β細胞複製促進化合物およびそれらの使用法
本発明は、β細胞をアデノシンキナーゼ（ADK）の阻害剤、S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ（SAHH）の阻害剤、またはAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化剤と接触させることにより、β細胞の複製または増殖を刺激するかまたは増大させる方法を提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膵細胞集団においてβ細胞複製を増大させる方法であって、膵細胞集団をアデノシンキナーゼ（ADK）の阻害剤、S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ（SAHH）の阻害剤、またはAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化剤と接触させる段階を含む、方法。
【請求項２】
アデノシンキナーゼの阻害剤が式（I）、ならびにその薬学的に許容される塩およびアミドである、請求項1記載の方法：
式中、
R1はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、OR5、SR5、N(R6)2、(CH2)mR7であるか、またはR1およびR2はそれらが連結している原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜8員複素環を形成し；
R2およびR3はそれぞれ独立にH、OR5、SR5、N(R5)2であるか、またはR2およびR3はそれらが連結している原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜8員ヘテロシクリルを形成し；
R4はH、ハロゲン、CN、N2、OR5、SR5、N(R5)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
R5はそれぞれの場合で独立にH、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)N(R7)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであるか、または2つのR5はそれらが連結している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成し；
R6はR5、OR5、SR5、N(R5)2、N2、CN、ハロゲン、または
であり；
R7はそれぞれの場合で独立にH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
XはO、S、NH、またはCH2であり；
YおよびZはそれぞれ独立にNまたはCR8であり；
R8はそれぞれの場合で独立にH、ハロゲン、CN、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)N(R7)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Z1はそれぞれの場合で独立にOまたはSであり；
Z2はそれぞれの場合で独立にOM、SM、OR5、SR5、N(R5)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Mはアルカリ金属カチオンであり；
mは1、2、3、または4であり；
nは0、1、または2である。
【請求項３】
アデノシンキナーゼの阻害剤が式（II）、ならびにその薬学的に許容される塩およびアミドである、請求項1記載の方法：
式中、
R9はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであるか、または2つのR9はそれらが連結している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成し；
R10、R11およびR12はそれぞれ独立にH、OR14、N(R14)2、N2、NO2、CN、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
R13はそれぞれの場合で独立にハロゲン、CN、NH2、または置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R14はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであるか、または2つのR14はそれらが連結している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成し；
X2はNまたはCR15であり；
R15はNHR16、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
R16はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Y2はNまたはCHであり；
qは0、1、2、または3である。
【請求項４】
ADK阻害剤阻害剤のIC50が、500nM以下、250nM以下、200nM以下、100nM以下、75nM以下、50nM以下、25nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
ADK活性が、非阻害対照に比べて、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、または100％（例えば、活性の完全な消失）阻害されるかまたは低減する、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
ADK阻害剤が、アリステロマイシン、5'-デオキシアデノシン、5'-アミノアデノシン、5'-デオキシ-5-ヨードツベルシジン、5-ヨードツベルシジン（A10）、7-デアザ-7-ヨード-2',3'-ジデオキシアデノシン、ノル-アリステロマイシン、ノル-ツベルシジン、A-134974、トヨカマイシン、GP-515（(2R,3R,4S,5R)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-5-(アミノメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール）、GP-3269（(2R,3R,4S,5R)-2-(4-(4-フルオロフェニルアミノ)-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-テトラヒドロ-5-メチルフラン-3,4-ジオール）、GP-683（(2R,3S,4R,5R)-テトラヒドロ-2-メチル-5-(5-フェニル-4-(フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)フラン-3,4-ジオール）、GP-947（(2S,3S,4R,5R)-テトラヒドロ-2-メチル-5-(5-フェニル-4-(フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)フラン-3,4-ジオール）、ABT-702（5-(3-ブロモフェニル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、B8）、化合物1（(2R,3R,4S,5R)-2-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(アミノメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール）、化合物2（(2R,3R,4S,5R)-2-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(アミノメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール）、化合物3（(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール）、化合物4（(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-5-(7-アミノ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール）、化合物5（(1S,2R,3S,4R)-4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール）、化合物6（7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プテリジン-4-アミン）、化合物7（5-(3-ブロモフェニル)-7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン）、化合物8（5-(2-ブロモベンジル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン）、化合物9（5-シクロヘキシル-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン)、化合物10（5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン）、化合物11（5-(1-(2-ブロモフェニル)エチル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン）、化合物12（5-(2-メチルペンタ-4-エン-2-イル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン）、化合物13（N5-((1H-インドール-3-イル)メチル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4,5-ジアミン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
AMPKの活性化剤が式（III）、ならびにその薬学的に許容される塩およびアミドである、請求項1記載の方法：
式中、
R17はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、OR22、SR22、N(R22)2、(CH2)mR23であるか、またはR17およびR18はそれらが連結している原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜8員複素環を形成し；
R18およびR19はそれぞれ独立にH、OR22、SR22、N(R22)2であるか、またはR18およびR19はそれらが連結している原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜8員複素環を形成し；
R20およびR21はそれぞれ独立にハロゲン、CN、N2、OR22、SR22、N(R22)2、C(O)R24、C(O)OR24、C(O)N(R24)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
R22はそれぞれの場合で独立にH、C(O)R24、C(O)OR24、C(O)N(R24)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
R23はR22、OR22 、SR22、N(R22)2、N2、CN、ハロゲン、または
であり；
R24はそれぞれの場合で独立にH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
XはO、S、NH、またはCH2であり；
YおよびZはそれぞれ独立にNまたはCR25であり；
R25はそれぞれの場合で独立にH、ハロゲン、CN、C(O)R24、C(O)OR24、C(O)N(R24)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Z1はそれぞれの場合で独立にOまたはSであり；
Z2はそれぞれの場合で独立にH、OM、SM、OR22、SR22、N(R22)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Mはアルカリ金属カチオンであり；
mは1、2、3、または4であり；
nは0、1、または2である。
【請求項８】
AMP活性化キナーゼの活性が、非活性化対照に比べて、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍またはそれ以上増大する、請求項1または7記載の方法。
【請求項９】
AMPK活性化剤のEC50が、500nM以下、250nM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下である、請求項1、7または8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
AMPK活性化剤が5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオシド（AICAR）である、請求項1、7〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
SAHH阻害剤阻害剤のIC50が、500nM以下、250nM以下、200nM以下、100nM以下、75nM以下、50nM以下、25nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、0.001nM以下である、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
SAHH活性が、非阻害対照に比べて少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、または100％（例えば、活性の完全な消失）阻害されるかまたは低減する、請求項1または11記載の方法。
【請求項１３】
SAHH阻害剤が、9(S)-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アデニン［(S)-DHPA］；D-エリタジン；(R,S)-3-アデニン-9-イル-2-ヒドロキシプロパン酸［(R,S)-AHPA］；アデノシン（Ado）ジアルデヒド；3-デアザアデノシン（c3-Ado）；アリステロマイシン（Ari）；ネプラノシンA（NPAまたはNpcA）；ジヒドロキシシクロペンテニルアデニン（DHCeA）；ジヒドロキシシクロペンテニル-3-デアザアデニン（c3-DHCeA）；ジヒドロキシシクロペンタニルアデニン（DHCaA）；ジヒドロキシシクロペンタニル-3-デアザアデニン（c3-DHCaA）；3-デアザネプラノシンA（c3-NpcA）；3-デアザアリステロマイシン（c3Ari）；炭素環式-3-デアザアデノシン（C-c3Ado）；6'-CメチルネプラノシンA；2'-デオキシアデノシン；ツベルシジン；リバビリン；ピラアゾフリン；2'-デオキシ-2'-クロロアデノシン；イソペンテニルアデノシン；メチルチオアデノシン（MTA）；9-β-アラビノフラノシルアデニン（Ara-A、ビダラビン）；2'-デオキシアデノシン；N-メチルアリステロマイシン、8-アザアリステロマイシンおよび3-デアザアリステロマイシン、ならびにそれらのジアルデヒドおよびジオール誘導体；(±)-5ノルアリステロマイシンおよびその2,6-ジアミノ類似体；2'-デオキシ-アリステロマイシン；3'-デオキシ-アリステロマイシン；3'-アミノ-3'-デオキシ-アリステロマイシン；3'-アミノ-3'-デオキシアラビノフラノシル-アリステロマイシン；6'-ヒドロキシ-アリステロマイシン；6'-メルカプト-アリステロマイシン；8'-ブロモ-アリステロマイシン；8-ヒドロキシアリステロマイシン、アリステロマイシン-3'-環状ホスフェート、アリステロマイシン-6'-環状ホスフェート；2-フルオロ-S-アデノシルホモシステイン（2-FSAH）、S-アデノシル-L-ホモシステインスルホキシド；S-アデノシル-Lホモシステインスルホン；S-アリステロマイシニル-L-ホモシステイン；5'-S-(3-カルボキシル-4-ニトロフェニル)チオアデノシン；5'-S(メチル)-5'-S-(ブチル)チオアデノシン；ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1、11または12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
膵細胞が対象由来であり、該対象がさらなるβ細胞を必要としている、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
膵細胞が対象由来であり、該対象がさらなるβ細胞を必要としていない、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
対象が哺乳動物である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
対象がヒトである、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
対象がマウスである、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
膵細胞が一次膵細胞である、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
膵細胞が脱分化細胞由来である、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
接触がインビトロである、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
接触がエクスビボである、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
接触がインビボである、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
インビボでの接触が哺乳動物内である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
インビボでの接触がマウス内である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
インビボでの接触がヒト内である、請求項24記載の方法。
【請求項２７】
インビボでの接触が対象内であり、該対象がさらなるβ細胞を必要としている、請求項23記載の方法。
【請求項２８】
対象が1型糖尿病を患っている、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
対象が2型糖尿病を患っている、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
対象が哺乳動物である、請求項27記載の方法。
【請求項３１】
対象がヒトである、請求項27〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
β細胞複製が、対照に比べて少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍またはそれ以上増大する、請求項1〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
下記の段階を含む、膵細胞の集団におけるβ細胞複製を増大させる化合物をスクリーニングするためのハイスループットアッセイ法：
（a）一次膵細胞である膵細胞の集団または調製物を、試験化合物と接触させる段階；
（b）β細胞の複製または増殖を評価する段階；および
（c）β細胞の複製または増殖を増大させるかまたは増強する化合物を選択する段階。
【請求項３４】
表面がラット膀胱癌細胞株804G由来の条件培地でコーティングされている細胞培養容器内で、膵細胞を培養する、請求項33記載のアッセイ法。
【請求項３５】
β細胞複製を評価する段階が、β細胞マーカーおよび細胞複製マーカーを検出することを含む、請求項33または34記載のアッセイ法。
【請求項３６】
細胞複製マーカーがKi-67またはPH3である、請求項35記載のアッセイ法。
【請求項３７】
β細胞マーカーがPDX-1、インスリン、c-ペプチド、アミリン、E-カドヘリン、Hnf3β、PCI/3、Beta2、Nkx2.2、Nkx6.1、GLUT2、PC2、ZnT-8、MAFA、MAFB、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項35または36記載のアッセイ法。
【請求項３８】
β細胞マーカーがPDX-1である、請求項35〜37のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項３９】
β細胞マーカーがインスリンではない、請求項35〜38のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４０】
試験化合物が0.1nM〜1000mMの範囲の濃度を有する、請求項33〜39のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４１】
約15℃〜約55℃の範囲の温度で実施される、請求項33〜40のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４２】
試験化合物を膵細胞と少なくとも1時間接触させる、請求項33〜41のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４３】
試験化合物がβ細胞の複製または増殖を、未処理対照に比べて、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、100倍またはそれ以上増大させる、請求項30〜42のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４４】
膵細胞が膵細胞株ではない、請求項33〜43のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４５】
膵細胞集団がランゲルハンス島またはその断片である、請求項33〜44のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４６】
膵細胞が一次膵β細胞である、請求項33〜45のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４７】
試験化合物との接触の前に、膵細胞を細胞培養容器の表面に約12〜48時間接着させる、請求項33〜46のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４８】
膵細胞が脱分化細胞由来である、請求項33〜47のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４９】
脱分化細胞が多能性幹細胞から誘導される、請求項33〜48のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項５０】
下記の段階を含む、請求項33〜49のいずれか一項記載のアッセイ法：
（a）ランゲルハンス島をトリプシン処理して、細胞1〜3個からなる細胞塊とする段階；
（b）該細胞を一晩回復させる段階；
（c）段階（b）の細胞を96穴プレートのウェルに播種する段階であって、該ウェルが804G条件培地でコーティングされており、細胞播種密度が細胞60,000個/ウェルである、段階；
（d）該細胞を該ウェルの表面に48時間接着させる段階；
（e）1μMの試験化合物をβ細胞と24時間接触させる段階；
（f）該細胞をPDX-1抗体ならびにKi-67および/またはPH3抗体で染色する段階；
（g）β細胞複製を評価する段階；ならびに
（h）β細胞複製を増大させるかまたは増強する化合物を選択する段階。
【請求項１】
膵細胞集団においてβ細胞複製を増大させる方法であって、膵細胞集団をアデノシンキナーゼ（ADK）の阻害剤、S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ（SAHH）の阻害剤、またはAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化剤と接触させる段階を含む、方法。
【請求項２】
アデノシンキナーゼの阻害剤が式（I）、ならびにその薬学的に許容される塩およびアミドである、請求項1記載の方法：
式中、
R1はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、OR5、SR5、N(R6)2、(CH2)mR7であるか、またはR1およびR2はそれらが連結している原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜8員複素環を形成し；
R2およびR3はそれぞれ独立にH、OR5、SR5、N(R5)2であるか、またはR2およびR3はそれらが連結している原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜8員ヘテロシクリルを形成し；
R4はH、ハロゲン、CN、N2、OR5、SR5、N(R5)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
R5はそれぞれの場合で独立にH、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)N(R7)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであるか、または2つのR5はそれらが連結している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成し；
R6はR5、OR5、SR5、N(R5)2、N2、CN、ハロゲン、または
であり；
R7はそれぞれの場合で独立にH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
XはO、S、NH、またはCH2であり；
YおよびZはそれぞれ独立にNまたはCR8であり；
R8はそれぞれの場合で独立にH、ハロゲン、CN、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)N(R7)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Z1はそれぞれの場合で独立にOまたはSであり；
Z2はそれぞれの場合で独立にOM、SM、OR5、SR5、N(R5)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Mはアルカリ金属カチオンであり；
mは1、2、3、または4であり；
nは0、1、または2である。
【請求項３】
アデノシンキナーゼの阻害剤が式（II）、ならびにその薬学的に許容される塩およびアミドである、請求項1記載の方法：
式中、
R9はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであるか、または2つのR9はそれらが連結している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成し；
R10、R11およびR12はそれぞれ独立にH、OR14、N(R14)2、N2、NO2、CN、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
R13はそれぞれの場合で独立にハロゲン、CN、NH2、または置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
R14はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであるか、または2つのR14はそれらが連結している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成し；
X2はNまたはCR15であり；
R15はNHR16、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
R16はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Y2はNまたはCHであり；
qは0、1、2、または3である。
【請求項４】
ADK阻害剤阻害剤のIC50が、500nM以下、250nM以下、200nM以下、100nM以下、75nM以下、50nM以下、25nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
ADK活性が、非阻害対照に比べて、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、または100％（例えば、活性の完全な消失）阻害されるかまたは低減する、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
ADK阻害剤が、アリステロマイシン、5'-デオキシアデノシン、5'-アミノアデノシン、5'-デオキシ-5-ヨードツベルシジン、5-ヨードツベルシジン（A10）、7-デアザ-7-ヨード-2',3'-ジデオキシアデノシン、ノル-アリステロマイシン、ノル-ツベルシジン、A-134974、トヨカマイシン、GP-515（(2R,3R,4S,5R)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-5-(アミノメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール）、GP-3269（(2R,3R,4S,5R)-2-(4-(4-フルオロフェニルアミノ)-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-テトラヒドロ-5-メチルフラン-3,4-ジオール）、GP-683（(2R,3S,4R,5R)-テトラヒドロ-2-メチル-5-(5-フェニル-4-(フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)フラン-3,4-ジオール）、GP-947（(2S,3S,4R,5R)-テトラヒドロ-2-メチル-5-(5-フェニル-4-(フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)フラン-3,4-ジオール）、ABT-702（5-(3-ブロモフェニル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、B8）、化合物1（(2R,3R,4S,5R)-2-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(アミノメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール）、化合物2（(2R,3R,4S,5R)-2-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(アミノメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール）、化合物3（(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール）、化合物4（(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-5-(7-アミノ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール）、化合物5（(1S,2R,3S,4R)-4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール）、化合物6（7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プテリジン-4-アミン）、化合物7（5-(3-ブロモフェニル)-7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン）、化合物8（5-(2-ブロモベンジル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン）、化合物9（5-シクロヘキシル-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン)、化合物10（5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン）、化合物11（5-(1-(2-ブロモフェニル)エチル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン）、化合物12（5-(2-メチルペンタ-4-エン-2-イル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン）、化合物13（N5-((1H-インドール-3-イル)メチル)-7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4,5-ジアミン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
AMPKの活性化剤が式（III）、ならびにその薬学的に許容される塩およびアミドである、請求項1記載の方法：
式中、
R17はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、OR22、SR22、N(R22)2、(CH2)mR23であるか、またはR17およびR18はそれらが連結している原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜8員複素環を形成し；
R18およびR19はそれぞれ独立にH、OR22、SR22、N(R22)2であるか、またはR18およびR19はそれらが連結している原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜8員複素環を形成し；
R20およびR21はそれぞれ独立にハロゲン、CN、N2、OR22、SR22、N(R22)2、C(O)R24、C(O)OR24、C(O)N(R24)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
R22はそれぞれの場合で独立にH、C(O)R24、C(O)OR24、C(O)N(R24)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
R23はR22、OR22 、SR22、N(R22)2、N2、CN、ハロゲン、または
であり；
R24はそれぞれの場合で独立にH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
XはO、S、NH、またはCH2であり；
YおよびZはそれぞれ独立にNまたはCR25であり；
R25はそれぞれの場合で独立にH、ハロゲン、CN、C(O)R24、C(O)OR24、C(O)N(R24)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Z1はそれぞれの場合で独立にOまたはSであり；
Z2はそれぞれの場合で独立にH、OM、SM、OR22、SR22、N(R22)2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Mはアルカリ金属カチオンであり；
mは1、2、3、または4であり；
nは0、1、または2である。
【請求項８】
AMP活性化キナーゼの活性が、非活性化対照に比べて、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍またはそれ以上増大する、請求項1または7記載の方法。
【請求項９】
AMPK活性化剤のEC50が、500nM以下、250nM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下である、請求項1、7または8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
AMPK活性化剤が5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオシド（AICAR）である、請求項1、7〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
SAHH阻害剤阻害剤のIC50が、500nM以下、250nM以下、200nM以下、100nM以下、75nM以下、50nM以下、25nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、0.001nM以下である、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
SAHH活性が、非阻害対照に比べて少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、または100％（例えば、活性の完全な消失）阻害されるかまたは低減する、請求項1または11記載の方法。
【請求項１３】
SAHH阻害剤が、9(S)-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アデニン［(S)-DHPA］；D-エリタジン；(R,S)-3-アデニン-9-イル-2-ヒドロキシプロパン酸［(R,S)-AHPA］；アデノシン（Ado）ジアルデヒド；3-デアザアデノシン（c3-Ado）；アリステロマイシン（Ari）；ネプラノシンA（NPAまたはNpcA）；ジヒドロキシシクロペンテニルアデニン（DHCeA）；ジヒドロキシシクロペンテニル-3-デアザアデニン（c3-DHCeA）；ジヒドロキシシクロペンタニルアデニン（DHCaA）；ジヒドロキシシクロペンタニル-3-デアザアデニン（c3-DHCaA）；3-デアザネプラノシンA（c3-NpcA）；3-デアザアリステロマイシン（c3Ari）；炭素環式-3-デアザアデノシン（C-c3Ado）；6'-CメチルネプラノシンA；2'-デオキシアデノシン；ツベルシジン；リバビリン；ピラアゾフリン；2'-デオキシ-2'-クロロアデノシン；イソペンテニルアデノシン；メチルチオアデノシン（MTA）；9-β-アラビノフラノシルアデニン（Ara-A、ビダラビン）；2'-デオキシアデノシン；N-メチルアリステロマイシン、8-アザアリステロマイシンおよび3-デアザアリステロマイシン、ならびにそれらのジアルデヒドおよびジオール誘導体；(±)-5ノルアリステロマイシンおよびその2,6-ジアミノ類似体；2'-デオキシ-アリステロマイシン；3'-デオキシ-アリステロマイシン；3'-アミノ-3'-デオキシ-アリステロマイシン；3'-アミノ-3'-デオキシアラビノフラノシル-アリステロマイシン；6'-ヒドロキシ-アリステロマイシン；6'-メルカプト-アリステロマイシン；8'-ブロモ-アリステロマイシン；8-ヒドロキシアリステロマイシン、アリステロマイシン-3'-環状ホスフェート、アリステロマイシン-6'-環状ホスフェート；2-フルオロ-S-アデノシルホモシステイン（2-FSAH）、S-アデノシル-L-ホモシステインスルホキシド；S-アデノシル-Lホモシステインスルホン；S-アリステロマイシニル-L-ホモシステイン；5'-S-(3-カルボキシル-4-ニトロフェニル)チオアデノシン；5'-S(メチル)-5'-S-(ブチル)チオアデノシン；ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1、11または12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
膵細胞が対象由来であり、該対象がさらなるβ細胞を必要としている、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
膵細胞が対象由来であり、該対象がさらなるβ細胞を必要としていない、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
対象が哺乳動物である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
対象がヒトである、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
対象がマウスである、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
膵細胞が一次膵細胞である、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
膵細胞が脱分化細胞由来である、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
接触がインビトロである、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
接触がエクスビボである、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
接触がインビボである、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
インビボでの接触が哺乳動物内である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
インビボでの接触がマウス内である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
インビボでの接触がヒト内である、請求項24記載の方法。
【請求項２７】
インビボでの接触が対象内であり、該対象がさらなるβ細胞を必要としている、請求項23記載の方法。
【請求項２８】
対象が1型糖尿病を患っている、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
対象が2型糖尿病を患っている、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
対象が哺乳動物である、請求項27記載の方法。
【請求項３１】
対象がヒトである、請求項27〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
β細胞複製が、対照に比べて少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍またはそれ以上増大する、請求項1〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
下記の段階を含む、膵細胞の集団におけるβ細胞複製を増大させる化合物をスクリーニングするためのハイスループットアッセイ法：
（a）一次膵細胞である膵細胞の集団または調製物を、試験化合物と接触させる段階；
（b）β細胞の複製または増殖を評価する段階；および
（c）β細胞の複製または増殖を増大させるかまたは増強する化合物を選択する段階。
【請求項３４】
表面がラット膀胱癌細胞株804G由来の条件培地でコーティングされている細胞培養容器内で、膵細胞を培養する、請求項33記載のアッセイ法。
【請求項３５】
β細胞複製を評価する段階が、β細胞マーカーおよび細胞複製マーカーを検出することを含む、請求項33または34記載のアッセイ法。
【請求項３６】
細胞複製マーカーがKi-67またはPH3である、請求項35記載のアッセイ法。
【請求項３７】
β細胞マーカーがPDX-1、インスリン、c-ペプチド、アミリン、E-カドヘリン、Hnf3β、PCI/3、Beta2、Nkx2.2、Nkx6.1、GLUT2、PC2、ZnT-8、MAFA、MAFB、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項35または36記載のアッセイ法。
【請求項３８】
β細胞マーカーがPDX-1である、請求項35〜37のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項３９】
β細胞マーカーがインスリンではない、請求項35〜38のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４０】
試験化合物が0.1nM〜1000mMの範囲の濃度を有する、請求項33〜39のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４１】
約15℃〜約55℃の範囲の温度で実施される、請求項33〜40のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４２】
試験化合物を膵細胞と少なくとも1時間接触させる、請求項33〜41のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４３】
試験化合物がβ細胞の複製または増殖を、未処理対照に比べて、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、100倍またはそれ以上増大させる、請求項30〜42のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４４】
膵細胞が膵細胞株ではない、請求項33〜43のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４５】
膵細胞集団がランゲルハンス島またはその断片である、請求項33〜44のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４６】
膵細胞が一次膵β細胞である、請求項33〜45のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４７】
試験化合物との接触の前に、膵細胞を細胞培養容器の表面に約12〜48時間接着させる、請求項33〜46のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４８】
膵細胞が脱分化細胞由来である、請求項33〜47のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項４９】
脱分化細胞が多能性幹細胞から誘導される、請求項33〜48のいずれか一項記載のアッセイ法。
【請求項５０】
下記の段階を含む、請求項33〜49のいずれか一項記載のアッセイ法：
（a）ランゲルハンス島をトリプシン処理して、細胞1〜3個からなる細胞塊とする段階；
（b）該細胞を一晩回復させる段階；
（c）段階（b）の細胞を96穴プレートのウェルに播種する段階であって、該ウェルが804G条件培地でコーティングされており、細胞播種密度が細胞60,000個/ウェルである、段階；
（d）該細胞を該ウェルの表面に48時間接着させる段階；
（e）1μMの試験化合物をβ細胞と24時間接触させる段階；
（f）該細胞をPDX-1抗体ならびにKi-67および/またはPH3抗体で染色する段階；
（g）β細胞複製を評価する段階；ならびに
（h）β細胞複製を増大させるかまたは増強する化合物を選択する段階。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１ａ】
【図１１ｂ】
【図１２】
【図１３ａ】
【図１３ｂ】
【図１３ｃ】
【図１３ｄ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１ａ】
【図１１ｂ】
【図１２】
【図１３ａ】
【図１３ｂ】
【図１３ｃ】
【図１３ｄ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【公表番号】特表２０１３−５１４７８１（Ｐ２０１３−５１４７８１Ａ）
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４９０７（Ｐ２０１２−５４４９０７）
【出願日】平成２２年１２月１７日（２０１０．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１０７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５６６５
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０７２４４９１０）プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ (18)
【出願人】（５０３１４６３２４）ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド (24)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ．
【出願人】（５０６１９９９０５）ジョスリン ダイアビーティス センター インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１７日（２０１０．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１０７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５６６５
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０７２４４９１０）プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ (18)
【出願人】（５０３１４６３２４）ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド (24)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ．
【出願人】（５０６１９９９０５）ジョスリン ダイアビーティス センター インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]