説明

mTORキナーゼおよび/またはP13Kに関連する病気に用いられるモルホリノピリミジン誘導体

式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、ならびに、治療における、例えば癌、具体的にはmTORキナーゼおよび/または1種またはそれより多くのPI3K酵素が介在する病気のような増殖性疾患の治療におけるそれらの使用である。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

式(I)
で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩であって;
式中、
mは、0、1、2、3または4であり;
YおよびYは、独立して、NまたはCRであり、ただしYおよびYの一方がNであり、他方がCRであり;
Xは、−CR=CR−、−CR=CRCR−、−CRCR=CR−、−CoC−、−CoCCR−、−CRCoC−、−NRCR−、−OCR−、−SCR−、−S(O)CR−、−S(O)CR−、−C(O)NRCR−、−NRC(O)CR−、−NRC(O)NRCR−、−NRS(O)CR−、−S(O)NRCR−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−S(O)NR−および−NRS(O)−から選択されるリンカー基であり;
は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、および、ヘテロシクリルC1〜6アルキルから選択される基であり、ここで該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R、−OR、−SR、−SOR、−SO、−COR、−CO、−CONR10、−NR10、−NRCOR10、−NRCO10、−NRCONR1015、−NRCOCONR1015、および、−NRSO10から選択される1個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよく;
は、C1〜6アルキル、カルボシクリル、および、ヘテロシクリルから選択される基であり、ここで該基は、−NR17CSNR1819で置換されており、任意に、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO11、−COR11、−CO11、−CONR1112、−NR1112、−NR11COR12、および、−NR11COCONR1216から選択される1個またはそれより多くの置換基で置換されていてもよく;
各Rは、存在する場合、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO13、−COR13、−CO13、−CONR1314、−NR1314、−NR13COR14、−NR13CO14、および、−NR13SO14から選択され;
およびRは、独立して、水素、または、C1〜6アルキルであり;
または、RおよびRは、それらが結合している原子または原子群と共に、4〜10員環の炭素環または複素環を形成し、ここで1、2または3個の環の炭素原子は、任意に、N、OまたはSで置換されていてもよく、さらに該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、および、ビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよく;
およびRは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、および、C1〜6アルキルから選択され;
は、水素、ハロ、シアノ、および、C1〜6アルキルから選択され;
およびR10は、独立して、水素、または、C1〜6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、および、ヘテロシクリルC1〜6アルキルから選択される基であり、ここで該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、および、ビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよく;
11、R12、R17およびR18は、独立して、水素、または、C1〜6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、および、ヘテロシクリルC1〜6アルキルから選択される基であり、ここで該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、および、ビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよく;
13、R14、R15、R16およびR19は、独立して、水素、または、C1〜6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、および、ヘテロシクリルC1〜6アルキルから選択される基であり、ここで該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、および、ビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよく;
または、R18およびR19は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員環の複素環を形成し、ここで1または2個の環の炭素原子は、任意に、N、OまたはSで置換されていてもよく、さらに該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、および、ビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよい、上記化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項2】
YがCHであり、YがNである、請求項1に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項3】
−X−Rが、−C(CHOHであるか、または
Xが、−S(O)CH−、−S(O)CH(CH)−または−S(O)C(CH−であり;および、
が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、および、ピラジニルエチルから選択される基であり、ここで該基は、任意に、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NHCOCH、−CONH、および、−CONHCHから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項4】
−X−Rが、−C(CHOHであるか、または、
Xが、−S(O)CH−、−S(O)CH(CH)−または−S(O)C(CH−であり;および、
が、メチル、−CHCHOH、および、フェニルから選択される基である、請求項3に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項5】
が、
【化2】

であり、式中、AおよびAは、CHまたはNから選択されるが、AまたはAの少なくとも一方は、CHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項6】
およびAが、CHである、請求項5に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項7】
19が、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、および、ピリミジニルから選択される基であり、ここで該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、および、ビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよい、請求項5または6に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項8】
19が、メチル、エチル、シクロプロピル、−CHCHNMe、−CHCHOH、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、および、フェニルから選択される基である、請求項7に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項9】
以下のいずれか一つから選択される、請求項1に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩:
3−エチル−1−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
3−シクロプロピル−1−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
3−(4−フルオロフェニル)−1−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
1−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]−3−フェニル−チオ尿素、
3−(4−メトキシフェニル)−1−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
3−シクロプロピル−1−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(2−メチルスルホニルプロパン−2−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
3−メチル−1−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(2−メチルスルホニルプロパン−2−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
3−エチル−1−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(2−メチルスルホニルプロパン−2−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
3−(2−ヒドロキシエチル)−1−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(2−メチルスルホニルプロパン−2−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
3−(2−ジメチルアミノエチル)−1−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(2−メチルスルホニルプロパン−2−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
1−[4−[4−[2−(ベンゼンスルホニル)プロパン−2−イル]−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]−3−メチルチオ尿素、
1−[4−[4−[2−(ベンゼンスルホニル)プロパン−2−イル]−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]−3−シクロプロピルチオ尿素、
1−[4−[4−[2−(ベンゼンスルホニル)プロパン−2−イル]−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]−3−エチルチオ尿素、
1−[4−[4−[2−(ベンゼンスルホニル)プロパン−2−イル]−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]−3−(2−ヒドロキシエチル)チオ尿素、
3−(2−ヒドロキシエチル)−1−[4−[4−[2−(3−ヒドロキシプロピルスルホニル)プロパン−2−イル]−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
1−[4−[4−[2−(3−ヒドロキシプロピルスルホニル)プロパン−2−イル]−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]−3−メチルチオ尿素、
3−シクロプロピル−1−[4−[4−[2−(3−ヒドロキシプロピルスルホニル)プロパン−2−イル]−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
3−エチル−1−[4−[4−[2−(3−ヒドロキシプロピルスルホニル)プロパン−2−イル]−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
3−(2−ヒドロキシエチル)−1−[4−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、
1−[4−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]−3−メチルチオ尿素、
3−シクロプロピル−1−[4−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、および、
3−エチル−1−[4−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−イル]フェニル]チオ尿素、または、それらの製薬上許容できる塩。
【請求項10】
増殖性疾患の治療における医薬品として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項11】
増殖性疾患の治療に使用する医薬品の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項12】
温血動物(例えばヒト)において増殖抑制効果を生じさせるための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項13】
温血動物(例えばヒト)において増殖抑制効果を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項14】
治療が必要な温血動物(例えばヒト)において増殖抑制効果を生じさせる方法であって、該方法は、前記動物に、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項15】
請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む、治療が必要な温血動物(例えばヒト)における癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患の治療方法。
【請求項16】
製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項17】
医薬品として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。

【公表番号】特表2010−533160(P2010−533160A)
【公表日】平成22年10月21日(2010.10.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−515602(P2010−515602)
【出願日】平成20年7月8日(2008.7.8)
【国際出願番号】PCT/GB2008/050548
【国際公開番号】WO2009/007750
【国際公開日】平成21年1月15日(2009.1.15)
【出願人】(300022641)アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Fターム(参考)】