アミジン誘導体と環状デプシペプチドの組合せ
本発明は、アミノフェニルアミジン誘導体と環状デプシペプチドの組合せ、この組合せを含む製品、および、ヒトおよび動物の内寄生生物と闘うための、これらの組み合わせた物質の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノフェニルアミジン誘導体と環状デプシペプチドの組合せ、この組合せを含む製品、および、ヒトおよび動物の内寄生生物（endoparasite）を制御するための、これらの組み合わせた活性物質の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
駆虫的（anthelmintically）に活性のあるアミノフェニルアミジン類および関連化合物は、昔から知られてきた。例えば、ＤＥ ＯＳ ２ ０２９ ２９７、ＤＥ ＯＳ ２ ０２９ ２９８、ＤＥ ＯＳ ２ ０２９ ２９９およびＤＥ ＯＳ ２ １４５ ８０７参照。このクラスの重要な代表例は、イヌ用の強力な駆虫剤として知られているアミダンテル（amidantel）である（Wollweber H et al. Arzneimittelforschung/Drug Research 29 (1) 31 32; DE-OS-20 29 298）。ヒトにおけるズビニ鉤虫（Ancylostoma duodenale）に対する使用は、Rim H.J. et al. The Korean Journal of Parasitology 18 (1) 24-36 に記載されている。
【０００３】
アミダンテルは、インビボでかなり迅速に脱アシル化され、対応する遊離アミン（Ｂａｙ ｄ ９２１６）を与え、これも駆虫的に活性である（Thomlinson et al., European Journal of Pharmacology, 113 (1985) 255-262）。
【０００４】
アミダンテルの対称的ジアミジン誘導体であるトリベンジミジン（tribendimidine）は、約２０年前から知られており、中国で、ヒトに使用するための広いスペクトルの駆虫剤として開発されている (例えば、Ren, H. N. et al. Chin. J. Parasitol. Parasit. Dis. 5 (1987) 262-264; Keiser, J. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 51 (2007) 1096-1098参照）。家畜における内寄生生物の制御は、並行して係属中である我々の特許出願ＤＥ Ｒｅｆ. １０ ２００７ ０６１２６２の主題である。
【０００５】
環状デプシペプチドおよびそれらの殺内寄生生物（endoparasiticidal）活性は、既知である：エンニアチン（enniatin）類および他の１８員の環状デプシペプチド（ＥＰ−Ａ６４４８８３、ＥＰ−Ａ６５８５５１、ＥＰ−Ａ６６９３４３、ＷＯ９５／２７４９８）；２４員の環状デプシペプチド（ＥＰ−Ａ６２６３７６、ＥＰ−Ａ６２６３７５、ＥＰ７８７１４１、ＥＰ−Ａ９０３３４７、ＥＰＡ９７３７５６、ＷＯ９８／５５４６９、ＷＯ９９／４７５０６、ＷＯ００／１４０７９、ＷＯ９８／３７０８８、ＷＯ９９／６７２８１）、１２個の環内原子を有する環状デプシペプチド（ＥＰ−Ａ６６４２９７）。ＰＦ１０２２およびエモデプシド（emodepside）などの環状オクタデプシペプチドおよびそれらの内寄生生物に対する活性（例えば、腸の線虫および組織の線虫に対するもの）も、既に開示された；例えば、ＥＰ−Ａ３８２１７３、ＥＰ−Ａ６３４４０８参照。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体および環状デプシペプチドを含む製品に関する。
【０００７】
駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体は、好ましくは、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−４−アルキルであり、そして、
Ｒ２は、水素、−ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯＣＨ２（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯＣＨ２Ｏフェニルまたは−ＣＯヘタリール｛ここで、ヘタリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ環内原子を有する５員または６員の芳香族性複素環を表す｝であるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、基
【化２】
を表す］
の化合物である。
【０００８】
Ｒ１は、好ましくは水素を表す。
Ｒ２は、好ましくは、水素、−ＣＯＣＨ２（Ｃ１−４−アルコキシ）を表すか、または、Ｒ１と一体となって、基
【化３】
を表す。
【０００９】
好ましい実施態様によると、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体は、式
【化４】
の化合物アミダンテルである。
アミダンテルおよびその製造は、ＤＥ−ＯＳ ２ ０２９ ２９８に記載されている。
【００１０】
さらなる好ましい実施態様によると、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体は、式
【化５】
の化合物Ｂａｙ ｄ ９２１６である。
前駆体としてのＮ−（４−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ'−ジメチルアセトアミジン（Ｂａｙ ｄ ９２１６）も、ＤＥ−ＯＳ ２ ０２９ ２９８に記載されている。
【００１１】
さらなる好ましい実施態様によると、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体は、式
【化６】
のトリベンジミジンである。
【００１２】
トリベンジミジンおよびその合成は知られている。製造方法は、例えば、Yao RH, Chen YQ (1986) "Synthesis of Tribendimidine and its substituted analogues as new anthelmintic agents." Annual Report of Institute of Parasitic Diseases, Chinese Academy of Preventive Medicine in 1986, pp. 199-202 に記載されている。
【００１３】
デプシペプチドは、ペプチドと類似しており、１個またはそれ以上のα−アミノ酸ユニットがα−ヒドロキシカルボン酸ユニットにより置き換えられている点で後者と異なる。本発明により好ましく用いられる環状デプシペプチドは、１８個ないし２４個の環内原子を有するもの、特に、２４個の環内原子を有するもの（オクタデプシペプチド）である。
【００１４】
１８個の環内原子を有するデプシペプチドには、一般式（ＩＩ）：
【化７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル（これらは、１個または２個のベンジルオキシカルボニル基により、または、１個、２個、３個または４個のアルキル基により置換されていることもある）を表すか、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル並びに置換されていることもあるアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシが置換基として言及され得る）を表し、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていることもあるアリールまたはアリールアルキル（ここで、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシが置換基として言及され得る）を表す］
の化合物およびそれらの光学異性体およびラセミ体が含まれる。
【００１５】
好ましい式（ＩＩ）の化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニド−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にグアニドプロピル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノプロピル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルからなる群からの基により置換されていてもよく、
【００１６】
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルからなる群からの基により置換されていてもよいもの、並びにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１７】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、上述のものからの１個またはそれ以上の同一または異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、上述のものからの１個またはそれ以上の同一かまたは異なる基により置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、並びにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１８】
ことさら特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にアリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、上述のものからの１個またはそれ以上の同一かまたは異なる基により置換されていてもよいもの、並びにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１９】
基Ｒ１ないしＲ６が以下の意味を有する以下の一般式（ＩＩ）の化合物は、個別に言及され得る：
【表１】
【００２０】
【表２】
Ｍｅ＝メチル；Ｐｈｅ＝フェニル
【００２１】
言及し得るさらなるデプシペプチドは、ＥＰ−Ａ３８２１７３から知られている、下記式（ＩＩＩａ）の化合物ＰＦ１０２２である：
【化８】
【００２２】
言及し得るさらなるデプシペプチドは、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１９０５３から知られている化合物である。
ＷＯ９３／１９０５３から特に言及し得る化合物は、下記式（ＩＩＩｂ）：
【化９】
（式中、Ｚは、Ｎ−モルホリニル、アミノ、モノ−またはジメチルアミノを表す）
のものである。
【００２３】
言及し得るさらなる化合物は、下記式（ＩＩＩｃ）：
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはアリール、特にフェニルを表し、これらは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていることもある）
のものである。
【００２４】
一般式（ＩＩ）の化合物は知られており、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により得ることができる。
【００２５】
２４個の環内原子を有する環状デプシペプチドには、一般式（ＩＩＩｄ）
【化１１】
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、相互に独立して、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アラルキル、アリールを表し、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａは、相互に独立して、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８−アルキルを表し、これらは、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシル、
【化１２】
、カルボキサミド、
【化１３】
、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、−ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていてもよく、さらにアリールまたはアラルキルを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａは、相互に独立して、水素、直鎖Ｃ１−５−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキルを表し、これらの各々は、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシル、カルボキサミド、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていることもあり、また、アリールまたはアラルキルを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよい］
の化合物、それらの光学異性体およびラセミ体も含まれる。
【００２６】
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルまたはフェニルを表し、これは、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていることもあり、また、ベンジルまたはフェニルエチルを表し、これらの各々は、フェニルで言及した基により置換されていることもあり；
Ｒ３ａないしＲ１０ａが上記の意味を有する、
式（ＩＩＩｄ）の化合物を用いるのが好ましい。
【００２７】
特に好ましい化合物は、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルを表し、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａが、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１−８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルを表し、これらの各々は、Ｃ１−４−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリルまたはＣ１−４−アルキルチオ、特にメチルチオ、エチルチオにより置換されていることもあり、さらに、フェニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、これらの各々は、ハロゲン、特に塩素により置換されていることもあり、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａが、相互に独立して、水素；メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ビニル、シクロヘキシルを表し、これらの各々は、メトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリル、メチルチオ、エチルチオにより置換されていることもあり、また、イソプロピル、ｓ−ブチル、さらに、ハロゲンで置換されていることもあるフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルを表す、
式（ＩＩＩｄ）のものである。
【００２８】
式（ＩＩＩｄ）の化合物は、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により同様に得ることができる。
【００２９】
本発明によると、ことさら特に好ましいデプシペプチドは、ＰＦ１０２２Ａである（式（ＩＩＩａ）およびエモデプシド（emodepside）（ＰＦ１０２２−２２１）、両方の基Ｚがモルホリニル基を表す式（ＩＩＩｂ）の化合物参照）。ＩＮＮエモデプシドは、系統名：シクロ［（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル］を有する化合物を表す。
【００３０】
構造次第で、活性物質は立体異性体で、または立体異性体混合物として、例えばエナンチオマーまたはラセミ体として存在できる。立体異性体混合物のみならず、純粋な立体異性体も本発明に従い使用できる。
【００３１】
以下のものも場合により使用し得る：活性物質の医薬的に許容し得る酸または塩基との塩、並びに活性物質またはそれらの塩の溶媒和物、特に水和物。
【００３２】
本発明による製品中で使用される活性物質は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。本発明によると、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を用いることが可能である。
活性物質が互変異性体で存在できるならば、本発明は、互変異性体の使用も含む。
【００３３】
必要に応じて、活性物質を、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の形態で用い得る。
本発明によると、塩として好ましいのは、生理的に許容し得る活性物質の塩である。
活性物質の構造に応じて、生理的に許容し得る活性物質の塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００３４】
必要に応じて、生理的に許容し得る活性物質の塩は、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリン）に由来するアンモニウム塩を含む。
【００３５】
本発明に関して、溶媒和物の用語は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している活性物質の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００３６】
さらに、本発明は、また、活性物質のプロドラッグに関する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性または不活性であるが、それらの体内残存時間中に、実際の物質に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物を含む。
【００３７】
温血種に好都合な毒性を有する本発明による製品は、ヒトにおいて、そして、動物の飼育および動物の育種において、生産用家畜、育種用動物、動物園の動物、研究室の動物、実験動物および愛玩動物において見出される病原性内寄生生物の制御に適する。それらは、害虫の全てまたは個々の発生段階に対して、そして、耐性の種および通常に感受性のある種に対して、活性である。活性物質の使用によってより経済的かつより簡潔な動物の飼育が可能になるように、病原性内寄生生物を制御することにより、疾患、死亡および性能の低下（例えば、食肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜などの生産において）を低減させることを企図している。病原性内寄生生物には、条虫類、吸虫類、線虫類および鈎頭虫類（acantocephala）、特に以下のものが含まれる：
【００３８】
擬葉目から、例えば、ジフィロボツリウム属（Diphyllobothrium spp.）、スピロメトラ属（spirometra spp.）、シストセファルス属（Schistocephalus spp.）、リグラ属（Ligula spp.）、ボツリジウム属（Bothridium spp.）、ジフロゴノポラス属（Diphlogonoporus spp.）。
【００３９】
円葉目から、例えば、メソセストイデス属（Mesocestoides spp.）、アノプロセファラ属（Anoplocephala spp.）、パラノプロセファラ属（Paranoplocephala spp.）、モニエジア属（Moniezia spp.）、チサノソムサ属（Thysanosomsa spp.）、チサニエジア属（Thysaniezia spp.）、アビテリナ属（Avitellina spp.）、スチレシア属（Stilesia spp.）、シットタエニア属（Cittotaenia spp.）、アンジラ属（Andyra spp.）、ベルチエラ属（Bertiella spp.）、タエニア属（Taenia spp.）、エチノコッカス属（Echinococcus spp.）、ハイダチゲラ属（Hydatigera spp.）、ダベイネア属（Davainea spp.）、ライリエチナ属（Raillietina spp.）、ハイメノレピス属（Hymenolepis spp.）、エチノレピス属（Echinolepis spp.）、エチノコチレ属（Echinocotyle spp.）、ジオルチス属（Diorchis spp.）、ジピリジウム属（Dipylidium spp.）、ジョエキシエラ属（Joyeuxiella spp.）、ジプロピリジウム属（Diplopylidium spp.）。
【００４０】
単生綱から、例えば、ジャイロダクチラス属（Gyrodactylus spp.）、ダクチロギルス属（Dactylogyrus spp.）、ポリストマ属（Polystoma spp.）。
【００４１】
二生亜綱から、例えば、ジプロストマム属（Diplostomum spp.）、ポストジプロストマム属（Posthodiplostomum spp.）、シストソーマ属（Schistosoma spp.）、トリコビルハルジア属（Trichobilharzia spp.）、オルニトビルハルジア属（Ornithobilharzia spp.）、オストロビルハルジア属（Austrobilharzia spp.）、ギガンドビルハルジア属（Gigantobilharzia spp.）、ロイコクロリジウム属（Leucochloridium spp.）、ブラチライマ属（Brachylaima spp.）、エチノストーマ属（Echinostoma spp.）、エチノパリフィウム属（Echinoparyphium spp.）、エキノカスムス属（Echinochasmus spp.）、ヒポデラエウム属（Hypoderaeum spp.）、ファシオラ属（Fasciola spp.）、ファシオリデス属（Fasciolides spp.）、ファシオロプシス属（Fasciolopsis spp.）、シクロケラム属（cyclocoelum spp.）、チフロケラム属（Typhlocoelum spp.）、パラムフィストマム属（Paramphistomum spp.）、カリコホロン属（Calicophoron spp）、コチロホロン属（Cotylophoron spp.）、ギガントコチレ属（Gigantocotyle spp.）、フィソエデリウス属（Fischoederius spp.）、ガストロチラクス属（Gastrothylacus spp.）、ノトコチラス属（Notocotylus spp.）、カタトロピス属（Catatropis spp.）、プラジオルチス属（Plagiorchis spp.）、プロストゴニマス属（Prosthogonimus spp.）、ジクロコエリウム属（Dicrocoelium spp.）、ユーリトレマ属（Eurytrema spp.）、トログロトレマ属（Troglotrema spp.）、パラゴニマス属（Paragonimus spp.）、コリリクラム属（Collyriclum spp.）、ナノフィエタス属（Nanophyetus spp.）、オピストルチス属（Opisthorchis spp.）、クロノルチス属（Clonorchis spp.）、メトルチス属（Metorchis spp.）、ヘテロフィエス属（Heterophyes spp.）、メタゴニマス属（Metagonimus spp.）。
【００４２】
エノプルス目から、例えば、トリクリス属（Trichuris spp.）、カピラリア属（Capillaria spp.）、トリクロモソイデス属（Trichlomosoides spp.）、トリチネラ属（Trichinella spp.）。
桿線虫目から、例えば、ミクロネマ属（Micronema spp.）、ストロンギロイデス属（Strongyloides spp.）。
【００４３】
円虫目から、例えば、ストロンギルス属（Strongylus spp.）、トリオドントホラス属（Triodontophorus spp.）、オエソファゴドンタス属（Oesophagodontus spp.）、トリコネマ属（Trichonema spp.）、ギアロセファルス属（Gyalocephalus spp.）、シリンドロファリンクス属（Cylindropharynx spp.）、ポテリオストロマム属（Poteriostromum spp.）、シクロコセルカス属（cyclococercus spp.）、シリコステファナス属（Cylicostephanus spp.）、オエソファゴストマム属（Oesophagostomum spp.）、チャベルチア属（Chabertia spp.）、ステファヌラス属（Stephanurus spp.）、アンチロストマ属（Ancylostoma spp.）、アンシナリア属（Uncinaria spp.）、ブノストマム属（Bunostomum spp.）、グロボセファラス属（Globocephalus spp.）、シンガマス属（Syngamus spp.）、シアトストマム属（Cyathostomum spp.）、メタストロンギラス属（Metastrongylus spp.）、ジクチオカウラス属（Dictyocaulus spp.）、ムエレリウス属（Muellerius spp.）、プロトストロンギラス属（Protostrongylus spp.）、ネオストロンギラス属（Neostrongylus spp.）、シストカウラス属（Cystocaulus spp.）、ニューモストロンギラス属（Pneumostrongylus spp.）、スピコカウラス属（Spicocaulus spp.）、エラホストロンギラス属（Elaphostrongylus spp.）、パレラホストンギラス属（Parelaphostrongylus spp.）、クレノソーマ属（Crenosoma spp.）、パラクレノソーマ属（Paracrenosoma spp.）、アンギオストロンギラス属（Angiostrongylus spp.）、アエルロストロンギラス属（Aelurostrongylus spp.）、フィラロイデス属（Filaroides spp.）、パラフィラロイデス属（Parafilaroides spp.）、トリコストロンギラス属（Trichostrongylus spp.）、ヘモンカス属（Haemonchus spp.）、オステルタジア属（Ostertagia spp.）、マルシャラジア属（Marshallagia spp.）、クーペリア属（Cooperia spp.）、ネマトジラス属（Nematodirus spp.）、ホストロンギラス属（Hyostrongylus spp.）、オベリスコイデス属（Obeliscoides spp.）、アミドストマム属（Amidostomum spp.）、オルラヌス属（Ollulanus spp.）、シリコシクルス属（Cylicocyclus spp.）、シリコドントフォラス属（Cylicodontophorus spp.）。
【００４４】
蟯虫（Oxyurida）目から、例えば、オキシウリス属（oxyuris spp.）、エンテロビウス属（Enterobius spp.）、パッサルラス属（Passalurus spp.）、シファシア属（Syphacia spp.）、アスピクルリス属（Aspiculuris spp.）、ヘテラキス属（Heterakis spp.）。
【００４５】
鶏回虫（Ascaridia）目から、例えば、アスカリス属（Ascaris spp.）、トキサスカリス属（Toxascaris spp.）、トキソカラ属（Toxocara spp.）、パラスカリス属（Parascaris spp.）、アニサキス属（Anisakis spp.）、アスカリジア属（Ascaridia spp.）。
【００４６】
旋尾線虫目から、例えば、グナトストーマ属（Gnathostoma spp.）、フィサロプテラ属（Physaloptera spp.）、テラジア属（Thelazia spp.）、ゴンジロネマ属（Gongylonema spp.）、ハブロネマ属（Habronema spp.）、パラブロネマ属（Parabronema spp.）、ドラシア属（Draschia spp.）、ドラクンクルス属（Dracunculus spp.）。
【００４７】
フィラリア（Filariida）目から、例えば、ステファノフィラリア属（Stephanofilaria spp.）、パラフィラリア属（Parafilaria spp.）、セタリア属（Setaria spp.）、ロア属（Loa spp.）、ジロフィラリア属（Dirofilaria spp.）、リトモソイデス属（Litomosoides spp.）、ブルジア属（Brugia spp.）、ウケレリア属（Wuchereria spp.）、オンコセルカ属（Onchocerca spp.）。
【００４８】
ギガントリンクス（Gigantohynchida）目から、例えば、フィリコリス属（Filicollis spp.）、モニリホルミス属（Moniliformis spp.）、マクラカントリンクス属（Macracanthorhynchus spp.）、プロステノルキス属（Prosthenorchis spp.）。
【００４９】
好ましいのは、条虫、例えば、タエニア属の制御である。好ましいのは、また、線虫、例えば、旋尾線虫目からのもの、例えば、グナトストーマ属、フィサロプテラ属、テラジア属、ゴンジロネマ属、ハブロネマ属、パラブロネマ属、ドラシア属、ドラクンクルス属の制御である。
【００５０】
本発明による製品の使用は、円虫目、特に、ヘモンカス属、トリコストロンギラス属、クーペリア属およびオステルタジア属、並びに、鶏回虫目、例えばパラスカリス属の制御のために特に好ましい。
【００５１】
生産用家畜には、特に、哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮を有する動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマが含まれる。哺乳動物の生産用家畜の中で好ましいのは、ウシ、ヒツジおよびブタである。
【００５２】
本発明による使用に含まれるものは、また、哺乳動物ではないが、生産用家畜に属する以下の動物種である：鳥類、例えば、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル；真水および塩水の魚類、例えば、マス、コイ、ウナギ、爬虫類、昆虫、例えば、ミツバチおよびカイコ。
【００５３】
愛玩動物は、好ましくは、イヌおよびネコを含む。これらにおいて、トキソスカリス属（Toxoscaris spp.）、トキソカラ属、トリクリス属、トリチネラ属および鉤虫のアンチロストマ属およびアンシナリア属を制御するのが好ましい。
【００５４】
さらなる実施態様によると、製品は、また、ヒトに用いてもよい。ヒトでは、アスカリス属、アンチロストマ属、ネカトール属（Necator spp.）、トリクリス属、ストロンギロイデス属およびエンテロビウス属を制御するのが好ましい。
【００５５】
哺乳動物の中では、上述の組合せの使用に好ましいのは、草食動物（植物を食べる者）、即ち、主に植物を食べる動物である。反芻動物（例えば、ヒツジ、ヤギ、ウシ）の処置が特に好ましい。
【００５６】
哺乳動物であり、好ましい例として言及し得る非反芻動物の草食動物は、ウマである。ウマでは、上述の組合せを、好ましくは、例えば、円虫目、または、特に回虫（鶏回虫）、例えば、馬回虫（Parascaris equorum）の制御に用いることができる。
【００５７】
反芻動物の中で、制御できるのは、好ましくは、円虫目、特にヘモンカス属、トリコストロンギラス属、クーペリア属およびオステルタジア属である。
【００５８】
本発明によると、ヒツジは、特に好ましく処置される。
本発明によると、ウシも特に好ましく処置される。
【００５９】
投与は、予防的にも治療的にも実施できる。
活性物質を、直接または適する製剤の形態で、経腸で、非経腸で、皮膚に、鼻腔に、環境を処理することにより、または、活性物質を含有する造形品、例えば、ストリップ（strip）、タブレット（tablet）、テープ、首輪、耳のタグ、四肢のバンド、マーキング装置を利用して投与する。
【００６０】
活性物質の経腸投与は、経口で、例えば、散剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、ペースト、飲料、顆粒剤、水薬、巨丸剤、薬物添加した飼料または飲用水の形態で実施する。それは、皮膚に、例えば、浸漬、噴霧、入浴、洗浄、ポアオン（pouring-on）およびスポットオン（spotting-on）および散布の形態で適用される。それは、非経腸で、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）の形態で、または、インプラントにより、投与される。
【００６１】
適する製剤は、以下のものである：
注射用液剤などの液剤、経口液剤、希釈後に経口投与するための濃縮物、皮膚または体腔に使用するための液剤、ポアオンおよびスポットオン製剤、ゲル剤；
経口または皮膚投与用および注射用の乳剤および懸濁剤；半固体製剤；
活性物質が軟膏基剤または水中油もしくは油中水乳剤基剤に組み込まれている製剤；
散剤、プレミックス（premixe）または濃縮物、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、巨丸剤、カプセル剤などの固体製剤；エアロゾルおよび吸入剤、活性物質を含有する造形品。
【００６２】
注射用液剤は、静脈内、筋肉内および皮下に投与する。
経口液剤は、直接用いる。濃縮物は、事前に使用濃度に希釈した後に、経口で使用する。
皮膚に使用するための液剤は、滴下し、塗布し、擦り込み、散布し、噴霧し、または、浸漬、入浴もしくは洗浄により投与する。
ゲル剤は、皮膚に投与または塗布するか、または、体腔に導入する。
ポアオンおよびスポットオン製剤は、皮膚の限定された領域に注ぐか、または散布し、活性物質は、皮膚を透過し、全身的に作用するか、または、体表に広がる。
乳剤は、経口で、皮膚に、または、注射の形態で用いることができる。乳剤は、油中水タイプまたは水中油タイプのいずれかである。
懸濁剤は、経口で、皮膚に、または、注射の形態で用いることができる。
半固体製剤は、経口または皮膚に投与できる。
【００６３】
固体製剤を製造するために、活性物質を適する担体と、必要に応じて補助剤を添加して混合し、所望により成形する。
必要に応じて、本発明による製剤は、さらなる活性物質を含有し得る。
【００６４】
組み合わせた使用は、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体と環状デプシペプチドを、組み合わせた製剤に製剤化し、従って、共に投与することを意味する；しかしながら、製品は、各活性物質について別個の製剤を含むこともできる。従って、２種より多い活性物質を用いる場合、全ての活性物質を組み合わせた製剤に製剤化してもよく、全ての活性物質を別個の製剤に製剤化してもよい；実施可能なのは、また、活性物質のいくつかを一体として製剤化し、活性物質のいくつかを別個に製剤化する、混合形態である。
別個の製剤は、問題の活性物質の別個または時間差の投与を可能にする。
【００６５】
製品（製剤）は、各場合で、１０ｐｐｍないし９０重量パーセント、好ましくは０.１ないし５０重量パーセントの濃度で活性物質を含有する。
すぐに使用できる製剤は、通常、各場合で１０ｐｐｍないし２０重量パーセント、好ましくは０.１ないし１０重量パーセントの濃度で活性物質を含有する。
投与前に希釈される製剤は、０.５ないし９０重量％、好ましくは５ないし５０重量パーセントの濃度で活性物質を含有する。
【００６６】
本発明による製品におけるアミノフェニルアミジンのシクロデプシペプチドに対する重量比は、様々な要因によって変わるが、概して、１０：９０ないし５０：５０、好ましくは２０：８０ないし３０：７０の範囲にある。
【００６７】
常套のアミノフェニルアミジンの１日の投与量は、１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは２ないし６０ｍｇ／体重ｋｇである。
常套のデプシペプチドの１日の投与量は、０.１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.５ないし５０ｍｇ／体重ｋｇ、特に好ましくは１ないし５０ｍｇ／体重ｋｇである。
【実施例】
【００６８】
実施例
実施例１（液体製剤）：
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１０００ｍｇトリベンジミジン
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１５００ｍｇトリベンジミジン
・４００ｍｇエモデプシド、１０００ｍｇトリベンジミジン
・４００ｍｇエモデプシド、１５００ｍｇトリベンジミジン
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１０００ｍｇアミダンテル
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１５００ｍｇアミダンテル
・４００ｍｇエモデプシド、１０００ｍｇアミダンテル
・４００ｍｇエモデプシド、１５００ｍｇアミダンテル
を含む、混合比１：１０のグリセロールホルマール／グリセロールポリエチレングリコールリシノレート（Cremophor（登録商標） EL）／水１００ｍｌ中の懸濁剤
【００６９】
実施例２（液体製剤）：
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１０００ｍｇトリベンジミジン
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１５００ｍｇトリベンジミジン
・４００ｍｇエモデプシド、１０００ｍｇトリベンジミジン
・４００ｍｇエモデプシド、１５００ｍｇトリベンジミジン
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１０００ｍｇアミダンテル
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１５００ｍｇアミダンテル
・４００ｍｇエモデプシド、１０００ｍｇアミダンテル
・４００ｍｇエモデプシド、１５００ｍｇアミダンテル
を含む、混合比１：５の Cremophor（登録商標） EL／水１００ｍｌ中の懸濁剤
【００７０】
実施例３（固体製剤）
下記に詳述する粉末の活性物質の量を、ゼラチンカプセルに充填する：
・１００ｍｇＰＦ１０２２、２００ｍｇトリベンジミジン
・１００ｍｇＰＦ１０２２、３００ｍｇトリベンジミジン
・８０ｍｇエモデプシド、２５０ｍｇトリベンジミジン
・１００ｍｇエモデプシド、３００ｍｇトリベンジミジン
・１００ｍｇＰＦ１０２２、２００ｍｇアミダンテル
・１００ｍｇＰＦ１０２２、３００ｍｇアミダンテル
・１５０ｍｇエモデプシド、４００ｍｇアミダンテル
・１００ｍｇエモデプシド、３００ｍｇアミダンテル
【００７１】
生物学的実施例
アミジン類（例えばアミダンテル、Ｂａｙ ｄ ９２１６）と環状オクタデプシペプチド類（例えばＰＦ１０２２Ａ）の組合せの相乗効果
ブラジル鉤虫（Nippostrongylus brasiliensis）を用いるインビトロ実験の試験方法
成虫のブラジル鉤虫を、雌の Wistar ラットの小腸から単離し、２０μｇ／ｍｌシソマイシン（sisomycin）および２μｇ／ｍｌ Canesten を含有する０.９％ＮａＣｌに移した。虫の群（両性）を培地１.０ｍｌ中でインキュベートし、それをアセチルコリンエステラーゼ活性の測定にも使用した。インキュベーションおよび酵素アッセイは、Rapson et al. (1987) Z. Parasitenkunde 73, 190-191 の論文に記載された。化合物をＤＭＳＯに溶解し、最終濃度１００、１０、１、０.１、０.０１、０.００１および０.０００１μｇ／ｍｌが存在するようにインキュベーション培地に添加した。対照は、ＤＭＳＯのみを含有した。インキュベーション培地中のアセチルコリンエステラーゼ活性を、上記の刊行物に従って測定した。
【００７２】
０−３の尺度で効力を分類した。０＝活性無し（＜５０％酵素阻害）；１＝弱い活性；２＝良好な活性；３＝完全な活性
【表３】
【００７３】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノフェニルアミジン誘導体と環状デプシペプチドの組合せ、この組合せを含む製品、および、ヒトおよび動物の内寄生生物（endoparasite）を制御するための、これらの組み合わせた活性物質の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
駆虫的（anthelmintically）に活性のあるアミノフェニルアミジン類および関連化合物は、昔から知られてきた。例えば、ＤＥ ＯＳ ２ ０２９ ２９７、ＤＥ ＯＳ ２ ０２９ ２９８、ＤＥ ＯＳ ２ ０２９ ２９９およびＤＥ ＯＳ ２ １４５ ８０７参照。このクラスの重要な代表例は、イヌ用の強力な駆虫剤として知られているアミダンテル（amidantel）である（Wollweber H et al. Arzneimittelforschung/Drug Research 29 (1) 31 32; DE-OS-20 29 298）。ヒトにおけるズビニ鉤虫（Ancylostoma duodenale）に対する使用は、Rim H.J. et al. The Korean Journal of Parasitology 18 (1) 24-36 に記載されている。
【０００３】
アミダンテルは、インビボでかなり迅速に脱アシル化され、対応する遊離アミン（Ｂａｙ ｄ ９２１６）を与え、これも駆虫的に活性である（Thomlinson et al., European Journal of Pharmacology, 113 (1985) 255-262）。
【０００４】
アミダンテルの対称的ジアミジン誘導体であるトリベンジミジン（tribendimidine）は、約２０年前から知られており、中国で、ヒトに使用するための広いスペクトルの駆虫剤として開発されている (例えば、Ren, H. N. et al. Chin. J. Parasitol. Parasit. Dis. 5 (1987) 262-264; Keiser, J. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 51 (2007) 1096-1098参照）。家畜における内寄生生物の制御は、並行して係属中である我々の特許出願ＤＥ Ｒｅｆ. １０ ２００７ ０６１２６２の主題である。
【０００５】
環状デプシペプチドおよびそれらの殺内寄生生物（endoparasiticidal）活性は、既知である：エンニアチン（enniatin）類および他の１８員の環状デプシペプチド（ＥＰ−Ａ６４４８８３、ＥＰ−Ａ６５８５５１、ＥＰ−Ａ６６９３４３、ＷＯ９５／２７４９８）；２４員の環状デプシペプチド（ＥＰ−Ａ６２６３７６、ＥＰ−Ａ６２６３７５、ＥＰ７８７１４１、ＥＰ−Ａ９０３３４７、ＥＰＡ９７３７５６、ＷＯ９８／５５４６９、ＷＯ９９／４７５０６、ＷＯ００／１４０７９、ＷＯ９８／３７０８８、ＷＯ９９／６７２８１）、１２個の環内原子を有する環状デプシペプチド（ＥＰ−Ａ６６４２９７）。ＰＦ１０２２およびエモデプシド（emodepside）などの環状オクタデプシペプチドおよびそれらの内寄生生物に対する活性（例えば、腸の線虫および組織の線虫に対するもの）も、既に開示された；例えば、ＥＰ−Ａ３８２１７３、ＥＰ−Ａ６３４４０８参照。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体および環状デプシペプチドを含む製品に関する。
【０００７】
駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体は、好ましくは、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−４−アルキルであり、そして、
Ｒ２は、水素、−ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯＣＨ２（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯＣＨ２Ｏフェニルまたは−ＣＯヘタリール｛ここで、ヘタリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ環内原子を有する５員または６員の芳香族性複素環を表す｝であるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、基
【化２】
を表す］
の化合物である。
【０００８】
Ｒ１は、好ましくは水素を表す。
Ｒ２は、好ましくは、水素、−ＣＯＣＨ２（Ｃ１−４−アルコキシ）を表すか、または、Ｒ１と一体となって、基
【化３】
を表す。
【０００９】
好ましい実施態様によると、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体は、式
【化４】
の化合物アミダンテルである。
アミダンテルおよびその製造は、ＤＥ−ＯＳ ２ ０２９ ２９８に記載されている。
【００１０】
さらなる好ましい実施態様によると、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体は、式
【化５】
の化合物Ｂａｙ ｄ ９２１６である。
前駆体としてのＮ−（４−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ'−ジメチルアセトアミジン（Ｂａｙ ｄ ９２１６）も、ＤＥ−ＯＳ ２ ０２９ ２９８に記載されている。
【００１１】
さらなる好ましい実施態様によると、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体は、式
【化６】
のトリベンジミジンである。
【００１２】
トリベンジミジンおよびその合成は知られている。製造方法は、例えば、Yao RH, Chen YQ (1986) "Synthesis of Tribendimidine and its substituted analogues as new anthelmintic agents." Annual Report of Institute of Parasitic Diseases, Chinese Academy of Preventive Medicine in 1986, pp. 199-202 に記載されている。
【００１３】
デプシペプチドは、ペプチドと類似しており、１個またはそれ以上のα−アミノ酸ユニットがα−ヒドロキシカルボン酸ユニットにより置き換えられている点で後者と異なる。本発明により好ましく用いられる環状デプシペプチドは、１８個ないし２４個の環内原子を有するもの、特に、２４個の環内原子を有するもの（オクタデプシペプチド）である。
【００１４】
１８個の環内原子を有するデプシペプチドには、一般式（ＩＩ）：
【化７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル（これらは、１個または２個のベンジルオキシカルボニル基により、または、１個、２個、３個または４個のアルキル基により置換されていることもある）を表すか、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル並びに置換されていることもあるアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシが置換基として言及され得る）を表し、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていることもあるアリールまたはアリールアルキル（ここで、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシが置換基として言及され得る）を表す］
の化合物およびそれらの光学異性体およびラセミ体が含まれる。
【００１５】
好ましい式（ＩＩ）の化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニド−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にグアニドプロピル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノプロピル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルからなる群からの基により置換されていてもよく、
【００１６】
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルからなる群からの基により置換されていてもよいもの、並びにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１７】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、上述のものからの１個またはそれ以上の同一または異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、上述のものからの１個またはそれ以上の同一かまたは異なる基により置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、並びにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１８】
ことさら特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にアリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、上述のものからの１個またはそれ以上の同一かまたは異なる基により置換されていてもよいもの、並びにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１９】
基Ｒ１ないしＲ６が以下の意味を有する以下の一般式（ＩＩ）の化合物は、個別に言及され得る：
【表１】
【００２０】
【表２】
Ｍｅ＝メチル；Ｐｈｅ＝フェニル
【００２１】
言及し得るさらなるデプシペプチドは、ＥＰ−Ａ３８２１７３から知られている、下記式（ＩＩＩａ）の化合物ＰＦ１０２２である：
【化８】
【００２２】
言及し得るさらなるデプシペプチドは、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１９０５３から知られている化合物である。
ＷＯ９３／１９０５３から特に言及し得る化合物は、下記式（ＩＩＩｂ）：
【化９】
（式中、Ｚは、Ｎ−モルホリニル、アミノ、モノ−またはジメチルアミノを表す）
のものである。
【００２３】
言及し得るさらなる化合物は、下記式（ＩＩＩｃ）：
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはアリール、特にフェニルを表し、これらは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていることもある）
のものである。
【００２４】
一般式（ＩＩ）の化合物は知られており、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により得ることができる。
【００２５】
２４個の環内原子を有する環状デプシペプチドには、一般式（ＩＩＩｄ）
【化１１】
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、相互に独立して、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アラルキル、アリールを表し、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａは、相互に独立して、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８−アルキルを表し、これらは、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシル、
【化１２】
、カルボキサミド、
【化１３】
、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、−ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていてもよく、さらにアリールまたはアラルキルを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａは、相互に独立して、水素、直鎖Ｃ１−５−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキルを表し、これらの各々は、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシル、カルボキサミド、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていることもあり、また、アリールまたはアラルキルを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよい］
の化合物、それらの光学異性体およびラセミ体も含まれる。
【００２６】
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルまたはフェニルを表し、これは、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていることもあり、また、ベンジルまたはフェニルエチルを表し、これらの各々は、フェニルで言及した基により置換されていることもあり；
Ｒ３ａないしＲ１０ａが上記の意味を有する、
式（ＩＩＩｄ）の化合物を用いるのが好ましい。
【００２７】
特に好ましい化合物は、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルを表し、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａが、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１−８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルを表し、これらの各々は、Ｃ１−４−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリルまたはＣ１−４−アルキルチオ、特にメチルチオ、エチルチオにより置換されていることもあり、さらに、フェニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、これらの各々は、ハロゲン、特に塩素により置換されていることもあり、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａが、相互に独立して、水素；メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ビニル、シクロヘキシルを表し、これらの各々は、メトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリル、メチルチオ、エチルチオにより置換されていることもあり、また、イソプロピル、ｓ−ブチル、さらに、ハロゲンで置換されていることもあるフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルを表す、
式（ＩＩＩｄ）のものである。
【００２８】
式（ＩＩＩｄ）の化合物は、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により同様に得ることができる。
【００２９】
本発明によると、ことさら特に好ましいデプシペプチドは、ＰＦ１０２２Ａである（式（ＩＩＩａ）およびエモデプシド（emodepside）（ＰＦ１０２２−２２１）、両方の基Ｚがモルホリニル基を表す式（ＩＩＩｂ）の化合物参照）。ＩＮＮエモデプシドは、系統名：シクロ［（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル］を有する化合物を表す。
【００３０】
構造次第で、活性物質は立体異性体で、または立体異性体混合物として、例えばエナンチオマーまたはラセミ体として存在できる。立体異性体混合物のみならず、純粋な立体異性体も本発明に従い使用できる。
【００３１】
以下のものも場合により使用し得る：活性物質の医薬的に許容し得る酸または塩基との塩、並びに活性物質またはそれらの塩の溶媒和物、特に水和物。
【００３２】
本発明による製品中で使用される活性物質は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。本発明によると、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を用いることが可能である。
活性物質が互変異性体で存在できるならば、本発明は、互変異性体の使用も含む。
【００３３】
必要に応じて、活性物質を、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の形態で用い得る。
本発明によると、塩として好ましいのは、生理的に許容し得る活性物質の塩である。
活性物質の構造に応じて、生理的に許容し得る活性物質の塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００３４】
必要に応じて、生理的に許容し得る活性物質の塩は、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリン）に由来するアンモニウム塩を含む。
【００３５】
本発明に関して、溶媒和物の用語は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している活性物質の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００３６】
さらに、本発明は、また、活性物質のプロドラッグに関する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性または不活性であるが、それらの体内残存時間中に、実際の物質に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物を含む。
【００３７】
温血種に好都合な毒性を有する本発明による製品は、ヒトにおいて、そして、動物の飼育および動物の育種において、生産用家畜、育種用動物、動物園の動物、研究室の動物、実験動物および愛玩動物において見出される病原性内寄生生物の制御に適する。それらは、害虫の全てまたは個々の発生段階に対して、そして、耐性の種および通常に感受性のある種に対して、活性である。活性物質の使用によってより経済的かつより簡潔な動物の飼育が可能になるように、病原性内寄生生物を制御することにより、疾患、死亡および性能の低下（例えば、食肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜などの生産において）を低減させることを企図している。病原性内寄生生物には、条虫類、吸虫類、線虫類および鈎頭虫類（acantocephala）、特に以下のものが含まれる：
【００３８】
擬葉目から、例えば、ジフィロボツリウム属（Diphyllobothrium spp.）、スピロメトラ属（spirometra spp.）、シストセファルス属（Schistocephalus spp.）、リグラ属（Ligula spp.）、ボツリジウム属（Bothridium spp.）、ジフロゴノポラス属（Diphlogonoporus spp.）。
【００３９】
円葉目から、例えば、メソセストイデス属（Mesocestoides spp.）、アノプロセファラ属（Anoplocephala spp.）、パラノプロセファラ属（Paranoplocephala spp.）、モニエジア属（Moniezia spp.）、チサノソムサ属（Thysanosomsa spp.）、チサニエジア属（Thysaniezia spp.）、アビテリナ属（Avitellina spp.）、スチレシア属（Stilesia spp.）、シットタエニア属（Cittotaenia spp.）、アンジラ属（Andyra spp.）、ベルチエラ属（Bertiella spp.）、タエニア属（Taenia spp.）、エチノコッカス属（Echinococcus spp.）、ハイダチゲラ属（Hydatigera spp.）、ダベイネア属（Davainea spp.）、ライリエチナ属（Raillietina spp.）、ハイメノレピス属（Hymenolepis spp.）、エチノレピス属（Echinolepis spp.）、エチノコチレ属（Echinocotyle spp.）、ジオルチス属（Diorchis spp.）、ジピリジウム属（Dipylidium spp.）、ジョエキシエラ属（Joyeuxiella spp.）、ジプロピリジウム属（Diplopylidium spp.）。
【００４０】
単生綱から、例えば、ジャイロダクチラス属（Gyrodactylus spp.）、ダクチロギルス属（Dactylogyrus spp.）、ポリストマ属（Polystoma spp.）。
【００４１】
二生亜綱から、例えば、ジプロストマム属（Diplostomum spp.）、ポストジプロストマム属（Posthodiplostomum spp.）、シストソーマ属（Schistosoma spp.）、トリコビルハルジア属（Trichobilharzia spp.）、オルニトビルハルジア属（Ornithobilharzia spp.）、オストロビルハルジア属（Austrobilharzia spp.）、ギガンドビルハルジア属（Gigantobilharzia spp.）、ロイコクロリジウム属（Leucochloridium spp.）、ブラチライマ属（Brachylaima spp.）、エチノストーマ属（Echinostoma spp.）、エチノパリフィウム属（Echinoparyphium spp.）、エキノカスムス属（Echinochasmus spp.）、ヒポデラエウム属（Hypoderaeum spp.）、ファシオラ属（Fasciola spp.）、ファシオリデス属（Fasciolides spp.）、ファシオロプシス属（Fasciolopsis spp.）、シクロケラム属（cyclocoelum spp.）、チフロケラム属（Typhlocoelum spp.）、パラムフィストマム属（Paramphistomum spp.）、カリコホロン属（Calicophoron spp）、コチロホロン属（Cotylophoron spp.）、ギガントコチレ属（Gigantocotyle spp.）、フィソエデリウス属（Fischoederius spp.）、ガストロチラクス属（Gastrothylacus spp.）、ノトコチラス属（Notocotylus spp.）、カタトロピス属（Catatropis spp.）、プラジオルチス属（Plagiorchis spp.）、プロストゴニマス属（Prosthogonimus spp.）、ジクロコエリウム属（Dicrocoelium spp.）、ユーリトレマ属（Eurytrema spp.）、トログロトレマ属（Troglotrema spp.）、パラゴニマス属（Paragonimus spp.）、コリリクラム属（Collyriclum spp.）、ナノフィエタス属（Nanophyetus spp.）、オピストルチス属（Opisthorchis spp.）、クロノルチス属（Clonorchis spp.）、メトルチス属（Metorchis spp.）、ヘテロフィエス属（Heterophyes spp.）、メタゴニマス属（Metagonimus spp.）。
【００４２】
エノプルス目から、例えば、トリクリス属（Trichuris spp.）、カピラリア属（Capillaria spp.）、トリクロモソイデス属（Trichlomosoides spp.）、トリチネラ属（Trichinella spp.）。
桿線虫目から、例えば、ミクロネマ属（Micronema spp.）、ストロンギロイデス属（Strongyloides spp.）。
【００４３】
円虫目から、例えば、ストロンギルス属（Strongylus spp.）、トリオドントホラス属（Triodontophorus spp.）、オエソファゴドンタス属（Oesophagodontus spp.）、トリコネマ属（Trichonema spp.）、ギアロセファルス属（Gyalocephalus spp.）、シリンドロファリンクス属（Cylindropharynx spp.）、ポテリオストロマム属（Poteriostromum spp.）、シクロコセルカス属（cyclococercus spp.）、シリコステファナス属（Cylicostephanus spp.）、オエソファゴストマム属（Oesophagostomum spp.）、チャベルチア属（Chabertia spp.）、ステファヌラス属（Stephanurus spp.）、アンチロストマ属（Ancylostoma spp.）、アンシナリア属（Uncinaria spp.）、ブノストマム属（Bunostomum spp.）、グロボセファラス属（Globocephalus spp.）、シンガマス属（Syngamus spp.）、シアトストマム属（Cyathostomum spp.）、メタストロンギラス属（Metastrongylus spp.）、ジクチオカウラス属（Dictyocaulus spp.）、ムエレリウス属（Muellerius spp.）、プロトストロンギラス属（Protostrongylus spp.）、ネオストロンギラス属（Neostrongylus spp.）、シストカウラス属（Cystocaulus spp.）、ニューモストロンギラス属（Pneumostrongylus spp.）、スピコカウラス属（Spicocaulus spp.）、エラホストロンギラス属（Elaphostrongylus spp.）、パレラホストンギラス属（Parelaphostrongylus spp.）、クレノソーマ属（Crenosoma spp.）、パラクレノソーマ属（Paracrenosoma spp.）、アンギオストロンギラス属（Angiostrongylus spp.）、アエルロストロンギラス属（Aelurostrongylus spp.）、フィラロイデス属（Filaroides spp.）、パラフィラロイデス属（Parafilaroides spp.）、トリコストロンギラス属（Trichostrongylus spp.）、ヘモンカス属（Haemonchus spp.）、オステルタジア属（Ostertagia spp.）、マルシャラジア属（Marshallagia spp.）、クーペリア属（Cooperia spp.）、ネマトジラス属（Nematodirus spp.）、ホストロンギラス属（Hyostrongylus spp.）、オベリスコイデス属（Obeliscoides spp.）、アミドストマム属（Amidostomum spp.）、オルラヌス属（Ollulanus spp.）、シリコシクルス属（Cylicocyclus spp.）、シリコドントフォラス属（Cylicodontophorus spp.）。
【００４４】
蟯虫（Oxyurida）目から、例えば、オキシウリス属（oxyuris spp.）、エンテロビウス属（Enterobius spp.）、パッサルラス属（Passalurus spp.）、シファシア属（Syphacia spp.）、アスピクルリス属（Aspiculuris spp.）、ヘテラキス属（Heterakis spp.）。
【００４５】
鶏回虫（Ascaridia）目から、例えば、アスカリス属（Ascaris spp.）、トキサスカリス属（Toxascaris spp.）、トキソカラ属（Toxocara spp.）、パラスカリス属（Parascaris spp.）、アニサキス属（Anisakis spp.）、アスカリジア属（Ascaridia spp.）。
【００４６】
旋尾線虫目から、例えば、グナトストーマ属（Gnathostoma spp.）、フィサロプテラ属（Physaloptera spp.）、テラジア属（Thelazia spp.）、ゴンジロネマ属（Gongylonema spp.）、ハブロネマ属（Habronema spp.）、パラブロネマ属（Parabronema spp.）、ドラシア属（Draschia spp.）、ドラクンクルス属（Dracunculus spp.）。
【００４７】
フィラリア（Filariida）目から、例えば、ステファノフィラリア属（Stephanofilaria spp.）、パラフィラリア属（Parafilaria spp.）、セタリア属（Setaria spp.）、ロア属（Loa spp.）、ジロフィラリア属（Dirofilaria spp.）、リトモソイデス属（Litomosoides spp.）、ブルジア属（Brugia spp.）、ウケレリア属（Wuchereria spp.）、オンコセルカ属（Onchocerca spp.）。
【００４８】
ギガントリンクス（Gigantohynchida）目から、例えば、フィリコリス属（Filicollis spp.）、モニリホルミス属（Moniliformis spp.）、マクラカントリンクス属（Macracanthorhynchus spp.）、プロステノルキス属（Prosthenorchis spp.）。
【００４９】
好ましいのは、条虫、例えば、タエニア属の制御である。好ましいのは、また、線虫、例えば、旋尾線虫目からのもの、例えば、グナトストーマ属、フィサロプテラ属、テラジア属、ゴンジロネマ属、ハブロネマ属、パラブロネマ属、ドラシア属、ドラクンクルス属の制御である。
【００５０】
本発明による製品の使用は、円虫目、特に、ヘモンカス属、トリコストロンギラス属、クーペリア属およびオステルタジア属、並びに、鶏回虫目、例えばパラスカリス属の制御のために特に好ましい。
【００５１】
生産用家畜には、特に、哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮を有する動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマが含まれる。哺乳動物の生産用家畜の中で好ましいのは、ウシ、ヒツジおよびブタである。
【００５２】
本発明による使用に含まれるものは、また、哺乳動物ではないが、生産用家畜に属する以下の動物種である：鳥類、例えば、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル；真水および塩水の魚類、例えば、マス、コイ、ウナギ、爬虫類、昆虫、例えば、ミツバチおよびカイコ。
【００５３】
愛玩動物は、好ましくは、イヌおよびネコを含む。これらにおいて、トキソスカリス属（Toxoscaris spp.）、トキソカラ属、トリクリス属、トリチネラ属および鉤虫のアンチロストマ属およびアンシナリア属を制御するのが好ましい。
【００５４】
さらなる実施態様によると、製品は、また、ヒトに用いてもよい。ヒトでは、アスカリス属、アンチロストマ属、ネカトール属（Necator spp.）、トリクリス属、ストロンギロイデス属およびエンテロビウス属を制御するのが好ましい。
【００５５】
哺乳動物の中では、上述の組合せの使用に好ましいのは、草食動物（植物を食べる者）、即ち、主に植物を食べる動物である。反芻動物（例えば、ヒツジ、ヤギ、ウシ）の処置が特に好ましい。
【００５６】
哺乳動物であり、好ましい例として言及し得る非反芻動物の草食動物は、ウマである。ウマでは、上述の組合せを、好ましくは、例えば、円虫目、または、特に回虫（鶏回虫）、例えば、馬回虫（Parascaris equorum）の制御に用いることができる。
【００５７】
反芻動物の中で、制御できるのは、好ましくは、円虫目、特にヘモンカス属、トリコストロンギラス属、クーペリア属およびオステルタジア属である。
【００５８】
本発明によると、ヒツジは、特に好ましく処置される。
本発明によると、ウシも特に好ましく処置される。
【００５９】
投与は、予防的にも治療的にも実施できる。
活性物質を、直接または適する製剤の形態で、経腸で、非経腸で、皮膚に、鼻腔に、環境を処理することにより、または、活性物質を含有する造形品、例えば、ストリップ（strip）、タブレット（tablet）、テープ、首輪、耳のタグ、四肢のバンド、マーキング装置を利用して投与する。
【００６０】
活性物質の経腸投与は、経口で、例えば、散剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、ペースト、飲料、顆粒剤、水薬、巨丸剤、薬物添加した飼料または飲用水の形態で実施する。それは、皮膚に、例えば、浸漬、噴霧、入浴、洗浄、ポアオン（pouring-on）およびスポットオン（spotting-on）および散布の形態で適用される。それは、非経腸で、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）の形態で、または、インプラントにより、投与される。
【００６１】
適する製剤は、以下のものである：
注射用液剤などの液剤、経口液剤、希釈後に経口投与するための濃縮物、皮膚または体腔に使用するための液剤、ポアオンおよびスポットオン製剤、ゲル剤；
経口または皮膚投与用および注射用の乳剤および懸濁剤；半固体製剤；
活性物質が軟膏基剤または水中油もしくは油中水乳剤基剤に組み込まれている製剤；
散剤、プレミックス（premixe）または濃縮物、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、巨丸剤、カプセル剤などの固体製剤；エアロゾルおよび吸入剤、活性物質を含有する造形品。
【００６２】
注射用液剤は、静脈内、筋肉内および皮下に投与する。
経口液剤は、直接用いる。濃縮物は、事前に使用濃度に希釈した後に、経口で使用する。
皮膚に使用するための液剤は、滴下し、塗布し、擦り込み、散布し、噴霧し、または、浸漬、入浴もしくは洗浄により投与する。
ゲル剤は、皮膚に投与または塗布するか、または、体腔に導入する。
ポアオンおよびスポットオン製剤は、皮膚の限定された領域に注ぐか、または散布し、活性物質は、皮膚を透過し、全身的に作用するか、または、体表に広がる。
乳剤は、経口で、皮膚に、または、注射の形態で用いることができる。乳剤は、油中水タイプまたは水中油タイプのいずれかである。
懸濁剤は、経口で、皮膚に、または、注射の形態で用いることができる。
半固体製剤は、経口または皮膚に投与できる。
【００６３】
固体製剤を製造するために、活性物質を適する担体と、必要に応じて補助剤を添加して混合し、所望により成形する。
必要に応じて、本発明による製剤は、さらなる活性物質を含有し得る。
【００６４】
組み合わせた使用は、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体と環状デプシペプチドを、組み合わせた製剤に製剤化し、従って、共に投与することを意味する；しかしながら、製品は、各活性物質について別個の製剤を含むこともできる。従って、２種より多い活性物質を用いる場合、全ての活性物質を組み合わせた製剤に製剤化してもよく、全ての活性物質を別個の製剤に製剤化してもよい；実施可能なのは、また、活性物質のいくつかを一体として製剤化し、活性物質のいくつかを別個に製剤化する、混合形態である。
別個の製剤は、問題の活性物質の別個または時間差の投与を可能にする。
【００６５】
製品（製剤）は、各場合で、１０ｐｐｍないし９０重量パーセント、好ましくは０.１ないし５０重量パーセントの濃度で活性物質を含有する。
すぐに使用できる製剤は、通常、各場合で１０ｐｐｍないし２０重量パーセント、好ましくは０.１ないし１０重量パーセントの濃度で活性物質を含有する。
投与前に希釈される製剤は、０.５ないし９０重量％、好ましくは５ないし５０重量パーセントの濃度で活性物質を含有する。
【００６６】
本発明による製品におけるアミノフェニルアミジンのシクロデプシペプチドに対する重量比は、様々な要因によって変わるが、概して、１０：９０ないし５０：５０、好ましくは２０：８０ないし３０：７０の範囲にある。
【００６７】
常套のアミノフェニルアミジンの１日の投与量は、１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは２ないし６０ｍｇ／体重ｋｇである。
常套のデプシペプチドの１日の投与量は、０.１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.５ないし５０ｍｇ／体重ｋｇ、特に好ましくは１ないし５０ｍｇ／体重ｋｇである。
【実施例】
【００６８】
実施例
実施例１（液体製剤）：
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１０００ｍｇトリベンジミジン
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１５００ｍｇトリベンジミジン
・４００ｍｇエモデプシド、１０００ｍｇトリベンジミジン
・４００ｍｇエモデプシド、１５００ｍｇトリベンジミジン
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１０００ｍｇアミダンテル
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１５００ｍｇアミダンテル
・４００ｍｇエモデプシド、１０００ｍｇアミダンテル
・４００ｍｇエモデプシド、１５００ｍｇアミダンテル
を含む、混合比１：１０のグリセロールホルマール／グリセロールポリエチレングリコールリシノレート（Cremophor（登録商標） EL）／水１００ｍｌ中の懸濁剤
【００６９】
実施例２（液体製剤）：
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１０００ｍｇトリベンジミジン
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１５００ｍｇトリベンジミジン
・４００ｍｇエモデプシド、１０００ｍｇトリベンジミジン
・４００ｍｇエモデプシド、１５００ｍｇトリベンジミジン
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１０００ｍｇアミダンテル
・５００ｍｇＰＦ１０２２、１５００ｍｇアミダンテル
・４００ｍｇエモデプシド、１０００ｍｇアミダンテル
・４００ｍｇエモデプシド、１５００ｍｇアミダンテル
を含む、混合比１：５の Cremophor（登録商標） EL／水１００ｍｌ中の懸濁剤
【００７０】
実施例３（固体製剤）
下記に詳述する粉末の活性物質の量を、ゼラチンカプセルに充填する：
・１００ｍｇＰＦ１０２２、２００ｍｇトリベンジミジン
・１００ｍｇＰＦ１０２２、３００ｍｇトリベンジミジン
・８０ｍｇエモデプシド、２５０ｍｇトリベンジミジン
・１００ｍｇエモデプシド、３００ｍｇトリベンジミジン
・１００ｍｇＰＦ１０２２、２００ｍｇアミダンテル
・１００ｍｇＰＦ１０２２、３００ｍｇアミダンテル
・１５０ｍｇエモデプシド、４００ｍｇアミダンテル
・１００ｍｇエモデプシド、３００ｍｇアミダンテル
【００７１】
生物学的実施例
アミジン類（例えばアミダンテル、Ｂａｙ ｄ ９２１６）と環状オクタデプシペプチド類（例えばＰＦ１０２２Ａ）の組合せの相乗効果
ブラジル鉤虫（Nippostrongylus brasiliensis）を用いるインビトロ実験の試験方法
成虫のブラジル鉤虫を、雌の Wistar ラットの小腸から単離し、２０μｇ／ｍｌシソマイシン（sisomycin）および２μｇ／ｍｌ Canesten を含有する０.９％ＮａＣｌに移した。虫の群（両性）を培地１.０ｍｌ中でインキュベートし、それをアセチルコリンエステラーゼ活性の測定にも使用した。インキュベーションおよび酵素アッセイは、Rapson et al. (1987) Z. Parasitenkunde 73, 190-191 の論文に記載された。化合物をＤＭＳＯに溶解し、最終濃度１００、１０、１、０.１、０.０１、０.００１および０.０００１μｇ／ｍｌが存在するようにインキュベーション培地に添加した。対照は、ＤＭＳＯのみを含有した。インキュベーション培地中のアセチルコリンエステラーゼ活性を、上記の刊行物に従って測定した。
【００７２】
０−３の尺度で効力を分類した。０＝活性無し（＜５０％酵素阻害）；１＝弱い活性；２＝良好な活性；３＝完全な活性
【表３】
【００７３】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体および環状デプシペプチドを含有する製品。
【請求項２】
アミノフェニルアミジン誘導体が、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−４−アルキルであり、そして、
Ｒ２は、水素、−ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯＣＨ２（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯＣＨ２Ｏ−フェニルまたは−ＣＯ−ヘタリール｛ここで、ヘタリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ環内原子を有する５員または６員の芳香族性複素環を表す｝であるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、基
【化２】
を表す］
の化合物である、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
アミノフェニルアミジン誘導体が、式中、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素、−ＣＯＣＨ２（Ｃ１−４−アルコキシ）を表すか、または、Ｒ１と一体となって、基
【化３】
を表す式（Ｉ）の化合物である、請求項２に記載の製品。
【請求項４】
アミノフェニルアミジン誘導体が、アミダンテル、Ｂａｙ ｄ ９２１６またはトリベンジミジンである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の製品。
【請求項５】
アミノフェニルアミジン誘導体が、トリベンジミジンである、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の製品。
【請求項６】
環状デプシペプチドが２４員のオクタシクロデプシペプチドである、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の製品。
【請求項７】
環状デプシペプチドがエモデプシドである、請求項６に記載の製品。
【請求項８】
環状デプシペプチドがＰＦ１０２２である、請求項６に記載の製品。
【請求項９】
ヒトまたは動物の内寄生生物を制御するための医薬を製造するための、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体および環状オクタデプシペプチドの使用。
【請求項１】
駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体および環状デプシペプチドを含有する製品。
【請求項２】
アミノフェニルアミジン誘導体が、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−４−アルキルであり、そして、
Ｒ２は、水素、−ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯＣＨ２（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＯＣＨ２Ｏ−フェニルまたは−ＣＯ−ヘタリール｛ここで、ヘタリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ環内原子を有する５員または６員の芳香族性複素環を表す｝であるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、基
【化２】
を表す］
の化合物である、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
アミノフェニルアミジン誘導体が、式中、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素、−ＣＯＣＨ２（Ｃ１−４−アルコキシ）を表すか、または、Ｒ１と一体となって、基
【化３】
を表す式（Ｉ）の化合物である、請求項２に記載の製品。
【請求項４】
アミノフェニルアミジン誘導体が、アミダンテル、Ｂａｙ ｄ ９２１６またはトリベンジミジンである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の製品。
【請求項５】
アミノフェニルアミジン誘導体が、トリベンジミジンである、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の製品。
【請求項６】
環状デプシペプチドが２４員のオクタシクロデプシペプチドである、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の製品。
【請求項７】
環状デプシペプチドがエモデプシドである、請求項６に記載の製品。
【請求項８】
環状デプシペプチドがＰＦ１０２２である、請求項６に記載の製品。
【請求項９】
ヒトまたは動物の内寄生生物を制御するための医薬を製造するための、駆虫的に活性のあるアミノフェニルアミジン誘導体および環状オクタデプシペプチドの使用。
【公表番号】特表２０１１−５２６２６２（Ｐ２０１１−５２６２６２Ａ）
【公表日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１５１６１（Ｐ２０１１−５１５１６１）
【出願日】平成２１年６月１６日（２００９．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００４３０４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５６０７１
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０８２７０７２７）バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (32)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＡＮＩＭＡＬ ＨＥＡＬＴＨ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１６日（２００９．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００４３０４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５６０７１
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０８２７０７２７）バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (32)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＡＮＩＭＡＬ ＨＥＡＬＴＨ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
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