アデノシン受容体リガンドとしてのチアゾピリジン誘導体
本発明は、一般式Ｉ：［式中、Ｒ1は、モルホリン−４−イル、フェニル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；Ｒ2は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−アリールであるか、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、場合により、ヒドロキシ又は低級アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されているヘテロアリールであるか、場合により、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又は低級アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルであるか、−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであるか、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであるか、ＮＲ’Ｒ”であるか、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり；Ｒ’，Ｒ”は、互いに独立して、場合により、ヒドロキシにより置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎは０、１又は２である］の化合物、及び薬学的に許容されうるその酸付加塩に関する。これらの化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド等の薬物中毒のような、又は喘息、アレルギー応答、低酸素症、虚血、発作及び薬物乱用に対するアデノシン系の調節に基づく疾患の抑制又は防止に使用しうる。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び冠動脈性心疾患や心不全などの障害のための心臓保護剤として有用であり得る。本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、アルツハイマー病、特定の抑うつ性疾患、薬物中毒、神経保護及びパーキンソン病、その外にＡＤＨＤを含むものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１３】
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、モルホリン−４−イル、フェニル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；
Ｒ2は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−アリールであるか、又は
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、場合により、ヒドロキシ又は低級アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されているヘテロアリールであるか、又は
場合により、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又は低級アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルであるか、又は
−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであるか、又は
−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであるか、又は
ＮＲ’Ｒ”であるか、又は
ベンゾ［１，３］ジオキソール、２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり；
Ｒ’，Ｒ”は、互いに独立して、場合により、ヒドロキシにより置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり、
ｎは０、１又は２である］
の化合物、及び薬学的に許容されうるその酸付加塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが見出された。特に、本発明の化合物は、Ａ2A−受容体に対して良好な親和性を、及びＡ1−及びＡ3受容体に対して高度な選択性を有する。
【０００５】
アデノシンは、特定の細胞表面受容体と相互に作用して、生理機能を広範囲に調節する。薬剤標的として、アデノシン受容体の潜在能力は、１９８２年に最初に再検討された。アデノシンは、構造的及び代謝的の両方で、生体活性ヌクレオチドアデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）、アデノシンジホスフェート（ＡＤＰ）、アデノシンモノホスフェート（ＡＭＰ）及び環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）に；生化学メチル化剤 Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオン（ＳＡＭ）に；そして構造的に、補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａに；そしてＲＮＡに関連する。アデノシンとこれらの関連する化合物は、細胞代謝の多くの局面の抑制及び異なる中枢神経系活性の調節において、共に重要である。
【０００６】
アデノシンの受容体はＡ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3受容体に分類され、Ｇタンパク質共役型受容体ファミリーに属する。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル導入機構を始動させる。これらの機構は、Ｇタンパク質関連受容体に依存する。アデノシン受容体サブタイプは、それぞれ、古典的には、ｃＡＭＰを二次メッセンジャーとして利用する、アデニレートシクラーゼエフェクタ系により特徴づけられてきた。Ｇiタンパク質と結合する、Ａ1及びＡ3受容体は、アデニレートシクラーゼを阻害し、細胞ｃＡＭＰ濃度を減少させるが、ＧSタンパク質と結合し、アデニレートシクラーゼを活性化する、Ａ2A及びＡ2B受容体は、細胞ｃＡＭＰ濃度を増加させる。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化、及びカリウム及びカルシウムイオンチャンネルの両方の調節を含むことが知られている。Ａ3サブタイプは、アデニレートシクラーゼと関連することに加えて、ホスホリパーゼＣも刺激し、その結果、カルシウムイオンチャンネルを活性化する。
【０００７】
Ａ1受容体（３２６−３２８アミノ酸）は、哺乳動物種の中で、９０〜９５％の配列同一性(identify)の多様な種（イヌ科の動物、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ属の動物、モルモット）からクローンされた。Ａ2A受容体（４０９−４１２アミノ酸）は、イヌ科の動物、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローンされた。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）は、ヒトＡ2B受容体がヒトＡ1及びＡ2A受容体と４５％の相同性を有して、ヒト及びマウスからクローンされた。Ａ3受容体（３１７−３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローンされた。
【０００８】
Ａ1及びＡ2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシン制御に相補的な役割を演じると提唱されている。ＡＴＰの代謝生成物であるアデノシンは、細胞から拡散され、局所的に作用して、アデノシン受容体を活性化させ、酸素需要量（Ａ1）を減少させるか又は酸素供給量（Ａ2A）を増加させ、その結果、組織内のエネルギーの需要と供給のバランスを回復する。両方のサブタイプの作用は、組織の有効酸素量を増加させ、短期間の酸素の不均衡により引き起こされる損傷に対して、細胞を保護する。内性アデノシンの重要な機能の一つは、低酸素症、虚血、低血圧症及び発作作用のようなショックの間の損傷を防止することである。
【０００９】
更に、アデノシン受容体アゴニストの、ラットＡ3受容体を発現するマスト細胞への結合は、結果として、イノシトールトリホスフェート及び細胞内カルシウム濃度を増加させ、それは炎症性メディエーターの分泌を誘発する抗原を増強させることが知られている。従って、Ａ3受容体は、喘息発作及び他のアレルギー反応を仲介する役割を演じている。
【００１０】
アデノシンは、生理学的脳機能の多くの局面を調節することができる神経調節物質である。エネルギー代謝とニューロン活性の間の中心的リンクである、内性アデノシンは、行動状態と(病理学的)生理学的条件に従って変化する。エネルギーの増大する要求と低下する利用性（低酸素症、低血糖症、及び/又は過剰なニューロンの活動など）の条件下、アデノシンは強力で保護的なフィードバック・メカニズムを提供する。アデノシン受容体との相互作用は、てんかん、睡眠、運動障害（パーキンソン病又はハンチントン病）、アルツハイマー病、うつ病、分裂病又は中毒のような多くの神経及び精神疾患における治療的介入についての有望な標的を表す。神経伝達物質の放出増加に続き、低酸素症、虚血及び発作のような障害が起きる。これらの神経伝達物質は、個体の脳損傷又は死亡を引き起こす、神経変性及び神経死の究極的な原因である。従って、アデノシンの中枢神経阻害効果を模倣する、アデノシンＡ1アゴニストは、神経保護剤として有用であり得る。アデノシンは、内性抗痙攣剤として提案され、興奮ニューロンからの、グルタタマート放出を阻害し、ニューロン発火を阻害する。従って、アデノシンアゴニストは、抗てんかん剤として使用され得る。アデノシンアンタゴニストはＣＮＳの活性を刺激し、認識力向上剤として有効であることが証明されている。選択的Ａ2aアンタゴニストは、多様な形態の痴呆、例えばアルツハイマー病、及び神経退行性障害、例えば発作の処置において、治療上の可能性を有する。アデノシンＡ2a受容体アンタゴニストは、線条体ＧＡＢＡ性ニューロンの活性を調節し、平滑で良く統合される運動を制御し、かくして、パーキンソン病の症状に対する潜在的な治療を提供する。アデノシンは、また、鎮静、催眠、分裂病、不安、疼痛、呼吸、うつ病及び薬物中毒（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に関与される、多くの生理学的過程にも関わる。従って、アデノシン受容体に作用する薬剤は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗神経病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸促進剤、抗うつ薬、及び薬物乱用の処置として治療上の潜在能力を有する。それらは、また、ＡＤＨＤ（注意欠陥過剰活動障害）の処置に使用され得る。
【００１１】
心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としてである。内性アデノシン濃度は、虚血及び低酸素症に応じて増加し、外傷の間及び後での心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ1受容体に作用することにより、アデノシンＡ1アゴニストは、心筋虚血及び再灌流により引き起こされる損傷を保護し得る。アドレナリン機能へのＡ2a受容体の調節の影響は、冠動脈性心疾患や心不全などの種々の障害に関連し得る。Ａ2aアンタゴニストは、急性心筋虚血時のような、抗アドレナリン反応の増加が望ましい状況において、治療上の利点となる。選択的なＡ2a受容体のアンタゴニストも、上室性不整脈を停止させる際の、アデノシンの効果を増加させ得る。
【００１２】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過値及び腎血流を含む、腎機能の多くの局面を調節する。アデノシンの腎作用を拮抗する化合物は、腎保護剤として、可能性を有する。更に、アデノシンＡ3及び／又はＡ2Bアンタゴニストは、喘息及び他のアレルギー反応の処置、又は／並びに真性糖尿病及び肥満の処置に有用であり得る。
【００１３】
数多くの文献がアデノシン受容体について最新の知識を記載し、例えば、下記の出版物である：
【００１４】
【表１】
【００１５】
本発明の目的は、式Iそれ自体の化合物、アデノシンＡ2受容体に関連する疾患を処置する医薬の製造のための、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩の使用、その製造、本発明の化合物に基づく医薬及びその調製、その外にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド等の薬物中毒のようなアデノシン系の調節に基づく疾患の抑制又は防止における、又は喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作及び薬物濫用に対する疾患の抑制又は防止における、式Ｉの化合物の使用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び冠動脈性心疾患や心不全などの障害のための心臓保護剤として有用であり得る。本発明の最も好ましい適応症は、Ａ2A受容体アンタゴニスト活性に基づき、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、アルツハイマー病、特定の抑うつ性疾患、薬物中毒、神経保護及びパーキンソン病の処置又は予防、その外にＡＤＨＤの処置又は予防である。
【００１６】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましい低級アルキル基は、炭素原子1〜４個の基である。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和炭素環基を意味する。
【００１９】
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環の性質が芳香族である、１個以上の縮合環からなる、１価の環状芳香族炭化水素ラジカル、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルを意味する。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、１価の芳香族複素環式ラジカル、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルを意味する。
【００２１】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、非芳香族環状炭化水素ラジカル、例えば、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを意味する。
【００２２】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記で定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２３】
「薬学的に許容されうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２４】
本出願の好ましい化合物は、Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又ははハロゲン、低級アルコキシ又はモルホリニルにより置換されているフェニルである、式Ｉの化合物、例えば、下記の化合物：
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−モルホリン−４−イル−ベンズアミドである。
【００２５】
更に好ましい化合物は、Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又はハロゲン又は低級アルコキシにより置換されているフェニルである化合物、例えば、下記の化合物：
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド又は
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミドである。
【００２６】
本出願の好ましい化合物は、Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり、ｎが０又は１である、式Ｉの化合物、例えば、下記の化合物：
２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド又はシクロヘキサンカルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミドである。
【００２７】
更に好ましい化合物は、Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又は、場合により、ヒドロキシ又は低級アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される、１個以上の置換基により置換されているピリジルである化合物、例えば、下記の化合物：
２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミドである。
【００２８】
更に好ましい化合物は、Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又はモルホリニル又は低級アルキルからなる群より選択される、１個以上の置換基により置換されているピリジルである化合物、例えば、下記の化合物：
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミドである。
【００２９】
更に好ましい化合物は、Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2がベンゾ［１，３］ジオキソール又は２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンである化合物であり、例えば、下記の化合物：
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド又は
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミドである。
【００３０】
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法により製造することができ、その方法は、
ａ）式（７）：
【００３１】
【化１４】
【００３２】
の化合物を、式（２０）：
【００３３】
【化１５】
【００３４】
の化合物、又は式（２１）：
【００３５】
【化１６】
【００３６】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００３７】
【化１７】
【００３８】
［式中、Ｒ１及びＲ2は上記で定義された通りである］
の化合物を得るか、又は
ｂ）式（２２）：
【００３９】
【化１８】
【００４０】
の化合物を、式（２３）：
【００４１】
【化１９】
【００４２】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００４３】
【化２０】
【００４４】
［式中、
Ｒ１は上記で定義された通りであり、Ｒ2は、場合により、−（ＣＨ２）n−ＯＨ、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又は低級アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジン−１−イルであるか、又はモルホリニルであるか、又はＮＲ’Ｒ”であるか、又は２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり、並びにＲ’Ｒ”は、互いに独立して、場合により、ヒドロキシにより置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎは０〜２である］の化合物を得るか、又は
ｃ）式（１２）：
【００４５】
【化２１】
【００４６】
の化合物を、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ＣｕＩ（触媒）、フェナントロリン（触媒）と反応させて、式（Ｉａ）：
【００４７】
【化２２】
【００４８】
の化合物を得るか、
ｄ）式（１９）：
【００４９】
【化２３】
【００５０】
の化合物を、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ＣｕＩ（触媒）、フェナントロリン（触媒）と反応させて、式（Ｉｂ）：
【００５１】
【化２４】
【００５２】
の化合物を得るか、
ｅ）置換基Ｒ2を上記で示される定義の範囲内で修飾し、及び
所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む。
【００５３】
式Ｉの化合物は、工程の変形態様ａ）〜ｅ）により、そして以下のスキーム１〜５により製造することができる。
【００５４】
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、反応スキーム４及び５で示される、式（７）の中間体化合物から製造され得る。式（７）の中間体化合物は、下記反応スキーム１、２及び３に示されるように製造され得る。
【００５５】
Ｒ1がモルホリン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造
Ｒ1がモルホリン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造を、下記の反応スキーム１に示す。
【００５６】
【化２５】
【００５７】
式（２）の中間体化合物の製造
式（１）の出発化合物、４−アミノ−２−クロロピリジンは、例えば、Acrosからの市販のものでよく、又は当該技術に周知の方法に従って製造してもよい。
【００５８】
式（１）のクロロピリジン化合物を、過剰量のモルホリンと、高温で反応させる。好ましくは、反応を、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約２００℃で約３０分間実施する。式（２）の生成物を、常法により単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００５９】
式（３）の中間体化合物の製造
式（２）の中間体を、僅かな過剰量のヨウ素化試薬、好ましくは、一塩化ヨウ素と、有機溶媒、好ましくは、酢酸中で反応させる。反応を、弱塩基、好ましくは、酢酸ナトリウムの存在下、室温又はやや低い温度、好ましくは、１０〜１５℃付近で約１時間実施する。式（３）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６０】
式（４）の中間体化合物の製造
Buchwald et al．(Org． Letters． 2002, 4, 973)の手順の修飾に従って、式（３）の中間体を、好ましくは、反応の溶媒として使用するメタノールと、金属触媒、好ましくは、ヨウ化銅（I）、及び触媒量のアミンリガンド、好ましくは、１，１０−フェナントロリンの存在下で反応させる。反応を、塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下で実施する。反応を、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で約３０分間実施する。式（４）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６１】
式（５）の中間体化合物の製造
式（４）の中間体を、ベンゾイルイソチオシアナートと、アセトン中で反応させる。反応を、室温以上で、好ましくは、溶媒の還流温度で、約１〜２時間実施する。式（５）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６２】
式（６）の中間体化合物の製造
式（５）の中間体を、対応するアルコール溶媒中のアルカリ金属アルコラート、好ましくは、メタノール中のナトリウムメチラートの半化学量論的量で処理する。反応を、室温以上で、好ましくは、６０℃付近で、約０．５〜２時間実施する。式（６）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６３】
Ｒ1がモルホリン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造
Ｒ1がモルホリン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造の１方法は、式（６）の化合物を、酢酸エチル又は酢酸、好ましくは、酢酸エチルと酢酸の混合物のような有機溶媒中、僅かに過剰量の臭化水素酸で処理することによる。反応を、高温で、好ましくは、約８０℃で、約１５〜６０分間、好ましくは、約１５分間実施する。次に、この混合物をＤＭＳＯで、高温にて、好ましくは、約８０℃で、約５〜３０分間、好ましくは、約３０分間処理する。式（７）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。別途方法においては、式（７）の化合物を、触媒量の臭化ナトリウムで、濃硫酸中、高温にて、好ましくは、約７５℃にて、約１〜２時間処理する。式（７）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６４】
Ｒ1がフェニルである、式（７）の中間体化合物の製造
Ｒ1がフェニルである、式（７）の中間体化合物の製造を、下記の反応スキーム２に示す。
【００６５】
【化２６】
【００６６】
式（８）の中間体化合物の製造
式（１）の出発化合物、４−アミノ−２−クロロピリジンは、例えばAcrosからの市販のものでよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。
【００６７】
式（１）のクロロピリジン化合物を、過剰量のフェニルボロン酸と、反応させる。反応を、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、及び無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含有する水溶性溶媒系、好ましくは水とトルエンの混合物中で実施する。好ましくは、反応を、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間実施する。式（８）の生成物を常法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６８】
式（９）の中間体化合物の製造
式（８）の中間体を、僅かに過剰量のヨウ素化試薬、好ましくは、一塩化ヨウ素と、有機溶媒、好ましくは、酢酸中で反応させる。反応を、弱塩基、好ましくは、酢酸ナトリウムの存在下、室温で約１〜４８時間実施する。式（９）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６９】
式（１０）の中間体化合物の製造
Buchwald et al．(Org． Letters． 2002, 4, 973)の手順の修飾に従って、式（９）の中間体を、好ましくは、反応の溶媒として使用するメタノールと、金属触媒、好ましくは、ヨウ化銅（I）、及び触媒量のアミンリガンド、好ましくは、１，１０−フェナントロリンの存在下で反応させる。反応を、塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下で実施する。反応を、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で約２０分間実施する。式（１０）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７０】
式（１１）の中間体化合物の製造
式（１０）の中間体を、過剰量のヨウ素化試薬、好ましくは、ヨウ素酸カリウムと、酸性溶媒、好ましくは、濃硫酸中で反応させる。反応を、高温で、好ましくは、１００℃で、約１〜１２時間実施する。式（１１）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７１】
式（１２）の中間体化合物の製造
式（１１）の中間体を、ベンゾイルイソチオシアナートと、アセトン中で、反応させる。反応を、室温以上、好ましくは、溶媒の還流温度で、約１〜５時間実施する。式（１２）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７２】
式Ｉａの化合物の調造
式（１２）の中間体を、金属触媒、好ましくは、ヨウ化銅（I）、及び触媒量のアミンリガンド、好ましくは、１，１０−フェナントロリンの存在下で反応させる。反応を、塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下で実施する。反応を、有機溶媒、好ましくは、トルエン中、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で、約５〜１０分間実施する。式Ｉａの生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。更に、反応を、銅触媒及びアミンリガンドを省略して、塩基のみの存在下で実施され得るが、この場合、式Ｉａの生成物はより低い収率となる。
【００７３】
Ｒ1がフェニルである式（７）の中間体化合物の製造
式Ｉａの化合物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム（好ましくは、水酸化ナトリウム）のような過剰量の水性塩基、との反応により、対応する式（７）の中間体に変換され得る。反応を、水性溶媒中、好ましくは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノール、好ましくは、メタノールのような、混和性有機溶媒との混合物中で、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で、約１０分間実施する。式（７）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７４】
Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造
Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造を下記の反応スキーム３に示す。
【００７５】
【化２７】
【００７６】
式（１４）の中間体化合物の製造
式（１３）の出発化合物、２−クロロ−４−ニトロ−ピリジンは、例えばLancasterからの市販のものでよく、又は当該技術に周知の方法に従って製造してもよい。トリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナンは、当該技術に周知の方法に従って製造され得る。
【００７７】
式（１３）のクロロピリジン化合物を、過剰量のトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナンと反応させる。反応を、パラジウム触媒、好ましくは、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)、及び過剰トリフェニルホスフィン、塩化リチウム及び２，６−ジ−tert−ブチル−p−クレゾールのような他の添加剤を含有する有機溶媒、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する。反応を、高温で、好ましくは、約１００℃で、約２〜１６時間、好ましくは、約４時間実施する。式（１４）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７８】
式（１５）の中間体化合物の製造
式（１５）の中間体は、水素化触媒、好ましくは、１０％パラジウム担持炭の存在下、式（１４）の中間体の水素化により製造され得る。反応は、種々の有機溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランと酢酸の混合物中で、室温並びに１気圧又はそれ以上の気圧、好ましくは、１．７barで、１６〜２４時間、好ましくは約１６時間実施され得る。式（１５）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７９】
式（１６）の中間体化合物の製造
式（１５）の中間体を、僅かに過剰量のヨウ素化試薬、好ましくは、ヨウ素酸カリウムと、酸性溶媒、好ましくは、６５％硫酸水溶液中で反応させる。反応を、高温で、好ましくは、１３５℃で、約１〜３時間実施する。式（１６）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８０】
式（１７）の中間体化合物の製造
Buchwald et al．(Org． Letters． 2002, 4, 973)の手順の修飾に従って、式（１６）の中間体を、好ましくは、反応の溶媒として使用するメタノールと、金属触媒、好ましくは、ヨウ化銅（I）、及び触媒量のアミンリガンド、好ましくは、１，１０−フェナントロリンの存在下で反応させる。反応を、塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下で実施する。反応を、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で、約５〜１０分間実施する。式（１７）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８１】
式（１８）の中間体化合物の製造
式（１７）の中間体を、過剰量のヨウ素化試薬、好ましくは、ヨウ素酸カリウムと、酸性溶媒、好ましくは、６５％硫酸水溶液中で反応させる。反応を、高温で、好ましくは、１００℃で、約１〜３時間実施する。式（１８）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８２】
式（１９）の中間体化合物の製造
式（１８）の中間体を、ベンゾイルイソチオシアナートと、アセトン中で反応させる。反応を、室温以上、好ましくは、溶媒の還流温度で、約１〜５時間実施する。式（１９）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８３】
式Ｉｂの化合物の製造
式（１９）の中間体を、金属触媒、好ましくは、ヨウ化銅（I）、及び触媒量のアミンリガンド、好ましくは、１，１０−フェナントロリンの存在下で反応させる。反応を、塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下で実施する。反応を、有機溶媒、好ましくは、トルエン中、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で、約５〜１０分間実施する。式Ｉｂの生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。更に、反応を、銅触媒及びアミンリガンドを省略して、塩基のみの存在下で実施してもよいが、この場合、式Ｉｂの生成物はより低い収率となる。
【００８４】
Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造
式Ｉｂの化合物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム（好ましくは、水酸化ナトリウム）のような過剰量の水性塩基と反応させて、対応する式（７）の中間体に変換され得る。反応を、水性溶媒中、好ましくは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノール、好ましくは、メタノールのような混和性有機溶媒との混合物中で、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で、約１０分間実施する。式（７）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８５】
式Ｉの化合物の製造
下記の反応スキーム４に示すように、式Ｉの化合物は、式（７）の化合物から製造され得る。
【００８６】
【化２８】
【００８７】
［式中、Ｒ2がＣ以外の原子と結合する場合を除き、Ｒ1及びＲ2は上記で定義された通りであり、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファートである］
【００８８】
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物の製造の１方法は、式（７）の化合物を、市販されていてもよく、又は当該技術で周知の方法により製造してもよい、僅かに過剰量の、式（２０）の適切な塩化アシルと処理することによる。反応を、塩基、好ましくは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを含有する、非プロトン性有機溶媒、好ましくは、ジクロロエタンとテトラヒドロフランの混合物中で、室温以上、好ましくは、８０℃付近で、１〜２時間実施する。式Ｉの生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８９】
式Ｉの化合物の別途製造
式Ｉの化合物の別途製造は、式（２１）の適切なカルボン酸を、ペプチドカップリング試薬、好ましくは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）の化学量論的当量と、塩基、好ましくは、Ｎ−メチルモルホリンを含有する、エーテル性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン中、室温以上、好ましくは、３０℃付近で、１〜１６時間、好ましくは、１６時間処理することを含む。次に、この混合物を式（７）の化合物と、室温以上、好ましくは、３０〜５０℃付近で、１６〜４８時間、好ましくは、１６時間処理する。式Ｉの生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００９０】
式Ｉの化合物の別途製造
式（７）の化合物からの、式Ｉの化合物の別途製造方法は、式（２２）の中間体化合物を経由し、その製造を下記の反応スキーム５に示す。
【００９１】
【化２９】
【００９２】
［式中、Ｒ1は上記で定義された通りであり、Ｒ2は、場合により、−（ＣＨ２）n−ＯＨ、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又は低級アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジン−１−イルであるか、又はモルホリニルであるか、又はＮＲ’Ｒ”であるか、又は２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり、並びにＲ’Ｒ”は、互いに独立して、場合により、ヒドロキシにより置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎは０〜２である］
【００９３】
式（２２）の化合物の製造
式（２２）の化合物の製造の１方法は、式（７）の化合物を、僅かに過剰量のクロロフェニルギ酸で、非プロトン性有機溶媒、好ましくは、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合物中で、塩基、好ましくは、ピリジンの存在下で処理することによる。反応を、室温以上、好ましくは、５０℃付近で、約１〜１６時間、好ましくは、約３時間実施する。式（２２）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００９４】
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物の製造の１方法は、式（２２）の化合物を、市販されていてもよく、又は当該技術で周知の方法により製造してもよい、過剰量の、式（２３）の適切なアミンで、処理することによる。反応を、塩基、好ましくは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はピリジン又はアミン（２３）自身を含有する、非プロトン性有機溶媒、好ましくは、ジクロロエタンとテトラヒドロフランの混合物中で、高温、好ましくは、５０℃付近で、２〜２４時間、好ましくは、１６時間実施する。式Ｉの生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００９５】
式Ｉの化合物の、修飾されるＲ2置換基を有する他の式Ｉの化合物への変換
式Ｉの化合物が化学反応性官能基を有するＲ2置換基を含有する場合、例えば、Ｒ2がハロゲン化ベンジル官能基又は２−ハロ−ピリジル官能基を含有する場合、式Ｉの化合物は、最初のＲ2置換基中に含有される反応性官能基に関係する反応により、修飾されるＲ2置換基を有する別の式Ｉの化合物に変換され得る。このような転換は、当該技術において既知の方法に従って実施され得、特定の実施例は、下記に示される多くの実施例から得られ得る。例えば、ハロゲン化ベンジル官能基又は２−ハロ−ピリジル官能基を有するＲ2置換基を含有する、式Ｉの化合物は、求核性アルコール又はアミン試薬と反応させられ、それぞれ、ベンジルエーテル若しくはベンジルアミン官能基、又はピリジル−２−イル−エーテル若しくはピリジル−２−イル−アミノ官能基を有するＲ2置換基を含有する、式Ｉの化合物を得られ得る。
【００９６】
化合物の単離及び精製
本明細書中に記載の化合物及び中間体の分離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらを組み合わせた手順のようなあらゆる適切な分離又は精製手順により実施され得る。適切な分離及び単離手順の特定の説明は、本明細書の下記の製造例及び実施例を参照して得られ得る。しかし、他の同等の分離又は単離手順も、当然ながら使用され得る。
【００９７】
式Ｉの化合物の塩
例えば、残基Ｒ2が脂肪族又は芳香族部分のような塩基性基を含有する場合、式Ｉの化合物は塩基性であり得る。そのような場合、式Ｉの化合物は、対応する酸付加塩に変換され得る。
【００９８】
変換は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような適切な酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような有機酸の少なくとも化学量論的量で処理することにより達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールのような不活性有機溶媒中に溶解し、同様な溶媒中に、酸を加える。温度を０〜５０℃に維持する。得られる塩は自然に沈殿するか、或いは、より極性の小さい溶媒で、溶液から取り出され得る。
【００９９】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどのような適切な塩基の少なくとも化学量論的当量で処理することにより、対応する遊離塩基に変換され得る。
【０１００】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用されうる付加塩は、価値のある薬理学的特性を有する。とりわけ、本発明の化合物がアデノシン受容体リガンドであり、アデノシンＡ2A受容体に対して高い親和性及びＡ1及びＡ3受容体に対して良好な選択性を有することが見出された。
【０１０１】
下記に示される試験に従って、化合物が検討された。
【０１０２】
ヒトアデノシンＡ1受容体
ヒトアデノシンＡ1受容体を、セムリキ森林ウイルス（semliki forest virus）発現システムを使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に組換え的に発現させた。細胞を採取し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズして、再び遠心分離により洗浄した。〔3Ｈ〕−ＤＰＣＰＸ（（［プロピル−3Ｈ］８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）；０．６nM）結合アッセイを、９６ウエルプレート中で、緩衝液（Ｔｒｉｓ ５０mM、ＮａＣｌ １２０mM、ＫＣｌ ５mM、ＣａＣｌ2 ２mM及びＭｇＣｌ2 １０mM（ｐＨ７．４）を含有）の最終容量２００μl中、（ウエル当たり）膜タンパク質約２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−１−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下、実施した。非特異的結合を、キサンチンアミン同種物（ＸＡＣ；２μM）を使用して定義した。化合物を１０μM〜０．３nMの濃縮物１０個で試験した。全てのアッセイを二重に実施し、少なくとも２回繰り返した。遠心分離前に、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、次に、Packard Topcountシンチレーション計数計を使用して、測定されるリガンドを結合させた。ＩＣ50値を、非線形曲線当て嵌めプログラムを使用して計算し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff方程式を使用して計算した。
【０１０３】
ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体を、セムリキ森林ウイルス（semliki forest virus）発現システムを使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に組換え的に発現させた。細胞を採取し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズして、再び遠心分離により洗浄した。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisotti et al., 1997, Br. J． Pharmacol 121,353；１nM）結合アッセイを、９６ウエルプレート中で、緩衝液（Ｔｒｉｓ ５０mM、ＮａＣｌ １２０mM、ＫＣｌ ５mM、ＣａＣｌ2 ２mM及びＭｇＣｌ2 １０mM（ｐＨ７．４）を含有）の最終容量２００μl中、（ウエル当たり）膜タンパク質約２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−１−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下、実施した。非特異的結合を、キサンチンアミン同種物（ＸＡＣ；２μM）を使用して定義した。化合物を１０μM〜０．３nMの濃縮物１０個で試験した。全てのアッセイを二重に実施し、少なくとも２回繰り返した。遠心分離前、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、次に、Packard Topcountシンチレーション計数計を使用して測定されるリガンドを結合させた。ＩＣ50値を、非線形曲線当て嵌めプログラムを使用して計算し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff方程式を使用して計算した。
【０１０４】
式Ｉの化合物が、Ａ2A受容体に対して良好な親和性及びＡ1とＡ3受容体に対して高い選択性を有することが示されている。本発明の化合物のｈＡ2AｐＫｉは７．１９〜８．５１の範囲内にある。好ましい化合物は、ｈＡ2AｐＫｉ＞８．００を示す。
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与は、例えば、坐薬の形態で経直腸的に、例えば、注射液の形態で非経口的に実施することもできる。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な、無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルの適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかし、活性成分の性質により、軟ゼラチンカプセルの場合には、通常、担体は必要とされない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤の適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１０８】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１０９】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上及び、所望により、他の治療上価値ある物質の１種以上を、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法と同様に、本発明の目的である。
【０１１０】
本発明によると、式Ｉの化合物、その外に薬学的に許容されうるその塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作及び薬物濫用のような、アデノシン受容体アンタゴニスト活性に基づく疾患の抑制又は防止に有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として、並びに対応する医薬を製造するために、有用であり得る。
【０１１１】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、特定の抑うつ疾患、神経保護及びパーキンソン病の治療又は予防である。
【０１１２】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩を対応する量で変えられ得る。１日量は、１回量として又は分割量として投与され得、加えて、必要性が示される場合、上限が超えられ得る。
【０１１３】
錠剤処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg/錠剤
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
１． 式Ｉの化合物 5 25 100 500
２． 無水乳糖ＤＴＧ 125 105 30 150
３． Ｓｔａ−Ｒｘ１５００ 6 6 6 30
４． 微晶質セルロース 30 30 30 150
５． ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
【０１１４】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１１５】
カプセル処方
品目 成分 mg/カプセル
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
１． 式Ｉの化合物 5 25 100 500
２． 含水乳糖 159 123 148 ---
３． トウモロコシデンプン 25 35 40 70
４． タルク 10 15 10 25
５． ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
【０１１６】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１１７】
実施例
下記の製造例及び実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１８】
実施例１
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン
モルホリン１２４ml中の４−アミノ−２−クロロピリジン４５．８g（３５６mmol）の撹拌混合物を、高周波レンジ中、２００℃で３０分間加熱した。次に、得られた黄色の溶液を室温に冷却すると、結晶が現れた。次に、エーテル４００mlを加え、懸濁液を１０分間撹拌し、その後濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させ、結晶質物質（目的生成物の収率８７％）９２．９ｇを得、その1H NMR分析は、６０重量％の２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン及び４０重量％のモルホリンを含むことを明らかにした。この物質を更に精製しないで次の工程に使用した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１８０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１１９】
ｂ）５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン
氷酢酸１０００ml中の２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン９２．８ｇ（３１１mmol、６０重量％の純度）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム７６．５ｇ（９３２mmol）を加え、次に、混合物を氷浴中で１５℃に冷却した。次に、氷酢酸２００ml中の一塩化ヨウ素５０．４ｇ（３１１mmol）の溶液を、反応温度が１０〜１５℃に維持されるような速度で滴下した。４０分後、添加を完了した。次に、反応混合物を更に２０分間撹拌し、その後、水１０００mlに注いだ。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＴＨＦ／酢酸エチル（１：１）と飽和ブラインに分配した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、水相がｐＨ１４になるまで加え、幾つかの生成物が沈殿した。結晶を濾過により回収して、５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン１６．９ｇ（１８％）を黄色の結晶質固体として得た。母液相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルでつき砕き、得られた結晶を濾過により回収して、更なる５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン４７．２ｇ（５０％）を黄色の結晶質固体として得た。母液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１／１〜１／２ ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、更なる５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン９．４ｇ（１０％）を黄色の結晶質固体として得た。その間、最初の水抽出からの水相を２日間放置し、結晶が沈着した。これらの結晶を濾過により回収して、更なる５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン５．２ｇ（５％）を黄色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３０６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２０】
ｃ）５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン
メタノール６００ml中の、５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン８１．４ｇ（２６７mmol）、ヨウ化銅(Ｉ)４．０６ｇ（２１．３mmol）、１，１０−フェナントロリン５．７７ｇ（３２．０mmol）及び炭酸セシウム１７４ｇ（５３３mmol）の撹拌懸濁液を、高周波レンジ中で１３０℃にて３０分間加熱した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１／７ ／メタノール／ジクロロメタン）により精製して、５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン２７．７ｇ（５０％）を暗褐色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２１０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２１】
ｄ）１−ベンゾイル−３−（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア
アセトン４００ml中の５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン２７．５ｇ（１３２mmol）の撹拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート１９．５ml（１４５mmol）を室温で滴下した。次に、反応混合物を９０分間加熱還流し、その後、室温に冷却し、ヘキサン４００mlに注ぎ、５分間撹拌した。得られた結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、１−ベンゾイル−３−（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア３２．５ｇ（６６％）を褐色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２２】
ｅ）（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア
６０℃に加熱した、テトラヒドロフラン１００ml及びメタノール２５ml中の１−ベンゾイル−３−（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア５．８０ｇ（１５．６mmol）の撹拌溶液に、５．４Ｍ ナトリウムメチラート溶液１．１５ml（６．２３mmol）を滴下し、６０℃で２時間撹拌を続けた。次に、濃塩酸１．２mlを加え、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をエーテル２５mlでつき砕き、（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア３．５１ｇ（８４％）を淡褐色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２３】
ｆ）７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン
加熱還流した、酢酸エチル７５ml中の（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア３．５１ｇ（１３．１mmol）の撹拌懸濁液に、臭化水素酸４．５９ml（２６．２mmol）（酢酸中の５．７Ｍ溶液）を５分かけて滴下し、撹拌を更に１５分間続けた。次に、ＤＭＳＯ１．１２ml（１５．７mmol）を滴下し、反応混合物を還流下、更に３０分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフランと飽和ブラインに分配した。５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を、水相がｐＨ１４になるまで加え、次に、１０％クエン酸水溶液を、水相がｐＨ６になるまで加えた。混合物を２０分間撹拌し、次に、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルでつき砕き、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン２．２３ｇ（６４％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２４】
ｇ）４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ４ml中の４−フルオロ−安息香酸７９mg（０．５６mmol）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ２２５mg（０．５９mmol）及びＮ−メチルモルホリン０．１２ml（１．１３mmol）を加え、撹拌を３０℃で８時間続けた。次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン７５mg（０．２８mmol）を加え、撹拌を３５℃で４８時間続けた。次に、反応混合物をテトラヒドロフランと飽和ブラインに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド６２mg（５６％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２５】
同様の方法により下記を得た。
【０１２６】
実施例２
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２７】
実施例３
４−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、４−メトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２８】
実施例４
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロリド、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２９】
実施例５
２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−メトキシ−イソニコチン酸ヒドロクロリド、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３０】
実施例６
３−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３１】
実施例７
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−メトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３２】
実施例８
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３，４−ジメトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３３】
実施例９
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中の、ピペロニル酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４１５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３４】
実施例１０
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−メトキシ−４−メチル安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４１５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３５】
実施例１１
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
ＴＨＦ中の、テトラヒドロピラン−４−イル−酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３６】
実施例１２
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−アセトアミド
ＴＨＦ中の、フェニル酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３７】
実施例１３
２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
ＴＨＦ中の、メトキシ酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３３９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３８】
実施例１４
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
ＴＨＦ中の、３−メトキシプロピオン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３９】
実施例１５
２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
ＴＨＦ中の、シクロヘキシル酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４０】
実施例１６
シクロヘキサンカルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中の、シクロヘキサンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４１】
実施例１７
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４２】
実施例１８
２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチン−アミド
ａ）２−ブロモ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ８ml中の２−ブロモ−イソニコチン酸４５５mg（２．２５mmol）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ９１４mg（２．４０mmol）及びＮ−メチルモルホリン０．５０ml（４．５１mmol）を加え、撹拌を５０℃で１６時間続けた。次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン２００mg（０．７５mmol）を加え、撹拌を６０℃で４時間続けた。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）に付して、２−ブロモ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド２０８mg（６２％）を黄色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５２（Ｍ｛8lＢｒ｝＋Ｈ+、９５）、４５０（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ+、１００）。
【０１４３】
ｂ）２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
テフロンキャップ付き厚肉ガラス耐圧管中、Ｎ−メチル−ピロリドン６ml中の、２−ブロモ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド２００mg（０．４４mmol）、アゼチジン−３−オール塩酸塩４８７mg（４．４４mmol）及び炭酸セシウム２．１７ｇ（６．６６mmol）の撹拌懸濁液を１５０℃で６時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルとブラインに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド２９mg（１５％）を褐色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４４３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４４】
同様の方法により、下記を得た。
【０１４５】
実施例１９
２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
炭酸セシウム及び３−メトキシ−アゼチジンヒドロクロリドと、２−ブロモ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミドから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４６】
実施例１と同様にして、下記を得た。
【０１４７】
実施例２０
４−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４４５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４８】
実施例２１
６−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ニコチンアミド
ＴＨＦ中の、６−メトキシニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４９】
実施例１８と同様にして、下記を得た。
【０１５０】
実施例２２
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
モルホリン中の炭酸セシウムと、２−ブロモ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミドから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５１】
実施例２３
モルホリン−４−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ａ）（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
ジクロロメタン１５ml及びテトラヒドロフラン５ml中の、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン５００mg（１．８８mmol）及びピリジン０．４６ml（５．６３mmol）の撹拌懸濁液に、クロロギ酸フェニル０．２８ml（２．２５mmol）を加え、撹拌を５０℃で３時間続けた。次に、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル５３５mg（７４％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５２】
ｂ）モルホリン−４−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン６ml及びテトラヒドロフラン２ml中の（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル１４５mg（０．３８mmol）の撹拌溶液に、モルホリン０．１６ml（１．８８mmol）を室温で加え、撹拌を５０℃で１６時間続けた。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、モルホリン−４−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド４８mg（３４％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５３】
同様の方法により、下記を得た。
【０１５４】
実施例２４
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の４−ヒドロキシピペリジンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５５】
実施例２５
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の４−メチル−ピペリジン−４−オールと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５６】
実施例２６
シス−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−ウレア
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中のシス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５７】
実施例２７
トランス−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−ウレア
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中のトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５８】
実施例１と同様にして、下記を得た。
【０１５９】
実施例２８
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中の、テトラヒドロ−ピラン−４−イル−カルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６０】
実施例２９
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、４−モルホリン−４−イル−安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６１】
実施例３０
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−モルホリン−４−イル−安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６２】
実施例３１
４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）４−クロロメチル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
１，２−ジクロロエタン３ml及びＴＨＦ３ml中の７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン１５０mg（０．５６mmol）の撹拌懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．２９ml（１．６９mmol）及び４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド１１７mg（０．６２mmol）を室温で加え、撹拌を８０℃で２時間続けた。次に、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、４−クロロメチル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド１５７mg（６７％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２１（M｛37Ｃｌ｝＋Ｈ+、３５）、４１９（Ｍ｛35Ｃｌ｝＋Ｈ+、１００）。
【０１６３】
ｂ）４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン０．３０ml（２．７０mmol）中の４−クロロメチル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド６０mg（０．１４mmol）の溶液を、室温で４０分間超音波処理した。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド４１mg（６１％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６４】
同様の方法により、下記を得た。
【０１６５】
実施例３２
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
１，２−ジクロロエタン及びＴＨＦ中の、クロロアセチルクロリド及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンから、続いて、モルホリンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６６】
実施例３３
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミド
１，２−ジクロロエタン及びＴＨＦ中の、２−クロロメチル−イソニコチノイルクロリド及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンから、続いて、モルホリンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６７】
実施例３４
２−ジエチルアミノメチル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
１，２−ジクロロエタン及びＴＨＦ中の、２−クロロメチル−イソニコチノイルクロリド及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンから、続いて、ＮＭＰ中のジエチルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６８】
実施例３５
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
１，２−ジクロロエタン及びＴＨＦ中の、２−クロロメチル−イソニコチノイルクロリド及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンから、続いて、ＮＭＰ中の４−ヒドロキシピペリジンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４８５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６９】
実施例２３と同様にして、下記を得た。
【０１７０】
実施例３６
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン及びピリジンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７１】
実施例３７
２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、４−スピロ−［３−（Ｎ−メチル−２−ピロリジン）］−ピペリジンヒドロクロリド及びピリジンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７２】
実施例３８
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸 （７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロアセタート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７３】
実施例３１と同様にして、下記を得た。
【０１７４】
実施例３９
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド
１，２−ジクロロエタン及びＴＨＦ中の、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンから、続いて、モルホリンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７５】
実施例２３と同様にして、下記を得た。
【０１７６】
実施例４０
１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカントリフルオロアセタート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７７】
実施例４１
シス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−３−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−ウレア
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、１−メチル−４−シス−メチルアミノ−シクロヘキサノール及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７８】
実施例４２
４−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、４−メトキシメチル−ピペリジントリフルオロアセタート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７９】
実施例４３
４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノールトリフルオロアセタート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８０】
実施例４４
４−メトキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、４−メトキシメチル−４−メチル−ピペリジントリフルオロアセタート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８１】
実施例４５
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン
トルエン２００ml中の２−クロロ−４−アミノピリジン１６．０ｇ（１２４mmol）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸１８．２ｇ（１４９mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７．１９ｇ（６．２２mmol）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１３０ml（２６０mmol）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に、室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１Ｍ塩酸水溶液２００mlで３回抽出した。次に、合わせた酸抽出物を、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、アルカリ性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アセトン）に付し、続いて、少量のエーテルを含有するヘキサン中でつき砕き、２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン１８．５ｇ（８７％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１７１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８２】
ｂ）５−ヨード−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン
氷酢酸３００ml中の２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン１０．０ｇ（５８．８mmol）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム２８．９ｇ（３５２mmol）を加え、次に、混合物を、氷浴中で１５℃に冷却し、一塩化ヨウ素１９．１ｇ（１１８mmol）を少量ずつ加えた（僅かな発熱反応）。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、その後、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液５００mlに注いだ。次に、混合物を、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ３／９７）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、５−ヨード−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン９．９０ｇ（５７％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８３】
ｃ）５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン
メタノール４０ml中の、５−ヨード−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン６．２０ｇ（２０．９mmol）、ヨウ化銅(Ｉ)３１９mg（１．６８mmol）、１，１０−フェナントロリン４５３mg（２．５１mmol）及び炭酸セシウム１３．６ｇ（４１．９mmol）の撹拌懸濁液を、高周波レンジ中で、１３０℃にて２０分間加熱した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン５００mlに再懸濁し、２００ml部分の１Ｍ塩酸水溶液で３回抽出した。次に、合わせた酸抽出物を、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ３／９７〜５／９５）に付して、５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン１．８７ｇ（４５％）を暗赤色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２０１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８４】
ｄ）３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン
蒸留水３ml中の５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン２．７０ｇ（６．２０mmol）の氷冷撹拌懸濁液に、濃硫酸３mlを滴下し、次に、混合物を１００℃に暖めた。３時間後、ヨウ素酸カリウム１．３０ｇ（６．０７mmol）を加え、更に３時間後、更なるヨウ素酸カリウム１．３０ｇ（６．０７mmol）を加え、更に３時間後、最後に更なるヨウ素酸カリウム０．７５ｇ（３．５０mmol）を加えた。撹拌を、１００℃で更に２．５時間続け、次に、混合物を一晩放置して室温に冷却した。次に、混合物を飽和ブラインで希釈し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、テトラヒドロフランで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン１．６０ｇ（７９％）を橙色の油状物として得て、それを放置して結晶化させた。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３２７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８５】
ｅ）１−ベンゾイル−３−（３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−チオウレア
アセトン３０ml中の３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン１．５９ｇ（４．８８mmol）の撹拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート０．９８ml（７．３１mmol）を室温で滴下した。次に、反応混合物を５時間加熱還流し、その後室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、１−ベンゾイル−３−（３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−チオウレア１．６１ｇ（６７％）を黄色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４９０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８６】
ｆ）Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
トルエン４ml中の、１−ベンゾイル−３−（３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−チオウレア６００mg（１．２３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）２３mg（０．１２mmol）、１，１０−フェナントロリン４４mg（０．２５mmol）及び炭酸セシウム７９９mg（２．４５mmol）の撹拌懸濁液を、高周波レンジ中で、１３０℃にて２×５分間加熱した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフランで希釈し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、合わせた濾液及び洗液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド３６１mg（８１％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８７】
実施例４６
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン
メタノール３ml中のＮ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド３６０mg（１．００mmol）の撹拌懸濁液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１mlを加え、次に、得られた溶液を高周波レンジ中で、１３０℃にて１０分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン１２２mg（４８％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２５８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８８】
ｂ）４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦの４ml中の４−フルオロ安息香酸４４mg（０．３１mmol）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ１３０mg（０．３４mmol）及びＮ−メチルモルホリン０．０６８ml（０．６２mmol）を加え、撹拌を５０℃で１６時間続けた。次に、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン４０mg（０．１６mmol）を加え、撹拌を５０℃で１６時間続けた。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド７mg（１２％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８９】
同様の方法により、下記を得た。
【０１９０】
実施例４７
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４４８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９１】
実施例４８
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロリド、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９２】
実施例４９
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−メトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ （％）：３９２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１９３】
実施例５０
シクロヘキサンカルボン酸（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中の、シクロヘキサンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９４】
実施例５１
Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
ａ）２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ml中の２−クロロ−４−ニトロピリジン７．００ｇ（４４．２mmol）の撹拌溶液に、トリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン１６．８ｇ（４５．０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム(II)３．７２ｇ（５．３０mmol）、トリフェニルホスフィン６．９５ｇ（２６．５mmol）、塩化リチウム１５．０ｇ（３５３mmol）及び２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール０．９７ｇ（４．４２mmol）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱し、次に、室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９／１、次に酢酸エチル）に付して、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−ピリジン２．１０ｇ（２３％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２０７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９５】
ｂ）２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
テトラヒドロフラン２３０ml及び氷酢酸５ml中の２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−ピリジン５．５０ｇ（２６．７mmol）の撹拌溶液に、１０％パラジウム担持炭２．８４ｇを加え、次に混合物を室温で水素雰囲気下及び１．７barの圧力下、１６時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン １００／５／１）に付して、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン４．７５ｇ（１００％）を淡黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１７９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９６】
ｃ）５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
１３５℃まで加熱した６５％硫酸水溶液２０ml中の２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン５．８０ｇ（３２．５mmol）の撹拌溶液に、ヨウ素酸カリウム７．６６ｇ（３５．８mmol）を加え、撹拌を１３５℃で２．５時間続けた。次に、混合物を氷浴中で冷却し、その後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。混合物をテトラヒドロフランで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン２００ml及び酢酸エチル２００mlに再懸濁し、次に、真空下で７０mlに濃縮した。得られた結晶を濾過により回収して、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン２．６８ｇ（２７％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３０５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。母液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン １／５０〜１／２０）に付して、更なる５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン０．７９ｇ（８％）を白色の結晶質固体として、その外に３−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン０．９８ｇ（１０％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３０５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９７】
ｄ）５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
メタノール５ml中の５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン１．０５ｇ（３．１０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）５９mg（０．３１mmol）、１，１０−フェナントロリン１１２mg（０．６２mmol）及び炭酸セシウム２．０２ｇ（６．１９mmol）の撹拌懸濁液を、高周波レンジ中で、１３０℃にて２×３分間加熱した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）に付して、５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン３９４mg（５７％）を赤色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２０９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９８】
ｅ）３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
１００℃に加熱した６５％硫酸水溶液３ml中の５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン５９０mg（２．６６mmol）の撹拌溶液に、ヨウ素酸カリウム７２８mg（３．４０mmol）を加え、撹拌を１００℃で２時間続けた。次に、混合物を氷浴中で冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。混合物をテトラヒドロフランで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン）に付して、３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン５１６mg（５８％）を黄色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３３５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９９】
ｆ）１−ベンゾイル−３−［３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−チオウレア
アセトン１４ml中の３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン７２５mg（２．１７mmol）の撹拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート０．３５ml（２．６０mmol）を室温で滴下した。次に、反応混合物を２時間加熱還流し、その後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、１−ベンゾイル−３−［３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−チオウレア８６８mg（８０％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４９８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２００】
ｇ）Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
トルエン４ml中の１−ベンゾイル−３−［３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−チオウレア７６０mg（１．５３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）２９mg（０．１５mmol）、１，１０−フェナントロリン５５mg（０．３１mmol）及び炭酸セシウム１．００ｇ（３．０６mmol）の撹拌懸濁液を、高周波レンジ中で、１３０℃にて１０分間加熱した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールに再懸濁し、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド３１４mg（５６％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０１】
実施例５２
４−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
ａ）７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン
メタノール２．５ml中のＮ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド３１４mg（０．８５mmol）の撹拌懸濁液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８５mlを加え、次に、得られた溶液を、高周波レンジ中で、１３０℃にて１２分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフランと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）に付して、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン１７４mg（７７％）を淡黄色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０２】
ｂ）４−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
ＴＨＦ４ml中の４−フルオロ安息香酸４２mg（０．３０mmol）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ１２６mg（０．３３mmol）及びＮ−メチルモルホリン０．０６６ml（０．６０mmol）を加え、撹拌を５０℃で６時間続けた。次に、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン４０mg（０．１５mmol）を加え、撹拌を５０℃で１６時間続けた。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、４−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド４４mg（７５％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０３】
同様の方法により、下記を得た。
【０２０４】
実施例５３
Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０５】
実施例５４
Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロリド、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０６】
実施例５５
３−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−メトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４００（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０７】
実施例５６
シクロヘキサンカルボン酸［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−アミド
ＴＨＦ中の、シクロヘキサンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０８】
実施例５７
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−アミド
ジクロロメタン１．５ml及びテトラヒドロフラン０．５ml中の、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン１７mg（０．０６mmol）及びピリジン０．０１５ml（０．１９mmol）の撹拌懸濁液に、クロロギ酸フェニル０．００９ml（０．０７mmol）を加え、撹拌を５０℃で１時間続けた。次に、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン３７mg（０．３２mmol）を加え、撹拌を５０℃で更に１時間続けた。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン １／４０、次に１／２０）に付して、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−アミド１１mg（４２％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１３】
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、モルホリン−４−イル、フェニル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；
Ｒ2は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−アリールであるか、又は
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、場合により、ヒドロキシ又は低級アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されているヘテロアリールであるか、又は
場合により、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又は低級アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルであるか、又は
−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであるか、又は
−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであるか、又は
ＮＲ’Ｒ”であるか、又は
ベンゾ［１，３］ジオキソール、２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり；
Ｒ’，Ｒ”は、互いに独立して、場合により、ヒドロキシにより置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり、
ｎは０、１又は２である］
の化合物、及び薬学的に許容されうるその酸付加塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが見出された。特に、本発明の化合物は、Ａ2A−受容体に対して良好な親和性を、及びＡ1−及びＡ3受容体に対して高度な選択性を有する。
【０００５】
アデノシンは、特定の細胞表面受容体と相互に作用して、生理機能を広範囲に調節する。薬剤標的として、アデノシン受容体の潜在能力は、１９８２年に最初に再検討された。アデノシンは、構造的及び代謝的の両方で、生体活性ヌクレオチドアデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）、アデノシンジホスフェート（ＡＤＰ）、アデノシンモノホスフェート（ＡＭＰ）及び環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）に；生化学メチル化剤 Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオン（ＳＡＭ）に；そして構造的に、補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａに；そしてＲＮＡに関連する。アデノシンとこれらの関連する化合物は、細胞代謝の多くの局面の抑制及び異なる中枢神経系活性の調節において、共に重要である。
【０００６】
アデノシンの受容体はＡ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3受容体に分類され、Ｇタンパク質共役型受容体ファミリーに属する。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル導入機構を始動させる。これらの機構は、Ｇタンパク質関連受容体に依存する。アデノシン受容体サブタイプは、それぞれ、古典的には、ｃＡＭＰを二次メッセンジャーとして利用する、アデニレートシクラーゼエフェクタ系により特徴づけられてきた。Ｇiタンパク質と結合する、Ａ1及びＡ3受容体は、アデニレートシクラーゼを阻害し、細胞ｃＡＭＰ濃度を減少させるが、ＧSタンパク質と結合し、アデニレートシクラーゼを活性化する、Ａ2A及びＡ2B受容体は、細胞ｃＡＭＰ濃度を増加させる。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化、及びカリウム及びカルシウムイオンチャンネルの両方の調節を含むことが知られている。Ａ3サブタイプは、アデニレートシクラーゼと関連することに加えて、ホスホリパーゼＣも刺激し、その結果、カルシウムイオンチャンネルを活性化する。
【０００７】
Ａ1受容体（３２６−３２８アミノ酸）は、哺乳動物種の中で、９０〜９５％の配列同一性(identify)の多様な種（イヌ科の動物、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ属の動物、モルモット）からクローンされた。Ａ2A受容体（４０９−４１２アミノ酸）は、イヌ科の動物、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローンされた。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）は、ヒトＡ2B受容体がヒトＡ1及びＡ2A受容体と４５％の相同性を有して、ヒト及びマウスからクローンされた。Ａ3受容体（３１７−３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローンされた。
【０００８】
Ａ1及びＡ2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシン制御に相補的な役割を演じると提唱されている。ＡＴＰの代謝生成物であるアデノシンは、細胞から拡散され、局所的に作用して、アデノシン受容体を活性化させ、酸素需要量（Ａ1）を減少させるか又は酸素供給量（Ａ2A）を増加させ、その結果、組織内のエネルギーの需要と供給のバランスを回復する。両方のサブタイプの作用は、組織の有効酸素量を増加させ、短期間の酸素の不均衡により引き起こされる損傷に対して、細胞を保護する。内性アデノシンの重要な機能の一つは、低酸素症、虚血、低血圧症及び発作作用のようなショックの間の損傷を防止することである。
【０００９】
更に、アデノシン受容体アゴニストの、ラットＡ3受容体を発現するマスト細胞への結合は、結果として、イノシトールトリホスフェート及び細胞内カルシウム濃度を増加させ、それは炎症性メディエーターの分泌を誘発する抗原を増強させることが知られている。従って、Ａ3受容体は、喘息発作及び他のアレルギー反応を仲介する役割を演じている。
【００１０】
アデノシンは、生理学的脳機能の多くの局面を調節することができる神経調節物質である。エネルギー代謝とニューロン活性の間の中心的リンクである、内性アデノシンは、行動状態と(病理学的)生理学的条件に従って変化する。エネルギーの増大する要求と低下する利用性（低酸素症、低血糖症、及び/又は過剰なニューロンの活動など）の条件下、アデノシンは強力で保護的なフィードバック・メカニズムを提供する。アデノシン受容体との相互作用は、てんかん、睡眠、運動障害（パーキンソン病又はハンチントン病）、アルツハイマー病、うつ病、分裂病又は中毒のような多くの神経及び精神疾患における治療的介入についての有望な標的を表す。神経伝達物質の放出増加に続き、低酸素症、虚血及び発作のような障害が起きる。これらの神経伝達物質は、個体の脳損傷又は死亡を引き起こす、神経変性及び神経死の究極的な原因である。従って、アデノシンの中枢神経阻害効果を模倣する、アデノシンＡ1アゴニストは、神経保護剤として有用であり得る。アデノシンは、内性抗痙攣剤として提案され、興奮ニューロンからの、グルタタマート放出を阻害し、ニューロン発火を阻害する。従って、アデノシンアゴニストは、抗てんかん剤として使用され得る。アデノシンアンタゴニストはＣＮＳの活性を刺激し、認識力向上剤として有効であることが証明されている。選択的Ａ2aアンタゴニストは、多様な形態の痴呆、例えばアルツハイマー病、及び神経退行性障害、例えば発作の処置において、治療上の可能性を有する。アデノシンＡ2a受容体アンタゴニストは、線条体ＧＡＢＡ性ニューロンの活性を調節し、平滑で良く統合される運動を制御し、かくして、パーキンソン病の症状に対する潜在的な治療を提供する。アデノシンは、また、鎮静、催眠、分裂病、不安、疼痛、呼吸、うつ病及び薬物中毒（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に関与される、多くの生理学的過程にも関わる。従って、アデノシン受容体に作用する薬剤は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗神経病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸促進剤、抗うつ薬、及び薬物乱用の処置として治療上の潜在能力を有する。それらは、また、ＡＤＨＤ（注意欠陥過剰活動障害）の処置に使用され得る。
【００１１】
心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としてである。内性アデノシン濃度は、虚血及び低酸素症に応じて増加し、外傷の間及び後での心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ1受容体に作用することにより、アデノシンＡ1アゴニストは、心筋虚血及び再灌流により引き起こされる損傷を保護し得る。アドレナリン機能へのＡ2a受容体の調節の影響は、冠動脈性心疾患や心不全などの種々の障害に関連し得る。Ａ2aアンタゴニストは、急性心筋虚血時のような、抗アドレナリン反応の増加が望ましい状況において、治療上の利点となる。選択的なＡ2a受容体のアンタゴニストも、上室性不整脈を停止させる際の、アデノシンの効果を増加させ得る。
【００１２】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過値及び腎血流を含む、腎機能の多くの局面を調節する。アデノシンの腎作用を拮抗する化合物は、腎保護剤として、可能性を有する。更に、アデノシンＡ3及び／又はＡ2Bアンタゴニストは、喘息及び他のアレルギー反応の処置、又は／並びに真性糖尿病及び肥満の処置に有用であり得る。
【００１３】
数多くの文献がアデノシン受容体について最新の知識を記載し、例えば、下記の出版物である：
【００１４】
【表１】
【００１５】
本発明の目的は、式Iそれ自体の化合物、アデノシンＡ2受容体に関連する疾患を処置する医薬の製造のための、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩の使用、その製造、本発明の化合物に基づく医薬及びその調製、その外にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド等の薬物中毒のようなアデノシン系の調節に基づく疾患の抑制又は防止における、又は喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作及び薬物濫用に対する疾患の抑制又は防止における、式Ｉの化合物の使用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び冠動脈性心疾患や心不全などの障害のための心臓保護剤として有用であり得る。本発明の最も好ましい適応症は、Ａ2A受容体アンタゴニスト活性に基づき、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、アルツハイマー病、特定の抑うつ性疾患、薬物中毒、神経保護及びパーキンソン病の処置又は予防、その外にＡＤＨＤの処置又は予防である。
【００１６】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましい低級アルキル基は、炭素原子1〜４個の基である。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和炭素環基を意味する。
【００１９】
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環の性質が芳香族である、１個以上の縮合環からなる、１価の環状芳香族炭化水素ラジカル、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルを意味する。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、１価の芳香族複素環式ラジカル、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルを意味する。
【００２１】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、非芳香族環状炭化水素ラジカル、例えば、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを意味する。
【００２２】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記で定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２３】
「薬学的に許容されうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２４】
本出願の好ましい化合物は、Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又ははハロゲン、低級アルコキシ又はモルホリニルにより置換されているフェニルである、式Ｉの化合物、例えば、下記の化合物：
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−モルホリン−４−イル−ベンズアミドである。
【００２５】
更に好ましい化合物は、Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又はハロゲン又は低級アルコキシにより置換されているフェニルである化合物、例えば、下記の化合物：
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド又は
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミドである。
【００２６】
本出願の好ましい化合物は、Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり、ｎが０又は１である、式Ｉの化合物、例えば、下記の化合物：
２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド又はシクロヘキサンカルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミドである。
【００２７】
更に好ましい化合物は、Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又は、場合により、ヒドロキシ又は低級アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される、１個以上の置換基により置換されているピリジルである化合物、例えば、下記の化合物：
２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミドである。
【００２８】
更に好ましい化合物は、Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又はモルホリニル又は低級アルキルからなる群より選択される、１個以上の置換基により置換されているピリジルである化合物、例えば、下記の化合物：
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミドである。
【００２９】
更に好ましい化合物は、Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2がベンゾ［１，３］ジオキソール又は２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンである化合物であり、例えば、下記の化合物：
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド又は
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミドである。
【００３０】
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法により製造することができ、その方法は、
ａ）式（７）：
【００３１】
【化１４】
【００３２】
の化合物を、式（２０）：
【００３３】
【化１５】
【００３４】
の化合物、又は式（２１）：
【００３５】
【化１６】
【００３６】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００３７】
【化１７】
【００３８】
［式中、Ｒ１及びＲ2は上記で定義された通りである］
の化合物を得るか、又は
ｂ）式（２２）：
【００３９】
【化１８】
【００４０】
の化合物を、式（２３）：
【００４１】
【化１９】
【００４２】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００４３】
【化２０】
【００４４】
［式中、
Ｒ１は上記で定義された通りであり、Ｒ2は、場合により、−（ＣＨ２）n−ＯＨ、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又は低級アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジン−１−イルであるか、又はモルホリニルであるか、又はＮＲ’Ｒ”であるか、又は２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり、並びにＲ’Ｒ”は、互いに独立して、場合により、ヒドロキシにより置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎは０〜２である］の化合物を得るか、又は
ｃ）式（１２）：
【００４５】
【化２１】
【００４６】
の化合物を、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ＣｕＩ（触媒）、フェナントロリン（触媒）と反応させて、式（Ｉａ）：
【００４７】
【化２２】
【００４８】
の化合物を得るか、
ｄ）式（１９）：
【００４９】
【化２３】
【００５０】
の化合物を、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ＣｕＩ（触媒）、フェナントロリン（触媒）と反応させて、式（Ｉｂ）：
【００５１】
【化２４】
【００５２】
の化合物を得るか、
ｅ）置換基Ｒ2を上記で示される定義の範囲内で修飾し、及び
所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む。
【００５３】
式Ｉの化合物は、工程の変形態様ａ）〜ｅ）により、そして以下のスキーム１〜５により製造することができる。
【００５４】
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、反応スキーム４及び５で示される、式（７）の中間体化合物から製造され得る。式（７）の中間体化合物は、下記反応スキーム１、２及び３に示されるように製造され得る。
【００５５】
Ｒ1がモルホリン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造
Ｒ1がモルホリン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造を、下記の反応スキーム１に示す。
【００５６】
【化２５】
【００５７】
式（２）の中間体化合物の製造
式（１）の出発化合物、４−アミノ−２−クロロピリジンは、例えば、Acrosからの市販のものでよく、又は当該技術に周知の方法に従って製造してもよい。
【００５８】
式（１）のクロロピリジン化合物を、過剰量のモルホリンと、高温で反応させる。好ましくは、反応を、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約２００℃で約３０分間実施する。式（２）の生成物を、常法により単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００５９】
式（３）の中間体化合物の製造
式（２）の中間体を、僅かな過剰量のヨウ素化試薬、好ましくは、一塩化ヨウ素と、有機溶媒、好ましくは、酢酸中で反応させる。反応を、弱塩基、好ましくは、酢酸ナトリウムの存在下、室温又はやや低い温度、好ましくは、１０〜１５℃付近で約１時間実施する。式（３）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６０】
式（４）の中間体化合物の製造
Buchwald et al．(Org． Letters． 2002, 4, 973)の手順の修飾に従って、式（３）の中間体を、好ましくは、反応の溶媒として使用するメタノールと、金属触媒、好ましくは、ヨウ化銅（I）、及び触媒量のアミンリガンド、好ましくは、１，１０−フェナントロリンの存在下で反応させる。反応を、塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下で実施する。反応を、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で約３０分間実施する。式（４）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６１】
式（５）の中間体化合物の製造
式（４）の中間体を、ベンゾイルイソチオシアナートと、アセトン中で反応させる。反応を、室温以上で、好ましくは、溶媒の還流温度で、約１〜２時間実施する。式（５）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６２】
式（６）の中間体化合物の製造
式（５）の中間体を、対応するアルコール溶媒中のアルカリ金属アルコラート、好ましくは、メタノール中のナトリウムメチラートの半化学量論的量で処理する。反応を、室温以上で、好ましくは、６０℃付近で、約０．５〜２時間実施する。式（６）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６３】
Ｒ1がモルホリン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造
Ｒ1がモルホリン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造の１方法は、式（６）の化合物を、酢酸エチル又は酢酸、好ましくは、酢酸エチルと酢酸の混合物のような有機溶媒中、僅かに過剰量の臭化水素酸で処理することによる。反応を、高温で、好ましくは、約８０℃で、約１５〜６０分間、好ましくは、約１５分間実施する。次に、この混合物をＤＭＳＯで、高温にて、好ましくは、約８０℃で、約５〜３０分間、好ましくは、約３０分間処理する。式（７）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。別途方法においては、式（７）の化合物を、触媒量の臭化ナトリウムで、濃硫酸中、高温にて、好ましくは、約７５℃にて、約１〜２時間処理する。式（７）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６４】
Ｒ1がフェニルである、式（７）の中間体化合物の製造
Ｒ1がフェニルである、式（７）の中間体化合物の製造を、下記の反応スキーム２に示す。
【００６５】
【化２６】
【００６６】
式（８）の中間体化合物の製造
式（１）の出発化合物、４−アミノ−２−クロロピリジンは、例えばAcrosからの市販のものでよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。
【００６７】
式（１）のクロロピリジン化合物を、過剰量のフェニルボロン酸と、反応させる。反応を、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、及び無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含有する水溶性溶媒系、好ましくは水とトルエンの混合物中で実施する。好ましくは、反応を、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間実施する。式（８）の生成物を常法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６８】
式（９）の中間体化合物の製造
式（８）の中間体を、僅かに過剰量のヨウ素化試薬、好ましくは、一塩化ヨウ素と、有機溶媒、好ましくは、酢酸中で反応させる。反応を、弱塩基、好ましくは、酢酸ナトリウムの存在下、室温で約１〜４８時間実施する。式（９）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６９】
式（１０）の中間体化合物の製造
Buchwald et al．(Org． Letters． 2002, 4, 973)の手順の修飾に従って、式（９）の中間体を、好ましくは、反応の溶媒として使用するメタノールと、金属触媒、好ましくは、ヨウ化銅（I）、及び触媒量のアミンリガンド、好ましくは、１，１０−フェナントロリンの存在下で反応させる。反応を、塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下で実施する。反応を、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で約２０分間実施する。式（１０）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７０】
式（１１）の中間体化合物の製造
式（１０）の中間体を、過剰量のヨウ素化試薬、好ましくは、ヨウ素酸カリウムと、酸性溶媒、好ましくは、濃硫酸中で反応させる。反応を、高温で、好ましくは、１００℃で、約１〜１２時間実施する。式（１１）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７１】
式（１２）の中間体化合物の製造
式（１１）の中間体を、ベンゾイルイソチオシアナートと、アセトン中で、反応させる。反応を、室温以上、好ましくは、溶媒の還流温度で、約１〜５時間実施する。式（１２）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７２】
式Ｉａの化合物の調造
式（１２）の中間体を、金属触媒、好ましくは、ヨウ化銅（I）、及び触媒量のアミンリガンド、好ましくは、１，１０−フェナントロリンの存在下で反応させる。反応を、塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下で実施する。反応を、有機溶媒、好ましくは、トルエン中、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で、約５〜１０分間実施する。式Ｉａの生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。更に、反応を、銅触媒及びアミンリガンドを省略して、塩基のみの存在下で実施され得るが、この場合、式Ｉａの生成物はより低い収率となる。
【００７３】
Ｒ1がフェニルである式（７）の中間体化合物の製造
式Ｉａの化合物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム（好ましくは、水酸化ナトリウム）のような過剰量の水性塩基、との反応により、対応する式（７）の中間体に変換され得る。反応を、水性溶媒中、好ましくは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノール、好ましくは、メタノールのような、混和性有機溶媒との混合物中で、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で、約１０分間実施する。式（７）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７４】
Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造
Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造を下記の反応スキーム３に示す。
【００７５】
【化２７】
【００７６】
式（１４）の中間体化合物の製造
式（１３）の出発化合物、２−クロロ−４−ニトロ−ピリジンは、例えばLancasterからの市販のものでよく、又は当該技術に周知の方法に従って製造してもよい。トリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナンは、当該技術に周知の方法に従って製造され得る。
【００７７】
式（１３）のクロロピリジン化合物を、過剰量のトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナンと反応させる。反応を、パラジウム触媒、好ましくは、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)、及び過剰トリフェニルホスフィン、塩化リチウム及び２，６−ジ−tert−ブチル−p−クレゾールのような他の添加剤を含有する有機溶媒、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する。反応を、高温で、好ましくは、約１００℃で、約２〜１６時間、好ましくは、約４時間実施する。式（１４）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７８】
式（１５）の中間体化合物の製造
式（１５）の中間体は、水素化触媒、好ましくは、１０％パラジウム担持炭の存在下、式（１４）の中間体の水素化により製造され得る。反応は、種々の有機溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランと酢酸の混合物中で、室温並びに１気圧又はそれ以上の気圧、好ましくは、１．７barで、１６〜２４時間、好ましくは約１６時間実施され得る。式（１５）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７９】
式（１６）の中間体化合物の製造
式（１５）の中間体を、僅かに過剰量のヨウ素化試薬、好ましくは、ヨウ素酸カリウムと、酸性溶媒、好ましくは、６５％硫酸水溶液中で反応させる。反応を、高温で、好ましくは、１３５℃で、約１〜３時間実施する。式（１６）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８０】
式（１７）の中間体化合物の製造
Buchwald et al．(Org． Letters． 2002, 4, 973)の手順の修飾に従って、式（１６）の中間体を、好ましくは、反応の溶媒として使用するメタノールと、金属触媒、好ましくは、ヨウ化銅（I）、及び触媒量のアミンリガンド、好ましくは、１，１０−フェナントロリンの存在下で反応させる。反応を、塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下で実施する。反応を、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で、約５〜１０分間実施する。式（１７）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８１】
式（１８）の中間体化合物の製造
式（１７）の中間体を、過剰量のヨウ素化試薬、好ましくは、ヨウ素酸カリウムと、酸性溶媒、好ましくは、６５％硫酸水溶液中で反応させる。反応を、高温で、好ましくは、１００℃で、約１〜３時間実施する。式（１８）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８２】
式（１９）の中間体化合物の製造
式（１８）の中間体を、ベンゾイルイソチオシアナートと、アセトン中で反応させる。反応を、室温以上、好ましくは、溶媒の還流温度で、約１〜５時間実施する。式（１９）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８３】
式Ｉｂの化合物の製造
式（１９）の中間体を、金属触媒、好ましくは、ヨウ化銅（I）、及び触媒量のアミンリガンド、好ましくは、１，１０−フェナントロリンの存在下で反応させる。反応を、塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下で実施する。反応を、有機溶媒、好ましくは、トルエン中、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で、約５〜１０分間実施する。式Ｉｂの生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。更に、反応を、銅触媒及びアミンリガンドを省略して、塩基のみの存在下で実施してもよいが、この場合、式Ｉｂの生成物はより低い収率となる。
【００８４】
Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルである、式（７）の中間体化合物の製造
式Ｉｂの化合物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム（好ましくは、水酸化ナトリウム）のような過剰量の水性塩基と反応させて、対応する式（７）の中間体に変換され得る。反応を、水性溶媒中、好ましくは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノール、好ましくは、メタノールのような混和性有機溶媒との混合物中で、高温で、好ましくは、適切に備えられた高周波レンジ中、好ましくは、約１３０℃で、約１０分間実施する。式（７）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８５】
式Ｉの化合物の製造
下記の反応スキーム４に示すように、式Ｉの化合物は、式（７）の化合物から製造され得る。
【００８６】
【化２８】
【００８７】
［式中、Ｒ2がＣ以外の原子と結合する場合を除き、Ｒ1及びＲ2は上記で定義された通りであり、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファートである］
【００８８】
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物の製造の１方法は、式（７）の化合物を、市販されていてもよく、又は当該技術で周知の方法により製造してもよい、僅かに過剰量の、式（２０）の適切な塩化アシルと処理することによる。反応を、塩基、好ましくは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを含有する、非プロトン性有機溶媒、好ましくは、ジクロロエタンとテトラヒドロフランの混合物中で、室温以上、好ましくは、８０℃付近で、１〜２時間実施する。式Ｉの生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８９】
式Ｉの化合物の別途製造
式Ｉの化合物の別途製造は、式（２１）の適切なカルボン酸を、ペプチドカップリング試薬、好ましくは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）の化学量論的当量と、塩基、好ましくは、Ｎ−メチルモルホリンを含有する、エーテル性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン中、室温以上、好ましくは、３０℃付近で、１〜１６時間、好ましくは、１６時間処理することを含む。次に、この混合物を式（７）の化合物と、室温以上、好ましくは、３０〜５０℃付近で、１６〜４８時間、好ましくは、１６時間処理する。式Ｉの生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００９０】
式Ｉの化合物の別途製造
式（７）の化合物からの、式Ｉの化合物の別途製造方法は、式（２２）の中間体化合物を経由し、その製造を下記の反応スキーム５に示す。
【００９１】
【化２９】
【００９２】
［式中、Ｒ1は上記で定義された通りであり、Ｒ2は、場合により、−（ＣＨ２）n−ＯＨ、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又は低級アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジン−１−イルであるか、又はモルホリニルであるか、又はＮＲ’Ｒ”であるか、又は２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり、並びにＲ’Ｒ”は、互いに独立して、場合により、ヒドロキシにより置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎは０〜２である］
【００９３】
式（２２）の化合物の製造
式（２２）の化合物の製造の１方法は、式（７）の化合物を、僅かに過剰量のクロロフェニルギ酸で、非プロトン性有機溶媒、好ましくは、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合物中で、塩基、好ましくは、ピリジンの存在下で処理することによる。反応を、室温以上、好ましくは、５０℃付近で、約１〜１６時間、好ましくは、約３時間実施する。式（２２）の生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００９４】
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物の製造の１方法は、式（２２）の化合物を、市販されていてもよく、又は当該技術で周知の方法により製造してもよい、過剰量の、式（２３）の適切なアミンで、処理することによる。反応を、塩基、好ましくは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はピリジン又はアミン（２３）自身を含有する、非プロトン性有機溶媒、好ましくは、ジクロロエタンとテトラヒドロフランの混合物中で、高温、好ましくは、５０℃付近で、２〜２４時間、好ましくは、１６時間実施する。式Ｉの生成物を常法で単離し、好ましくは、クロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００９５】
式Ｉの化合物の、修飾されるＲ2置換基を有する他の式Ｉの化合物への変換
式Ｉの化合物が化学反応性官能基を有するＲ2置換基を含有する場合、例えば、Ｒ2がハロゲン化ベンジル官能基又は２−ハロ−ピリジル官能基を含有する場合、式Ｉの化合物は、最初のＲ2置換基中に含有される反応性官能基に関係する反応により、修飾されるＲ2置換基を有する別の式Ｉの化合物に変換され得る。このような転換は、当該技術において既知の方法に従って実施され得、特定の実施例は、下記に示される多くの実施例から得られ得る。例えば、ハロゲン化ベンジル官能基又は２−ハロ−ピリジル官能基を有するＲ2置換基を含有する、式Ｉの化合物は、求核性アルコール又はアミン試薬と反応させられ、それぞれ、ベンジルエーテル若しくはベンジルアミン官能基、又はピリジル−２−イル−エーテル若しくはピリジル−２−イル−アミノ官能基を有するＲ2置換基を含有する、式Ｉの化合物を得られ得る。
【００９６】
化合物の単離及び精製
本明細書中に記載の化合物及び中間体の分離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらを組み合わせた手順のようなあらゆる適切な分離又は精製手順により実施され得る。適切な分離及び単離手順の特定の説明は、本明細書の下記の製造例及び実施例を参照して得られ得る。しかし、他の同等の分離又は単離手順も、当然ながら使用され得る。
【００９７】
式Ｉの化合物の塩
例えば、残基Ｒ2が脂肪族又は芳香族部分のような塩基性基を含有する場合、式Ｉの化合物は塩基性であり得る。そのような場合、式Ｉの化合物は、対応する酸付加塩に変換され得る。
【００９８】
変換は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような適切な酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような有機酸の少なくとも化学量論的量で処理することにより達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールのような不活性有機溶媒中に溶解し、同様な溶媒中に、酸を加える。温度を０〜５０℃に維持する。得られる塩は自然に沈殿するか、或いは、より極性の小さい溶媒で、溶液から取り出され得る。
【００９９】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどのような適切な塩基の少なくとも化学量論的当量で処理することにより、対応する遊離塩基に変換され得る。
【０１００】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用されうる付加塩は、価値のある薬理学的特性を有する。とりわけ、本発明の化合物がアデノシン受容体リガンドであり、アデノシンＡ2A受容体に対して高い親和性及びＡ1及びＡ3受容体に対して良好な選択性を有することが見出された。
【０１０１】
下記に示される試験に従って、化合物が検討された。
【０１０２】
ヒトアデノシンＡ1受容体
ヒトアデノシンＡ1受容体を、セムリキ森林ウイルス（semliki forest virus）発現システムを使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に組換え的に発現させた。細胞を採取し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズして、再び遠心分離により洗浄した。〔3Ｈ〕−ＤＰＣＰＸ（（［プロピル−3Ｈ］８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）；０．６nM）結合アッセイを、９６ウエルプレート中で、緩衝液（Ｔｒｉｓ ５０mM、ＮａＣｌ １２０mM、ＫＣｌ ５mM、ＣａＣｌ2 ２mM及びＭｇＣｌ2 １０mM（ｐＨ７．４）を含有）の最終容量２００μl中、（ウエル当たり）膜タンパク質約２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−１−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下、実施した。非特異的結合を、キサンチンアミン同種物（ＸＡＣ；２μM）を使用して定義した。化合物を１０μM〜０．３nMの濃縮物１０個で試験した。全てのアッセイを二重に実施し、少なくとも２回繰り返した。遠心分離前に、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、次に、Packard Topcountシンチレーション計数計を使用して、測定されるリガンドを結合させた。ＩＣ50値を、非線形曲線当て嵌めプログラムを使用して計算し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff方程式を使用して計算した。
【０１０３】
ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体を、セムリキ森林ウイルス（semliki forest virus）発現システムを使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に組換え的に発現させた。細胞を採取し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズして、再び遠心分離により洗浄した。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisotti et al., 1997, Br. J． Pharmacol 121,353；１nM）結合アッセイを、９６ウエルプレート中で、緩衝液（Ｔｒｉｓ ５０mM、ＮａＣｌ １２０mM、ＫＣｌ ５mM、ＣａＣｌ2 ２mM及びＭｇＣｌ2 １０mM（ｐＨ７．４）を含有）の最終容量２００μl中、（ウエル当たり）膜タンパク質約２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−１−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下、実施した。非特異的結合を、キサンチンアミン同種物（ＸＡＣ；２μM）を使用して定義した。化合物を１０μM〜０．３nMの濃縮物１０個で試験した。全てのアッセイを二重に実施し、少なくとも２回繰り返した。遠心分離前、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、次に、Packard Topcountシンチレーション計数計を使用して測定されるリガンドを結合させた。ＩＣ50値を、非線形曲線当て嵌めプログラムを使用して計算し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff方程式を使用して計算した。
【０１０４】
式Ｉの化合物が、Ａ2A受容体に対して良好な親和性及びＡ1とＡ3受容体に対して高い選択性を有することが示されている。本発明の化合物のｈＡ2AｐＫｉは７．１９〜８．５１の範囲内にある。好ましい化合物は、ｈＡ2AｐＫｉ＞８．００を示す。
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与は、例えば、坐薬の形態で経直腸的に、例えば、注射液の形態で非経口的に実施することもできる。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な、無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルの適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかし、活性成分の性質により、軟ゼラチンカプセルの場合には、通常、担体は必要とされない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤の適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１０８】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１０９】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上及び、所望により、他の治療上価値ある物質の１種以上を、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法と同様に、本発明の目的である。
【０１１０】
本発明によると、式Ｉの化合物、その外に薬学的に許容されうるその塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作及び薬物濫用のような、アデノシン受容体アンタゴニスト活性に基づく疾患の抑制又は防止に有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として、並びに対応する医薬を製造するために、有用であり得る。
【０１１１】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、特定の抑うつ疾患、神経保護及びパーキンソン病の治療又は予防である。
【０１１２】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩を対応する量で変えられ得る。１日量は、１回量として又は分割量として投与され得、加えて、必要性が示される場合、上限が超えられ得る。
【０１１３】
錠剤処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg/錠剤
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
１． 式Ｉの化合物 5 25 100 500
２． 無水乳糖ＤＴＧ 125 105 30 150
３． Ｓｔａ−Ｒｘ１５００ 6 6 6 30
４． 微晶質セルロース 30 30 30 150
５． ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
【０１１４】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１１５】
カプセル処方
品目 成分 mg/カプセル
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
１． 式Ｉの化合物 5 25 100 500
２． 含水乳糖 159 123 148 ---
３． トウモロコシデンプン 25 35 40 70
４． タルク 10 15 10 25
５． ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
【０１１６】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１１７】
実施例
下記の製造例及び実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１８】
実施例１
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン
モルホリン１２４ml中の４−アミノ−２−クロロピリジン４５．８g（３５６mmol）の撹拌混合物を、高周波レンジ中、２００℃で３０分間加熱した。次に、得られた黄色の溶液を室温に冷却すると、結晶が現れた。次に、エーテル４００mlを加え、懸濁液を１０分間撹拌し、その後濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させ、結晶質物質（目的生成物の収率８７％）９２．９ｇを得、その1H NMR分析は、６０重量％の２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン及び４０重量％のモルホリンを含むことを明らかにした。この物質を更に精製しないで次の工程に使用した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１８０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１１９】
ｂ）５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン
氷酢酸１０００ml中の２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン９２．８ｇ（３１１mmol、６０重量％の純度）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム７６．５ｇ（９３２mmol）を加え、次に、混合物を氷浴中で１５℃に冷却した。次に、氷酢酸２００ml中の一塩化ヨウ素５０．４ｇ（３１１mmol）の溶液を、反応温度が１０〜１５℃に維持されるような速度で滴下した。４０分後、添加を完了した。次に、反応混合物を更に２０分間撹拌し、その後、水１０００mlに注いだ。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＴＨＦ／酢酸エチル（１：１）と飽和ブラインに分配した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、水相がｐＨ１４になるまで加え、幾つかの生成物が沈殿した。結晶を濾過により回収して、５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン１６．９ｇ（１８％）を黄色の結晶質固体として得た。母液相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルでつき砕き、得られた結晶を濾過により回収して、更なる５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン４７．２ｇ（５０％）を黄色の結晶質固体として得た。母液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１／１〜１／２ ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、更なる５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン９．４ｇ（１０％）を黄色の結晶質固体として得た。その間、最初の水抽出からの水相を２日間放置し、結晶が沈着した。これらの結晶を濾過により回収して、更なる５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン５．２ｇ（５％）を黄色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３０６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２０】
ｃ）５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン
メタノール６００ml中の、５−ヨード−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン８１．４ｇ（２６７mmol）、ヨウ化銅(Ｉ)４．０６ｇ（２１．３mmol）、１，１０−フェナントロリン５．７７ｇ（３２．０mmol）及び炭酸セシウム１７４ｇ（５３３mmol）の撹拌懸濁液を、高周波レンジ中で１３０℃にて３０分間加熱した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１／７ ／メタノール／ジクロロメタン）により精製して、５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン２７．７ｇ（５０％）を暗褐色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２１０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２１】
ｄ）１−ベンゾイル−３−（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア
アセトン４００ml中の５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミン２７．５ｇ（１３２mmol）の撹拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート１９．５ml（１４５mmol）を室温で滴下した。次に、反応混合物を９０分間加熱還流し、その後、室温に冷却し、ヘキサン４００mlに注ぎ、５分間撹拌した。得られた結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、１−ベンゾイル−３−（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア３２．５ｇ（６６％）を褐色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２２】
ｅ）（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア
６０℃に加熱した、テトラヒドロフラン１００ml及びメタノール２５ml中の１−ベンゾイル−３−（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア５．８０ｇ（１５．６mmol）の撹拌溶液に、５．４Ｍ ナトリウムメチラート溶液１．１５ml（６．２３mmol）を滴下し、６０℃で２時間撹拌を続けた。次に、濃塩酸１．２mlを加え、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をエーテル２５mlでつき砕き、（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア３．５１ｇ（８４％）を淡褐色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２３】
ｆ）７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン
加熱還流した、酢酸エチル７５ml中の（５−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−チオウレア３．５１ｇ（１３．１mmol）の撹拌懸濁液に、臭化水素酸４．５９ml（２６．２mmol）（酢酸中の５．７Ｍ溶液）を５分かけて滴下し、撹拌を更に１５分間続けた。次に、ＤＭＳＯ１．１２ml（１５．７mmol）を滴下し、反応混合物を還流下、更に３０分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフランと飽和ブラインに分配した。５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を、水相がｐＨ１４になるまで加え、次に、１０％クエン酸水溶液を、水相がｐＨ６になるまで加えた。混合物を２０分間撹拌し、次に、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルでつき砕き、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン２．２３ｇ（６４％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２４】
ｇ）４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ４ml中の４−フルオロ−安息香酸７９mg（０．５６mmol）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ２２５mg（０．５９mmol）及びＮ−メチルモルホリン０．１２ml（１．１３mmol）を加え、撹拌を３０℃で８時間続けた。次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン７５mg（０．２８mmol）を加え、撹拌を３５℃で４８時間続けた。次に、反応混合物をテトラヒドロフランと飽和ブラインに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド６２mg（５６％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２５】
同様の方法により下記を得た。
【０１２６】
実施例２
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２７】
実施例３
４−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、４−メトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２８】
実施例４
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロリド、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２９】
実施例５
２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−メトキシ−イソニコチン酸ヒドロクロリド、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３０】
実施例６
３−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３１】
実施例７
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−メトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３２】
実施例８
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３，４−ジメトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３３】
実施例９
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中の、ピペロニル酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４１５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３４】
実施例１０
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−メトキシ−４−メチル安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４１５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３５】
実施例１１
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
ＴＨＦ中の、テトラヒドロピラン−４−イル−酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３６】
実施例１２
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−アセトアミド
ＴＨＦ中の、フェニル酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３７】
実施例１３
２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
ＴＨＦ中の、メトキシ酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３３９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３８】
実施例１４
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
ＴＨＦ中の、３−メトキシプロピオン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１３９】
実施例１５
２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
ＴＨＦ中の、シクロヘキシル酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４０】
実施例１６
シクロヘキサンカルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中の、シクロヘキサンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４１】
実施例１７
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４２】
実施例１８
２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチン−アミド
ａ）２−ブロモ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ８ml中の２−ブロモ−イソニコチン酸４５５mg（２．２５mmol）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ９１４mg（２．４０mmol）及びＮ−メチルモルホリン０．５０ml（４．５１mmol）を加え、撹拌を５０℃で１６時間続けた。次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン２００mg（０．７５mmol）を加え、撹拌を６０℃で４時間続けた。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）に付して、２−ブロモ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド２０８mg（６２％）を黄色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５２（Ｍ｛8lＢｒ｝＋Ｈ+、９５）、４５０（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ+、１００）。
【０１４３】
ｂ）２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
テフロンキャップ付き厚肉ガラス耐圧管中、Ｎ−メチル−ピロリドン６ml中の、２−ブロモ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド２００mg（０．４４mmol）、アゼチジン−３−オール塩酸塩４８７mg（４．４４mmol）及び炭酸セシウム２．１７ｇ（６．６６mmol）の撹拌懸濁液を１５０℃で６時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルとブラインに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド２９mg（１５％）を褐色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４４３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４４】
同様の方法により、下記を得た。
【０１４５】
実施例１９
２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
炭酸セシウム及び３−メトキシ−アゼチジンヒドロクロリドと、２−ブロモ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミドから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４６】
実施例１と同様にして、下記を得た。
【０１４７】
実施例２０
４−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４４５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４８】
実施例２１
６−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ニコチンアミド
ＴＨＦ中の、６−メトキシニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４９】
実施例１８と同様にして、下記を得た。
【０１５０】
実施例２２
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
モルホリン中の炭酸セシウムと、２−ブロモ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミドから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５１】
実施例２３
モルホリン−４−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ａ）（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
ジクロロメタン１５ml及びテトラヒドロフラン５ml中の、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン５００mg（１．８８mmol）及びピリジン０．４６ml（５．６３mmol）の撹拌懸濁液に、クロロギ酸フェニル０．２８ml（２．２５mmol）を加え、撹拌を５０℃で３時間続けた。次に、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル５３５mg（７４％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５２】
ｂ）モルホリン−４−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン６ml及びテトラヒドロフラン２ml中の（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル１４５mg（０．３８mmol）の撹拌溶液に、モルホリン０．１６ml（１．８８mmol）を室温で加え、撹拌を５０℃で１６時間続けた。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、モルホリン−４−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド４８mg（３４％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５３】
同様の方法により、下記を得た。
【０１５４】
実施例２４
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の４−ヒドロキシピペリジンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５５】
実施例２５
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の４−メチル−ピペリジン−４−オールと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５６】
実施例２６
シス−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−ウレア
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中のシス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５７】
実施例２７
トランス−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−ウレア
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中のトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１５８】
実施例１と同様にして、下記を得た。
【０１５９】
実施例２８
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中の、テトラヒドロ−ピラン−４−イル−カルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６０】
実施例２９
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、４−モルホリン−４−イル−安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６１】
実施例３０
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−モルホリン−４−イル−安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６２】
実施例３１
４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）４−クロロメチル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
１，２−ジクロロエタン３ml及びＴＨＦ３ml中の７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン１５０mg（０．５６mmol）の撹拌懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．２９ml（１．６９mmol）及び４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド１１７mg（０．６２mmol）を室温で加え、撹拌を８０℃で２時間続けた。次に、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、４−クロロメチル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド１５７mg（６７％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２１（M｛37Ｃｌ｝＋Ｈ+、３５）、４１９（Ｍ｛35Ｃｌ｝＋Ｈ+、１００）。
【０１６３】
ｂ）４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン０．３０ml（２．７０mmol）中の４−クロロメチル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド６０mg（０．１４mmol）の溶液を、室温で４０分間超音波処理した。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド４１mg（６１％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６４】
同様の方法により、下記を得た。
【０１６５】
実施例３２
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
１，２−ジクロロエタン及びＴＨＦ中の、クロロアセチルクロリド及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンから、続いて、モルホリンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６６】
実施例３３
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミド
１，２−ジクロロエタン及びＴＨＦ中の、２−クロロメチル−イソニコチノイルクロリド及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンから、続いて、モルホリンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６７】
実施例３４
２−ジエチルアミノメチル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
１，２−ジクロロエタン及びＴＨＦ中の、２−クロロメチル−イソニコチノイルクロリド及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンから、続いて、ＮＭＰ中のジエチルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６８】
実施例３５
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド
１，２−ジクロロエタン及びＴＨＦ中の、２−クロロメチル−イソニコチノイルクロリド及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンから、続いて、ＮＭＰ中の４−ヒドロキシピペリジンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４８５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６９】
実施例２３と同様にして、下記を得た。
【０１７０】
実施例３６
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン及びピリジンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７１】
実施例３７
２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、４−スピロ−［３−（Ｎ−メチル−２−ピロリジン）］−ピペリジンヒドロクロリド及びピリジンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７２】
実施例３８
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸 （７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロアセタート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７３】
実施例３１と同様にして、下記を得た。
【０１７４】
実施例３９
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド
１，２−ジクロロエタン及びＴＨＦ中の、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンから、続いて、モルホリンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７５】
実施例２３と同様にして、下記を得た。
【０１７６】
実施例４０
１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカントリフルオロアセタート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７７】
実施例４１
シス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−３−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−ウレア
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、１−メチル−４−シス−メチルアミノ−シクロヘキサノール及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７８】
実施例４２
４−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、４−メトキシメチル−ピペリジントリフルオロアセタート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７９】
実施例４３
４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノールトリフルオロアセタート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８０】
実施例４４
４−メトキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン中の、４−メトキシメチル−４−メチル−ピペリジントリフルオロアセタート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８１】
実施例４５
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン
トルエン２００ml中の２−クロロ−４−アミノピリジン１６．０ｇ（１２４mmol）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸１８．２ｇ（１４９mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７．１９ｇ（６．２２mmol）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１３０ml（２６０mmol）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に、室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１Ｍ塩酸水溶液２００mlで３回抽出した。次に、合わせた酸抽出物を、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、アルカリ性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アセトン）に付し、続いて、少量のエーテルを含有するヘキサン中でつき砕き、２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン１８．５ｇ（８７％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１７１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８２】
ｂ）５−ヨード−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン
氷酢酸３００ml中の２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン１０．０ｇ（５８．８mmol）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム２８．９ｇ（３５２mmol）を加え、次に、混合物を、氷浴中で１５℃に冷却し、一塩化ヨウ素１９．１ｇ（１１８mmol）を少量ずつ加えた（僅かな発熱反応）。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、その後、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液５００mlに注いだ。次に、混合物を、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ３／９７）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、５−ヨード−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン９．９０ｇ（５７％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８３】
ｃ）５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン
メタノール４０ml中の、５−ヨード−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン６．２０ｇ（２０．９mmol）、ヨウ化銅(Ｉ)３１９mg（１．６８mmol）、１，１０−フェナントロリン４５３mg（２．５１mmol）及び炭酸セシウム１３．６ｇ（４１．９mmol）の撹拌懸濁液を、高周波レンジ中で、１３０℃にて２０分間加熱した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン５００mlに再懸濁し、２００ml部分の１Ｍ塩酸水溶液で３回抽出した。次に、合わせた酸抽出物を、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ３／９７〜５／９５）に付して、５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン１．８７ｇ（４５％）を暗赤色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２０１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８４】
ｄ）３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン
蒸留水３ml中の５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン２．７０ｇ（６．２０mmol）の氷冷撹拌懸濁液に、濃硫酸３mlを滴下し、次に、混合物を１００℃に暖めた。３時間後、ヨウ素酸カリウム１．３０ｇ（６．０７mmol）を加え、更に３時間後、更なるヨウ素酸カリウム１．３０ｇ（６．０７mmol）を加え、更に３時間後、最後に更なるヨウ素酸カリウム０．７５ｇ（３．５０mmol）を加えた。撹拌を、１００℃で更に２．５時間続け、次に、混合物を一晩放置して室温に冷却した。次に、混合物を飽和ブラインで希釈し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、テトラヒドロフランで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン１．６０ｇ（７９％）を橙色の油状物として得て、それを放置して結晶化させた。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３２７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８５】
ｅ）１−ベンゾイル−３−（３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−チオウレア
アセトン３０ml中の３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン１．５９ｇ（４．８８mmol）の撹拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート０．９８ml（７．３１mmol）を室温で滴下した。次に、反応混合物を５時間加熱還流し、その後室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、１−ベンゾイル−３−（３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−チオウレア１．６１ｇ（６７％）を黄色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４９０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８６】
ｆ）Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
トルエン４ml中の、１−ベンゾイル−３−（３−ヨード−５−メトキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−チオウレア６００mg（１．２３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）２３mg（０．１２mmol）、１，１０−フェナントロリン４４mg（０．２５mmol）及び炭酸セシウム７９９mg（２．４５mmol）の撹拌懸濁液を、高周波レンジ中で、１３０℃にて２×５分間加熱した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフランで希釈し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、合わせた濾液及び洗液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド３６１mg（８１％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８７】
実施例４６
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン
メタノール３ml中のＮ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド３６０mg（１．００mmol）の撹拌懸濁液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１mlを加え、次に、得られた溶液を高周波レンジ中で、１３０℃にて１０分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン１２２mg（４８％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２５８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８８】
ｂ）４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦの４ml中の４−フルオロ安息香酸４４mg（０．３１mmol）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ１３０mg（０．３４mmol）及びＮ−メチルモルホリン０．０６８ml（０．６２mmol）を加え、撹拌を５０℃で１６時間続けた。次に、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン４０mg（０．１６mmol）を加え、撹拌を５０℃で１６時間続けた。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド７mg（１２％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８９】
同様の方法により、下記を得た。
【０１９０】
実施例４７
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４４８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９１】
実施例４８
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロリド、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９２】
実施例４９
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−メトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ （％）：３９２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１９３】
実施例５０
シクロヘキサンカルボン酸（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中の、シクロヘキサンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９４】
実施例５１
Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
ａ）２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ml中の２−クロロ−４−ニトロピリジン７．００ｇ（４４．２mmol）の撹拌溶液に、トリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン１６．８ｇ（４５．０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム(II)３．７２ｇ（５．３０mmol）、トリフェニルホスフィン６．９５ｇ（２６．５mmol）、塩化リチウム１５．０ｇ（３５３mmol）及び２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール０．９７ｇ（４．４２mmol）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱し、次に、室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９／１、次に酢酸エチル）に付して、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−ピリジン２．１０ｇ（２３％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２０７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９５】
ｂ）２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
テトラヒドロフラン２３０ml及び氷酢酸５ml中の２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−ピリジン５．５０ｇ（２６．７mmol）の撹拌溶液に、１０％パラジウム担持炭２．８４ｇを加え、次に混合物を室温で水素雰囲気下及び１．７barの圧力下、１６時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン １００／５／１）に付して、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン４．７５ｇ（１００％）を淡黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１７９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９６】
ｃ）５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
１３５℃まで加熱した６５％硫酸水溶液２０ml中の２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン５．８０ｇ（３２．５mmol）の撹拌溶液に、ヨウ素酸カリウム７．６６ｇ（３５．８mmol）を加え、撹拌を１３５℃で２．５時間続けた。次に、混合物を氷浴中で冷却し、その後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。混合物をテトラヒドロフランで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン２００ml及び酢酸エチル２００mlに再懸濁し、次に、真空下で７０mlに濃縮した。得られた結晶を濾過により回収して、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン２．６８ｇ（２７％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３０５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。母液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン １／５０〜１／２０）に付して、更なる５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン０．７９ｇ（８％）を白色の結晶質固体として、その外に３−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン０．９８ｇ（１０％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３０５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９７】
ｄ）５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
メタノール５ml中の５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン１．０５ｇ（３．１０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）５９mg（０．３１mmol）、１，１０−フェナントロリン１１２mg（０．６２mmol）及び炭酸セシウム２．０２ｇ（６．１９mmol）の撹拌懸濁液を、高周波レンジ中で、１３０℃にて２×３分間加熱した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）に付して、５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン３９４mg（５７％）を赤色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２０９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９８】
ｅ）３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
１００℃に加熱した６５％硫酸水溶液３ml中の５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン５９０mg（２．６６mmol）の撹拌溶液に、ヨウ素酸カリウム７２８mg（３．４０mmol）を加え、撹拌を１００℃で２時間続けた。次に、混合物を氷浴中で冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。混合物をテトラヒドロフランで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン）に付して、３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン５１６mg（５８％）を黄色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３３５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９９】
ｆ）１−ベンゾイル−３−［３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−チオウレア
アセトン１４ml中の３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン７２５mg（２．１７mmol）の撹拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート０．３５ml（２．６０mmol）を室温で滴下した。次に、反応混合物を２時間加熱還流し、その後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、１−ベンゾイル−３−［３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−チオウレア８６８mg（８０％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４９８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２００】
ｇ）Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミン
トルエン４ml中の１−ベンゾイル−３−［３−ヨード−５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−チオウレア７６０mg（１．５３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）２９mg（０．１５mmol）、１，１０−フェナントロリン５５mg（０．３１mmol）及び炭酸セシウム１．００ｇ（３．０６mmol）の撹拌懸濁液を、高周波レンジ中で、１３０℃にて１０分間加熱した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールに再懸濁し、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付して、Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド３１４mg（５６％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０１】
実施例５２
４−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
ａ）７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン
メタノール２．５ml中のＮ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド３１４mg（０．８５mmol）の撹拌懸濁液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８５mlを加え、次に、得られた溶液を、高周波レンジ中で、１３０℃にて１２分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフランと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）に付して、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン１７４mg（７７％）を淡黄色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０２】
ｂ）４−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
ＴＨＦ４ml中の４−フルオロ安息香酸４２mg（０．３０mmol）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ１２６mg（０．３３mmol）及びＮ−メチルモルホリン０．０６６ml（０．６０mmol）を加え、撹拌を５０℃で６時間続けた。次に、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン４０mg（０．１５mmol）を加え、撹拌を５０℃で１６時間続けた。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、続いて、エーテル中でつき砕き、４−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド４４mg（７５％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０３】
同様の方法により、下記を得た。
【０２０４】
実施例５３
Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０５】
実施例５４
Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の、２−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロリド、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０６】
実施例５５
３−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
ＴＨＦ中の、３−メトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４００（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０７】
実施例５６
シクロヘキサンカルボン酸［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−アミド
ＴＨＦ中の、シクロヘキサンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンから、次に７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンとの処理。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０８】
実施例５７
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−アミド
ジクロロメタン１．５ml及びテトラヒドロフラン０．５ml中の、７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン１７mg（０．０６mmol）及びピリジン０．０１５ml（０．１９mmol）の撹拌懸濁液に、クロロギ酸フェニル０．００９ml（０．０７mmol）を加え、撹拌を５０℃で１時間続けた。次に、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン３７mg（０．３２mmol）を加え、撹拌を５０℃で更に１時間続けた。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン １／４０、次に１／２０）に付して、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［７−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−アミド１１mg（４２％）を白色の結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、モルホリン−４−イル、フェニル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；
Ｒ2は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−アリールであるか、又は
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、場合により、ヒドロキシ又は低級アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、ヘテロアリールであるか、又は
場合により、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又は低級アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルであるか、又は
−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであるか、又は
−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであるか、又は
ＮＲ’Ｒ”であるか、又は
ベンゾ［１，３］ジオキソール、２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり；
Ｒ’，Ｒ”は、互いに独立して、場合により、ヒドロキシにより置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり、
ｎは０、１又は２である］
の化合物、及び薬学的に許容されうるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ又はモルホリニルにより置換されているフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−モルホリン−４−イル−ベンズアミドである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又はハロゲン又は低級アルコキシにより置換されているフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド又は
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミドである、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり、ｎが０又は１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド又はシクロヘキサンカルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミドである、請求項６に記載の式Ｉの化合物
【請求項８】
Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又は場合によりヒドロキシ又は低級アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される、１個以上の置換基により置換されているピリジルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミドである、請求項８に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又はモルホリニル又は低級アルキルからなる群より選択される、１個以上の置換基により置換されているピリジルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミドである、請求項１０に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2がベンゾ［１，３］ジオキソール又は２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
化合物が、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド又は
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミドである、請求項１２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ａ）式（７）：
【化２】
の化合物を、式（２０）：
【化３】
の化合物、又は式（２１）：
【化４】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化５】
［式中、Ｒ１及びＲ2は上記で定義された通りである］
の化合物を得るか、又は
ｂ）式（２２）：
【化６】
の化合物を、式（２３）：
【化７】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化８】
［式中、
Ｒ１は上記で定義された通りであり、Ｒ2は、場合により、−（ＣＨ２）n−ＯＨ、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又は低級アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジン−１−イルであるか、モルホリニルであるか、ＮＲ’Ｒ”であるか、２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり、並びにＲ’Ｒ”は、互いに独立して、場合によりヒドロキシにより置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎは０〜２である］の化合物を得るか、又は
ｃ）式（１２）：
【化９】
の化合物を、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ＣｕＩ（触媒）、フェナントロリン（触媒）と反応させて、式Ｉａ：
【化１０】
の化合物を得るか、
ｄ）式（１９）：
【化１１】
の化合物を、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ＣｕＩ（触媒）、フェナントロリン（触媒）と反応させて、式Ｉｂ：
【化１２】
の化合物を得るか、
ｅ）置換基Ｒ2を上記で示される定義の範囲内で修飾し、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む、請求項１〜１３に記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法により製造される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の、１個以上の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項１７】
アデノシン受容体に関連する疾患を処置するための、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
アデノシンＡ2A−受容体に関連する疾患を処置するための、対応する医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
本明細書に記載する通りの発明。
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、モルホリン−４−イル、フェニル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；
Ｒ2は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−アリールであるか、又は
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、場合により、ヒドロキシ又は低級アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、ヘテロアリールであるか、又は
場合により、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又は低級アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルであるか、又は
−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであるか、又は
−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであるか、又は
ＮＲ’Ｒ”であるか、又は
ベンゾ［１，３］ジオキソール、２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり；
Ｒ’，Ｒ”は、互いに独立して、場合により、ヒドロキシにより置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり、
ｎは０、１又は２である］
の化合物、及び薬学的に許容されうるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ又はモルホリニルにより置換されているフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−モルホリン−４−イル−ベンズアミドである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又はハロゲン又は低級アルコキシにより置換されているフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド又は
３−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミドである、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり、ｎが０又は１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド又はシクロヘキサンカルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミドである、請求項６に記載の式Ｉの化合物
【請求項８】
Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又は場合によりヒドロキシ又は低級アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリルからなる群より選択される、１個以上の置換基により置換されているピリジルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−イソニコチンアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミドである、請求項８に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2が、非置換であるか、又はモルホリニル又は低級アルキルからなる群より選択される、１個以上の置換基により置換されているピリジルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド又は
Ｎ−（７−メトキシ−４−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミドである、請求項１０に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がモルホリニルであり、Ｒ2がベンゾ［１，３］ジオキソール又は２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
化合物が、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド又は
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（７−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミドである、請求項１２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ａ）式（７）：
【化２】
の化合物を、式（２０）：
【化３】
の化合物、又は式（２１）：
【化４】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化５】
［式中、Ｒ１及びＲ2は上記で定義された通りである］
の化合物を得るか、又は
ｂ）式（２２）：
【化６】
の化合物を、式（２３）：
【化７】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化８】
［式中、
Ｒ１は上記で定義された通りであり、Ｒ2は、場合により、−（ＣＨ２）n−ＯＨ、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又は低級アルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジン−１−イルであるか、モルホリニルであるか、ＮＲ’Ｒ”であるか、２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり、並びにＲ’Ｒ”は、互いに独立して、場合によりヒドロキシにより置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎは０〜２である］の化合物を得るか、又は
ｃ）式（１２）：
【化９】
の化合物を、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ＣｕＩ（触媒）、フェナントロリン（触媒）と反応させて、式Ｉａ：
【化１０】
の化合物を得るか、
ｄ）式（１９）：
【化１１】
の化合物を、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ＣｕＩ（触媒）、フェナントロリン（触媒）と反応させて、式Ｉｂ：
【化１２】
の化合物を得るか、
ｅ）置換基Ｒ2を上記で示される定義の範囲内で修飾し、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む、請求項１〜１３に記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法により製造される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の、１個以上の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項１７】
アデノシン受容体に関連する疾患を処置するための、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
アデノシンＡ2A−受容体に関連する疾患を処置するための、対応する医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
本明細書に記載する通りの発明。
【公表番号】特表２００７−５０５８５１（Ｐ２００７−５０５８５１Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６５６８（Ｐ２００６−５２６５６８）
【出願日】平成１６年９月１１日（２００４．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０１７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４８４
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１１日（２００４．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０１７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４８４
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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