アシル化トコフェロールの製造法とその装置
【課題】触媒無添加あるいは微量の縮合剤を添加することで、カルボン酸無水物とトコフェロールからアシル化トコフェロールを短時間、連続的に合成する方法、その装置及びその反応組成物を提供する。
【解決手段】温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体を反応溶媒として使用して、触媒無添加で、流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を変化させることにより、カルボン酸無水物及びトコフェロールからアシル化トコフェロールを高収率、高選択率で高速で連続的に合成する、アシル化トコフェロールの製造方法、その装置、及びその反応組成物。
【効果】畜産、食品、医薬品等として有用な生体適合性を有するアシル化トコフェロール組成物を提供することができる。
【解決手段】温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体を反応溶媒として使用して、触媒無添加で、流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を変化させることにより、カルボン酸無水物及びトコフェロールからアシル化トコフェロールを高収率、高選択率で高速で連続的に合成する、アシル化トコフェロールの製造方法、その装置、及びその反応組成物。
【効果】畜産、食品、医薬品等として有用な生体適合性を有するアシル化トコフェロール組成物を提供することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシル化トコフェロール組成物、その製造方法及び装置に関するものであり、更に詳しくは、高温高圧状態の水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒とし、無触媒かつ一段階でアシル化トコフェロールを製造する方法、その装置及びアシル化トコフェロール組成物に関するものである。本発明は、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒として、触媒無添加で無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを一段階かつ短時間で合成する方法、その装置及びその反応組成物を提供するものである。
【０００２】
トコフェロール及びその誘導体は、飼料添加物、抗酸化剤、循環刺激剤、細胞老化遅延剤として、畜産、食品、医薬分野等の関連分野において有用である。アシル化トコフェロール、特に、酢酸トコフェロールは、例えば、シリカと粉末配合することで飼料添加物として工業的に利用されることが公知である。通常、アシル化トコフェロールを合成する場合、従来法では、非プロトン性有機溶媒及び酸・塩基触媒が必要であり、食品、医薬品等に利用される場合、残存する有機溶媒、触媒は、その除去に大きな労力を必要とし、また、環境に影響を与えるのみならず生体に有害である等の問題点を有していた。本発明は、無水カルボン酸とトコフェロールから、無触媒で、水を用いるプロセスのみでアシル化トコフェロールを合成する方法、その装置及びその反応組成物を提供するものであり、畜産、食品や医薬品のみならず、化成品合成にも応用可能であり、生体適合性を有するアシル化トコフェロールを効率良く、短時間で、連続的に生産し、提供することを可能にするものである。
【背景技術】
【０００３】
従来、無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを合成する方法が報告されている（例えば、非特許文献１）。先行技術文献によれば、ピリジンを触媒かつ溶媒として、トコフェロールから酢酸トコフェロールが９６％の収率で得られる（非特許文献２）。また、酢酸エチル溶媒中、トリエチルアミンを触媒として、３６−３８℃で６時間攪拌し、トコフェロールから酢酸トコフェロールが９８．６％の収率で得られる（特許文献１）。また、マイクロ波加熱（照射パワー１ｋＷ）により、無触媒条件下あるいはピリジン触媒条件下、トコフェロールから３０分の反応時間で酢酸トコフェロールが９９％の収率で得られる（特許文献２）。
【０００４】
一方、トリメチルハイドロキノンとイソフィトール誘導体から、酢酸トコフェロールを合成する手法も開発されている。例えば、超臨界二酸化炭素中トリメチルハイドロキノンとイソフィトールからＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ１５のような固体酸により温度９０℃、圧力１６．５ＭＰａ、反応時間３０分でトコフェロールを合成後、無水酢酸で４時間反応させて収率６８％で酢酸トコフェロールが得られる（特許文献３）。また、トリメチルハイドロキノンと塩化イソフィチルから二酸化炭素雰囲気下、ジエチルエーテル中、ＢＦ３を触媒として、１２時間反応させ、トコフェロール粗生成物を得た後、過剰量の無水酢酸を添加して酢酸トコフェロールを得る方法がある（特許文献４）。
【０００５】
更に、トリメチルハイドロキノンと塩化イソフィチルから、鉄粉と塩化水素、又は塩化鉄（ＩＩ）を触媒として、トルエン中環流条件下、４時間でトコフェロールを合成後、無水酢酸で５時間反応させ酢酸トコフェロールがＧＣ純度１００％で得られる（特許文献５）。他方、トリメチルハイドロキノンとイソフィトールから、水と僅かに混合しない低沸点有機溶媒中、８０−９０％に濃縮されたハロゲン化亜鉛とプロトン酸を含む水溶液を触媒としてトコフェロールを合成後、粗生成物を分液除去し、回収触媒水溶液から水を所定モル数まで除去して不足分の触媒を添加し、原料側に再循環させ、トコフェロール粗生成物にアシル化を行って酢酸トコフェロールを収率＞９７％で得る再循環流通型合成プロセスがある（特許文献６）。
【０００６】
また、トリメチルハイドロキノンとイソフィトールからハロゲン化亜鉛とプロトン酸を含む酢酸水溶液を触媒とし、８０℃、３時間でトコフェロール・酢酸トコフェロール混合物を合成後、粗生成物を分液し、触媒を含む酢酸水溶液からは水分除去した回収触媒に失活分の触媒を添加して、回収酢酸とともに原料側に再循環させ、他方で残存触媒と無水酢酸により、後アシル化を行って酢酸トコフェロールを収率＞９７％で得る再循環流通型合成プロセスもある（特許文献７，８）。
【０００７】
ここで、上記の先行技術文献では、マイクロ波を用いる場合を除いて、有機塩基、ルイス酸、固体酸のような触媒に加えて有機溶媒が酢酸トコフェロール合成にとって必要不可欠である。ここで、一般的なアシル化の場合、高温条件では不純物が生成し、選択率を低下させるという理由から、アシル化は常温で行うのが最適であり、高温条件は不適であるとされている（特許文献９、１０）。一方、アシル化における溶媒としての水の可能性に関しては、通常、粗生成物にアシル化剤を添加し無水条件でアシル化する方法が一般的であって、水はアシル化を阻害するとされ（特許文献１１）、ある特許文献では、溶媒として水を列挙しているが、実際には使用されていない（特許文献９及び１０参照）。
【０００８】
ところが、アルドール反応に対する触媒活性と水中でのルイス酸の安定性との相関を元素ごと系統的に比較検討し、他の反応への適用可能性を示唆した例も存在する（非特許文献１５）。更に、Ｂｉ（ＯＴｆ）３が触媒の場合には、脱水処理をしていない水を含有する、湿った有機溶媒が反応を促進し、収率向上が観察された文献も存在する（非特許文献４）。したがって、アシル化に対する溶媒としての水の有効性はこれまで明確ではなく、水の使用は実施されていなかった。他方、Ｂｉ（ＯＴｆ）３を触媒とする場合の無溶媒条件では、収率が低下し、有機溶媒が必要であると報告されている（非特許文献４）。
【０００９】
反応後における後処理は、通常の触媒・有機溶媒中でのアシル化では、反応混合物に中和剤を添加して中和後、抽出溶媒と水あるいは飽和食塩水を加え、分液し、溶媒層は、その後、乾燥、溶媒除去、蒸留あるいは精留のプロセスを得て目的物を得るが、水層には、水の他に、触媒、有機溶媒、酢酸、基質、生成物、副生成物、無機物の複雑な反応系成分の混合物が含有される。ここで、水層からの触媒の分離が容易である場合には、回収再生され、再使用されるが、分離が困難である場合には、そのまま廃棄・処分される（図２）。無触媒・高温高圧水中でのアシル化の場合のように、水層に触媒、有機溶媒が含有されず、水、酢酸、生成物のみが含有されるならば、生成物をデカンテーションにより分離後、水層に対して共沸混合物を形成する物質を添加した共沸蒸留を行うことで、水と氷酢酸とに分離することが可能である（特許文献５）。このことは、この方法は、水の再生を可能にし、通常法に比べて環境低減型のプロセスであることを意味する（図３）。
【００１０】
【特許文献１】特開平５−１７０７５７号公報
【特許文献２】特開２００２−４７２８４号公報
【特許文献３】米国特許第５，５２３，４２０号明細書
【特許文献４】米国特許第２,７２３,２７８号明細書
【特許文献５】米国特許第３, ７８９, ０８６号明細書
【特許文献６】特開平１０−１９５０６６号公報
【特許文献７】特開２００１−２６１６７０号公報
【特許文献８】米国特許６，２３９，２９４ B１号明細書
【特許文献９】特開平９−１６９６９０号公報
【特許文献１０】特開平９−１７６０８１号公報
【特許文献１１】米国特許第６,００５，１２２号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，９８０，６９６号明細書
【非特許文献１】J. G. Baxter et al., J. Am.Chem. Soc., 918 (1943)
【非特許文献２】N. Cohen, C. G. Scott, C. Neukom, R. J. Lopresti, G. Weber, G. Saucy, Helv. Chim. Acta, 1981, 64,1158
【非特許文献３】S. Kobayashi, S.Nagayama, T.Busujima, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 8287
【非特許文献４】J. Otera, A. Orita, C. Tanahashi, A. Kakuta, Angrew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 2877
【００１１】
このように、従来法では、アシル化の場合、触媒及び有機溶媒が必要であるため、製品の品質上、反応後の分離操作において、触媒、有機溶媒やカルボン酸の除去が必要であり、分離操作後の水層は廃棄物となりやすく廃液の問題を生じる。更に、環境に対する影響や生体への有害性への配慮から、また、ヒトが経口する食品・医薬品の安全性から、触媒・有機溶媒のより高度分離が要求される。これらの高度分離に必要なコストは合成操作と同程度であり、望ましくは触媒と有機溶媒を使用しない方が良い。以上のことから、当該技術分野においては、簡単、低コスト、環境低減型の合成プロセスで、分離操作が容易かつ反応系成分の高度分離が可能で、触媒や有機溶媒の残存しない、生体適合性を有するアシル化合物の連続的合成を可能とする合成手法が強く要請されていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、低コストで、環境に優しい簡単な高速合成プロセスで、上記アシル化トコフェロールを連続的に合成することができる新しい合成方法を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、高温高圧水、又は亜臨界水、又は超臨界水を反応溶媒とすることで、無触媒で無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを合成できることを見出し、更に研究を重ねて、本発明を完成するに至った。本発明は、無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを無触媒で、短時間の反応条件下で連続的に合成する方法、その装置及びその反応組成物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題を解決するための本発明は、無水カルボン酸とトコフェロールとの反応で合成される反応組成物において、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体適合性を有することを特徴とするアシル化トコフェロール組成物、である。このアシル化トコフェロール組成物は、カルボン酸無水物とトコフェロールからの反応物であり、触媒、有機溶媒の残存がなく、生体適合性を有することを特徴としている。また、本発明は、無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを合成する方法において、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、触媒及び有機溶媒を用いることなく、無水カルボン酸とトコフェロールから一段階の合成反応でアシル化トコフェロールを選択的、連続的に合成することを特徴とするものである。
【００１４】
本発明の方法は、（１）高温高圧状態の亜臨界ないし超臨界流体を反応溶媒とし、有機溶媒及び触媒を用いることなく、カルボン酸無水物とトコフェロールから一段階の合成反応でアシル化トコフェロールを選択的に合成すること、（２）高温高圧状態の亜臨界ないし超臨界流体を反応溶媒とすること、（３）温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用すること、（５）亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒、又は無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いること、（６）流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施すること、を好ましい態様としている。
【００１５】
また、本発明は、水を送液する水送液ポンプ、水加熱用コイル、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするアシル化トコフェロール合成装置、である。更に、本発明は、上記方法によりアシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、アシル化トコフェロールを含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収することを特徴とする反応系成分の簡易な連続分離法、である。
【００１６】
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、化１のカルボン酸無水物と化２のトコフェロールから化３のアシル化トコフェロールを、一段階の反応プロセスで、触媒無添加、短時間の反応条件下で、選択的に合成することを特徴とするものである（化４）。本発明では、上記反応溶媒として、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体が用いられ、好適には、亜臨界水が用いられる。また、反応条件として、好適には、温度２００〜２５０℃、圧力５ＭＰａ、反応時間が６０秒以下、好適には３〜６０秒の範囲であり、反応時間は、より好適には１０秒程度に調整される。化１、化３、化４の式中、Ｒはアルキル基及びアルキル基以外のヘテロ原子を含む置換基である。
【００１７】
【化１】
【００１８】
【化２】
【００１９】
【化３】
【００２０】
【化４】
【００２１】
本発明においては、上記基質及び反応溶媒を反応容器に導入して所定の反応時間で合成反応を実施するものである。この場合、上記反応器としては、例えば、バッチ式の高温高圧反応容器、及び連続型の流通式高温高圧反応装置を使用することができるが、本発明は、これら反応装置の型式に特に制限されるものでない。
【００２２】
本発明の方法では、反応溶媒として、上記高温高圧状態にある亜臨界流体、超臨界流体が用いられるが、具体的には、亜臨界二酸化炭素（常温以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界水（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界メタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界エタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、超臨界二酸化炭素（３４℃以上、７．３８ＭＰａ以上）、超臨界水（３７５℃以上、２２ＭＰａ以上）、超臨界メタノール（２３９℃以上、８．１ＭＰａ以上）、超臨界エタノール（２４１℃以上、６．１ＭＰａ以上）、同じ状態の混合溶媒が例示され、好適には、亜臨界水（２００−２５０℃、５ＭＰａ以上）が用いられる。反応溶媒としては、上記以外の有機溶媒や無機溶媒を任意の割合で含むことができ、具体的には、有機溶媒として、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等を含む反応溶液、また、無機溶媒として、酢酸、アンモニア等を含む反応溶液に代替することも可能である。
【００２３】
本発明では、上記亜臨界流体、超臨界流体の反応溶媒の組成、温度及び圧力条件、基質の種類及びその使用量、反応時間を調整することにより、短時間で、効率良く、反応生成物を合成することができる。また、本発明では、例えば、基質及び反応溶媒を流通式高温高圧装置に導入し、それらの反応時間を６０秒以下、好適には、３〜６０秒の範囲で変えることにより、所定の反応生成物を合成することができる。上記反応条件は、使用する出発原料、目的とする反応生成物の種類等により適宜設定することができる。
【００２４】
本発明の方法では、従来、触媒存在下で行われていた、カルボン酸無水物とトコフェロールからのアシル化トコフェロールの合成を、高速で連続的に、しかも、無触媒で実施できるため、長時間を要するプロセスを効率化することができる。また、本発明の方法では、従来用いられていた触媒を全く使用しないので、反応後の溶液の中和処理、無害化処理等の後処理・処分の必要がなく、環境負荷低減を達成可能である。更に、反応後の分離プロセスは静置分離操作のみであるため、触媒や有機溶媒の分離回収の必要性はなく、生成物分離が容易になる。本発明によれば、触媒無添加で、１０秒程度の短時間で、９９％で対応するアシル化トコフェロールを合成することができる。本発明の合成方法は、畜産、食品、医薬品等に利用可能な、生体適合性を有するアシル化トコフェロールを効率良く、大量に高速で連続的に生産することを可能にするものとして有用である。
【００２５】
従来、二酸化炭素等の亜臨界流体、超臨界流体を利用して、リパーゼや触媒を用いてアシル化を実施した例が報告されている。しかし、カルボン酸無水物とトコフェロールから、無触媒条件の亜臨界水プロセスでアシル化トコフェロールを高収率で合成できることを実証した例はなく、本発明の対象とするアシル化トコフェロールの合成反応法は、本発明者らによって初めてその有効性が実証されたものである。しかも、従来法でカルボン酸無水物とトコフェロールから合成されるアシル化トコフェロールは、触媒及び有機溶媒の残存が問題とされていたが、本発明でカルボン酸無水物とトコフェロールから合成される反応組成物は、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体適合性を有しており、本発明のアシル化トコフェロール組成物は、従来製品にない利点を有している。
【００２６】
本発明では、無触媒条件で無水カルボン酸とトコフェロールの合成反応を実現するために、例えば、基質をあらかじめ溶媒に溶解した溶液を送液し、亜臨界流体、超臨界流体中の反応経過を、高温高圧赤外フローセル（図４）により赤外分光分析によって観察する流通型高温高圧赤外分光その場測定装置（図５）を用いることも可能である。しかしながら、高温高圧赤外フローセルを窓なし高温高圧フローセル（図６）に交換し、超臨界流体の流れに対して直接反応物の流れを接触反応するように配管配置した方が、高温高圧赤外フローセルにおけるセル窓付近におけるリーク等の問題が発生せず、より高流量で短時間に合成を実施することが可能である。これらのことから、後記する実施例では、この窓なし高温高圧フローセルを装着した装置を用いた。
【００２７】
ここで、窓なし高温高圧フローセル本体（図６）は、例えば、市販のＳＵＳ３１６製のクロス１にネジを切り、次に説明する温度センサーシース（図７の１２）に固定できるようにすることで構築することができる。炉体雰囲気の温度を測定せずに、セル温度を示すように温度センサーシース固定ネジとオネジ３でネジ止めする。ＳＵＳ３１６の配管４はクロス１にワンリングフェラル付きのテーパーネジ２でクロス１に接続される。もちろん、クロス１は、エンドネジで一つの流路を塞ぐことによってティーとしても使用可能である。
【００２８】
図７は、窓なし高温高圧フローセルを装着した流通式高温高圧反応装置の炉体部分であり、反応装置本体である。これを、図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置の斜線位置に設置すれば、赤外分光は測定できないものの、温度、圧力、流量が可変な亜臨界・超臨界流体接触型の合成反応装置として利用可能となる。なお、この場合における反応の観察は、排出後の水溶液を採取し、ＧＣ−ＦＩＤにより、生成物の純品を用いた検量線から定量を実施し、ＧＣ／ＭＳにより定性分析を実施して行うことができる。また、ＮＭＲにより定量・定性分析を実施することができる。
【００２９】
次に、図７の流通式高温高圧反応装置本体について説明すると、水送液ポンプ５から水が送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。管コイル９を通過後、高温高圧状態で温度センサー１１が挿入された温度センサーシース１２に支持固定された高温高圧フローセル１４に導入される。一方、反応物が反応物送液ポンプ６から送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。コイル状反応物導入管１０を通過後、温度センサーシース１２に固定された高温高圧フローセル１４に導入される。また、洗浄水がポンプ７により送液され、配管１６を通過後、ティー１８に導入され、洗浄用に用いられる。高温高圧フローセルを通過した溶液は、配管１７を通過後、冷却フランジ８を通過して、炉体外を空冷されながら通過する。その後、圧力を設定している背圧弁１９からの排出液を採取し、サンプルとする。ここで、反応物や生成物を含む排出液の加熱による影響を排除する場合には、急速昇温を実施し、反応物導入ライン１０と排出液ライン１７の配管をできるだけ短く、水加熱用コイル９をできるだけ長くすることが望ましい。本発明は、これらに限らず、これらと同効の反応装置であれば同様に使用することができる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明により、次のような効果が奏される。
（１）カルボン酸無水物とトコフェロールから高速で連続的にアシル化トコフェロールを合成することができる。
（２）触媒及び有機溶媒を用いない合成プロセスを実現できる。
（３）そのため、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体に対して有害性のない安全性の高い生体適合性アシル化トコフェロール組成物を提供できる。
（４）アシル化トコフェロールが水に溶解しないため、排出された油水分散水溶液に対して更に水を注入することで、洗浄しつつ油水二層に分液し、高純度の生成物を容易に回収できる。
（５）畜産、食品、医薬品として有用な生体適合性を有するアシル化トコフェロールの新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得る新しい生産技術を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
【００３２】
実施例１、２
本実施例では、トコフェロールから酢酸トコフェロールへのアシル化の条件を決定するために、２，６−ジメチルフェノールを用いて検討した。合成条件を、無触媒、所定温度、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒の条件で一定として温度の効果を検討とした。図７の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置に設置した装置に、まず、純水を流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで送液し、所定温度、圧力５ＭＰａに設定し、亜超臨界水とした。その後、トルエンを内標準として添加した（２，６−ジメチルフェノールの５ｍｏｌ％）、無水酢酸／２，６−ジメチルフェノール（モル比：１．１／１）混合溶液０．５ｍｌ／ｍｉｎをポンプで送液した（混合後の水溶液濃度：０．５３ｍｏｌ／ｋｇ）。
【００３３】
基質送液後、４０分後の背圧弁からの排出水溶液を１ｍｌ採取した。加熱炉から背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は９．９秒であった。回収された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量及び市販試薬がある場合の定性は、トルエンを内標準としてＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０，カラムＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間３分））で実施した。
【００３４】
表１に、２，６−ジメチルフェノール、トコフェロールのアシル化の結果を示す。温度２００℃、２５０℃の２点の温度で検討した結果、酢酸２，６−ジメチルフェノールの収率がそれぞれ４７％、９７％となり、双方とも選択率が１００％であった（表１、図８）。また、得られた生成物水溶液は油水分散状態で白濁しているが、水を２０ｍｌ／ｍｉｎで３分注入し、デカンテーションすると油水２層溶液となり、上層の油層に酢酸を含まない酢酸２、６−ジメチルフェノールを、下層の水相に酢酸水溶液を得た（ＧＣにより確認）。このことは、生成物が水に溶解しない場合、反応終了後の油水分散水溶液に、水を更に注入することで、油水二層に変化して生成物と酢酸水溶液を分液することができることを示している。酢酸水溶液は、触媒や有機溶媒を含まないため、酢酸と共沸化合物を作る化合物（例えば、酢酸ターシャリーブチル等）を添加することにより、共沸蒸留により水と氷酢酸に分留することができるため、膨大なエネルギーを必要とする精留を実施しなくても良い。
【００３５】
【表１】
【００３６】
実施例３
本実施例では、実施例１，２の知見から、トコフェロールに対して、無触媒、温度２５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒の条件で一定として実施した。ここで、トコフェロールは抗酸化力の最も大きいα体を用いたが、その他のβ体、γ体、δ体及びミックストコフェロールに関しても適用が可能である。
【００３７】
図７の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置に設置した装置に、まず、純水を流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで送液し、所定温度、圧力５ＭＰａに設定し、亜超臨界水とした。その後、トルエンを内標準として添加した（トコフェロールの５ｍｏｌ％）、無水酢酸／トコフェロール／酢酸（モル比：１．１／１／１）混合溶液０．５ｍｌ／ｍｉｎをポンプで送液した（混合後の水溶液濃度：０．５３ｍｏｌ／ｋｇ）。基質送液後、４０分後の背圧弁からの排出水溶液を１ｍｌ採取した。加熱炉から背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は９．９秒であった。
【００３８】
回収された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量及び市販試薬がある場合の定性は、トルエンを内標準としてＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０，カラムＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間３分））で実施した。
【００３９】
その結果、酢酸トコフェロールが収率９９％、選択率１００％で得られた（表１、図８）。また、得られた生成物水溶液は油水分散状態で白濁しているが、水を２０ｍｌ／ｍｉｎで３分注入し、デカンテーションすると油水２層溶液となり、上層の油層に酢酸を含まない酢酸トコフェロールを、下層の水相に酢酸水溶液を得た（ＧＣにより確認）。このことは、生成物が水に溶解しない場合、反応終了後の油水分散水溶液に、水を更に注入することで、油水二層に変化して生成物と酢酸水溶液を分液することができることを示している。酢酸水溶液は、触媒や有機溶媒を含まないため、酢酸と共沸化合物を作る化合物（例えば、酢酸ターシャリーブチル等）を添加することにより、共沸蒸留により水と氷酢酸に分留することができるため、膨大なエネルギーを必要とする精留を実施しなくても良い。
【００４０】
以上の実施例から、高温高圧水を反応溶媒として、無触媒でアシル化トコフェロールが高収率で合成可能であることが明らかとなった。また、アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、アシル化トコフェロールを含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する反応系成分の簡易な連続分離法も実施可能であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
以上詳述したように、本発明は、高温高圧流体を反応溶媒として、カルボン酸無水物及びトコフェロールから有機溶媒を用いることなく、無触媒でアシル化トコフェロールを合成する方法、その装置及びその反応組成物に係るものであり、従来法では、トコフェロールとカルボン酸無水物からアシル化トコフェロールの合成は有機溶媒に触媒を添加し数時間の反応を実施する必要があったが、本発明では、亜臨界流体、超臨界流体を反応溶媒として用いることで、触媒無添加で、有機溶媒を使用することなく、高速で連続的にアシル化トコフェロールを合成することが可能である。このことは、畜産、食品、医薬品として有用な生体適合性を有するアシル化トコフェロールを短時間で、大量に連続的に生産できるというメリットをもたらす。また、アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、アシル化トコフェロールを含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する反応系成分の簡易な連続分離法により、氷酢酸と水を分離し、水をリサイクルすることが可能である。したがって、本発明では、合成・分離プロセスが単純化されることにより、プロセスの初期コスト及びランニングコストを圧縮することが可能である。更に、中和処理の後処理も不必要であり、環境調和型生産が可能となる。本発明は、畜産、食品、医薬品として有用な生体適合性を有するアシル化トコフェロールの新しい大量生産プロセスを提供するものとして、既存の生産プロセスに代替し得るものである。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】触媒・有機溶媒用いるトコフェロールのアシル化を示す。
【図２】触媒・有機溶媒を用いるアシル化の後処理フローチャートを示す。
【図３】無触媒・水溶媒を用いるアシル化の後処理フローチャートを示す。
【図４】高温高圧赤外フローセルを示す。
【図５】実施例で用いた流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置を示す。
【図６】窓なし高温高圧フローセルを示す。
【図７】実施例で用いた流通式高温高圧反応装置の主要部分を示す。
【図８】実施例における２、６−ジメチルフェノール、トコフェロールのアシル化の比較を示す。
【符号の説明】
【００４３】
１ ティー又はクロス（片側口φ４ｍｍネジ切り）
２ φ４ｍｍ×５．０ｍｍＬ六角ネジ
３ ワンリングフェラル付オネジ
４ ＳＵＳ３１６チューブ
５ 水送液ポンプ
６ 反応物送液ポンプ
７ 洗浄水送液ポンプ
８ 冷却フランジ（冷却水が循環する）
９ 水加熱コイル
１０ 反応物導入管
１１ 温度センサ
１２ 温度センサーシース
１３ 炉体
１４ 高温高圧フローセル（通常昇温ではティー型、急速昇温ではクロス型）
１５ ＺｎＳｅ窓
１６ 溶媒導入管
１７ 排出配管
１８ ティー
１９ 背圧弁
２１ 水溶液
２２ 洗浄水
２３ 水溶液ポンプ
２４ 洗浄用純水送液ポンプ
２５ 炉体加熱システム
２６ 炉体
２７ 高温高圧赤外フローセル
２８ 冷却水（入口）
２９ 冷却水（出口）
３０ 背圧弁
３１ 排出水溶液受器
３２ 可動鏡
３３ 可動鏡
３４ 干渉計
３５ 光源
３６ 赤外レーザー
３７ ＭＣＴ受光器
３８ ＴＧＳ受光器
３９ 解析モニター
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシル化トコフェロール組成物、その製造方法及び装置に関するものであり、更に詳しくは、高温高圧状態の水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒とし、無触媒かつ一段階でアシル化トコフェロールを製造する方法、その装置及びアシル化トコフェロール組成物に関するものである。本発明は、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒として、触媒無添加で無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを一段階かつ短時間で合成する方法、その装置及びその反応組成物を提供するものである。
【０００２】
トコフェロール及びその誘導体は、飼料添加物、抗酸化剤、循環刺激剤、細胞老化遅延剤として、畜産、食品、医薬分野等の関連分野において有用である。アシル化トコフェロール、特に、酢酸トコフェロールは、例えば、シリカと粉末配合することで飼料添加物として工業的に利用されることが公知である。通常、アシル化トコフェロールを合成する場合、従来法では、非プロトン性有機溶媒及び酸・塩基触媒が必要であり、食品、医薬品等に利用される場合、残存する有機溶媒、触媒は、その除去に大きな労力を必要とし、また、環境に影響を与えるのみならず生体に有害である等の問題点を有していた。本発明は、無水カルボン酸とトコフェロールから、無触媒で、水を用いるプロセスのみでアシル化トコフェロールを合成する方法、その装置及びその反応組成物を提供するものであり、畜産、食品や医薬品のみならず、化成品合成にも応用可能であり、生体適合性を有するアシル化トコフェロールを効率良く、短時間で、連続的に生産し、提供することを可能にするものである。
【背景技術】
【０００３】
従来、無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを合成する方法が報告されている（例えば、非特許文献１）。先行技術文献によれば、ピリジンを触媒かつ溶媒として、トコフェロールから酢酸トコフェロールが９６％の収率で得られる（非特許文献２）。また、酢酸エチル溶媒中、トリエチルアミンを触媒として、３６−３８℃で６時間攪拌し、トコフェロールから酢酸トコフェロールが９８．６％の収率で得られる（特許文献１）。また、マイクロ波加熱（照射パワー１ｋＷ）により、無触媒条件下あるいはピリジン触媒条件下、トコフェロールから３０分の反応時間で酢酸トコフェロールが９９％の収率で得られる（特許文献２）。
【０００４】
一方、トリメチルハイドロキノンとイソフィトール誘導体から、酢酸トコフェロールを合成する手法も開発されている。例えば、超臨界二酸化炭素中トリメチルハイドロキノンとイソフィトールからＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ１５のような固体酸により温度９０℃、圧力１６．５ＭＰａ、反応時間３０分でトコフェロールを合成後、無水酢酸で４時間反応させて収率６８％で酢酸トコフェロールが得られる（特許文献３）。また、トリメチルハイドロキノンと塩化イソフィチルから二酸化炭素雰囲気下、ジエチルエーテル中、ＢＦ３を触媒として、１２時間反応させ、トコフェロール粗生成物を得た後、過剰量の無水酢酸を添加して酢酸トコフェロールを得る方法がある（特許文献４）。
【０００５】
更に、トリメチルハイドロキノンと塩化イソフィチルから、鉄粉と塩化水素、又は塩化鉄（ＩＩ）を触媒として、トルエン中環流条件下、４時間でトコフェロールを合成後、無水酢酸で５時間反応させ酢酸トコフェロールがＧＣ純度１００％で得られる（特許文献５）。他方、トリメチルハイドロキノンとイソフィトールから、水と僅かに混合しない低沸点有機溶媒中、８０−９０％に濃縮されたハロゲン化亜鉛とプロトン酸を含む水溶液を触媒としてトコフェロールを合成後、粗生成物を分液除去し、回収触媒水溶液から水を所定モル数まで除去して不足分の触媒を添加し、原料側に再循環させ、トコフェロール粗生成物にアシル化を行って酢酸トコフェロールを収率＞９７％で得る再循環流通型合成プロセスがある（特許文献６）。
【０００６】
また、トリメチルハイドロキノンとイソフィトールからハロゲン化亜鉛とプロトン酸を含む酢酸水溶液を触媒とし、８０℃、３時間でトコフェロール・酢酸トコフェロール混合物を合成後、粗生成物を分液し、触媒を含む酢酸水溶液からは水分除去した回収触媒に失活分の触媒を添加して、回収酢酸とともに原料側に再循環させ、他方で残存触媒と無水酢酸により、後アシル化を行って酢酸トコフェロールを収率＞９７％で得る再循環流通型合成プロセスもある（特許文献７，８）。
【０００７】
ここで、上記の先行技術文献では、マイクロ波を用いる場合を除いて、有機塩基、ルイス酸、固体酸のような触媒に加えて有機溶媒が酢酸トコフェロール合成にとって必要不可欠である。ここで、一般的なアシル化の場合、高温条件では不純物が生成し、選択率を低下させるという理由から、アシル化は常温で行うのが最適であり、高温条件は不適であるとされている（特許文献９、１０）。一方、アシル化における溶媒としての水の可能性に関しては、通常、粗生成物にアシル化剤を添加し無水条件でアシル化する方法が一般的であって、水はアシル化を阻害するとされ（特許文献１１）、ある特許文献では、溶媒として水を列挙しているが、実際には使用されていない（特許文献９及び１０参照）。
【０００８】
ところが、アルドール反応に対する触媒活性と水中でのルイス酸の安定性との相関を元素ごと系統的に比較検討し、他の反応への適用可能性を示唆した例も存在する（非特許文献１５）。更に、Ｂｉ（ＯＴｆ）３が触媒の場合には、脱水処理をしていない水を含有する、湿った有機溶媒が反応を促進し、収率向上が観察された文献も存在する（非特許文献４）。したがって、アシル化に対する溶媒としての水の有効性はこれまで明確ではなく、水の使用は実施されていなかった。他方、Ｂｉ（ＯＴｆ）３を触媒とする場合の無溶媒条件では、収率が低下し、有機溶媒が必要であると報告されている（非特許文献４）。
【０００９】
反応後における後処理は、通常の触媒・有機溶媒中でのアシル化では、反応混合物に中和剤を添加して中和後、抽出溶媒と水あるいは飽和食塩水を加え、分液し、溶媒層は、その後、乾燥、溶媒除去、蒸留あるいは精留のプロセスを得て目的物を得るが、水層には、水の他に、触媒、有機溶媒、酢酸、基質、生成物、副生成物、無機物の複雑な反応系成分の混合物が含有される。ここで、水層からの触媒の分離が容易である場合には、回収再生され、再使用されるが、分離が困難である場合には、そのまま廃棄・処分される（図２）。無触媒・高温高圧水中でのアシル化の場合のように、水層に触媒、有機溶媒が含有されず、水、酢酸、生成物のみが含有されるならば、生成物をデカンテーションにより分離後、水層に対して共沸混合物を形成する物質を添加した共沸蒸留を行うことで、水と氷酢酸とに分離することが可能である（特許文献５）。このことは、この方法は、水の再生を可能にし、通常法に比べて環境低減型のプロセスであることを意味する（図３）。
【００１０】
【特許文献１】特開平５−１７０７５７号公報
【特許文献２】特開２００２−４７２８４号公報
【特許文献３】米国特許第５，５２３，４２０号明細書
【特許文献４】米国特許第２,７２３,２７８号明細書
【特許文献５】米国特許第３, ７８９, ０８６号明細書
【特許文献６】特開平１０−１９５０６６号公報
【特許文献７】特開２００１−２６１６７０号公報
【特許文献８】米国特許６，２３９，２９４ B１号明細書
【特許文献９】特開平９−１６９６９０号公報
【特許文献１０】特開平９−１７６０８１号公報
【特許文献１１】米国特許第６,００５，１２２号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，９８０，６９６号明細書
【非特許文献１】J. G. Baxter et al., J. Am.Chem. Soc., 918 (1943)
【非特許文献２】N. Cohen, C. G. Scott, C. Neukom, R. J. Lopresti, G. Weber, G. Saucy, Helv. Chim. Acta, 1981, 64,1158
【非特許文献３】S. Kobayashi, S.Nagayama, T.Busujima, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 8287
【非特許文献４】J. Otera, A. Orita, C. Tanahashi, A. Kakuta, Angrew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 2877
【００１１】
このように、従来法では、アシル化の場合、触媒及び有機溶媒が必要であるため、製品の品質上、反応後の分離操作において、触媒、有機溶媒やカルボン酸の除去が必要であり、分離操作後の水層は廃棄物となりやすく廃液の問題を生じる。更に、環境に対する影響や生体への有害性への配慮から、また、ヒトが経口する食品・医薬品の安全性から、触媒・有機溶媒のより高度分離が要求される。これらの高度分離に必要なコストは合成操作と同程度であり、望ましくは触媒と有機溶媒を使用しない方が良い。以上のことから、当該技術分野においては、簡単、低コスト、環境低減型の合成プロセスで、分離操作が容易かつ反応系成分の高度分離が可能で、触媒や有機溶媒の残存しない、生体適合性を有するアシル化合物の連続的合成を可能とする合成手法が強く要請されていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、低コストで、環境に優しい簡単な高速合成プロセスで、上記アシル化トコフェロールを連続的に合成することができる新しい合成方法を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、高温高圧水、又は亜臨界水、又は超臨界水を反応溶媒とすることで、無触媒で無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを合成できることを見出し、更に研究を重ねて、本発明を完成するに至った。本発明は、無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを無触媒で、短時間の反応条件下で連続的に合成する方法、その装置及びその反応組成物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題を解決するための本発明は、無水カルボン酸とトコフェロールとの反応で合成される反応組成物において、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体適合性を有することを特徴とするアシル化トコフェロール組成物、である。このアシル化トコフェロール組成物は、カルボン酸無水物とトコフェロールからの反応物であり、触媒、有機溶媒の残存がなく、生体適合性を有することを特徴としている。また、本発明は、無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを合成する方法において、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、触媒及び有機溶媒を用いることなく、無水カルボン酸とトコフェロールから一段階の合成反応でアシル化トコフェロールを選択的、連続的に合成することを特徴とするものである。
【００１４】
本発明の方法は、（１）高温高圧状態の亜臨界ないし超臨界流体を反応溶媒とし、有機溶媒及び触媒を用いることなく、カルボン酸無水物とトコフェロールから一段階の合成反応でアシル化トコフェロールを選択的に合成すること、（２）高温高圧状態の亜臨界ないし超臨界流体を反応溶媒とすること、（３）温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用すること、（５）亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒、又は無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いること、（６）流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施すること、を好ましい態様としている。
【００１５】
また、本発明は、水を送液する水送液ポンプ、水加熱用コイル、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするアシル化トコフェロール合成装置、である。更に、本発明は、上記方法によりアシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、アシル化トコフェロールを含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収することを特徴とする反応系成分の簡易な連続分離法、である。
【００１６】
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、化１のカルボン酸無水物と化２のトコフェロールから化３のアシル化トコフェロールを、一段階の反応プロセスで、触媒無添加、短時間の反応条件下で、選択的に合成することを特徴とするものである（化４）。本発明では、上記反応溶媒として、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体が用いられ、好適には、亜臨界水が用いられる。また、反応条件として、好適には、温度２００〜２５０℃、圧力５ＭＰａ、反応時間が６０秒以下、好適には３〜６０秒の範囲であり、反応時間は、より好適には１０秒程度に調整される。化１、化３、化４の式中、Ｒはアルキル基及びアルキル基以外のヘテロ原子を含む置換基である。
【００１７】
【化１】
【００１８】
【化２】
【００１９】
【化３】
【００２０】
【化４】
【００２１】
本発明においては、上記基質及び反応溶媒を反応容器に導入して所定の反応時間で合成反応を実施するものである。この場合、上記反応器としては、例えば、バッチ式の高温高圧反応容器、及び連続型の流通式高温高圧反応装置を使用することができるが、本発明は、これら反応装置の型式に特に制限されるものでない。
【００２２】
本発明の方法では、反応溶媒として、上記高温高圧状態にある亜臨界流体、超臨界流体が用いられるが、具体的には、亜臨界二酸化炭素（常温以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界水（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界メタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界エタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、超臨界二酸化炭素（３４℃以上、７．３８ＭＰａ以上）、超臨界水（３７５℃以上、２２ＭＰａ以上）、超臨界メタノール（２３９℃以上、８．１ＭＰａ以上）、超臨界エタノール（２４１℃以上、６．１ＭＰａ以上）、同じ状態の混合溶媒が例示され、好適には、亜臨界水（２００−２５０℃、５ＭＰａ以上）が用いられる。反応溶媒としては、上記以外の有機溶媒や無機溶媒を任意の割合で含むことができ、具体的には、有機溶媒として、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等を含む反応溶液、また、無機溶媒として、酢酸、アンモニア等を含む反応溶液に代替することも可能である。
【００２３】
本発明では、上記亜臨界流体、超臨界流体の反応溶媒の組成、温度及び圧力条件、基質の種類及びその使用量、反応時間を調整することにより、短時間で、効率良く、反応生成物を合成することができる。また、本発明では、例えば、基質及び反応溶媒を流通式高温高圧装置に導入し、それらの反応時間を６０秒以下、好適には、３〜６０秒の範囲で変えることにより、所定の反応生成物を合成することができる。上記反応条件は、使用する出発原料、目的とする反応生成物の種類等により適宜設定することができる。
【００２４】
本発明の方法では、従来、触媒存在下で行われていた、カルボン酸無水物とトコフェロールからのアシル化トコフェロールの合成を、高速で連続的に、しかも、無触媒で実施できるため、長時間を要するプロセスを効率化することができる。また、本発明の方法では、従来用いられていた触媒を全く使用しないので、反応後の溶液の中和処理、無害化処理等の後処理・処分の必要がなく、環境負荷低減を達成可能である。更に、反応後の分離プロセスは静置分離操作のみであるため、触媒や有機溶媒の分離回収の必要性はなく、生成物分離が容易になる。本発明によれば、触媒無添加で、１０秒程度の短時間で、９９％で対応するアシル化トコフェロールを合成することができる。本発明の合成方法は、畜産、食品、医薬品等に利用可能な、生体適合性を有するアシル化トコフェロールを効率良く、大量に高速で連続的に生産することを可能にするものとして有用である。
【００２５】
従来、二酸化炭素等の亜臨界流体、超臨界流体を利用して、リパーゼや触媒を用いてアシル化を実施した例が報告されている。しかし、カルボン酸無水物とトコフェロールから、無触媒条件の亜臨界水プロセスでアシル化トコフェロールを高収率で合成できることを実証した例はなく、本発明の対象とするアシル化トコフェロールの合成反応法は、本発明者らによって初めてその有効性が実証されたものである。しかも、従来法でカルボン酸無水物とトコフェロールから合成されるアシル化トコフェロールは、触媒及び有機溶媒の残存が問題とされていたが、本発明でカルボン酸無水物とトコフェロールから合成される反応組成物は、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体適合性を有しており、本発明のアシル化トコフェロール組成物は、従来製品にない利点を有している。
【００２６】
本発明では、無触媒条件で無水カルボン酸とトコフェロールの合成反応を実現するために、例えば、基質をあらかじめ溶媒に溶解した溶液を送液し、亜臨界流体、超臨界流体中の反応経過を、高温高圧赤外フローセル（図４）により赤外分光分析によって観察する流通型高温高圧赤外分光その場測定装置（図５）を用いることも可能である。しかしながら、高温高圧赤外フローセルを窓なし高温高圧フローセル（図６）に交換し、超臨界流体の流れに対して直接反応物の流れを接触反応するように配管配置した方が、高温高圧赤外フローセルにおけるセル窓付近におけるリーク等の問題が発生せず、より高流量で短時間に合成を実施することが可能である。これらのことから、後記する実施例では、この窓なし高温高圧フローセルを装着した装置を用いた。
【００２７】
ここで、窓なし高温高圧フローセル本体（図６）は、例えば、市販のＳＵＳ３１６製のクロス１にネジを切り、次に説明する温度センサーシース（図７の１２）に固定できるようにすることで構築することができる。炉体雰囲気の温度を測定せずに、セル温度を示すように温度センサーシース固定ネジとオネジ３でネジ止めする。ＳＵＳ３１６の配管４はクロス１にワンリングフェラル付きのテーパーネジ２でクロス１に接続される。もちろん、クロス１は、エンドネジで一つの流路を塞ぐことによってティーとしても使用可能である。
【００２８】
図７は、窓なし高温高圧フローセルを装着した流通式高温高圧反応装置の炉体部分であり、反応装置本体である。これを、図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置の斜線位置に設置すれば、赤外分光は測定できないものの、温度、圧力、流量が可変な亜臨界・超臨界流体接触型の合成反応装置として利用可能となる。なお、この場合における反応の観察は、排出後の水溶液を採取し、ＧＣ−ＦＩＤにより、生成物の純品を用いた検量線から定量を実施し、ＧＣ／ＭＳにより定性分析を実施して行うことができる。また、ＮＭＲにより定量・定性分析を実施することができる。
【００２９】
次に、図７の流通式高温高圧反応装置本体について説明すると、水送液ポンプ５から水が送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。管コイル９を通過後、高温高圧状態で温度センサー１１が挿入された温度センサーシース１２に支持固定された高温高圧フローセル１４に導入される。一方、反応物が反応物送液ポンプ６から送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。コイル状反応物導入管１０を通過後、温度センサーシース１２に固定された高温高圧フローセル１４に導入される。また、洗浄水がポンプ７により送液され、配管１６を通過後、ティー１８に導入され、洗浄用に用いられる。高温高圧フローセルを通過した溶液は、配管１７を通過後、冷却フランジ８を通過して、炉体外を空冷されながら通過する。その後、圧力を設定している背圧弁１９からの排出液を採取し、サンプルとする。ここで、反応物や生成物を含む排出液の加熱による影響を排除する場合には、急速昇温を実施し、反応物導入ライン１０と排出液ライン１７の配管をできるだけ短く、水加熱用コイル９をできるだけ長くすることが望ましい。本発明は、これらに限らず、これらと同効の反応装置であれば同様に使用することができる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明により、次のような効果が奏される。
（１）カルボン酸無水物とトコフェロールから高速で連続的にアシル化トコフェロールを合成することができる。
（２）触媒及び有機溶媒を用いない合成プロセスを実現できる。
（３）そのため、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体に対して有害性のない安全性の高い生体適合性アシル化トコフェロール組成物を提供できる。
（４）アシル化トコフェロールが水に溶解しないため、排出された油水分散水溶液に対して更に水を注入することで、洗浄しつつ油水二層に分液し、高純度の生成物を容易に回収できる。
（５）畜産、食品、医薬品として有用な生体適合性を有するアシル化トコフェロールの新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得る新しい生産技術を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
【００３２】
実施例１、２
本実施例では、トコフェロールから酢酸トコフェロールへのアシル化の条件を決定するために、２，６−ジメチルフェノールを用いて検討した。合成条件を、無触媒、所定温度、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒の条件で一定として温度の効果を検討とした。図７の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置に設置した装置に、まず、純水を流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで送液し、所定温度、圧力５ＭＰａに設定し、亜超臨界水とした。その後、トルエンを内標準として添加した（２，６−ジメチルフェノールの５ｍｏｌ％）、無水酢酸／２，６−ジメチルフェノール（モル比：１．１／１）混合溶液０．５ｍｌ／ｍｉｎをポンプで送液した（混合後の水溶液濃度：０．５３ｍｏｌ／ｋｇ）。
【００３３】
基質送液後、４０分後の背圧弁からの排出水溶液を１ｍｌ採取した。加熱炉から背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は９．９秒であった。回収された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量及び市販試薬がある場合の定性は、トルエンを内標準としてＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０，カラムＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間３分））で実施した。
【００３４】
表１に、２，６−ジメチルフェノール、トコフェロールのアシル化の結果を示す。温度２００℃、２５０℃の２点の温度で検討した結果、酢酸２，６−ジメチルフェノールの収率がそれぞれ４７％、９７％となり、双方とも選択率が１００％であった（表１、図８）。また、得られた生成物水溶液は油水分散状態で白濁しているが、水を２０ｍｌ／ｍｉｎで３分注入し、デカンテーションすると油水２層溶液となり、上層の油層に酢酸を含まない酢酸２、６−ジメチルフェノールを、下層の水相に酢酸水溶液を得た（ＧＣにより確認）。このことは、生成物が水に溶解しない場合、反応終了後の油水分散水溶液に、水を更に注入することで、油水二層に変化して生成物と酢酸水溶液を分液することができることを示している。酢酸水溶液は、触媒や有機溶媒を含まないため、酢酸と共沸化合物を作る化合物（例えば、酢酸ターシャリーブチル等）を添加することにより、共沸蒸留により水と氷酢酸に分留することができるため、膨大なエネルギーを必要とする精留を実施しなくても良い。
【００３５】
【表１】
【００３６】
実施例３
本実施例では、実施例１，２の知見から、トコフェロールに対して、無触媒、温度２５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒の条件で一定として実施した。ここで、トコフェロールは抗酸化力の最も大きいα体を用いたが、その他のβ体、γ体、δ体及びミックストコフェロールに関しても適用が可能である。
【００３７】
図７の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置に設置した装置に、まず、純水を流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで送液し、所定温度、圧力５ＭＰａに設定し、亜超臨界水とした。その後、トルエンを内標準として添加した（トコフェロールの５ｍｏｌ％）、無水酢酸／トコフェロール／酢酸（モル比：１．１／１／１）混合溶液０．５ｍｌ／ｍｉｎをポンプで送液した（混合後の水溶液濃度：０．５３ｍｏｌ／ｋｇ）。基質送液後、４０分後の背圧弁からの排出水溶液を１ｍｌ採取した。加熱炉から背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は９．９秒であった。
【００３８】
回収された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量及び市販試薬がある場合の定性は、トルエンを内標準としてＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０，カラムＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間３分））で実施した。
【００３９】
その結果、酢酸トコフェロールが収率９９％、選択率１００％で得られた（表１、図８）。また、得られた生成物水溶液は油水分散状態で白濁しているが、水を２０ｍｌ／ｍｉｎで３分注入し、デカンテーションすると油水２層溶液となり、上層の油層に酢酸を含まない酢酸トコフェロールを、下層の水相に酢酸水溶液を得た（ＧＣにより確認）。このことは、生成物が水に溶解しない場合、反応終了後の油水分散水溶液に、水を更に注入することで、油水二層に変化して生成物と酢酸水溶液を分液することができることを示している。酢酸水溶液は、触媒や有機溶媒を含まないため、酢酸と共沸化合物を作る化合物（例えば、酢酸ターシャリーブチル等）を添加することにより、共沸蒸留により水と氷酢酸に分留することができるため、膨大なエネルギーを必要とする精留を実施しなくても良い。
【００４０】
以上の実施例から、高温高圧水を反応溶媒として、無触媒でアシル化トコフェロールが高収率で合成可能であることが明らかとなった。また、アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、アシル化トコフェロールを含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する反応系成分の簡易な連続分離法も実施可能であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
以上詳述したように、本発明は、高温高圧流体を反応溶媒として、カルボン酸無水物及びトコフェロールから有機溶媒を用いることなく、無触媒でアシル化トコフェロールを合成する方法、その装置及びその反応組成物に係るものであり、従来法では、トコフェロールとカルボン酸無水物からアシル化トコフェロールの合成は有機溶媒に触媒を添加し数時間の反応を実施する必要があったが、本発明では、亜臨界流体、超臨界流体を反応溶媒として用いることで、触媒無添加で、有機溶媒を使用することなく、高速で連続的にアシル化トコフェロールを合成することが可能である。このことは、畜産、食品、医薬品として有用な生体適合性を有するアシル化トコフェロールを短時間で、大量に連続的に生産できるというメリットをもたらす。また、アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、アシル化トコフェロールを含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する反応系成分の簡易な連続分離法により、氷酢酸と水を分離し、水をリサイクルすることが可能である。したがって、本発明では、合成・分離プロセスが単純化されることにより、プロセスの初期コスト及びランニングコストを圧縮することが可能である。更に、中和処理の後処理も不必要であり、環境調和型生産が可能となる。本発明は、畜産、食品、医薬品として有用な生体適合性を有するアシル化トコフェロールの新しい大量生産プロセスを提供するものとして、既存の生産プロセスに代替し得るものである。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】触媒・有機溶媒用いるトコフェロールのアシル化を示す。
【図２】触媒・有機溶媒を用いるアシル化の後処理フローチャートを示す。
【図３】無触媒・水溶媒を用いるアシル化の後処理フローチャートを示す。
【図４】高温高圧赤外フローセルを示す。
【図５】実施例で用いた流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置を示す。
【図６】窓なし高温高圧フローセルを示す。
【図７】実施例で用いた流通式高温高圧反応装置の主要部分を示す。
【図８】実施例における２、６−ジメチルフェノール、トコフェロールのアシル化の比較を示す。
【符号の説明】
【００４３】
１ ティー又はクロス（片側口φ４ｍｍネジ切り）
２ φ４ｍｍ×５．０ｍｍＬ六角ネジ
３ ワンリングフェラル付オネジ
４ ＳＵＳ３１６チューブ
５ 水送液ポンプ
６ 反応物送液ポンプ
７ 洗浄水送液ポンプ
８ 冷却フランジ（冷却水が循環する）
９ 水加熱コイル
１０ 反応物導入管
１１ 温度センサ
１２ 温度センサーシース
１３ 炉体
１４ 高温高圧フローセル（通常昇温ではティー型、急速昇温ではクロス型）
１５ ＺｎＳｅ窓
１６ 溶媒導入管
１７ 排出配管
１８ ティー
１９ 背圧弁
２１ 水溶液
２２ 洗浄水
２３ 水溶液ポンプ
２４ 洗浄用純水送液ポンプ
２５ 炉体加熱システム
２６ 炉体
２７ 高温高圧赤外フローセル
２８ 冷却水（入口）
２９ 冷却水（出口）
３０ 背圧弁
３１ 排出水溶液受器
３２ 可動鏡
３３ 可動鏡
３４ 干渉計
３５ 光源
３６ 赤外レーザー
３７ ＭＣＴ受光器
３８ ＴＧＳ受光器
３９ 解析モニター
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水カルボン酸とトコフェロールとの反応で合成される反応組成物において、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体適合性を有することを特徴とするアシル化トコフェロール組成物。
【請求項２】
無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを合成する方法において、高温高圧状態の亜臨界ないし超臨界流体を反応溶媒として使用することを特徴とするアシル化トコフェロールの製造方法。
【請求項３】
上記方法において、触媒を用いることなく、無水カルボン酸とトコフェロールから一段階の合成反応でアシル化トコフェロールを選択的に合成する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用する、請求項２又は３記載の方法。
【請求項５】
亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒、又は無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いる、請求項２又は３記載の方法。
【請求項６】
流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、請求項２又は３記載の方法。
【請求項７】
水を送液する水送液ポンプ、水加熱用コイル、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするアシル化トコフェロール合成装置。
【請求項８】
請求項２又は３に記載の方法によりアシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、アシル化トコフェロールを含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収することを特徴とする反応系成分の簡易な連続分離法。
【請求項１】
無水カルボン酸とトコフェロールとの反応で合成される反応組成物において、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体適合性を有することを特徴とするアシル化トコフェロール組成物。
【請求項２】
無水カルボン酸とトコフェロールからアシル化トコフェロールを合成する方法において、高温高圧状態の亜臨界ないし超臨界流体を反応溶媒として使用することを特徴とするアシル化トコフェロールの製造方法。
【請求項３】
上記方法において、触媒を用いることなく、無水カルボン酸とトコフェロールから一段階の合成反応でアシル化トコフェロールを選択的に合成する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用する、請求項２又は３記載の方法。
【請求項５】
亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒、又は無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いる、請求項２又は３記載の方法。
【請求項６】
流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、請求項２又は３記載の方法。
【請求項７】
水を送液する水送液ポンプ、水加熱用コイル、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするアシル化トコフェロール合成装置。
【請求項８】
請求項２又は３に記載の方法によりアシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、アシル化トコフェロールを含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収することを特徴とする反応系成分の簡易な連続分離法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２００７−２１０９１２（Ｐ２００７−２１０９１２Ａ）
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３０３２７（Ｐ２００６−３０３２７）
【出願日】平成１８年２月７日（２００６．２．７）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【出願人】（５９１１９０９５５）北海道 (121)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月７日（２００６．２．７）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【出願人】（５９１１９０９５５）北海道 (121)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]