本願は、Ａｘｉｎ安定化剤を投与することによって、Ｗｎｔシグナル伝達を制御または調節（例えばアンタゴナイズまたは阻害）する方法を開示する。本願はまた、Ｗｎｔシグナル伝達関連障害の処置、診断、予防および／改善のための、本明細書に記載のＡｘｉｎ安定化剤を用いる方法を開示する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害を処置し、予防しまたは改善する方法であって、それを必要とする対象に有効量のタンキラーゼ（ＴＮＫＳ）の触媒活性を調節する薬物を投与することを含む方法。
【請求項２】
薬物がタンキラーゼ（ＴＮＫＳ）の触媒活性を低下または消失させる、請求項１の方法。
【請求項３】
薬物が阻害核酸である、請求項２の方法。
【請求項４】
薬物が融合タンパク質である、請求項２の方法。
【請求項５】
薬物が本発明の化合物である、請求項２の方法。
【請求項６】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害がＷｎｔシグナル伝達の異常なアップレギュレーションに関連している、請求項２の方法。
【請求項７】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害ががんである、請求項６の方法。
【請求項８】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害が結腸癌である、請求項７の方法。
【請求項９】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害が骨関節炎である、請求項６の方法。
【請求項１０】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害が多発性嚢胞腎疾患である、請求項６の方法。
【請求項１１】
薬物がタンキラーゼ（ＴＮＫＳ）の触媒活性を向上する、請求項１の方法。
【請求項１２】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害がＷｎｔシグナル伝達の異常なダウンレギュレーションに関連している、請求項１１の方法。
【請求項１３】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害が骨粗鬆症である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害が肥満または糖尿病である、請求項１２の方法。
【請求項１５】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害が神経変性疾患である、請求項１２の方法。
【請求項１６】
タンキラーゼ（ＴＮＫＳ）の触媒活性を調節することができる薬物の投与によって、Ｗｎｔ経路シグナル伝達を調節する方法。
【請求項１７】
タンキラーゼ（ＴＮＫＳ）の触媒活性を低下または消失させることによって、薬物がＷｎｔ経路シグナル伝達を阻害する、請求項１６の方法。
【請求項１８】
薬物が阻害核酸である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
薬物が融合タンパク質である、請求項１７の方法。
【請求項２０】
薬物が本発明の化合物である、請求項１７の方法。
【請求項２１】
Ｗｎｔ経路シグナル伝達を阻害することができる薬物を同定する方法であって：
a） 試験薬物の存在下および非存在下、Ｗｎｔシグナル伝達を許容する条件下で、Ｗｎｔシグナル伝達経路が活性であり、Ａｘｉｎタンパク質または安定性レベルを測定することができる生物学的サンプルを接触させ；そして
b） 前記試験薬物の存在下および非存在下の両方で、Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性を測定することを含み、
ここで（i）試験薬物の非存在下と比較して、試験薬物の存在下でのＡｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の低下が、該試験薬物をＷｎｔ経路シグナル伝達のアゴニストとして同定し、そして（ii）試験薬物の非存在下と比較して、試験薬物の存在下でのＡｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の上昇が、該試験薬物をＷｎｔ経路シグナル伝達のアンタゴニストとして同定する、方法。
【請求項２２】
Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の上昇が、総β−カテニンレベルの低下、ホスホ−β−カテニンレベルの上昇、Ａｘｉｎタンパク質レベルの上昇または増加したＡｘｉｎ−ＧＳＫ３複合体の形成によって測定される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の低下が、総β−カテニンレベルの上昇、ホスホ−β−カテニンレベルの低下、Ａｘｉｎタンパク質レベルの低下または減少したＡｘｉｎ−ＧＳＫ３複合体の形成によって測定される、請求項２１の方法。
【請求項２４】
薬物が低分子である、請求項２１の方法。
【請求項２５】
薬物が阻害核酸である、請求項２１の方法。
【請求項２６】
薬物が融合タンパク質である、請求項２１の方法。
【請求項２７】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害の処置に有用な薬物を同定する方法であって：
a） 試験薬物の存在下および非存在下、Ｗｎｔシグナル伝達を許容する条件下で、Ｗｎｔシグナル伝達経路が活性であり、Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性を測定することができる生物学的サンプルを接触させ；そして
b） 前記試験薬物の存在下および非存在下の両方で、Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性を測定することを含み、
ここで（i）試験薬物の非存在下と比較して、試験薬物の存在下でのＡｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の低下が、該試験薬物をＷｎｔシグナル伝達の異常なダウンレギュレーションに関連した障害を処置するために有用として同定し、そして（ii）試験薬物の非存在下と比較して、試験薬物の存在下でのＡｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の上昇が、該試験薬物をＷｎｔシグナル伝達の異常なアップレギュレーションに関連した障害を処置するために有用として同定する、方法。
【請求項２８】
Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の上昇が、総β−カテニンレベルの低下、ホスホ−β−カテニンレベルの上昇、Ａｘｉｎタンパク質レベルの上昇または増加したＡｘｉｎ−ＧＳＫ３複合体の形成によって測定される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の低下が、総β−カテニンレベルの上昇、ホスホ−β−カテニンレベルの低下、Ａｘｉｎタンパク質レベルの低下または減少したＡｘｉｎ−ＧＳＫ３複合体の形成によって測定される、請求項２７の方法。
【請求項３０】
薬物が低分子である、請求項２７の方法。
【請求項３１】
薬物が阻害核酸である、請求項２７の方法。
【請求項３２】
薬物が融合タンパク質である、請求項２７の方法。
【請求項３３】
タンキラーゼ（ＴＮＫＳ）の触媒活性を阻害することができる薬物を同定する方法であって：
a） 試験薬物の存在下および非存在下、Ｗｎｔシグナル伝達を許容する条件下で、Ｗｎｔシグナル伝達経路が活性であり、Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性を測定することができる生物学的サンプルを接触させ；そして
b） 前記試験薬物の存在下および非存在下の両方で、Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性を測定することを含み、
ここで（i）試験薬物の非存在下と比較して、試験薬物の存在下でのＡｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の低下が、該試験薬物をＴＮＫＳアゴニストとして同定し、そして（ii）試験薬物の非存在下と比較して、試験薬物の存在下でのＡｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の上昇が、該試験薬物をＴＮＫＳアンタゴニストとして同定する、方法。
【請求項３４】
Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の上昇が、総β−カテニンレベルの低下、ホスホ−β−カテニンレベルの上昇、Ａｘｉｎタンパク質レベルの上昇または増加したＡｘｉｎ−ＧＳＫ３複合体の形成によって測定される、請求項３３の方法。
【請求項３５】
Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の低下が、総β−カテニンレベルの上昇、ホスホ−β−カテニンレベルの低下、Ａｘｉｎタンパク質レベルの低下または減少したＡｘｉｎ−ＧＳＫ３複合体の形成によって測定される、請求項３３の方法。
【請求項３６】
薬物が低分子である、請求項３３の方法。
【請求項３７】
薬物が阻害核酸である、請求項３３の方法。
【請求項３８】
薬物が融合タンパク質である、請求項３３の方法。
【請求項３９】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害の処置に有用な薬物を同定する方法であって、Ｗｎｔシグナル伝達経路が活性である細胞を試験薬物と接触させて、Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の変化を検出することを含む方法。
【請求項４０】
Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の上昇が、総β−カテニンレベルの低下、ホスホ−β−カテニンレベルの上昇、Ａｘｉｎタンパク質レベルの上昇または増加したＡｘｉｎ−ＧＳＫ３複合体の形成によって測定される、請求項３９の方法。
【請求項４１】
Ａｘｉｎタンパク質レベルまたは安定性の低下が、総β−カテニンレベルの上昇、ホスホ−β−カテニンレベルの低下、Ａｘｉｎタンパク質レベルの低下または減少したＡｘｉｎ−ＧＳＫ３複合体の形成によって測定される、請求項３９の方法。
【請求項４２】
腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量のタンキラーゼ（ＴＮＫＳ）の触媒活性を低下または消失させる薬物を投与することを含む方法。
【請求項４３】
薬物が阻害核酸である、請求項４２の方法。
【請求項４４】
薬物が融合タンパク質である、請求項４２の方法。
【請求項４５】
薬物が本発明の化合物である、請求項４２の方法。
【請求項４６】
腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量のタンキラーゼ（ＴＮＫＳ）の触媒活性を低下または消失させる薬物を投与することを含む方法。
【請求項４７】
薬物が阻害核酸である、請求項４６の方法。
【請求項４８】
薬物が融合タンパク質である、請求項４６の方法。
【請求項４９】
薬物が本発明の化合物である、請求項４６の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３Ａ−Ｂ】

【図３Ｃ】

【図３Ｄ】

【図３Ｅ】

【図３Ｆ】

【図３Ｇ】

【図３Ｈ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図４Ｄ】

【図４Ｅ】

【図４Ｆ】

【図４Ｇ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図５Ｄ】

【図５Ｅ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７】

【公表番号】特表２０１１−５０４４６１（Ｐ２０１１−５０４４６１Ａ）
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３２５７５（Ｐ２０１０−５３２５７５）
【出願日】平成２０年１１月５日（２００８．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６４９８７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５９９９４
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス　アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】