噴霧または吸入器）；ゲル；患者への経口投与または粘膜投与に適切な液体投薬形態（懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型乳濁液）、溶液、およびエリキシルが含まれる）；被験体への皮下投与に適切な液体投薬形態；および被験体への皮下投与に適切な液体投薬形態を得るために再構成することができる無菌固体（例えば、結晶または無定形固体）。
【００５０】
徐放性調製物を調製することもできる。徐放性調製物は、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、このマトリックスは成型品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態である。かかるマトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタマートとのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセタート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフィア）など）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。エチレン−ビニルアセタートおよび乳酸−グリコール酸などのポリマーが１００日間にわたって分子を放出することができる一方で、一定のヒドロゲルはより短い期間に分子を放出する。
【００５１】
ある好ましい実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、１〜３０％ｗ／ｖのβ−シクロデキストリン、最も好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および１つまたは複数の以下のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約２ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、または約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で、哺乳動物（好ましくは、ヒト）への注射に適切な形態で含む：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；およびその薬学的に許容可能な塩。
【００５２】
本発明の組成物および処方物の作製方法ならびに組成物および処方物を含む成分に関するさらなる情報を、当該分野の標準的リファレンス（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，” Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡなど）に見出すことができる。
【００５３】
５．１．１ 安定性
本発明の処方物は、処方されたベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの化学的な安定性を提供する。本発明の文脈中の「安定性」および「安定な」は、所与の製造条件、調製条件、輸送条件、および貯蔵条件下での化学的分解に対するベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの耐性をいう。「安定な」本発明の処方物はまた、好ましくは、所与の製造条件、調製条件、輸送条件、および／または貯蔵条件下でのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの標準的または基準の調製物の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．５％の生物学的活性を保持する。生物学的活性は、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストがＴＬＲシグナル伝達、好ましくはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８シグナル伝達、および最も好ましくはＴＬＲ８シグナル伝達を活性化する能力をいう。この文脈では、生物学的活性を、任意の当該分野で認識されているＴＬＲシグナル伝達の検出方法を使用して測定することができる。例えば、かかる方法には、ＴＬＲ依存性細胞内シグナル伝達分子（核性因子κβ（ＮＦｋＢ）など）の検出アッセイが含まれる。かかるアッセイには、例えば、１つまたは複数のＴＬＲ遺伝子、好ましくはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８遺伝子を安定に発現する細胞内で行われるレポーター遺伝子アッセイが含まれる。他の方法には、ＴＬＲシグナル伝達が活性化された場合に免疫系のＴＬＲ含有細胞によって放出されるサイトカインの検出アッセイが含まれる。例えば、培養細胞上清中の腫瘍壊死因子α（ＴＮＦａ）またはインターフェロンα（ＩＦＮａ）の検出アッセイは当業者に公知であり、市販されている（例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮを参照のこと）。
【００５４】
「安定な」本発明の処方物はまた、好ましくは、所与の製造条件、調製条件、輸送条件、および／または貯蔵条件下でのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの出発量または基準量の少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．５％を保持する。ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト量を、任意の当該分野で認識されている方法を使用して決定することができる。例えば、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト濃度を、日常的方法（ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度法および高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）など）を使用して決定することができる。
【００５５】
ある実施形態では、本処方物は、約２０〜３０℃の範囲の温度で少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、または少なくとも７週間安定である。他の実施形態では、処方物は、約２０〜３０℃の範囲の温度で少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間安定である。１つの実施形態では、処方物は、２０〜２５℃で少なくとも２ヶ月間安定である。
【００５６】
他の実施形態では、本処方物は、約２〜８℃の範囲の温度で少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１４ヶ月間、少なくとも１６ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２０ヶ月間、少なくとも２２ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間安定である。１つの実施形態では、処方物は、２〜８℃で少なくとも２ヶ月間である。
【００５７】
他の実施形態では、本処方物は、約−２０℃で少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１４ヶ月間、少なくとも１６ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２０ヶ月間、少なくとも２２ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間安定である。１つの実施形態では、処方物は、−２０℃で少なくとも６〜１２ヶ月間安定である。
【００５８】
特定の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、約２０〜３０℃、４０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、および最も好ましくは少なくとも８週間安定である。別の実施形態では、処方物は、約２〜８℃、４０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で少なくとも４週間、好ましくは少なくとも８週間、および最も好ましくは少なくとも１２週間安定である。別の実施形態では、処方物は、約−２０℃、４０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で少なくとも８週間、好ましくは少なくとも１２週間、および最も好ましくは少なくとも１６週間安定である。
【００５９】
５．２ 使用方法
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物は、癌または感染症の処置方法で有用である。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、癌処置のためのレジメンで１つまたは複数のさらなる処置様式と組み合わせて使用する。ある実施形態では、癌は、固形腫瘍である。１つの実施形態では、癌は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、およびリンパ腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、癌はリンパ腫である。１つの実施形態では、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物はまた、他の方法（一定の皮膚容態または疾患（アトピー性皮膚炎など）の処置方法、感染症（好ましくは、ウイルス疾患）の処置方法が含まれる）および癌治療または感染症（好ましくは、ウイルス疾患）の処置または防止のために処方されたワクチン中のアジュバントとしての使用に有用である。１つの実施形態では、感染症はウイルス疾患であり、ウイルスは肝炎ウイルス、好ましくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶまたはＨｅｐＣ）である。本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、単独で使用するか、５．３．１項に記載のように１つまたは複数の他の処置様式と組み合わせて使用することができる。
【００６０】
５．２．１ 併用療法
併用療法は、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物の投与に加えて、癌の防止または処置に役立つ１つまたは複数の様式の付属的使用を含む。かかる様式には、化学療法薬、免疫療法剤、抗血管新生薬、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、照射および光力学的治療薬が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、併用療法を使用して、癌の再発を防止するか、転移を阻害するか、癌または転移の成長および／または拡大を阻害することができる。本明細書中で使用する場合、「〜と組み合わせて」は、以下の項でより詳細に記載されている１つまたは複数のさらなる処置様式を含む処置レジメンの一部として本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を投与することを意味する。
【００６１】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、１つまたは複数の他の様式の投与の前、同時、または後に投与する。１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、１つまたは複数の他の様式と共に処方する。別の実施形態では、１つまたは複数の他の様式を、個別の薬学的組成物で投与する。この実施形態によれば、１つまたは複数の他の様式を、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの投与のために使用した投与経路と同一または異なる投与経路によって被験体に投与することができる。
【００６２】
５．２．１．１ 抗癌剤との組み合わせ
一定の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む処方物を、１つまたは複数の抗癌剤、好ましくは化学療法薬と組み合わせて投与する。かかる化学療法薬には、以下の化合物群が含まれるが、これらに限定されない：細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金化合物、ヒ素化合物、ＤＮＡトポイソメラーゼインヒビター、タキサン、ヌクレオシドアナログ、植物アルカロイド、および毒素；ならびにその合成誘導体。以下は、これらの群内の特定の化合物の非限定的な例である。アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、イフォスファミド、トロホスファミド、およびクロラムブシルなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）など）；アルキルスルホナート（ブスルファンおよびトレオスルファンなど）；およびトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。白金含有化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。植物アルカロイドには、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンなど）；およびタキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）など）が含まれる。ＤＮＡトポイソメラーゼインヒビターには、エピポドフィリン（エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトセシン、カンプトセシン、およびクリスナトールなど）；およびマイトマイシン（マイトマイシンＣなど）が含まれる。抗葉酸薬には、ＤＨＦＲインヒビター（メトトレキサートおよびトリメトレキサートなど）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼインヒビター（ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ヒドロキシ尿素およびＥＩＣＡＲなど）；およびリボヌクレオチド（ｒｉｂｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅ）レダクターゼインヒビター（デフェロキサミンなど）が含まれる。ピリミジンアナログには、ウラシルアナログ（５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、およびラルチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）など）；およびシトシンアナログ（シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビンなど）が含まれる。プリンアナログには、メルカプトプリンおよびチオグアニンが含まれる。ＤＮＡ代謝拮抗物質には、３−ＨＰ、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−ＨＰ、α−ＴＧＤＲ、アフィジコリングリシナート、ａｒａ−Ｃ、５−アザ−２’−デオキシシチジン、β−ＴＧＤＲ、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マセベシンＩＩ、およびピラゾロイミダゾールが含まれる。有糸分裂阻害剤には、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、およびトリチルシステインが含まれる。
【００６３】
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と共に使用する化学療法薬の他の例には、イソプレニル化インヒビター；ドーパミン作動性神経毒（１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオンなど）；細胞周期インヒビター（スタウロスポリンなど）；アクチノマイシン（アクチノマイシンＤおよびダクチノマイシンなど）；ブレオマイシン（ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、およびペプロマイシンなど）；アントラサイクリン（ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、およびミトキサントロンなど）；ＭＤＲインヒビター（ベラパミルなど）；およびＣａ２＋ＡＴＰアーゼインヒビター（タプシガルギンなど）が含まれる。
【００６４】
１つまたは複数の化学療法薬（例えば、ＦＬＡＧ、ＣＨＯＰ）を含む組成物はまた、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と組み合わせた使用が意図される。ＦＬＡＧは、フルダラビン、シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）、およびＧ−ＣＳＦを含む。ＣＨＯＰは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびプレドニゾンを含む。上記リストは、それぞれ、例を示すが、本発明の制限を意図しない。
【００６５】
１つの実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数の以下と組み合わせて投与する：ＩＦＮα、ＩＬ−２、Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ（Ｂａｙｅｒ）、Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ（ＡＺ）、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ（ＢＭＳ）、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ（ＧＳＫ）、Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、シクロホスファミド、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ（ＡＺ）、Ａｖａｓｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、またはＴａｒｃｅｖａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）。
【００６６】
別の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数の以下と組み合わせて投与する：エンジイン（カリチアマイシンおよびエスペラミシンなど）；デュオカルマイシン、メトトレキサート、ドキソルビシン、メルファラン、クロラムブシル、Ａｒａ−Ｃ、ビンデシン、マイトマイシンＣ、シスプラチナ、エトポシド、ブレオマイシン、および５−フルオロウラシル。
【００６７】
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と組み合わせて使用することができる適切な毒素および化学療法薬は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．１９９５）およびＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第７版（ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．１９８５）に記載されている。他の適切な毒素および／または化学療法薬は、当業者に公知である。
【００６８】
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と組み合わせて使用することができる抗癌剤のさらなる例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；ドロモスタノロンプロピオナート；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドホスファート；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イフォスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ（すなわち、ｒＩＬ２）が含まれる）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；トレストロンアセタート；トリシリビンホスファート；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【００６９】
使用することができる他の抗癌剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成インヒビター；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来インヒビター；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セクロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペントアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニル スピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスファート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩化フルオロダウノルビシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体インヒビター；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリンＮトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミンアナログ；親油性ジサッカリドペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダニン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシンインヒビター；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；マイトトキシン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ）線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビター；多発性腫瘍抑制因子１ベースの活性；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーターインヒビター；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビター；プロテインＡベースの免疫調節薬；タンパク質キナーゼＣインヒビター；タンパク質キナーゼＣインヒビター（微細藻類）；タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；レテリプチン（脱メチル化）；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化由来インヒビター１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達インヒビター；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプタート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞インヒビター；幹細胞分裂インヒビター；スチピアミド；ストロメライシンインヒビター；スルフィノシン；超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳インヒビター；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；チロホスチン；ＵＢＣインヒビター；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。
【００７０】
５．２．１．２ 放射線療法との組み合わせ
別の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、癌処置のための放射線療法のレジメンと併せて投与する。本方法は、外照射療法、放射性同位体（Ｉ−１２５、パラジウム、イリジウム）の組織内移植、放射性同位体（ストロンチウム−８９など）、胸部放射線療法、腹腔内Ｐ−３２放射線療法、および／または全腹部および骨盤放射線療法を含むレジメンを含む。任意の適切な細胞傷害性放射性核種または治療同位体を、放射線療法のレジメンで使用することができる。ある実施形態では、同位体は、α線放射同位体（２２５Ａｃ、２２４Ａｃ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２２４Ｒａ、または２２３Ｒａなど）である。他の実施形態では、細胞傷害性放射性核種は、β線放射同位体（１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１３１Ｉ、６７Ｃｕ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、または６４Ｃｕなど）である。いくつかの実施形態では、細胞傷害性放射性核種は、オージェ電子および低エネルギー電子を放出する同位体（１２５Ｉ、１２３Ｉまたは７７Ｂｒなど）である。他の実施形態では、同位体は、１９８Ａｕおよび３２Ｐなどである。
【００７１】
ある実施形態では、被験体への放射性核種の投与量は、約０．００１ｍＣｉ／ｋｇと約１０ｍＣｉ／ｋｇとの間である。いくつかの実施形態では、被験体への放射性核種の投与量は、約０．１ｍＣｉ／ｋｇと約１．０ｍＣｉ／ｋｇとの間である。他の実施形態では、被験体への放射性核種の投与量は、約０．００５ｍＣｉ／ｋｇと０．１ｍＣｉ／ｋｇとの間である。
【００７２】
５．２．１．３ 治療抗体との組み合わせ
別の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数の免疫療法薬（抗体またはワクチンなど）と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、抗体は、癌に対するｉｎ ｖｉｖｏでの治療および／または予防で使用する。いくつかの実施形態では、抗体を、感染症の処置および／または防止のために使用することができる。
【００７３】
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と組み合わせて使用することができる治療および予防抗体の非限定的な例には、ＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ、ＮＪ）（現在、クリニックにおける前立腺癌処置ためのヒト化抗ＣＴＬＡ−４抗体である）；ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＭＤ）（ＲＳＶ感染処置のためのヒト化抗呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）モノクローナル抗体である）；およびＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＣＡ）（転移性乳癌処置のためのヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体である）が含まれる。他の例は、ヒト化抗ＣＤ１８Ｆ（ａｂ’）２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＣＤＰ８６０（ヒト化抗ＣＤ１８Ｆ（ａｂ’）２である）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ、ＵＫ）；ＰＲＯ５４２（ＣＤ４と融合した抗ＨＩＶｇｐｌ２０抗体である）（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｓ）；Ｏｓｔａｖｉｒ（ヒト抗Ｂ型肝炎ウイルス抗体である）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＲＯＴＯＶＩＲ（商標）（ヒト化抗ＣＭＶＩｇＧ１抗体である）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＭＡＫ−１９５（ＳＥＧＡＲＤ）（マウス抗ＴＮＦ−αＦ（ａｂ’）２である）（Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｒｍａ／ＢＡＳＦ）；ＩＣ１４（抗ＣＤ１４抗体である）（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）；ヒト化抗ＶＥＧＦＩｇＧ１抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＯＶＡＲＥＸ（商標）（マウス抗ＣＡ１２５抗体である）（Ａｌｔａｒｅｘ）；ＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体である）（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；ＢＥＣ２（マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体である）（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；ＩＭＣ−Ｃ２２５（キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体である）（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；ＶＩＴＡＸＩＮ（商標）（ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体である）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；Ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ／ＬＤＰ−０３（ヒト化抗ＣＤ５２ＩｇＧ１抗体である）（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）；Ｓｍａｒｔ Ｍ１９５（ヒト化抗ＣＤ３３ＩｇＧ抗体である）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）；ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（キメラ抗ＣＤ２０ＩｇＧ１抗体である）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（ヒト化抗ＣＤ２２ＩｇＧ抗体である）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；Ｓｍａｒｔ ＩＤ１０（ヒト化抗ＨＬＡ抗体である）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）；ＯＮＣＯＬＹＭ（商標）（Ｌｙｍ−１）（放射性標識したマウス抗ＨＬＡ診断試薬抗体である）（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）；ＡＢＸ−ＩＬ８（ヒト抗ＩＬ８抗体である）（Ａｂｇｅｎｉｘ）；抗ＣＤ１１ａ（ヒト化ＩｇＧ１抗体である）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｘｏｍａ）；ＩＣＭ３（ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である）（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）；ＩＤＥＣ−１１４（霊長類化抗ＣＤ８０抗体である）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）；ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（放射性標識したマウス抗ＣＤ２０抗体である）（ＩＤＥＣ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＤＥＣ−１３１（ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である）（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）；ＩＤＥＣ−１５１（霊長類化抗ＣＤ４抗体である）（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ−１５２（霊長類化抗ＣＤ２３抗体である）（ＩＤＥＣ／Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）；ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３（ヒト化抗ＣＤ３ＩｇＧである）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）；５Ｇ１．１（ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ）；Ｄ２Ｅ７（ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体である）（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ８７０（ヒト化抗ＴＮＦ−αＦａｂフラグメントである）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ＩＤＥＣ−１５１（霊長類化抗ＣＤ４ＩｇＧ１抗体である）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）；ＭＤＸ−ＣＤ４（ヒト抗ＣＤ４ＩｇＧ抗体である）（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）；ＣＤＰ５７１（ヒト化抗ＴＮＦ−αＩｇＧ４抗体である）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ＬＤＰ−０２（ヒト化抗α４β７抗体である）（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａ（ヒト化抗ＣＤ４ＩｇＧ抗体である）（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＡＮＴＯＶＡ（商標）（ヒト化抗ＣＤ４０ＬＩｇＧ抗体である）（Ｂｉｏｇｅｎ）；ＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標）（ヒト化抗ＶＬＡ−４ＩｇＧ抗体である）（Ｅｌａｎ）；ＭＤＸ−３３（ヒト抗ＣＤ６４（ＦｃγＲ）抗体である）（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｃｅｎｔｅｏｎ）；ＳＣＨ５５７００（ヒト化抗ＩＬ−５ＩｇＧ４抗体である）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＳＢ−２４０５６３およびＳＢ−２４０６８３（それぞれ、ヒト化抗ＩＬ−５抗体およびＩＬ−４抗体である）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）；ｒｈｕＭａｂ−Ｅ２５（ヒト化抗ＩｇＥＩｇＧ１抗体である）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ／Ｔａｎｏｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）；ＡＢＸ−ＣＢＬ（マウス抗ＣＤ−１４７ＩｇＭ抗体である）（Ａｂｇｅｎｉｘ）；ＢＴＩ−３２２（ラット抗ＣＤ２ＩｇＧ抗体である）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／Ｂｉｏ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）；Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ／ＯＫＴ３（マウス抗ＣＤ３ＩｇＧ２ａ抗体である）（ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）（キメラ抗ＣＤ２５ＩｇＧ１抗体である）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍ）；ＬＤＰ−０１（ヒト化抗β２−インテグリンＩｇＧ抗体である）（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ）；抗ＬＦＡ−１（マウス抗ＣＤ１８Ｆ（ａｂ’）２である）（Ｐａｓｔｅｕｒ−Ｍｅｒｉｅｕｘ／Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ）；ＣＡＴ−１５２（ヒト抗ＴＧＦ−β２抗体である）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ）；およびＣｏｒｓｅｖｉｎ Ｍ（キメラ抗第ＶＩＩ因子抗体である）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）である。上記列挙の免疫反応性試薬および任意の他の免疫反応性試薬を、当業者に公知の任意のレジメン（免疫反応性試薬の供給者によって推奨されるレジメンが含まれる）に従って投与することができる。
【００７４】
５．２．１．４ 他の治療薬との組み合わせ
抗癌剤および治療抗体に加えて、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、他の治療薬（抗血管新生薬（例えば、固形腫瘍の処置方法ならびに転移の処置および防止方法における）および抗ホルモン剤（特に、乳癌および前立腺癌などのホルモン依存性癌の処置方法における）など）と組み合わせて投与することができる。
【００７５】
１つの実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、１つまたは複数の抗血管新生薬と組み合わせて投与する。かかる薬剤には、アンギオスタチン、サリドマイド、クリングル５、エンドスタチン、Ｓｅｒｐｉｎ（セリンプロテアーゼインヒビター）抗トロンビン、フィブロネクチンの２９ｋＤａのＮ末端および４０ｋＤａのＣ末端タンパク質分解性フラグメント、プロラクチンの１６ｋＤａのタンパク質分解性フラグメント、血小板因子４の７．８ｋＤａのタンパク質分解性フラグメント、血小板因子４のフラグメントに対応する１３アミノ酸ペプチド（Ｍａｉｏｎｅら、１９９０、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：２０７７−２０８３）、Ｉ型コラーゲンフラグメントに対応する１４アミノ酸ペプチド（Ｔｏｌｍａら、１９９３、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２２：４９７−５１１）、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ Ｉフラグメントに対応する１９アミノ酸ペプチド（Ｔｏｌｓｍａら、１９９３、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２２：４９７−５１１）、ＳＰＡＲＣフラグメントに対応する２０アミノ酸ペプチド（Ｓａｇｅら、１９９５，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：１３２９−１３３４）、またはその任意のフラグメント、ファミリーメンバー、もしくはバリアント（その薬学的に許容可能な塩が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
血管形成を阻害し、ラミニン、フィブロネクチン、プロコラーゲン、およびＥＧＦのフラグメントに対応する他のペプチドも記載されている（例えば、Ｃａｏ、１９９８、Ｐｒｏｇ Ｍｏｌ Ｓｕｂｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０：１６１−１７６を参照のこと）。ＲＧＤタンパク質（すなわち、ペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを保有する）に結合する一定のインテグリンを遮断するモノクローナル抗体および環状ペンタペプチドは、抗血管新生活性を有することが証明されている（Ｂｒｏｏｋｓら、１９９４、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４：５６９−５７１；Ｈａｍｍｅｓら、１９９６、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：５２９−５３３）。さらに、受容体アンタゴニストによるウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体の阻害により、血管形成、腫瘍の成長および転移が阻害される（Ｍｉｎら、１９９６、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：２４２８−３３；Ｃｒｏｗｌｅｙら、１９９３、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．９０：５０２１−２５）。
【００７７】
別の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、ホルモン処置様式と関連させて使用する。かかる処置様式には、ホルモンアンタゴニスト（例えば、フルタミド、ビカルタミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）、ホルモンの生合成およびプロセシングのインヒビター、およびステロイド（例えば、デキサメタゾン、レチノイド、デルトイド、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、エストロゲン、テストステロン、プロゲスチン）、ビタミンＡ誘導体（例えば、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ））；ビタミンＤ３アナログ；抗ゲスターゲン（例えば、ミフェプリストン、オナプリストン）、および抗アンドロゲン（例えば、酢酸シプロテロン）の投与が含まれる。
【００７８】
別の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、ポリヌクレオチド化合物（アンチセンスポリヌクレオチドなど）、リボザイム、ＲＮＡ干渉分子、および三重らせんポリヌクレオチドなどを使用する処置様式と関連させて使用する。
【００７９】
５．２．１．５ 免疫調節薬との組み合わせ
ある実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、免疫調節薬と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、免疫調節薬と共に処方する。「免疫調節薬」は、投与される被験体の免疫系を抑制するか、マスキングするか、増強する物質である。例示的な薬剤は、サイトカイン産生を抑制するか、自己抗原発現を下方制御または抑制するか、ＭＨＣ抗原をマスキングする薬剤である。かかる薬剤の例には、２−アミノ−６−アリール−５置換ピリミジン（米国特許第４，６６５，０７７を参照のこと）、アザチオプリン（またはシクロホスファミド、アザチオプリンに対して副作用がある場合）；ブロモクリプチン；グルタルアルデヒド（ＭＨＣ抗原をマスキングする（米国特許第４，１２０，６４９号に記載））；ＭＨＣ抗原およびＭＨＣフラグメントの抗イディオタイプ抗体；シクロスポリンＡ；ステロイド（糖質コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、およびデキサメタゾン）など）；サイトカインまたはサイトカイン受容体アンタゴニスト（抗インターフェロン−γ、−β、または−α抗体が含まれる）；抗腫瘍壊死因子−α抗体；抗腫瘍壊死因子−β抗体；抗インターロイキン−２抗体および抗ＩＬ−２受容体抗体；抗Ｌ３Ｔ４抗体；異種抗リンパ球グロブリン；ｐａｎ−Ｔ抗体（好ましくは、抗ＣＤ３または抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体）；ＬＦＡ−３結合ドメインを含む可溶性ペプチド；ストレプトキナーゼ；ＴＧＦ−β；ストレプトドルナーゼ；ＦＫ５０６；ＲＳ−６１４４３；デオキシスペルグアリン；およびラパマイシンが含まれる。サイトカインの例には、リンホカイン、モノカイン、および伝統的なポリペプチドホルモンが含まれるが、これらに限定されない。サイトカインのうちで、成長ホルモン（ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモンなど）；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン（濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）など）；肝臓成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子−α；ミューラー阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｏｔｉｎ）（ＴＰＯ）；神経成長因子（ＮＧＦ−αなど）；血小板成長因子；トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）（ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−αなど）；インスリン様成長因子−Ｉおよび−ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）（マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）など）；顆粒球−マクロファージ−ＣｇＰ（ＧＭ−ＣＳＰ）；および顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ）（ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１（ＩＬ−１Ｉ）、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５など）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−βなど）；および他のポリペプチド因子（ＬＩＦおよびキットリガンド（ＫＬ）が含まれる）が含まれる。本明細書中で使用する場合、用語「サイトカイン」には、天然供給源由来のタンパク質または天然配列のサイトカインの組換え細胞培養物および生物学的に活性な等価物由来のタンパク質が含まれる。
【００８０】
ある実施形態では、本方法は、さらに、１つまたは複数の免疫調節薬、好ましくはサイトカインの被験体への投与を含む。好ましいサイトカインは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、およびγインターフェロンからなる群から選択される。
【００８１】
５．２．１．６ 単球またはマクロファージの機能を増強させる化合物との組み合わせ
ある実施形態では、単球またはマクロファージの機能を増強させる（例えば、少なくとも約２５％、５０％、７５％、８５％、９０％、９％、またはそれを超える）化合物を、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物と併せて使用することができる。かかる化合物は当該分野で公知であり、サイトカイン（インターロイキン（例えば、ＩＬ−１２）およびインターフェロン（例えば、αまたはγインターフェロン）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
ある実施形態では、単球またはマクロファージの機能を増強させる化合物を、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストと共に処方し、したがって、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストと同時に投与する。
【００８３】
他の実施形態では、単球またはマクロファージの機能を増強させる化合物をベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストとは別に投与し、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストと同時（相互に数時間以内）、同一の治療過程中、または連続的に投与することができる。かかる実施形態では、単球またはマクロファージの機能を増強させる化合物を、好ましくは、ヒト被験体に投与する。１つの実施形態では、ヒト被験体は、血中の白血球数、単球数、好中球数、リンパ球数、および／または好塩基球数がヒトの正常範囲内である。ヒト白血球（総数）の正常範囲は、約３．５〜１０．５（１０９／Ｌ）である。ヒト血中の好中球の正常範囲は、約１．７〜７．０（１０９／Ｌ）、単球では約０．３〜０．９（１０９／Ｌ）、リンパ球では約０．９〜２．９（１０９／Ｌ）、好塩基球では約０〜０．３（１０９／Ｌ）、および好酸球では約０．０５〜０．５（１０９／Ｌ）である。他の実施形態では、ヒト被験体の血中白血球数は、ヒトの正常範囲未満である（例えば、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、または０．８（１０９／Ｌ）白血球）。
【００８４】
５．２．２ 標的癌
一定の好ましい実施形態では、本発明の方法によって処置される癌型は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、またはリンパ腫である。本発明の方法によって処置することができる他の癌型には、ヒトの肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵臓癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺腫、髄様癌、気管支癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞性肺癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫）；白血病（例えば、急性リンパ球性白血病および急性骨髄球性白血病（骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病および赤白血病））；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ球性白血病）；および真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および重鎖病が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
５．２．３ 感染症および薬剤
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、被験体（好ましくは、ヒト被験体）における感染症の処置方法または防止方法で使用することができる。ある実施形態では、本方法は、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、蠕虫、または寄生虫（その特定の菌株が含まれる）に起因する感染症の処置方法または防止方法である。
【００８６】
ある実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−８）、インフルエンザウイルス（ＦｌｕＡ、Ｂ）、肝炎ウイルス（ＨｅｐＡ、ＨｅｐＢ、ＨｅｐＣ、ＨｅｐＥ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、ＳＡＲＳウイルス、パピローマウイルス、オルトポックスウイルス、またはウエストナイルウイルスに起因するウイルス疾患の処置方法で使用する。好ましい実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、肝炎、好ましくはＣ型肝炎（ＨＣＶともいう）の処置方法で使用する。
【００８７】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、抗ウイルス薬と組み合わせて投与する。使用することができる抗ウイルス薬には、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、および融合インヒビターが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、抗ウイルス薬は、アマンタジン、リン酸オセルタミビル、リマンタジン、およびザナミビルからなる群から選択される。１つの実施形態では、抗ウイルス薬は、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピンからなる群から選択される非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。１つの実施形態では、抗ウイルス薬は、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビルＤＦ、ザルシタビン、およびジドブジンからなる群から選択されるヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。１つの実施形態では、抗ウイルス薬は、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖ）、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビルからなる群から選択されるプロテアーゼインヒビターである。１つの実施形態では、抗ウイルス薬は、エンフビルチドなどの融合インヒビターである。
【００８８】
本発明の方法で用いる抗ウイルス薬のさらなる非限定的な例には、以下が含まれる：リファンピシン、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、デラビルジン エファビレンツ、ネビラピン）、プロテアーゼインヒビター（例えば、アプレナビル、インジナビル、リトナビル、およびサキナビル）、イドクスウリジン、シドフォビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、アマンタジン、およびパリビズマブ。抗ウイルス薬の他の例には、アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデホビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（商標））；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドフォビル；シパムフィリン；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デスシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；ホサリラート；ホスカルネットナトリウム；ホスホネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスウリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；リン酸オセルタミビル（ＴＡＭＩＦＬＵ（商標））；ペンシクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン（ＦＬＵＭＡＤＩＮＥ（商標））；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；スタブジン；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビダラビン；リン酸ビダラビン；ビダラビンナトリウムホスファート；ビロキシム；ザルシタビン；ザナミビル（ＲＥＬＥＮＺＡ（商標））；ジドブジン；およびジンビロキシムが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明に含まれるウイルスの他の例には、以下のウイルスが含まれるが、これらに限定されない：レトロウイルス科（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１など、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ、またはＨＩＶ−ＩＩＩともいう）；および他の分離株（ＨＩＶ−ＬＰなど）；ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス；エンテロウイルス、ヒトコックサキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；カリシウイルス科（例えば、胃腸炎を引き起こす菌株）；トガウイルス科（例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；フラビウイルス科（例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス）；コロナウイルス科（例えば、コロナウイルス）；ラブドウイルス科（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；フィロウイルス科（例えば、エボラ様ウイルス）；パラミクソウイルス科（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス）；オルトミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）；ブンガウイルス科（例えば、ハンターンウイルス、ブンガウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス）；アレナウイルス科（出血熱ウイルス）；レオウイルス科（例えば、レオウイルス、オルビウイルス、およびロタウイルス）；ボルナウイルス科；ヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎ウイルス）；パルボウイルス科（パルボウイルス）；パポーバウイルス科（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；アデノウイルス科（ほとんどのアデノウイルス）；ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２）、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス；ポックスウイルス科（痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス）；およびイリドウイルス科（例えば、アフリカブタ熱ウイルス）；および未分類のウイルス（例えば、海綿状脳症の病原因子、デルタ型肝炎の病原体（Ｂ型肝炎ウイルスの欠損サテライトウイルスと考えられる））、非Ａ型肝炎、非Ｂ型肝炎の病原体クラス１、内部伝播；クラス２、非経口伝播（すなわち、Ｃ型肝炎））；ノーウォークウイルスおよび関連ウイルス、およびアストロウイルス。
【００９０】
他の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、細菌に起因する疾患の処置方法で使用する。本発明の方法に含まれる細菌の非限定的な例には、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、およびＬｉｓｔｅｒｉａが含まれる。意図する細菌の他の例には、グラム陽性細菌（例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓなど）、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ種）、グラム陰性細菌（例えば、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｖｉｂｒｉｏ、およびＹｅｒｓｉｎｉａ種）、スピロヘータ細菌（例えば、Ｂｏｒｒｅｌｉａ種（ライム病を引き起こすＢｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉが含まれる））、嫌気性菌（例えば、ＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓおよびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種）、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ種が含まれるが、これらに限定されない。特定の伝染性細菌のさらなる非限定的な例には、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉｓ、Ｂｏｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ａｖｉｕｍ、Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．ｋａｎｓａｉｉ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｒａｃｉｓ、ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｒｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｉｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐｅｒｔｅｎｕｅ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、およびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｌｉが含まれる。
【００９１】
ある実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、抗菌薬と組み合わせて投与する。抗菌薬の非限定的な例には、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、および細菌感染を阻害および／または減少させるか、細菌の複製を阻害および／または減少させるか、細菌の他の細胞または被験体への拡大を阻害および／または減少させる小分子が含まれる。抗菌薬の具体例には、抗生物質（ペニシリン、セファロスポリン、イミペネム、アズトレオナム（ａｘｔｒｅｏｎａｍ）、バンコマイシン、シクロセリン、バシトラシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、トリメトプリム、ノルフロキサシン、リファンピン、ポリミキシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、コトコナゾール（ｋｅｔｏｃａｎａｚｏｌｅ）、イソシアジド、メトロニダゾール、およびペンタミジンなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
ある実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、抗真菌薬と組み合わせて投与する。抗真菌薬の具体例には、アゾール薬（例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール（ＮＩＺＯＲＡＬ（登録商標））、酢酸カスポフンギン（ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標））、イミダゾール、トリアゾール（例えば、フルコナゾール（ＤＩＦＬＵＣＡＮ（登録商標）））、およびイトラコナゾール（ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）））、ポリエン（例えば、ナイスタチン、アンホテリシンＢ（ＦＵＮＧＩＺＯＮＥ（登録商標））、アンホテリシンＢ脂質複合体（「ＡＢＬＣ」）（ＡＢＥＬＣＥＴ（商標））、アンホテリシンＢコロイド分散物（「ＡＢＣＤ」）（ＡＭＰＨＯＴＥＣ（登録商標））、リポソームアンホテリシンＢ（ＡＭＢＩＳＯＮＥ（登録商標）））、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、ピリミジン（例えば、フルシトシン（ＡＮＣＯＢＯＮ（登録商標）））、およびボリコナゾール（ＶＦＥＮＤ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
５．３ 投与および投薬
本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、好ましくは注射、最も好ましくは皮下注射のために処方する。ある実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、皮内経路、経皮経路、皮下経路、または筋肉内経路による投与のために処方する。１つの実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、静脈内投与のために処方する。しかし、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、任意の適切な投与経路（例として、鼻（例えば、エアゾールによる）、口内投与（例えば、舌下投与）、局所投与（すなわち、皮膚および粘膜表面の両方（気道表面が含まれる））、髄腔内投与、関節内投与、胸膜内投与（ｉｎｔｒａｐｌｕｒａｌ）、脳内投与、動脈内投与、腹腔内投与、経口投与、リンパ管内投与、鼻腔内投与、直腸投与または膣投与、局所カテーテルによる灌流、または直接病巣内注射が含まれる）のために処方することができる。
【００９４】
本発明の処方物は、意図する使用に有効な量のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む。また、特定の投薬量を、多数の他の要因（患者の年齢、性別、種、および容態が含まれる）に基づいて選択する。有効量を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験系または動物モデルから導いた用量−応答曲線から推定することもできる。
【００９５】
ある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの用量を、ｍｇ／ｋｇ体重の単位で測定する。他の実施形態では、用量を、ｍｇ／ｋｇ除脂肪体重（すなわち、体重−体脂肪含有量）の単位で測定する。他の実施形態では、用量を、ｍｇ／ｍ２体表面積の単位で測定する。他の実施形態では、用量を、患者への投与用量あたりのｍｇ単位で測定する。用量の任意の測定を、本発明の組成物および方法と併せて使用することができ、投薬量単位を当該分野で標準的な手段によって変換することができる。
【００９６】
本発明の方法で使用することができる投薬レジメンの例には、毎日、週３回（断続的）、毎週、または１４日毎が含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態では、投薬レジメンには、毎月の投薬または６〜８週間毎の投薬が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、被験体（好ましくは、ヒト被験体）における癌または感染症の処置に適切な処置様式と組み合わせて毎週または２週間に１回皮下注射によって投与する。適切な処置様式は、５．３項およびその小節に記載されている。
【００９７】
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの例示的な用量には、被験体１ｋｇあたりｍｇ量で含まれる。１つの実施形態では、用量は、約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重または約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。特定の実施形態では、用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重である。
【００９８】
癌または感染症の処置方法のある実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重または約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇ被験体体重の用量で被験体に投与する。特定の実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重の用量で投与する。あるさらなる実施形態では、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、週１回または２週間に１回を基本として被験体に投与する。特定の実施形態では、１日量は、少なくとも０．０５ｍｇ、０．５０ｍｇ、１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇである。
【００９９】
皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、または静脈内投与の推奨投薬量は、約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。局所投与に適切な用量は、投与面積に応じて約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの範囲である。当業者は、一般に、維持レジメンと比較して最初の処置のための投薬量はより高く、そして／または投与頻度は高いと認識するであろう。
【０１００】
５．３．１ 癌治療のための例示的処置レジメン
特定の実施形態では、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、被験体（好ましくは、ヒト被験体）における癌処置のための既存の治療レジメンと組み合わせて使用する。この実施形態によれば、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を、癌処置に適切な抗癌剤の前、後、または同時に投与することができる。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物の投与を、癌の型、被験体の病歴および容態、ならびに選択した特定の抗癌剤に応じて、抗癌剤の投薬量およびタイミングに合わせる。
【０１０１】
１つの実施形態では、レジメンは、乳癌処置のための５−フルオロウラシル、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ゲムシタビン、ＩＬ−２、パクリタキセル、および／またはＶＰ−１６（エトポシド）を含む。別の実施形態では、レジメンは、前立腺癌処置のためのパクリタキセル、ドセタキセル、ミトキサントロン、および／またはアンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルタミド）を含む。別の実施形態では、レジメンは、白血病処置のためのフルダラビン、シトシンアラビノシド、ゲムツズマブ（ＭＹＬＯＴＡＲＧ）、ダウノルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、６−メルカプトプリン、イダルビシン、ミトキサントロン、エトポシド、アスパラギナーゼ、プレドニゾン、および／またはシクロホスファミドを含む。１つの実施形態では、レジメンは、骨髄腫処置のためのデキサメタゾンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、黒色腫処置のためのダカルバジンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、結腸直腸癌処置のためのイリノテカンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、肺癌処置のためのパクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、および／またはシスプラチンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、非ホジキンリンパ腫処置のためのシクロホスファミド、ＣＨＯＰ、エトポシド、ブレオマイシン、ミトキサントロン、および／またはシスプラチンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、胃癌処置のためのシスプラチンを含む。１つの実施形態では、レジメンは、膵臓癌処置のためのゲムシタビンを含む。
【０１０２】
抗癌剤を使用した処置の持続時間は、使用した特定の治療薬に従って変化し得る。ある実施形態では、投与は不連続である（すなわち、１日量を数回の投与に分割する）。ある実施形態によれば、処置方法は、少なくとも１サイクル、好ましくは１サイクル超を含み、その間に治療薬を１回または連続して投与する。１サイクルに適切な期間を、当業者に日常的な方法、ならびに総サイクル数、およびサイクルの間隔に従って決定することができる。
【０１０３】
特定の実施形態では、レジメンは、１００〜１０００ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のゲムシタビンを含む。別の実施形態では、レジメンは、２００〜４０００ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のダカルバジンを含む。好ましい実施形態では、ダカルバジンの用量は、７００〜１０００ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲である。別の実施形態では、レジメンは、２５〜５０ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のフルダラビンを含む。別の実施形態では、レジメンは、２００〜２０００ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のシトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）を含む。別の実施形態では、レジメンは、１．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のドセタキセルを含む。別の実施形態では、レジメンは、５〜１５ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のパクリタキセルを含む。別の実施形態では、レジメンは、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のシスプラチンを含む。別の実施形態では、レジメンは、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量の５−フルオロウラシルを含む。別の実施形態では、レジメンは、２〜８ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のドキソルビシンを含む。別の実施形態では、レジメンは、４０〜１６０ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のエピポドフィロトキシンを含む。別の実施形態では、レジメンは、５０〜２００ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のシクロホスファミドを含む。別の実施形態では、レジメンは、５０〜７５、７５〜１００、１００〜１２５、または１２５〜１５０ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のイリノテカンを含む。別の実施形態では、レジメンは、３．７〜５．４、５．５〜７．４、７．５〜１１、または１１〜１８．５ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のビンブラスチンを含む。別の実施形態では、レジメンは、０．７〜１．４、または１．５〜２ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のビンクリスチンを含む。さらに別の実施形態では、レジメンは、３．３〜５、５〜１０、１０〜１００、または１００〜１０００ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のメトトレキサートを含む。
【０１０４】
１つの実施形態では、レジメンは、低用量の化学療法薬の使用を含む。本実施例によれば、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物での被験体の最初の処置により、その後の抗癌剤での攻撃誘発に対する腫瘍の感受性が増大する。したがって、抗癌剤を、抗癌剤を単独で投与する場合の許容可能な投薬量の範囲内の低い方付近であるかそれ未満の用量で被験体に投与することができる。１つの実施形態では、レジメンは、６〜６０ｍｇ／ｍ２／日以下のドセタキセルのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、１０〜１３５ｍｇ／ｍ２／日以下でのパクリタキセルのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、２．５〜２５ｍｇ／ｍ２／日以下でのフルダラビンのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、０．５〜１．５ｇ／ｍ２／日以下でのシトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）のその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、１０〜１００ｍｇ／ｍ２／サイクルでのゲムシタビンのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、５〜１０、１０〜２０、２０〜４０、または４０〜７５ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のシスプラチン（例えば、ＰＬＡＴＩＮＯＬまたはＰＬＡＴＩＮＯＬ−ＡＱ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ））のその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、７．５〜７５ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲のシスプラチンのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、２〜４、４〜８、８〜１６、１６〜３５、または３５〜７５ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ））のその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、６〜１０、１０〜３０、または３０〜６０ｍｇ／ｍ２／サイクルの範囲の用量のドセタキセル（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ））のその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、１０〜２０、２０〜４０、４０〜７０、または７０〜１３５ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のパクリタキセル（例えば、ＴＡＸＯＬ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ））のその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量の５−フルオロウラシルのその後の投与を含む。別の実施形態では、レジメンは、２〜４、４〜８、８〜１５、１５〜３０、または３０〜６０ｍｇ／ｋｇ／サイクルの範囲の用量のドキソルビシン（例えば、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）、ＤＯＸＩＬ（Ａｌｚａ）、ＲＵＢＥＸ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ））のその後の投与を含む。
【０１０５】
上記投与計画を例示のみを目的として提供し、本発明を制限すると見なすべきではない。
【０１０６】
５．４ キット
本発明は、液体または凍結乾燥された本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト処方物を充填した１つまたは複数の容器を含む薬学的パックまたはキットを提供する。１つの実施形態では、処方物は、β−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含むベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドの水性処方物である。１つの実施形態では、処方物は凍結乾燥されている。好ましい実施形態では、液体または凍結乾燥された処方物は無菌である。１つの実施形態では、キットは、１つまたは複数の容器中に液体または凍結乾燥された本発明の処方物および癌または感染症の処置に有用な１つまたは複数の他の予防薬または治療薬を含む。１つまたは複数の他の予防薬または治療薬は、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストとして同一容器中に存在し得るか、１つまたは複数の他の容器中に存在し得る。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で処方し、処方物は、注射、好ましくは皮下注射に適切である。好ましくは、キットは、単位投薬形態のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む。最も好ましくは、単位投薬形態は、処置されるべき被験体の体重１ｋｇあたり約０．０２〜１０ｍｇまたは約０．０４〜５ｍｇの単位用量を提供するのに適切な形態である。
【０１０７】
ある実施形態では、キットは、さらに、癌または感染症の処置で使用する説明書（例えば、本発明の液体処方物を単独で使用するか、別の予防薬または治療薬と組み合わせて使用する）ならびに副作用および１つまたは複数の投与経路についての投薬量情報を含む。任意選択的に、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する行政機関によって指示された形態の通知書がかかる容器に付随し、この通知書は、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売の政府機関による承認を反映する。
【０１０８】
本明細書中で引用した全ての刊行物および特許書類は、それぞれのかかる刊行物または書類が具体的且つ個別に参考として援用されることを示すかのように本明細書中で参考として援用される。刊行物および特許書類の引用は、いかなる先行技術との関連性も認めておらず、先行技術の内容や日付に関していかなる承認もしていない。
【０１０９】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに定義され、実施例は、本発明の範囲を制限することを意味しない。本発明の目的および意図から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多数の修正形態を実施することができることが当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０１１０】
５．５ 実施例
以下は、安定な水性および凍結乾燥された本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの処方物の具体例である。これらの実施形態で使用される特定のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドである。本明細書中に記載のように、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを、４０〜５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度でβ−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを使用して処方することができる。具体的には、本実施例は、１５％または２５％ｗ／ｖのいずれかのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを使用したベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの処方物を記載する。これらの処方物は、室温および通常の冷蔵温度で安定である。水性処方物はまた、皮下注射による投与に適切である。水性処方物を凍結乾燥させることもできる。例示的な凍結乾燥手順を以下に記載する。１５％スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン処方物は、凍結乾燥生成物の再構成後の皮下注射による投与に好ましい。
【０１１１】
５．５．１ 水性処方物
４０ｍｇ／ｍＬのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト溶液を、下記の通りに調製する。簡潔に述べれば、必要量のアゴニストを、２５％または１５％ｗ／ｖスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンのいずれかを含む１０ｍＭクエン酸塩（ｐＨ２．８〜３．２）に溶解し、３０分間撹拌する。溶解後、溶液のｐＨをｐＨ６．５に調整し、溶液をさらに１５分間撹拌し、０．２ミクロンのポリエーテルスルホンフィルターで濾過した。この処方物は皮下注射に適切である。
【０１１２】
【表１】
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの水性処方物の詳細な手順
最終体積の処方物の２５％ｗ／ｖ溶液に必要なスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを秤量する。
【０１１３】
最終体積の処方物の０．１９％ｗ／ｖ溶液に必要なクエン酸を秤量する。
【０１１４】
最終体積の処方物の４０ｍｇ／ｍＬ溶液に必要なＶＴＸ−３７８を秤量する。
【０１１５】
７５％バッチ体積に等しい濾過滅菌水（０．２μｍ）をバッチ製造用容器に移す。クエン酸およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンをバッチ製造用容器に添加し、クエン酸およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが完全に溶解するまで成分を中速で撹拌する。
【０１１６】
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを上記溶液に添加し、さらに１５分間撹拌する。
【０１１７】
６Ｎ塩酸を使用して処方物をｐＨ２．８〜３．０に調整し、中速で３０分間撹拌して媒質にベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを確実に溶解させる。
【０１１８】
６Ｎ水酸化ナトリウムを使用して処方物をｐＨ６．３〜６．７に調整し、中速で１５分間撹拌する。このｐＨ範囲で処方物に濁りが認められるであろう。
【０１１９】
水を使用して処方物の体積をバッチの最終体積に調整し、中速で１０分間撹拌する。ｐＨ６．３〜６．７であることを確認する。
【０１２０】
全バッチを容器（０．１Ｎ水酸化ナトリウム、０．２μｍ濾水、および濾過した７０％エタノールの順序で事前にリンスする）に濾過し、クリーンベンチにおいて滅菌０．２μｍポリエーテルスルホンフィルターで乾燥させる。
【０１２１】
必要に応じて、クリーンベンチにおいて滅菌使い捨てピペットを使用して、濾過した処方物のアリコートを適切なガラス製容器（０．１Ｎ水酸化ナトリウム、０．２μｍ濾水、および濾過した７０％エタノールの順序で事前にリンスし、乾燥させる）に移す。
【０１２２】
処方物を２〜８℃で保存することを推奨する。
【０１２３】
５．５．２ 凍結乾燥処方物
４０ｍｇ／ｍＬの上記処方物を、以下の凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥させる。
【０１２４】
保存負荷温度＝−５０℃
凍結：−５０℃で１２０分間保持する。減圧してチャンバーを密封する。
【０１２５】
冷却管および減圧：冷却管温度（減圧が可能な冷却管の温度）＝−５０℃；加熱開始圧力（初乾が継続される圧力）＝４００ｍＴｏｒｒ
初乾：１００ｍＴｏｒｒの減圧下にて０℃に１２０分間均一に上昇させる。；１００ｍＴｏｒｒの減圧下にて１０℃に８０分間均一に上昇させる。１００ｍＴｏｒｒの減圧下にて１０℃で１９２０分間保持する。
【０１２６】
上記のように調製した凍結乾燥処方物は、以下の表に示すように、室温（約２３℃）および２〜８℃の両方で少なくとも２ヶ月間安定であった。表示の時点でサンプルを貯蔵庫から取り出し、０．８ｍｌの水でそれぞれ再構成し、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストのｐＨ、重量オスモル濃度、および濃度をＨＰＬＣによって評価した。
【０１２７】
【表２】
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの凍結乾燥処方物の詳細な手順
最終体積の処方物の１５％ｗ／ｖ溶液に必要な目標量のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを秤量する。
【０１２８】
最終体積の処方物の０．１９％ｗ／ｖ溶液に必要な目標量のクエン酸を秤量する。
【０１２９】
最終体積の処方物の４０ｍｇ／ｍＬ溶液に必要な目標量のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを秤量する。
【０１３０】
７５％バッチ体積に等しい濾過滅菌水（０．２μｍ）をバッチ製造用容器に移す。クエン酸およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンをバッチ製造用容器に添加し、クエン酸およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが完全に溶解するまで成分を中速で撹拌する。
【０１３１】
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを上記溶液に添加し、さらに３０分間撹拌する。
【０１３２】
およそ０．５ｍＬ／分での６Ｎ塩酸の滴下によって処方物をｐＨ２．８〜３．０に調整し、０．５ｍＬの各添加の終了時に溶液を１分間撹拌する。滴下の間、ｐＨを継続的にモニタリングする。一旦所望のｐＨになると、溶液を中速で３０分間撹拌し続けて媒質中にベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを確実に溶解させる。
【０１３３】
およそ０．５ｍＬ／分での６Ｎ水酸化ナトリウムの滴下によって処方物をｐＨ６．３〜６．７に調整し、０．５ｍＬの各添加の終了時に溶液を２分間撹拌する。滴下の間、ｐＨを継続的にモニタリングする。標的ｐＨに到達させ、且つ溶液を、ｐＨ６．７を超えさせないようにする。一旦所望のｐＨになると、中速で１５分間撹拌し続ける。このｐＨ範囲では処方物に濁りが認められるであろう。
【０１３４】
上記の各６Ｎ塩酸および６Ｎ水酸化ナトリウムの段階的添加あたりの体積（０．５ｍＬ）は、バッチサイズ１Ｌに基づく。これらの体積を、最終バッチサイズに比例して調整すべきである（例えば、バッチ体積１０Ｌについては、各酸／塩基の体積は５ｍＬである）。
【０１３５】
水を使用して処方物の体積をバッチの最終体積に調整し、中速で１０分間撹拌する。ｐＨが６．３〜６．７であるであることをチェックし、必要に応じて６Ｎ水酸化ナトリウムまたは６Ｎ塩酸を使用してこの範囲内にｐＨを調整する。
【０１３６】
クリーンベンチにおいて滅菌０．２μｍポリエーテルスルホンフィルターによって全バッチを容器（０．１Ｎ水酸化ナトリウム、０．２μｍ濾水、および濾過した７０％エタノールの順序で事前にリンスし、乾燥させる）に濾過する。
【０１３７】
クリーンベンチにおいて滅菌使い捨てピペットを使用して、１．２ｍＬアリコートの濾過処方物を３ｍＬ血清バイアル（０．１Ｎ水酸化ナトリウム、０．２μｍ濾水、および濾過した７０％エタノールの順序で事前にリンスし、乾燥させる）に移す。
【０１３８】
ストッパーの突起物の間の空間を通してバイアルの内外にガスが流れるようにバイアルの上にゆるく配置した灰色のブチルストッパーを有する凍結乾燥機の棚に充填したバイアルを移す。添付書類１に示す凍結乾燥サイクルを使用する。高純度窒素を使用してチャンバー内の圧力を調整する。
【０１３９】
凍結乾燥の完了時、真空状態を乾燥高純度窒素に開放する。バイアル上のストッパーを取り出し、アルミニウムクリンプシールでバイアルをシールする。
【０１４０】
処方物を２〜８℃で保存することを推奨する。
【０１４１】
５．５．３ 包接錯体処方物対共溶媒処方物の安定性
ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト溶液を包接錯体処方物または共溶媒処方物のいずれかとして調製し、表示温度での表示時間の保存後のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの残存濃度による測定によって短期間安定性について評価した。
【０１４２】
包接錯体処方物
５ｍｇ／ｍＬベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト溶液を、２５％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬを含む１０ｍＭクエン酸塩（ｐＨ６．５）中に調製した。簡潔に述べれば、必要量のＣＡＰＴＩＳＯＬおよびクエン酸を、約７５％のバッチサイズに等しい体積に溶解した。目標量のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストをこの溶液に添加し、３０分間撹拌した。６Ｎ ＨＣｌを使用してサンプルを約ｐＨ３．０に調整し、３０分間撹拌した。６Ｎ ＮａＯＨを使用して約ｐＨ６．５に調整し、さらに１５分間撹拌した。水を使用して処方物の体積をバッチサイズの１００％にした。次いで、処方物を、０．２μｍポリエーテルスルホンフィルターで濾過し、滅菌容器に無菌的に濾過した（２３５μＬ／容器）。処方物の全調製工程を、室温で行った。
【０１４３】
共溶媒処方物
５ｍｇ／ｍＬベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト溶液を、１０％プロピレングリコール、１０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、および１０ｍＭクエン酸塩（ｐＨ６．５）を含む溶媒系中で調製した。簡潔に述べれば、必要量のクエン酸を、約５０％のバッチサイズに等しい体積に溶解した。必要量のプロピレングリコールおよびＰＥＧ４００を添加し、撹拌して混合した。目標量のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストをこの溶媒に添加し、３０分間撹拌した。６Ｎ ＨＣｌを使用してサンプルを約ｐＨ３．０に調整し、３０分間撹拌した。６Ｎ ＮａＯＨを使用して約ｐＨ６．５に調整し、さらに１５分間撹拌した。水を使用して処方物の体積をバッチサイズの１００％にした。次いで、処方物を、０．２μｍポリエーテルスルホンフィルターで濾過し、滅菌容器（２３５μＬ／容器）に無菌的に濾過した。処方物の全調製工程を、室温で行った。
【０１４４】
安定性の評価
包接錯体処方物を充填した容器を、室温（ＲＴ）または２〜８℃のいずれかで保存した。共溶媒処方物を充填した容器を、室温、２〜８℃、または４０℃で保存した。サンプルを、特定の時点で貯蔵庫から取り出し、標準的方法によるＨＰＬＣによってベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト濃度を評価した。
【０１４５】
結果
表３は、特定の時点での貯蔵温度の関数としてのサンプルの安定性におけるベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストのアッセイ濃度を示す。表に示すように、包接錯体処方物は、室温でさえも貯蔵１９日目までベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストのいかなる有意な喪失も認められなかった。対照的に、室温での貯蔵１４日後に共溶媒処方物において有意なベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの喪失が認められた（約２９％喪失）。共溶媒処方物中でのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの分解は、４０℃でより明白であった。４０℃および室温で貯蔵した共溶媒処方物サンプルが７日後および１４日後にそれぞれ不溶性物質を含んでいたことに留意すべきである。安定性研究に基づいて、ＣＡＰＴＩＳＯＬを使用して調製した包接錯体処方物は、共溶媒処方物と比較してより高い安定性を示す。
【０１４６】
【表３】
本発明をその詳細な説明と併せて記載しているが、上記説明は本発明の例示を意図し、本発明の範囲の制限を意図しない。本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される。他の態様、利点、および修正形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲を逸脱することなく形態および詳細の種々の変化を得ることができると当業者に理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストの固体または液体処方物であって、該固体または液体処方物は、シクロデキストリンを含み、該アゴニストは、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはその両方のアゴニストであるベンゾ［ｂ］アゼピン化合物である、固体または液体処方物。
【請求項２】
前記ＴＬＲアゴニストが、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；およびその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記ＴＬＲアゴニストが（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の処方物。
【請求項４】
前記処方物のｐＨが酸性である、請求項１から３のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項５】
前記ｐＨが約ｐＨ６．５である、請求項４に記載の処方物。
【請求項６】
前記処方物が無菌である、請求項１から５のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項７】
前記処方物が固体処方物である、請求項１から３のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項８】
前記処方物が凍結乾燥処方物である、請求項１から３のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項９】
前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、請求項１から８のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項１０】
前記β−シクロデキストリンがスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項９に記載の処方物。
【請求項１１】
前記処方物が約１〜３０重量／体積％の前記β−シクロデキストリンを含む、請求項１０に記載の処方物。
【請求項１２】
前記処方物が約５〜１５重量／体積％の前記β−シクロデキストリンを含む、請求項１１に記載の処方物。
【請求項１３】
前記ＴＬＲアゴニストを約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する、請求項１２に記載の処方物。
【請求項１４】
前記アゴニストを約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する、請求項１３に記載の処方物。
【請求項１５】
前記アゴニストを約２ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する、請求項１４に記載の処方物。
【請求項１６】
前記処方物が約２０〜２５℃で少なくとも１週間安定である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項１７】
前記処方物が約２〜８℃で少なくとも２週間安定である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の処方物を被験体に投与する工程を含む、被験体における癌、感染症、またはアトピー性皮膚炎の処置方法。
【請求項１９】
前記ＴＬＲアゴニストが（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＴＬＲアゴニストを少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記処方物は注射による前記被験体への投与に適切である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与が皮下注射、筋肉内注射、または経皮注射である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体がヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＴＬＲアゴニストを約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で前記被験体に投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＴＬＲアゴニストを約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇの用量で前記被験体に投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＴＬＲアゴニストを１週間間隔または２週間間隔で前記被験体に投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＴＬＲアゴニスト処方物を１つまたは複数の他の処置様式と組み合わせて投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記１つまたは複数の他の処置様式が、化学療法薬、サイトカイン、抗体、ホルモン療法、または放射線療法から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記感染症がウイルスに起因する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ウイルスが肝炎ウイルスである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の液体または凍結乾燥したＴＬＲアゴニスト処方物を充填した１つまたは複数の容器を含む、薬学的パックまたはキット。
【請求項３３】
前記ＴＬＲアゴニストを少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方し、ヒト被験体への皮下注射による投与に適切である、請求項３２に記載の薬学的パックまたはキット。
【請求項３４】
被験体における癌、感染症、またはアトピー性皮膚炎の治療薬の製造における請求項１から１７のいずれか１項に記載の処方物の使用。
【請求項３５】
前記ＴＬＲアゴニストを少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記処方物が注射による前記被験体への投与に適切である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記投与が皮下注射、筋肉内注射、または経皮注射による投与である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記被験体がヒトである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３９】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項３４に記載の使用。
【請求項４０】
前記ＴＬＲアゴニストを約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３４に記載の使用。
【請求項４１】
前記ＴＬＲアゴニストを約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３４に記載の使用。
【請求項４２】
前記ＴＬＲアゴニストを１週間間隔または２週間間隔で前記被験体に投与する、請求項３４に記載の使用。
【請求項４３】
前記ＴＬＲアゴニスト処方物を１つまたは複数の他の処置様式と組み合わせて投与する、請求項３４に記載の使用。
【請求項４４】
前記１つまたは複数の他の処置様式が、化学療法薬、サイトカイン、抗体、ホルモン療法、または放射線療法からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記感染症がウイルスに起因する、請求項３４に記載の使用。
【請求項４６】
前記ウイルスが肝炎ウイルスである、請求項４５に記載の使用。
【請求項１】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストの固体または液体処方物であって、該固体または液体処方物は、シクロデキストリンを含み、該アゴニストは、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはその両方のアゴニストであるベンゾ［ｂ］アゼピン化合物である、固体または液体処方物。
【請求項２】
前記ＴＬＲアゴニストが、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート；（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；およびその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記ＴＬＲアゴニストが（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の処方物。
【請求項４】
前記処方物のｐＨが酸性である、請求項１から３のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項５】
前記ｐＨが約ｐＨ６．５である、請求項４に記載の処方物。
【請求項６】
前記処方物が無菌である、請求項１から５のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項７】
前記処方物が固体処方物である、請求項１から３のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項８】
前記処方物が凍結乾燥処方物である、請求項１から３のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項９】
前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、請求項１から８のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項１０】
前記β−シクロデキストリンがスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項９に記載の処方物。
【請求項１１】
前記処方物が約１〜３０重量／体積％の前記β−シクロデキストリンを含む、請求項１０に記載の処方物。
【請求項１２】
前記処方物が約５〜１５重量／体積％の前記β−シクロデキストリンを含む、請求項１１に記載の処方物。
【請求項１３】
前記ＴＬＲアゴニストを約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する、請求項１２に記載の処方物。
【請求項１４】
前記アゴニストを約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する、請求項１３に記載の処方物。
【請求項１５】
前記アゴニストを約２ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する、請求項１４に記載の処方物。
【請求項１６】
前記処方物が約２０〜２５℃で少なくとも１週間安定である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項１７】
前記処方物が約２〜８℃で少なくとも２週間安定である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の処方物を被験体に投与する工程を含む、被験体における癌、感染症、またはアトピー性皮膚炎の処置方法。
【請求項１９】
前記ＴＬＲアゴニストが（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＴＬＲアゴニストを少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記処方物は注射による前記被験体への投与に適切である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与が皮下注射、筋肉内注射、または経皮注射である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体がヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＴＬＲアゴニストを約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で前記被験体に投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＴＬＲアゴニストを約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇの用量で前記被験体に投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＴＬＲアゴニストを１週間間隔または２週間間隔で前記被験体に投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＴＬＲアゴニスト処方物を１つまたは複数の他の処置様式と組み合わせて投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記１つまたは複数の他の処置様式が、化学療法薬、サイトカイン、抗体、ホルモン療法、または放射線療法から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記感染症がウイルスに起因する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ウイルスが肝炎ウイルスである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の液体または凍結乾燥したＴＬＲアゴニスト処方物を充填した１つまたは複数の容器を含む、薬学的パックまたはキット。
【請求項３３】
前記ＴＬＲアゴニストを少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方し、ヒト被験体への皮下注射による投与に適切である、請求項３２に記載の薬学的パックまたはキット。
【請求項３４】
被験体における癌、感染症、またはアトピー性皮膚炎の治療薬の製造における請求項１から１７のいずれか１項に記載の処方物の使用。
【請求項３５】
前記ＴＬＲアゴニストを少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方する、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記処方物が注射による前記被験体への投与に適切である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記投与が皮下注射、筋肉内注射、または経皮注射による投与である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記被験体がヒトである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３９】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項３４に記載の使用。
【請求項４０】
前記ＴＬＲアゴニストを約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３４に記載の使用。
【請求項４１】
前記ＴＬＲアゴニストを約０．０４〜５ｍｇ／ｋｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３４に記載の使用。
【請求項４２】
前記ＴＬＲアゴニストを１週間間隔または２週間間隔で前記被験体に投与する、請求項３４に記載の使用。
【請求項４３】
前記ＴＬＲアゴニスト処方物を１つまたは複数の他の処置様式と組み合わせて投与する、請求項３４に記載の使用。
【請求項４４】
前記１つまたは複数の他の処置様式が、化学療法薬、サイトカイン、抗体、ホルモン療法、または放射線療法からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記感染症がウイルスに起因する、請求項３４に記載の使用。
【請求項４６】
前記ウイルスが肝炎ウイルスである、請求項４５に記載の使用。
【公表番号】特表２０１１−５２９９１６（Ｐ２０１１−５２９９１６Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１３５８（Ｐ２０１１−５２１３５８）
【出願日】平成２１年７月３１日（２００９．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２４２２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４９１３
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５１１０２７７７０）ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月３１日（２００９．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２４２２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４９１３
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５１１０２７７７０）ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]