βアミロイド生成抑制剤
【課題】 これまでにβアミロイド生成抑制作用を有することが報告されている化合物とはまったく骨格を異にする化合物を有効成分とするβアミロイド生成抑制剤を提供する。
【解決手段】 次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ２−６−アルケニル基、カルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なり、水素原子、水酸基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ２−６−アルケニルオキシ基又はカルボキシル基を表す。）
で示される化合物、そのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容される塩を含有するβアミロイド生成抑制剤。
【解決手段】 次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ２−６−アルケニル基、カルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なり、水素原子、水酸基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ２−６−アルケニルオキシ基又はカルボキシル基を表す。）
で示される化合物、そのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容される塩を含有するβアミロイド生成抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病の予防・治療剤等として有用なβアミロイド生成抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、老人人口の増加に伴い、老人性痴呆症の治療に有効な医薬品の開発が強く望まれている。老人性痴呆症の代表的疾患であるアルツハイマー病は、脳の萎縮、老人斑の沈着及び神経原線維変化を特徴とする神経変性疾患で、神経細胞の脱落が痴呆症状を引き起こす。アルツハイマー病患者では、病理組織学的研究により、老人斑が沈着しそれにより神経細胞が脱落し脳の萎縮が生じる。
【０００３】
老人斑の主成分であるβアミロイドは細胞毒性作用を有しており、アルツハイマー病における神経細胞死を引き起こしている一因である（非特許文献１〜４）。
【０００４】
βアミロイドは３９〜４３残基のアミノ酸からなる凝集しやすいペプチドであり、その前駆体であるアミロイド前駆体蛋白質がプロセシングされることにより、生成される（非特許文献５及び６）。
【０００５】
アミロイド前駆体蛋白質は膜貫通部位を持つ蛋白質（非特許文献７）で、βアミロイドの１７残基目付近α部位で切断を受け、Ｎ末端を含む分子量約１２０ｋＤａの断片が細胞外に分泌される（非特許文献８）。一方、βアミロイドはアミロイド前駆体蛋白質のＣ末端領域に存在し、βアミロイドの両端で切断を受け産生したβアミロイドが細胞外に分泌される。
【０００６】
βアミロイドの産生を抑制する薬剤はアルツハイマー病の治療剤又は進行を抑制する薬剤として期待されている。
【０００７】
したがって、βアミロイドの生成を抑制する薬剤の研究も進められており、例えば、ロダニン誘導体（特許文献１）、ベンズイミダゾール誘導体（特許文献２）、ビンポセチン誘導体（特許文献３）、芳香族アミド誘導体（特許文献４）が知られている。
【０００８】
一方、ビフェニルオール誘導体の一種であるホーノキオールは、抗炎症作用、抗不安作用及び活性酸素消去作用を有することが知られているが（特許文献５〜７）、ビフェニルオール又はその誘導体とβアミロイド生成抑制作用との関係については何ら報告されていない。
【０００９】
【特許文献１】特開平６−１９２０９１号公報
【特許文献２】米国特許第５５５２４２６号明細書
【特許文献３】国際公開第９６／２５１６１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０１４８４３号パンフレット
【特許文献５】特開平１０−１０９９４１号公報
【特許文献６】特開平１０−３３８６３１号公報
【特許文献７】特許第２５９９１１８号公報
【非特許文献１】Yankner, B. et al., Science, 245, 417-420 (1989)
【非特許文献２】Cai, X., Gold, T. & Younkin, S., Science, 259, 514-516 (1993)
【非特許文献３】Rose,A., Nature Med. 2, 267-269 (1996)
【非特許文献４】Scheuner, D. et al., Nature Med., 2, 864-869 (1996)
【非特許文献５】Haass, C. & Selkoe, D., Cell, 75, 1039-1042 (1993)
【非特許文献６】Roher, A.E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 10836-10840 (1993)
【非特許文献７】Kang, J. et al., Nature, 325, 733-736 (1987)
【非特許文献８】Seubert, P. et al., Nature, 361, 260-262 (1993)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、これまでにβアミロイド生成抑制作用を有することが報告されている化合物とはまったく骨格を異にする化合物を有効成分とするβアミロイド生成抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の要旨は、以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ２−６−アルケニル基、カルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なり、水素原子、水酸基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ２−６−アルケニルオキシ基又はカルボキシル基を表す。）
で示される化合物、そのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容される塩を含有するβアミロイド生成抑制剤。
【００１２】
（２）前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８が水酸基又はＣ１−６−アルコキシ基である前記（１）に記載のβアミロイド生成抑制剤。
【００１３】
（３）次式（Ｉ’）：
【化２】
（式中、Ｒ１’はアシル基又は置換もしくは非置換のカルバモイル基を表し；Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’及びＲ１０’は、同一又は異なり、水素原子、水酸基、アシルオキシ基、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ２−６−アルケニルオキシ基又はカルボキシル基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するβアミロイド生成抑制剤。
【００１４】
（４）前記式（Ｉ’）において、Ｒ１’がジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基であり、Ｒ８’がＣ１−６−アルコキシ基である前記（３）に記載のβアミロイド生成抑制剤。
（５）アルツハイマー病の予防・治療剤である前記（１）〜（４）のいずれかに記載のβアミロイド生成抑制剤。
【００１５】
（６）次式（Ｉ−ａ）：
【化３】
（式中、Ｒ１はカルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基を表し；Ｒ８はＣ１−６−アルコキシ基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００１６】
（７）次式（Ｉ’−ａ）：
【化４】
（式中、Ｒ１’はＣ１−６−飽和脂肪族アシル基、アセトキシベンゾイル基、モルホリノメチルベンゾイル基、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基又はモルホリノカルボニル基を表し；Ｒ８’はＣ１−６−アルコキシ基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、ビフェニルオール骨格を有する化合物を有効成分とする新しいタイプのβアミロイド生成抑制剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、Ｃ１−６−アルキル基、及び各置換基中の「Ｃ１−６−アルキル」は、直鎖状、分岐状及び環状（Ｃ３−６−シクロアルキル）のいずれでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００１９】
Ｃ２−６−アルケニル基、及び各置換基中の「Ｃ２−６−アルケニル」としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基が挙げられる。
【００２０】
Ｃ１−６−アルコキシ基、及び各置換基中の「Ｃ１−６−アルコキシ」としては、前記のＣ１−６−アルキル基から誘導される全てのアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００２１】
Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基としては、前記のＣ１−６−アルコキシ基から誘導される全てのアルコキシカルボニルメチル基、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基が挙げられる。
【００２２】
Ｃ２−６−アルケニルオキシ基としては、前記のＣ２−６−アルケニル基から誘導される全てのアルケニルオキシ基、例えばビニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、アリルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基が挙げられる。
【００２３】
ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基とは、カルバモイル基の窒素原子に結合する２個の水素原子が前記のＣ１−６−アルキル基でジ置換されたジアルキルカルバモイル基をいい、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基が挙げられる。
【００２４】
置換もしくは非置換のカルバモイル基、及び置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ基における「置換されたカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子に結合する１個又は２個の水素原子が前記のＣ１−６−アルキル基で置換されたモノ−又はジアルキルカルバモイル基、及びカルバモイル基の窒素原子に結合する２個の水素原子が置換されて３〜８員、好ましくは５又は６員の含窒素環式基を形成した基、例えばモルホリノカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基及び４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル基が挙げられる。
【００２５】
アシル基、及びアシルオキシ基における「アシル」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、ピバロイル基、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基等のＣ１−６−脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族アシル基（アロイル基）が挙げられる。これらのアシル基は、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ２−６−アルキニル基、芳香族基、アシル基、アシルオキシ基（例えばアセトキシ基）、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６−アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
Ｃ１−６−飽和脂肪族アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、ピバロイル基、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基が挙げられる。
【００２７】
アセトキシベンゾイル基及びモルホリノメチルベンゾイル基の置換形式はオルト、メタ、パラのいずれでもよい。
【００２８】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８が水酸基又はＣ１−６−アルコキシ基であることが好ましい。
【００２９】
前記式（Ｉ’）及び式（Ｉ’−ａ）において、Ｒ’はジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基が好ましく、ジメチルカルバモイル基が更に好ましい。
【００３０】
前記式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、カルバモイル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計第１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグの具体例としては、前記式（Ｉ’）で示される化合物が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００３１】
前記式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ’−ａ）で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。化合物によっては、水和物を形成する場合もあるが、それらの使用が本発明の範囲に属することはいうまでもない。
【００３２】
前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１がカルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物、例えば前記式（Ｉ−ａ）で示される化合物、及び前記式（Ｉ’）で示される化合物のうち、Ｒ１’がＣ１−６−飽和脂肪族アシル基、アセトキシベンゾイル基、モルホリノメチルベンゾイル基、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基又はモルホリノカルボニル基でありＲ８’がＣ１−６−アルコキシ基である化合物、例えば前記式（Ｉ’−ａ）で示される化合物は、新規化合物であり、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００３３】
即ち、前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を、ＤＭＦ等の適当な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下、クロロ酢酸Ｃ１−６−アルキルと反応させることにより、前記式（Ｉ）において、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を製造することができ、更に加水分解することにより、Ｒ１がカルボキシメチル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を製造することができる。
【００３４】
また、前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を、ＤＭＦ等の適当な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基及びヨウ化ナトリウムの存在下、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩と反応させることにより、前記式（Ｉ）において、Ｒ１が２−モルホリノエチル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を製造することができる。
【００３５】
更に、前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を、ピリジン等の適当な溶媒中、Ｃ１−６−飽和脂肪族アシルクロリド、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイルクロリド、アセトキシベンゾイルクロリド又はモルホリノカルボニルクロリドと反応させることにより、前記式（Ｉ）において、それぞれＲ１がＣ１−６−飽和脂肪族アシル基、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基、アセトキシベンゾイル基又はモルホリノカルボニル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を製造することができる。
【００３６】
また、前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を、ピリジン等の適当な溶媒中、クロロメチルベンゾイルクロリドと反応させて、前記式（Ｉ）において、Ｒ１がクロロメチルベンゾイル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を得た後、モルホリンと反応させることにより、前記式（Ｉ）において、Ｒ１がモルホリノメチルベンゾイル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を製造することができる。
【００３７】
生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーや酢酸エチル、アセトン、ヘキサン、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、クロロホルム、メタノール、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３８】
本発明のβアミロイド生成抑制剤は、前記式（Ｉ）又は（Ｉ’）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩（以下「ビフェニルオール化合物」という。）を有効成分として含有するものであり、アルツハイマー病の治療剤、予防剤、進行の抑制剤、老人斑の生成抑止剤、老人斑の沈着による神経細胞の脱落抑制剤として有用である。
【００３９】
以下、ビフェニルオール化合物を含有する本発明のβアミロイド生成抑制剤の投与量及び製剤化について説明する。
【００４０】
ビフェニルオール化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投与することができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
【００４１】
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でビフェニルオール化合物の重量として０．１ｍｇ〜２ｇを、１日数回に分けての服用が適当である。
【００４２】
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
【００４３】
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体例は以下に示すごとくである。
【００４４】
［結合剤］
デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
【００４５】
［崩壊剤］
デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００４６】
［界面活性剤］
ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０。
【００４７】
［滑沢剤］
タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール。
【００４８】
［流動性促進剤］
軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
【００４９】
また、ビフェニルオール化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。
【００５０】
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でビフェニルオール化合物の重量として１日０．０１〜６００ｍｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。
【００５１】
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【００５２】
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００５４】
［実施例１］４，４’−ビス（アリルオキシ）ビフェニル（化合物番号２）の合成
アルゴン雰囲気下、４，４’−ビフェニルジオール（東京化成工業株式会社製）（化合物番号１）１．８８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム４．７４ｇ（３４ｍｍｏｌ）及び臭化アリル２．０７ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルで再結晶し、４，４’−ビス（アリルオキシ）ビフェニル１．７５ｇ（６６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．５０（４Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（４Ｈ，ｍ），５．９９−６．１８（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．４９（４Ｈ，ｍ），４．５５−４．５９（４Ｈ，ｍ）
【００５５】
［実施例２］３−アリル−４’−（アリルオキシ）ビフェニル−４−オール（化合物番号３）の合成
アルゴン雰囲気下、４，４’−ビス（アリルオキシ）ビフェニル７５０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３ｍＬの混合物を１８０℃で７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、希塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、未反応の４，４’−ビス（アリルオキシ）ビフェニル（無色結晶）をろ去した。回収したろ液を減圧下に濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２×２００×２００（ｍｍ），ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製した後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、３−アリル−４’−（アリルオキシ）ビフェニル−４−オール１１３ｍｇ（１５％）を淡桃色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．４９（４Ｈ，ｍ），６．８４−６．９９（３Ｈ，ｍ），５．９６−６．１６（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．４９（４Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．５５−４．５９（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【００５６】
［実施例３］４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−４’−メトキシビフェニル（化合物番号５）の合成
アルゴン雰囲気下、４’−メトキシビフェニル−４−オール（東京化成工業株式会社製）（化合物番号４）０．５１ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド０．７５ｍＬ（７．８９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で９．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、２Ｍ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−４’−メトキシビフェニル０．４６ｇ（７１％）を微青色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４５−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ）
【００５７】
［実施例４］４−メトキシ−４’−（モルホリノカルボニルオキシ）ビフェニル（化合物番号６）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドの代わりにモルホリノカルボニルクロリドを用いる以外は、実施例３と同様にして、４−メトキシ−４’−（モルホリノカルボニルオキシ）ビフェニルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７９（８Ｈ，ｍ）
【００５８】
［実施例５］４−メトキシ−４’−ピバロイルオキシビフェニル（化合物番号７）の合成
アルゴン雰囲気下、４’−メトキシビフェニル−４−オール０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．６６ｍＬ）／塩化メチレン（１１ｍＬ）に溶かし、ピバロイルクロリド０．５８ｍＬ（４．７２ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、ヘキサンで洗い、４−メトキシ−４’−ピバロイルオキシビフェニル０．４７ｇ（７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７−７．５５（４Ｈ，ｍ），６．９５−７．１２（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｓ）
【００５９】
［実施例６］４−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−４’−メトキシビフェニル（化合物番号８）の合成
ピバロイルクロリドの代わりに２−アセトキシベンゾイルクロリドを用いる以外は、実施例５と同様にして、４−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−４’−メトキシビフェニルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．３６−７．７０（６Ｈ，ｍ），７．１６−７．２８（３Ｈ，ｍ），６．９４−７．０２（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）
【００６０】
［実施例７］４−メトキシ−４’−（メトキシカルボニルメトキシ）ビフェニル（化合物番号９）の合成
アルゴン雰囲気下、４’−メトキシビフェニル−４−オール０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム１．４８ｇ（１０．７３ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸エチル０．４６ｍＬ（４．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、４−メトキシ−４’−（メトキシカルボニルメトキシ）ビフェニル０．６７ｇ（９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．４９（４Ｈ，ｍ），６．９２−７．００（４Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），１．２７−１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【００６１】
［実施例８］４−（カルボキシメトキシ）−４’−メトキシビフェニル（化合物番号１０）の合成
４−メトキシ−４’−（メトキシカルボニルメトキシ）ビフェニル０．７７ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）／アセトン（２５ｍＬ）に溶かし、水３．６ｍＬ及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍＬ（９．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、氷冷攪拌下に希塩酸を加えｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルより再結晶し、４−（カルボキシメトキシ）−４’−メトキシビフェニル０．４８ｇ（７９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４９−７．５６（４Ｈ，ｍ），６．９２−７．０３（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）
【００６２】
［実施例９］４−メトキシ−４’−（２−モルホリノエトキシ）ビフェニル・フマル酸塩（化合物番号１１）の合成
アルゴン雰囲気下、４’−メトキシビフェニル−４−オール０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム０．９８ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム７０ｍｇ及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩０．５４ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間、６０℃で７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え水洗後、酢酸エチル相を１Ｍ塩酸で抽出した。塩酸相に氷冷攪拌下に水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ８とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、得られた白色固体０．５７ｇを２−プロパノール２０ｍＬに溶かし、フマル酸０．２１ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）を加え加熱溶解し、室温で放置した。４−メトキシ−４’−（２−モルホリノエトキシ）ビフェニル・フマル酸塩０．６４ｇ（６３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０−７．５５（４Ｈ，ｍ），６．９６−７．０２（４Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５９（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．５０（４Ｈ，ｍ）
【００６３】
［実施例１０］４−メトキシ−４’−（３−モルホリノメチルベンゾイルオキシ）ビフェニル・フマル酸塩（化合物番号１２）の合成
（１）アルゴン雰囲気下、４’−メトキシビフェニル−４−オール０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）をピリジン（０．３３ｍＬ）／塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かし、３−クロロメチルベンゾイルクロリド０．５２ｍＬ（３．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、２Ｍ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、４−メトキシ−４’−（３−クロロメチルベンゾイルオキシ）ビフェニル０．５２ｇ（６３％）を無色結晶として得た。
【００６４】
（２）４−メトキシ−４’−（３−クロロメチルベンゾイルオキシ）ビフェニル０．５１ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）／塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、ヨウ化ナトリウム１５ｍｇ及びモルホリン０．６３ｍＬ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物内の固形物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮、残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、得られた黄色油状物０．７５ｇを２−プロパノール２０ｍＬに溶かし、フマル酸０．１７ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を加え加熱溶解し、室温で放置した。４−メトキシ−４’−（３−モルホリノメチルベンゾイルオキシ）ビフェニル・フマル酸塩０．５６ｇ（７６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３−８．０８（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．７３（６Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６２（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．４２（４Ｈ，ｍ）
【００６５】
［実施例１１］βアミロイド生成抑制作用の検討
アルツハイマー病アミロイド前駆体蛋白質を過剰発現するヒト神経系培養細胞として、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子の一つであるスウェーデン型変異前駆体蛋白質（ＡＰＰ６９５ＮＬ）を遺伝子導入したグリア系の細胞株変異Ｈ４を用いた。
被検化合物はジメチルスルホキシドに溶解し、添加時に培養液で希釈した。
【００６６】
Ｈ４−１ＮＬを１０％牛胎児血清＋１５０μｇ／ｍｌヒグロマイシンＢ含有Dulbecco's Modified Eagle Meduimにて６ｗｅｌｌプレートに均等に蒔き、ＣＯ２インキュベーター内で一晩培養し、培地交換後に被検化合物を添加し４８時間培養した。
【００６７】
培養後に各ｗｅｌｌの上清を採取し、上清中のβアミロイド（Ａβ４０及びＡβ４２）をHuman Amyloid β（１−４０）測定キット（Ｌ）−ＩＢＬ及びHuman Amyloid β（１−４２）測定キット（Ｌ）−ＩＢＬを用いて定量した。
結果（阻害率）を表１に示す。
【００６８】
【表１】
化合物１３：東京化成工業株式会社製
化合物１４：東京化成工業株式会社製
化合物１５：Aldrich社製
【００６９】
［実施例１２］血漿中濃度の測定
（１）ＳＤ系雄性ラットに、４’−メトキシビフェニル−４−オールを５ｍｇ／ｋｇ（０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇ）静脈内投与もしくは１００ｍｇ／ｋｇ（０．５０ｍｍｏｌ／ｋｇ）経口投与、又は４’−メトキシビフェニル−４−オールのプロドラッグ体である４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−４’−メトキシビフェニルを１００ｍｇ／ｋｇ（０．５０ｍｍｏｌ／ｋｇ）経口投与し、５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後及び６時間後に採血し、血漿試料を得た。
【００７０】
（２）血漿試料、検量線試料及びＱＣ試料１００μＬにメタノール１００μＬを添加した後、攪拌・遠心分離した。その上清５０μＬをＨＰＬＣ分析に用いた。
【００７１】
以下のＨＰＬＣ分析条件にしたがって血漿中の４’−メトキシビフェニル−４−オール濃度を測定した。
【００７２】
（ＨＰＬＣ分析条件）
移動相：Ａ １０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．８）、Ｂ メタノール
０〜１５分：Ｂ濃度５５％
１５〜２０分：Ｂ濃度９０％
２０〜２８分：Ｂ濃度５５％
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ（３．５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）ジーエルサイエンス社製
カラム温度：４０℃
流速：１ｍＬ／分
注入量：５０μＬ
検出波長：２８０ｎｍ
結果を図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】血漿中濃度の測定結果を示す。
【符号の説明】
【００７４】
◆ ４’−メトキシビフェニル−４−オール静脈内投与
■ ４’−メトキシビフェニル−４−オール経口投与
▲ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−４’−メトキシビフェニル経口投与
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病の予防・治療剤等として有用なβアミロイド生成抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、老人人口の増加に伴い、老人性痴呆症の治療に有効な医薬品の開発が強く望まれている。老人性痴呆症の代表的疾患であるアルツハイマー病は、脳の萎縮、老人斑の沈着及び神経原線維変化を特徴とする神経変性疾患で、神経細胞の脱落が痴呆症状を引き起こす。アルツハイマー病患者では、病理組織学的研究により、老人斑が沈着しそれにより神経細胞が脱落し脳の萎縮が生じる。
【０００３】
老人斑の主成分であるβアミロイドは細胞毒性作用を有しており、アルツハイマー病における神経細胞死を引き起こしている一因である（非特許文献１〜４）。
【０００４】
βアミロイドは３９〜４３残基のアミノ酸からなる凝集しやすいペプチドであり、その前駆体であるアミロイド前駆体蛋白質がプロセシングされることにより、生成される（非特許文献５及び６）。
【０００５】
アミロイド前駆体蛋白質は膜貫通部位を持つ蛋白質（非特許文献７）で、βアミロイドの１７残基目付近α部位で切断を受け、Ｎ末端を含む分子量約１２０ｋＤａの断片が細胞外に分泌される（非特許文献８）。一方、βアミロイドはアミロイド前駆体蛋白質のＣ末端領域に存在し、βアミロイドの両端で切断を受け産生したβアミロイドが細胞外に分泌される。
【０００６】
βアミロイドの産生を抑制する薬剤はアルツハイマー病の治療剤又は進行を抑制する薬剤として期待されている。
【０００７】
したがって、βアミロイドの生成を抑制する薬剤の研究も進められており、例えば、ロダニン誘導体（特許文献１）、ベンズイミダゾール誘導体（特許文献２）、ビンポセチン誘導体（特許文献３）、芳香族アミド誘導体（特許文献４）が知られている。
【０００８】
一方、ビフェニルオール誘導体の一種であるホーノキオールは、抗炎症作用、抗不安作用及び活性酸素消去作用を有することが知られているが（特許文献５〜７）、ビフェニルオール又はその誘導体とβアミロイド生成抑制作用との関係については何ら報告されていない。
【０００９】
【特許文献１】特開平６−１９２０９１号公報
【特許文献２】米国特許第５５５２４２６号明細書
【特許文献３】国際公開第９６／２５１６１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０１４８４３号パンフレット
【特許文献５】特開平１０−１０９９４１号公報
【特許文献６】特開平１０−３３８６３１号公報
【特許文献７】特許第２５９９１１８号公報
【非特許文献１】Yankner, B. et al., Science, 245, 417-420 (1989)
【非特許文献２】Cai, X., Gold, T. & Younkin, S., Science, 259, 514-516 (1993)
【非特許文献３】Rose,A., Nature Med. 2, 267-269 (1996)
【非特許文献４】Scheuner, D. et al., Nature Med., 2, 864-869 (1996)
【非特許文献５】Haass, C. & Selkoe, D., Cell, 75, 1039-1042 (1993)
【非特許文献６】Roher, A.E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 10836-10840 (1993)
【非特許文献７】Kang, J. et al., Nature, 325, 733-736 (1987)
【非特許文献８】Seubert, P. et al., Nature, 361, 260-262 (1993)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、これまでにβアミロイド生成抑制作用を有することが報告されている化合物とはまったく骨格を異にする化合物を有効成分とするβアミロイド生成抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の要旨は、以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ２−６−アルケニル基、カルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なり、水素原子、水酸基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ２−６−アルケニルオキシ基又はカルボキシル基を表す。）
で示される化合物、そのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容される塩を含有するβアミロイド生成抑制剤。
【００１２】
（２）前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８が水酸基又はＣ１−６−アルコキシ基である前記（１）に記載のβアミロイド生成抑制剤。
【００１３】
（３）次式（Ｉ’）：
【化２】
（式中、Ｒ１’はアシル基又は置換もしくは非置換のカルバモイル基を表し；Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’及びＲ１０’は、同一又は異なり、水素原子、水酸基、アシルオキシ基、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ２−６−アルケニルオキシ基又はカルボキシル基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するβアミロイド生成抑制剤。
【００１４】
（４）前記式（Ｉ’）において、Ｒ１’がジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基であり、Ｒ８’がＣ１−６−アルコキシ基である前記（３）に記載のβアミロイド生成抑制剤。
（５）アルツハイマー病の予防・治療剤である前記（１）〜（４）のいずれかに記載のβアミロイド生成抑制剤。
【００１５】
（６）次式（Ｉ−ａ）：
【化３】
（式中、Ｒ１はカルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基を表し；Ｒ８はＣ１−６−アルコキシ基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００１６】
（７）次式（Ｉ’−ａ）：
【化４】
（式中、Ｒ１’はＣ１−６−飽和脂肪族アシル基、アセトキシベンゾイル基、モルホリノメチルベンゾイル基、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基又はモルホリノカルボニル基を表し；Ｒ８’はＣ１−６−アルコキシ基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、ビフェニルオール骨格を有する化合物を有効成分とする新しいタイプのβアミロイド生成抑制剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、Ｃ１−６−アルキル基、及び各置換基中の「Ｃ１−６−アルキル」は、直鎖状、分岐状及び環状（Ｃ３−６−シクロアルキル）のいずれでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００１９】
Ｃ２−６−アルケニル基、及び各置換基中の「Ｃ２−６−アルケニル」としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基が挙げられる。
【００２０】
Ｃ１−６−アルコキシ基、及び各置換基中の「Ｃ１−６−アルコキシ」としては、前記のＣ１−６−アルキル基から誘導される全てのアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００２１】
Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基としては、前記のＣ１−６−アルコキシ基から誘導される全てのアルコキシカルボニルメチル基、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基が挙げられる。
【００２２】
Ｃ２−６−アルケニルオキシ基としては、前記のＣ２−６−アルケニル基から誘導される全てのアルケニルオキシ基、例えばビニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、アリルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基が挙げられる。
【００２３】
ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基とは、カルバモイル基の窒素原子に結合する２個の水素原子が前記のＣ１−６−アルキル基でジ置換されたジアルキルカルバモイル基をいい、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基が挙げられる。
【００２４】
置換もしくは非置換のカルバモイル基、及び置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ基における「置換されたカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子に結合する１個又は２個の水素原子が前記のＣ１−６−アルキル基で置換されたモノ−又はジアルキルカルバモイル基、及びカルバモイル基の窒素原子に結合する２個の水素原子が置換されて３〜８員、好ましくは５又は６員の含窒素環式基を形成した基、例えばモルホリノカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基及び４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル基が挙げられる。
【００２５】
アシル基、及びアシルオキシ基における「アシル」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、ピバロイル基、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基等のＣ１−６−脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族アシル基（アロイル基）が挙げられる。これらのアシル基は、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ２−６−アルキニル基、芳香族基、アシル基、アシルオキシ基（例えばアセトキシ基）、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６−アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
Ｃ１−６−飽和脂肪族アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、ピバロイル基、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基が挙げられる。
【００２７】
アセトキシベンゾイル基及びモルホリノメチルベンゾイル基の置換形式はオルト、メタ、パラのいずれでもよい。
【００２８】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８が水酸基又はＣ１−６−アルコキシ基であることが好ましい。
【００２９】
前記式（Ｉ’）及び式（Ｉ’−ａ）において、Ｒ’はジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基が好ましく、ジメチルカルバモイル基が更に好ましい。
【００３０】
前記式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、カルバモイル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計第１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグの具体例としては、前記式（Ｉ’）で示される化合物が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００３１】
前記式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ’−ａ）で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。化合物によっては、水和物を形成する場合もあるが、それらの使用が本発明の範囲に属することはいうまでもない。
【００３２】
前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１がカルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物、例えば前記式（Ｉ−ａ）で示される化合物、及び前記式（Ｉ’）で示される化合物のうち、Ｒ１’がＣ１−６−飽和脂肪族アシル基、アセトキシベンゾイル基、モルホリノメチルベンゾイル基、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基又はモルホリノカルボニル基でありＲ８’がＣ１−６−アルコキシ基である化合物、例えば前記式（Ｉ’−ａ）で示される化合物は、新規化合物であり、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００３３】
即ち、前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を、ＤＭＦ等の適当な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下、クロロ酢酸Ｃ１−６−アルキルと反応させることにより、前記式（Ｉ）において、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を製造することができ、更に加水分解することにより、Ｒ１がカルボキシメチル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を製造することができる。
【００３４】
また、前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を、ＤＭＦ等の適当な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基及びヨウ化ナトリウムの存在下、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩と反応させることにより、前記式（Ｉ）において、Ｒ１が２−モルホリノエチル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を製造することができる。
【００３５】
更に、前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を、ピリジン等の適当な溶媒中、Ｃ１−６−飽和脂肪族アシルクロリド、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイルクロリド、アセトキシベンゾイルクロリド又はモルホリノカルボニルクロリドと反応させることにより、前記式（Ｉ）において、それぞれＲ１がＣ１−６−飽和脂肪族アシル基、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基、アセトキシベンゾイル基又はモルホリノカルボニル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を製造することができる。
【００３６】
また、前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を、ピリジン等の適当な溶媒中、クロロメチルベンゾイルクロリドと反応させて、前記式（Ｉ）において、Ｒ１がクロロメチルベンゾイル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を得た後、モルホリンと反応させることにより、前記式（Ｉ）において、Ｒ１がモルホリノメチルベンゾイル基であり、Ｒ８がＣ１−６−アルコキシ基である化合物を製造することができる。
【００３７】
生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーや酢酸エチル、アセトン、ヘキサン、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、クロロホルム、メタノール、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３８】
本発明のβアミロイド生成抑制剤は、前記式（Ｉ）又は（Ｉ’）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩（以下「ビフェニルオール化合物」という。）を有効成分として含有するものであり、アルツハイマー病の治療剤、予防剤、進行の抑制剤、老人斑の生成抑止剤、老人斑の沈着による神経細胞の脱落抑制剤として有用である。
【００３９】
以下、ビフェニルオール化合物を含有する本発明のβアミロイド生成抑制剤の投与量及び製剤化について説明する。
【００４０】
ビフェニルオール化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投与することができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
【００４１】
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でビフェニルオール化合物の重量として０．１ｍｇ〜２ｇを、１日数回に分けての服用が適当である。
【００４２】
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
【００４３】
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体例は以下に示すごとくである。
【００４４】
［結合剤］
デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
【００４５】
［崩壊剤］
デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００４６】
［界面活性剤］
ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０。
【００４７】
［滑沢剤］
タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール。
【００４８】
［流動性促進剤］
軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
【００４９】
また、ビフェニルオール化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。
【００５０】
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でビフェニルオール化合物の重量として１日０．０１〜６００ｍｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。
【００５１】
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【００５２】
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００５４】
［実施例１］４，４’−ビス（アリルオキシ）ビフェニル（化合物番号２）の合成
アルゴン雰囲気下、４，４’−ビフェニルジオール（東京化成工業株式会社製）（化合物番号１）１．８８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム４．７４ｇ（３４ｍｍｏｌ）及び臭化アリル２．０７ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルで再結晶し、４，４’−ビス（アリルオキシ）ビフェニル１．７５ｇ（６６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．５０（４Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（４Ｈ，ｍ），５．９９−６．１８（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．４９（４Ｈ，ｍ），４．５５−４．５９（４Ｈ，ｍ）
【００５５】
［実施例２］３−アリル−４’−（アリルオキシ）ビフェニル−４−オール（化合物番号３）の合成
アルゴン雰囲気下、４，４’−ビス（アリルオキシ）ビフェニル７５０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３ｍＬの混合物を１８０℃で７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、希塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、未反応の４，４’−ビス（アリルオキシ）ビフェニル（無色結晶）をろ去した。回収したろ液を減圧下に濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２×２００×２００（ｍｍ），ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製した後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、３−アリル−４’−（アリルオキシ）ビフェニル−４−オール１１３ｍｇ（１５％）を淡桃色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．４９（４Ｈ，ｍ），６．８４−６．９９（３Ｈ，ｍ），５．９６−６．１６（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．４９（４Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．５５−４．５９（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【００５６】
［実施例３］４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−４’−メトキシビフェニル（化合物番号５）の合成
アルゴン雰囲気下、４’−メトキシビフェニル−４−オール（東京化成工業株式会社製）（化合物番号４）０．５１ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド０．７５ｍＬ（７．８９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で９．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、２Ｍ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−４’−メトキシビフェニル０．４６ｇ（７１％）を微青色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４５−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ）
【００５７】
［実施例４］４−メトキシ−４’−（モルホリノカルボニルオキシ）ビフェニル（化合物番号６）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドの代わりにモルホリノカルボニルクロリドを用いる以外は、実施例３と同様にして、４−メトキシ−４’−（モルホリノカルボニルオキシ）ビフェニルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７９（８Ｈ，ｍ）
【００５８】
［実施例５］４−メトキシ−４’−ピバロイルオキシビフェニル（化合物番号７）の合成
アルゴン雰囲気下、４’−メトキシビフェニル−４−オール０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．６６ｍＬ）／塩化メチレン（１１ｍＬ）に溶かし、ピバロイルクロリド０．５８ｍＬ（４．７２ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、ヘキサンで洗い、４−メトキシ−４’−ピバロイルオキシビフェニル０．４７ｇ（７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７−７．５５（４Ｈ，ｍ），６．９５−７．１２（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｓ）
【００５９】
［実施例６］４−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−４’−メトキシビフェニル（化合物番号８）の合成
ピバロイルクロリドの代わりに２−アセトキシベンゾイルクロリドを用いる以外は、実施例５と同様にして、４−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−４’−メトキシビフェニルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．３６−７．７０（６Ｈ，ｍ），７．１６−７．２８（３Ｈ，ｍ），６．９４−７．０２（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）
【００６０】
［実施例７］４−メトキシ−４’−（メトキシカルボニルメトキシ）ビフェニル（化合物番号９）の合成
アルゴン雰囲気下、４’−メトキシビフェニル−４−オール０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム１．４８ｇ（１０．７３ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸エチル０．４６ｍＬ（４．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、４−メトキシ−４’−（メトキシカルボニルメトキシ）ビフェニル０．６７ｇ（９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．４９（４Ｈ，ｍ），６．９２−７．００（４Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），１．２７−１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【００６１】
［実施例８］４−（カルボキシメトキシ）−４’−メトキシビフェニル（化合物番号１０）の合成
４−メトキシ−４’−（メトキシカルボニルメトキシ）ビフェニル０．７７ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）／アセトン（２５ｍＬ）に溶かし、水３．６ｍＬ及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍＬ（９．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、氷冷攪拌下に希塩酸を加えｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルより再結晶し、４−（カルボキシメトキシ）−４’−メトキシビフェニル０．４８ｇ（７９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４９−７．５６（４Ｈ，ｍ），６．９２−７．０３（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）
【００６２】
［実施例９］４−メトキシ−４’−（２−モルホリノエトキシ）ビフェニル・フマル酸塩（化合物番号１１）の合成
アルゴン雰囲気下、４’−メトキシビフェニル−４−オール０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム０．９８ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム７０ｍｇ及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩０．５４ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間、６０℃で７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え水洗後、酢酸エチル相を１Ｍ塩酸で抽出した。塩酸相に氷冷攪拌下に水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ８とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、得られた白色固体０．５７ｇを２−プロパノール２０ｍＬに溶かし、フマル酸０．２１ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）を加え加熱溶解し、室温で放置した。４−メトキシ−４’−（２−モルホリノエトキシ）ビフェニル・フマル酸塩０．６４ｇ（６３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０−７．５５（４Ｈ，ｍ），６．９６−７．０２（４Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５９（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．５０（４Ｈ，ｍ）
【００６３】
［実施例１０］４−メトキシ−４’−（３−モルホリノメチルベンゾイルオキシ）ビフェニル・フマル酸塩（化合物番号１２）の合成
（１）アルゴン雰囲気下、４’−メトキシビフェニル−４−オール０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）をピリジン（０．３３ｍＬ）／塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かし、３−クロロメチルベンゾイルクロリド０．５２ｍＬ（３．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、２Ｍ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、４−メトキシ−４’−（３−クロロメチルベンゾイルオキシ）ビフェニル０．５２ｇ（６３％）を無色結晶として得た。
【００６４】
（２）４−メトキシ−４’−（３−クロロメチルベンゾイルオキシ）ビフェニル０．５１ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）／塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、ヨウ化ナトリウム１５ｍｇ及びモルホリン０．６３ｍＬ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物内の固形物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮、残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、得られた黄色油状物０．７５ｇを２−プロパノール２０ｍＬに溶かし、フマル酸０．１７ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を加え加熱溶解し、室温で放置した。４−メトキシ−４’−（３−モルホリノメチルベンゾイルオキシ）ビフェニル・フマル酸塩０．５６ｇ（７６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３−８．０８（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．７３（６Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６２（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．４２（４Ｈ，ｍ）
【００６５】
［実施例１１］βアミロイド生成抑制作用の検討
アルツハイマー病アミロイド前駆体蛋白質を過剰発現するヒト神経系培養細胞として、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子の一つであるスウェーデン型変異前駆体蛋白質（ＡＰＰ６９５ＮＬ）を遺伝子導入したグリア系の細胞株変異Ｈ４を用いた。
被検化合物はジメチルスルホキシドに溶解し、添加時に培養液で希釈した。
【００６６】
Ｈ４−１ＮＬを１０％牛胎児血清＋１５０μｇ／ｍｌヒグロマイシンＢ含有Dulbecco's Modified Eagle Meduimにて６ｗｅｌｌプレートに均等に蒔き、ＣＯ２インキュベーター内で一晩培養し、培地交換後に被検化合物を添加し４８時間培養した。
【００６７】
培養後に各ｗｅｌｌの上清を採取し、上清中のβアミロイド（Ａβ４０及びＡβ４２）をHuman Amyloid β（１−４０）測定キット（Ｌ）−ＩＢＬ及びHuman Amyloid β（１−４２）測定キット（Ｌ）−ＩＢＬを用いて定量した。
結果（阻害率）を表１に示す。
【００６８】
【表１】
化合物１３：東京化成工業株式会社製
化合物１４：東京化成工業株式会社製
化合物１５：Aldrich社製
【００６９】
［実施例１２］血漿中濃度の測定
（１）ＳＤ系雄性ラットに、４’−メトキシビフェニル−４−オールを５ｍｇ／ｋｇ（０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇ）静脈内投与もしくは１００ｍｇ／ｋｇ（０．５０ｍｍｏｌ／ｋｇ）経口投与、又は４’−メトキシビフェニル−４−オールのプロドラッグ体である４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−４’−メトキシビフェニルを１００ｍｇ／ｋｇ（０．５０ｍｍｏｌ／ｋｇ）経口投与し、５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後及び６時間後に採血し、血漿試料を得た。
【００７０】
（２）血漿試料、検量線試料及びＱＣ試料１００μＬにメタノール１００μＬを添加した後、攪拌・遠心分離した。その上清５０μＬをＨＰＬＣ分析に用いた。
【００７１】
以下のＨＰＬＣ分析条件にしたがって血漿中の４’−メトキシビフェニル−４−オール濃度を測定した。
【００７２】
（ＨＰＬＣ分析条件）
移動相：Ａ １０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．８）、Ｂ メタノール
０〜１５分：Ｂ濃度５５％
１５〜２０分：Ｂ濃度９０％
２０〜２８分：Ｂ濃度５５％
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ（３．５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）ジーエルサイエンス社製
カラム温度：４０℃
流速：１ｍＬ／分
注入量：５０μＬ
検出波長：２８０ｎｍ
結果を図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】血漿中濃度の測定結果を示す。
【符号の説明】
【００７４】
◆ ４’−メトキシビフェニル−４−オール静脈内投与
■ ４’−メトキシビフェニル−４−オール経口投与
▲ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−４’−メトキシビフェニル経口投与
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ２−６−アルケニル基、カルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なり、水素原子、水酸基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ２−６−アルケニルオキシ基又はカルボキシル基を表す。）
で示される化合物、そのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容される塩を含有するβアミロイド生成抑制剤。
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８が水酸基又はＣ１−６−アルコキシ基である請求項１記載のβアミロイド生成抑制剤。
【請求項３】
次式（Ｉ’）：
【化２】
（式中、Ｒ１’はアシル基又は置換もしくは非置換のカルバモイル基を表し；Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’及びＲ１０’は、同一又は異なり、水素原子、水酸基、アシルオキシ基、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ２−６−アルケニルオキシ基又はカルボキシル基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するβアミロイド生成抑制剤。
【請求項４】
前記式（Ｉ’）において、Ｒ１’がジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基であり、Ｒ８’がＣ１−６−アルコキシ基である請求項３記載のβアミロイド生成抑制剤。
【請求項５】
アルツハイマー病の予防・治療剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載のβアミロイド生成抑制剤。
【請求項６】
次式（Ｉ−ａ）：
【化３】
（式中、Ｒ１はカルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基を表し；Ｒ８はＣ１−６−アルコキシ基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
次式（Ｉ’−ａ）：
【化４】
（式中、Ｒ１’はＣ１−６−飽和脂肪族アシル基、アセトキシベンゾイル基、モルホリノメチルベンゾイル基、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基又はモルホリノカルボニル基を表し；Ｒ８’はＣ１−６−アルコキシ基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ２−６−アルケニル基、カルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なり、水素原子、水酸基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ２−６−アルケニルオキシ基又はカルボキシル基を表す。）
で示される化合物、そのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容される塩を含有するβアミロイド生成抑制剤。
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ８が水酸基又はＣ１−６−アルコキシ基である請求項１記載のβアミロイド生成抑制剤。
【請求項３】
次式（Ｉ’）：
【化２】
（式中、Ｒ１’はアシル基又は置換もしくは非置換のカルバモイル基を表し；Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’及びＲ１０’は、同一又は異なり、水素原子、水酸基、アシルオキシ基、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ２−６−アルケニルオキシ基又はカルボキシル基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するβアミロイド生成抑制剤。
【請求項４】
前記式（Ｉ’）において、Ｒ１’がジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基であり、Ｒ８’がＣ１−６−アルコキシ基である請求項３記載のβアミロイド生成抑制剤。
【請求項５】
アルツハイマー病の予防・治療剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載のβアミロイド生成抑制剤。
【請求項６】
次式（Ｉ−ａ）：
【化３】
（式中、Ｒ１はカルボキシメチル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニルメチル基又は２−モルホリノエチル基を表し；Ｒ８はＣ１−６−アルコキシ基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
次式（Ｉ’−ａ）：
【化４】
（式中、Ｒ１’はＣ１−６−飽和脂肪族アシル基、アセトキシベンゾイル基、モルホリノメチルベンゾイル基、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルバモイル基又はモルホリノカルボニル基を表し；Ｒ８’はＣ１−６−アルコキシ基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【図１】
【公開番号】特開２００６−３４７９４０（Ｐ２００６−３４７９４０Ａ）
【公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１７５３２７（Ｐ２００５−１７５３２７）
【出願日】平成１７年６月１５日（２００５．６．１５）
【出願人】（０００００３６６５）株式会社ツムラ (43)
【出願人】（５０４０１３７７５）学校法人 埼玉医科大学 (39)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１５日（２００５．６．１５）
【出願人】（０００００３６６５）株式会社ツムラ (43)
【出願人】（５０４０１３７７５）学校法人 埼玉医科大学 (39)
【Ｆターム（参考）】
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