アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用と高い選択性を有する、一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、水酸基、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、シアノ、低級アシル等であり；Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し；Ｒ３は水素、低級アルキル又はアラルキルであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルであり；Ｒ６は水酸基、低級アルコキシ等であり；Ａ１およびＡ２はそれぞれ結合または低級アルキレンである］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。
［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、水酸基、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、シアノ、低級アシル等であり；Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し；Ｒ３は水素、低級アルキル又はアラルキルであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルであり；Ｒ６は水酸基、低級アルコキシ等であり；Ａ１およびＡ２はそれぞれ結合または低級アルキレンである］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
交感神経のβ−アドレナリン受容体には、β１、β２およびβ３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の機能を有することが知られている。
β１−アドレナリン受容体は、主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β２−アドレナリン受容体は、主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激は、それぞれ血管および気管支の拡張、ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。これまでに多くのβ１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤として医療に供されている。
一方、β３−アドレナリン受容体は、脂肪細胞、脳、胆嚢、前立腺、膀胱、腸管などに存在することが知られており（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照）、当該受容体を介する刺激により、脂肪の分解作用、熱産生の促進作用、血糖降下作用；抗高脂血症作用（トリグリセライド低下作用、コレステロール低下作用、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用など）；抗うつ作用；膀胱の弛緩作用；腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告されている（例えば、非特許文献２、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７参照）。従って、β３−アドレナリン受容体作動薬は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、胆道運動亢進に由来する疾患、排尿障害、または消化管機能亢進に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。
現在、抗肥満・糖尿病薬を中心に、β３−アドレナリン受容体作動薬の研究開発が盛んに行われているが、それらの多くは、心拍数の増加、筋肉振戦、低カリウム血症などのβ１受容体および／またはβ２受容体の刺激に由来する作用を有しており、副作用の点で問題があった。また、最近、β３受容体には種差が存在することが確認され、従来、ラットなどのげっ歯類においてβ３受容体刺激作用が確認された化合物であっても、ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められないことが報告されている（例えば、非特許文献８参照）。このような観点から、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、β１受容体およびβ２受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規なβ３−アドレナリン受容体作動薬の開発が望まれている。
Ｈｕ Ｂ．らは、下記一般式：
で表される化合物を開示している（例えば、特許文献１参照）。
【非特許文献】１．Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ ＤＥ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」，１９９５年，２８９巻，ｐ．２２３−２２８
２．Ｈｏｗｅ Ｒ．，「Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ」，１９９３年，１８巻，６号，ｐ．５２９−５４９
３．Ｐｏｎｔｉ ＦＤ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，１９９５年，５１巻，ｐ．２８８−２９７
４．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｍ．ら，「Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．」，１９９５年，２９巻，２号，ｐ．３６９−３７５
５．Ｓｉｍｉａｎｄ Ｊ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」，１９９２年，２１９巻，ｐ．１９３−２０１
６．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「日本泌尿器科学会雑誌」，１９９７年，８８巻，２号，ｐ．１８３
７．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．」，１９９７年，１６巻，５号，ｐ．３６３−３６５
８．Ｆｕｒｕｔａｎｉ Ｙ．，「内分泌・糖尿病科」，２００１年，１２巻，４号，ｐ．４１６−４２２
【特許文献】１．国際公開第２００２／０６２３２号パンフレット
【発明の開示】
本発明者らは、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し、好ましくはβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用の軽減された、新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体が、驚くべきことにβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体に比べて強力なヒトβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり；
Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ａ１は、結合または低級アルキレン基であり；
Ａ２は、結合または低級アルキレン基である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法に関し、該方法は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。Ｒ３における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、イソプロピル基またはブチル基である。Ｒ４およびＲ５における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、イソプロピル基、イソブチル基である。
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「環状アミンまたは環状アミノ基」とは、環内に酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基などが挙げられる。
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられる。
「カルボキシ低級アルキル基」とは、カルボキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、またはブトキシカルボニル基である。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、１−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、またはブトキシカルボニルメチル基である。
「アリール基」とは、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３，５−ジクロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−ヒドロキシフェノキシ基、４−カルボキシフェノキシ基、４−メトキシカルボニルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基などが挙げられる。
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−カルボキシベンジル基、４−メトキシカルボニルベンジル基などが挙げられ、好適にはベンジル基である。
「アラルキルオキシ基」とは、アリール基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、２−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ基、３，５−ジクロロベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、２−ヒドロキシベンジルオキシ基、４−カルボキシベンジルオキシ基、４−メトキシカルボニルベンジルオキシ基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。ヘテロアリール基の具体例として、例えば、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基などが挙げられる。これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、および低級アルコキシカルボニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換することができる。
「低級アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜４の２価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの基が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において「プロドラッグ」とは、生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って、一般式（Ｉ）で表される化合物から製造することができる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１は、好適には水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子であり；
Ｒ２は、ひとつの局面では−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、また別の局面では−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ３は好適には水素原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子であり、Ｒ４は好適には水素原子であり、Ｒ５は好適には水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ３は好適には水素原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、なおさらに好適には水素原子、イソプロピル基またはブチル基であり、Ｒ４は好適には水素原子であり、Ｒ５は好適には水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ａ１は、好適には結合である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合であり、
Ｒ１が、水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合であり、
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の別のなおさらに好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合であり、
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
本発明の特に好ましい化合物の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩；
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシン；
３−（Ｎ−ブチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝アニリノ）−３−オキソプロピオン酸；および
（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡ１は前記と同義である）
工程１−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）と一般式（ＸＩ）で表される４−オキソピペリジン誘導体とを、適切な溶媒中、還元剤の存在下に縮合させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物が得られる。この還元アミノ化反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭素類、酢酸などの有機カルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノール類などのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて、これらの溶媒を２種以上組み合わせて使用することができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの水素化ホウ素アルカリ金属類、ＢＨ３・ピリジン、ＢＨ３・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのボラン類などが挙げられる。水素化ホウ素試薬については、それらを固定した樹脂（例えば、アルゴノート社製トリアセトキシボロヒドリドレジンなど）を用いることもできる。また本反応は、必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸を添加して行うことができる。更に本反応は、上記還元剤を使用する代わりに、触媒量の金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウムカーボン、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウムブラック、１０％白金カーボン（硫黄被毒）など）の存在下に水素雰囲気下で行うことができる。
本還元アミノ化反応は、化合物（ＸＩ）中の置換基の種類に応じて適切な還元条件を選択して行われる。
Ｒ２中にカルボン酸エステル基を有する化合物（Ｉ）は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。またＲ２中にカルボキシ基を有する化合物（Ｉ）は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩など）の存在下にＮＨＲ７Ｒ８で表されるアミンと反応させることにより、対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。
スキーム１において用いられる化合物（ＸＩ）のうち、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である化合物は、スキーム２に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１およびＡ２は前記と同義であり、Ｒ２０は低級アルキル基を表すか、２つのＲ２０が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ｎは２〜４の整数を表し、Ｙ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基およびｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｙ２は塩素原子、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０または水酸基を表し、Ｒ３０は低級アルキル基であり、Ｙ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）
工程２−１
化合物（ＸＩＩ）のニトロ基を、適切な溶媒中（例えば、メタノール、エタノールなど）、金属触媒（例えば、パラジウム炭素など）の存在下、水素雰囲気で還元することにより、アニリン誘導体（ＸＩＩＩ）が得られる。
工程２−２
このアニリン誘導体（ＸＩＩＩ）を、必要に応じて、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下に、アルキル化剤Ｒ３−Ｙ１を用いてアルキル化することにより、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物が得られる。またアルキル化剤の代わりに対応するアルデヒドを用い、工程１−１と同様にして還元アミノ化することによってもアニリン誘導体（ＸＩＶ）を得ることができる。
工程２−３
またアニリン誘導体（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＶ）とアミン誘導体Ｒ３ＮＨ２とを、不活性溶媒中、パラジウム触媒、塩基および配位子の存在下に縮合させることによっても得ることができる。当該反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。配位子としては、たとえば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（Ｌ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどが挙げられる。
工程２−４
アニリン誘導体（ＸＩＶ）のケタール基を、常法に基づき、酸（例えば、硫酸、塩酸など）を用いて加水分解することにより、４−オキソピペリジン誘導体が得られる。この４−オキソピペリジン誘導体を、不活性溶媒中、塩基および／または縮合剤の存在下に化合物（ＸＶＩ）と縮合させることにより、一般式（ＸＩａ）で表される化合物が得られる。本縮合反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられ、必要に応じて、活性化剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）を添加して反応を行うことができる。塩基としては、例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。
スキーム１において用いられる化合物（ＸＩ）のうち、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である化合物は、スキーム３に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０、Ａ１およびＡ２は前記と同義である）
工程３−１
化合物（ＸＶＩＩ）のケタール基を、工程２−４と同様にして、酸（例えば、硫酸、塩酸など）を用いて加水分解し、続いて得られる４−オキソピペリジン誘導体を不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤の存在下にアミノ酸誘導体（ＸＶＩＩＩ）と縮合させることにより、一般式（ＸＩｂ）で表されるアミド誘導体が得られる。このアミド化反応に使用できる縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。
またアミド誘導体（ＸＩｂ）は、化合物（ＸＶＩＩ）を常法に基づき活性エステル（例えば、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換した後、アミノ酸誘導体（ＸＶＩＩＩ）と反応させることによっても得ることができる。
スキーム２において用いられる化合物（ＸＩＩ）および化合物（ＸＶ）は、スキーム４に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２０、Ａ１、Ｙ１およびＹ３は前記と同義である）
工程４−１〜４−３
ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）とアルキル化剤（ＸＸ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウムなど）の存在下に縮合させることにより、化合物（ＸＩＩ）が得られる。同様にして、ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）とアルキル化剤（ＸＸＩ）とを縮合させることにより化合物（ＸＶ）が得られる。
またピペリジン誘導体（ＸＩＸ）とフルオロベンゼン（ＸＸＩＩ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下に縮合させることにより、一般式（ＸＩＩａ）で表される化合物が得られる。
スキーム３において用いられる化合物（ＸＶＩＩ）は、スキーム５に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２０、Ａ１およびＹ１は前記と同義であり、Ｒ３０は低級アルキル基である）
工程５−１および５−２
ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）を、工程４−１と同様にして、アルキル化剤（ＸＸＩＩＩ）を用いてアルキル化し、続いて適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が得られる。
また、ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）を、工程４−３と同様にして、フルオロベンゼン（ＸＸＩＶ）と縮合させ、続いて工程４−１と同様にして加水分解することにより、一般式（ＸＶＩＩａ）で表される化合物が得られる。
上記スキームにおいて用いられる式（Ｘ）で表されるアミノアルコール誘導体は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従って光学分割するか、文献記載の方法（例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９７７年，２０巻７号，ｐ．９７８−９８１）に従って合成することができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される本発明の化合物は、脂肪の分解作用および／または熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。このような抗肥満薬としては、例えば、食欲抑制剤が挙げられる。当該食欲抑制剤としては、例えば、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、レプチン、またはＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニストが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り込み阻害剤としては、例えば、シブトラミン、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファキシンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるセロトニン作動薬としては、例えば、フェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるドーパミン作動薬は、例えば、ブロモクリプチンなどである。本発明の化合物と組み合わせて使用されるニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、例えば、ＣＰ−６７１９０６−０１およびＪ−１１５８１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるレプチンとしては、例えば、ヒト遺伝子組換え型レプチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、例えば、ＧＷ−７１７８およびＳＲ−１４６１３１などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、血糖降下作用を有し、さらにはインスリン抵抗性改善作用を有するので糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および糖尿病に起因する疾患の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。このような抗糖尿病薬としては、例えば、α−グリコシダーゼ阻害剤、インスリン感受性増強剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド−１、ＤＰＰＩＶ阻害剤、およびＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα−グリコシダーゼ阻害剤の具体例としては、例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン感受性増強剤の具体例としては、例えば、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ−５０１などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン製剤としては、例えば、遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン、およびウシ、ブタの膵臓から抽出されたインスリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン分泌促進剤の具体例としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリピシドおよびグリクラシドなどのスルホニルウレア剤、ならびにミチグリニド（ＫＡＤ−１２２９）、ナテグリニド（ＡＹ−４１６６）およびグリメピリド（Ｈｏｅ４９０）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアナイドの具体例としては、例えば、フェンホルミン、メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）としては、例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−１（７−３７）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＤＰＰＩＶ（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ）阻害剤の具体例としては、例えば、Ｐ−３２／９８、およびＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＳＧＬＴ（Ｎａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤としては、例えば、ＷＯ０１／１６１４７、ＷＯ０１／６８６６０、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０１／７４８３４、ＷＯ０１／７４８３５、ＷＯ０２／２８８７２、ＷＯ０２／４４１９２、ＷＯ０２／５３５７３、ＷＯ０２／６４６０６、ＷＯ０２／６８４３９、ＷＯ０２／６８４４０、ＷＯ０２／９８８９３、ＥＰ８５０９４８、ＪＰ１２／０８００４１、ＪＰ１１／２１２４３、ＪＰ０９／１８８６２５に開示されたＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。
また、本発明の化合物は、血清トリグリセリド低下作用および／またはコレステロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗高脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。このような抗高脂血症用剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブレート剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤およびＡＣＡＴ阻害剤が挙げられる。また、本発明の化合物と組み合わせて使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の具体例としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチンおよびニスバスタチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される陰イオン交換樹脂の具体例としては、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるフィブレート剤の具体例としては、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、シンフィブラート、シプロフィブラートおよびクリノフィブラートなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤としては、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、およびＲ−１０３７５７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＥＴＰ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤の具体例としては、例えば、ＣＥＴｉ−１、ＪＴＴ−７０５、およびＣＰ−５２９４１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＡＣＡＴ（ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｏ−ａｃｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤の具体例としては、例えば、アバシミベ（ＣＩ−１０１１）、およびエフルシミベ（Ｆ−１２５１１）などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、脳におけるβ３−アドレナリン受容体の刺激により抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は、膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を増加させる作用を有するので排尿障害（例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿症、尿失禁など）の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような排尿障害治療薬としては、例えば、抗コリン剤、α１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびカリウムチャネルオープナーが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、例えば、オキシブチニン、プロピベリン、トルテリジンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα１−アドレナリン受容体アンタゴニストの具体例としては、例えば、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジルおよびシロドシン（ＫＭＤ−３２１３）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＮＫ１（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ １）アンタゴニストの具体例としては、例えば、ＴＡＫ−６３７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるカリウムチャネルオープナーの具体例としては、例えば、ＫＷ−７１５８などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に由来する疾患（例えば、食道アカラシア、胃炎、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、大腸憩室炎、単純性下痢など）の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有する。さらに本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか示さないので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１
Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−Ｎ−イソプロピルアミン
８−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５２ｇ）をアセトン（１．７ｍＬ）、メタノール（３．３ｍＬ）およびジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．１０ｇ）を加え、室温水素雰囲気下に１．５時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．５４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｓ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９９（４Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０−６．９５（２Ｈ，ｍ）
参考例２
メタンスルホン酸２−（４−ブロモフェニル）エチル
２−（４−ブロモフェニル）エタノール（３．８６ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．９ｍＬ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（２．８６ｍＬ）を滴下し、同温度にて１時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（７．８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．９０（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
参考例３
８−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
メタンスルホン酸２−（４−ブロモフェニル）エチル（３．００ｇ）および炭酸カリウム（２．９７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に懸濁し、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．０７ｍＬ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した後、水相を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（１．０７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．７０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．９６（４Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例４
ブチル−｛４−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］フェニル｝アミン
８−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２０６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（０．０４８ｇ）および（Ｌ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０８６ｇ）をトルエン（８．０ｍＬ）に懸濁し、ｎ−ブチルアミン（０．１８２ｍＬ）を加え、９０℃で１１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２−１／４）にて精製し、表題化合物（０．３３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．７５（８Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｂｒ），３．９６（４Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例５
１−［２−（４−ブチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オン
ブチル−｛４−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］フェニル｝アミン（０．３０９ｇ）に濃塩酸（１０．０ｍＬ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応液を氷冷下に２８％アンモニア水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．２６６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｂｒ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例６
対応するケタール誘導体を用い、参考例５とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
１−（４−イソプロピルアミノフェニル）ピペリジン−４−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
１−（４−ブチルアミノベンジル）ピペリジン−４−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例７
３−｛Ｎ−ブチル−４−［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］アニリノ｝−３−オキソプロピオン酸エチル
１−［２−（４−ブチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オン（０．２８６ｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６３ｍＬ）およびエチルマロニルクロライド（０．１９８ｍＬ）を順次加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１３６ｍＬ）およびエチルマロニルクロライド（０．０６６ｍＬ）を加え、室温で更に１２時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え振とうした後、フェーズセパレーター（アルゴノート社製）で処理し、塩化メチレンで溶出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）にて精製し、表題化合物（０．２６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（８Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ）
参考例８
対応するアニリン誘導体を用い、参考例７と同様にして、以下の化合物を得た。
３−［Ｎ−イソプロピル−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）アニリノ］−３−オキソプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９５−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
３−オキソ−３−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）アニリノ］プロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｂｒ）
３−｛Ｎ−ブチル−４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−３−オキソプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例９
Ｎ−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］−Ｌ−ロイシンエチルエステル
４−（４−オキソピペリジン−１−イル）安息香酸（０．０５０ｇ）、Ｌ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（０．０４９ｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６６ｇ）を塩化メチレン（１．１ｍＬ）に懸濁し、室温撹拌下にＮ−メチルモルホリン（０．０７５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温下に４８時間撹拌した後、塩化メチレンで希釈し、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。混合液をフェーズセパレーター（アルゴノート社製）で処理し、塩化メチレンで溶出した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．０７８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【実施例１】
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩（化合物１）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．０３８ｇ）およびＮ−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］−Ｌ−ロイシンエチルエステル（０．０８２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリアセトキシボロヒドリドレジン（アルゴノート社製：ロード量２．１６ｍｍｏｌ／ｇ：２６４ｍｇ）を加え、室温下に１２時間振とうした。樹脂をろ去後、塩化メチレンおよびメタノールで洗浄し、あわせたろ液、洗液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝３０／１−１０／１−５／１）にて精製し、表題化合物（０．０４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．５０−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ）
【実施例２】
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシン（化合物２）
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩（０．０３２ｇ）に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）を加え、室温下に４時間撹拌した。反応液を水（２．０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２２４ｍＬ）を滴下した後、生成した固体をろ取し、表題化合物（０．０２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８０−１．００（９Ｈ，ｍ），１．３５−１．７５（５Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ）
【実施例３】
対応する４−オキソピペリジン誘導体を用い、実施例１および２とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
試験例１
ヒトβ−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１．ヒトβ３−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）にて１ｘ１０−３Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社，１ｘ１０５ｃｅｌｌ／ｍＬ）を１００μＬずつ９６ウェルプレートに入れて約２４時間培養した。Ｄ−ＰＢＳ（−）４０μＬおよびＣＧＰ−２０１７１２Ａ（フナコシ、３ｘ１０−６ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬを添加して２０分間反応させた。その後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ、１ｘ１０−２ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬと検体２０μＬを添加して３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを、比較例としてＷＯ０２／０６２３２実施例３７４に記載の３−（ブチル−４−｛４−［（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸を同様に試験した。結果を表２に示した。
２．ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現プラスミドベクターの作製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｊ０３０１９として登録されているＤＮＡ塩基情報を基に、ヒトβ１−アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増幅した。増幅されたＤＮＡ断片をクローニング用ベクターに挿入後、大腸菌内で増幅した。クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）に組み込み、プラスミドＤＮＡを抽出精製し、以下の発現細胞の調製に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ１５１６９として登録されている塩基情報を基に、５’末端に制限酵素認識部位を付加したプライマーを設計し、ヒト膀胱由来ｃＤＮＡを鋳型としてＰＣＲを行いクローンを得た。そのクローンをｐＧＥＭ−Ｔ ｖｅｃｔｏｒに組込み、プラスミドとして大腸菌で増幅した後、精製を行い、挿入配列の全長とその前後に渡り３１０ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＡＢＩ社製）を用いてシークエンスを決定した。クローニングされたＤＮＡ断片はＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースに登録された塩基情報との相違は認められなかった。
２）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現細胞の調製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド３２０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド８０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
３）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）にて２ｘ１０−４Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。前項のＣＨＯ細胞の培養液を除去し、Ｄ−ＰＢＳ（−）を用いて１ウェルあたり２００μＬで２回洗浄した後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ）１ｍＭを５０μＬずつ加え、室温下に５分間静置後、検体を５０μＬずつ加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎにて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを、比較例としてＷＯ０２／０６２３２実施例３７４に記載の３−（ブチル−４−｛４−［（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸を同様に試験した。結果を表２に示した。
このように本発明の化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示した。また本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか持たないことが示された。
【産業上の利用可能性】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物はヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有するので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。
【技術分野】
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
交感神経のβ−アドレナリン受容体には、β１、β２およびβ３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の機能を有することが知られている。
β１−アドレナリン受容体は、主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β２−アドレナリン受容体は、主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激は、それぞれ血管および気管支の拡張、ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。これまでに多くのβ１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤として医療に供されている。
一方、β３−アドレナリン受容体は、脂肪細胞、脳、胆嚢、前立腺、膀胱、腸管などに存在することが知られており（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照）、当該受容体を介する刺激により、脂肪の分解作用、熱産生の促進作用、血糖降下作用；抗高脂血症作用（トリグリセライド低下作用、コレステロール低下作用、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用など）；抗うつ作用；膀胱の弛緩作用；腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告されている（例えば、非特許文献２、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７参照）。従って、β３−アドレナリン受容体作動薬は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、胆道運動亢進に由来する疾患、排尿障害、または消化管機能亢進に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。
現在、抗肥満・糖尿病薬を中心に、β３−アドレナリン受容体作動薬の研究開発が盛んに行われているが、それらの多くは、心拍数の増加、筋肉振戦、低カリウム血症などのβ１受容体および／またはβ２受容体の刺激に由来する作用を有しており、副作用の点で問題があった。また、最近、β３受容体には種差が存在することが確認され、従来、ラットなどのげっ歯類においてβ３受容体刺激作用が確認された化合物であっても、ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められないことが報告されている（例えば、非特許文献８参照）。このような観点から、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、β１受容体およびβ２受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規なβ３−アドレナリン受容体作動薬の開発が望まれている。
Ｈｕ Ｂ．らは、下記一般式：
で表される化合物を開示している（例えば、特許文献１参照）。
【非特許文献】１．Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ ＤＥ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」，１９９５年，２８９巻，ｐ．２２３−２２８
２．Ｈｏｗｅ Ｒ．，「Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ」，１９９３年，１８巻，６号，ｐ．５２９−５４９
３．Ｐｏｎｔｉ ＦＤ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，１９９５年，５１巻，ｐ．２８８−２９７
４．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｍ．ら，「Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．」，１９９５年，２９巻，２号，ｐ．３６９−３７５
５．Ｓｉｍｉａｎｄ Ｊ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」，１９９２年，２１９巻，ｐ．１９３−２０１
６．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「日本泌尿器科学会雑誌」，１９９７年，８８巻，２号，ｐ．１８３
７．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．」，１９９７年，１６巻，５号，ｐ．３６３−３６５
８．Ｆｕｒｕｔａｎｉ Ｙ．，「内分泌・糖尿病科」，２００１年，１２巻，４号，ｐ．４１６−４２２
【特許文献】１．国際公開第２００２／０６２３２号パンフレット
【発明の開示】
本発明者らは、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し、好ましくはβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用の軽減された、新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体が、驚くべきことにβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体に比べて強力なヒトβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり；
Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ａ１は、結合または低級アルキレン基であり；
Ａ２は、結合または低級アルキレン基である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法に関し、該方法は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。Ｒ３における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、イソプロピル基またはブチル基である。Ｒ４およびＲ５における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、イソプロピル基、イソブチル基である。
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「環状アミンまたは環状アミノ基」とは、環内に酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基などが挙げられる。
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられる。
「カルボキシ低級アルキル基」とは、カルボキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、またはブトキシカルボニル基である。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、１−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、またはブトキシカルボニルメチル基である。
「アリール基」とは、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３，５−ジクロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−ヒドロキシフェノキシ基、４−カルボキシフェノキシ基、４−メトキシカルボニルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基などが挙げられる。
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−カルボキシベンジル基、４−メトキシカルボニルベンジル基などが挙げられ、好適にはベンジル基である。
「アラルキルオキシ基」とは、アリール基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、２−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ基、３，５−ジクロロベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、２−ヒドロキシベンジルオキシ基、４−カルボキシベンジルオキシ基、４−メトキシカルボニルベンジルオキシ基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。ヘテロアリール基の具体例として、例えば、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基などが挙げられる。これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、および低級アルコキシカルボニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換することができる。
「低級アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜４の２価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの基が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において「プロドラッグ」とは、生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って、一般式（Ｉ）で表される化合物から製造することができる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１は、好適には水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子であり；
Ｒ２は、ひとつの局面では−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、また別の局面では−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ３は好適には水素原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子であり、Ｒ４は好適には水素原子であり、Ｒ５は好適には水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ３は好適には水素原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、なおさらに好適には水素原子、イソプロピル基またはブチル基であり、Ｒ４は好適には水素原子であり、Ｒ５は好適には水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ａ１は、好適には結合である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合であり、
Ｒ１が、水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合であり、
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の別のなおさらに好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合であり、
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
本発明の特に好ましい化合物の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩；
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシン；
３−（Ｎ−ブチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝アニリノ）−３−オキソプロピオン酸；および
（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡ１は前記と同義である）
工程１−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）と一般式（ＸＩ）で表される４−オキソピペリジン誘導体とを、適切な溶媒中、還元剤の存在下に縮合させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物が得られる。この還元アミノ化反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭素類、酢酸などの有機カルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノール類などのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて、これらの溶媒を２種以上組み合わせて使用することができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの水素化ホウ素アルカリ金属類、ＢＨ３・ピリジン、ＢＨ３・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのボラン類などが挙げられる。水素化ホウ素試薬については、それらを固定した樹脂（例えば、アルゴノート社製トリアセトキシボロヒドリドレジンなど）を用いることもできる。また本反応は、必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸を添加して行うことができる。更に本反応は、上記還元剤を使用する代わりに、触媒量の金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウムカーボン、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウムブラック、１０％白金カーボン（硫黄被毒）など）の存在下に水素雰囲気下で行うことができる。
本還元アミノ化反応は、化合物（ＸＩ）中の置換基の種類に応じて適切な還元条件を選択して行われる。
Ｒ２中にカルボン酸エステル基を有する化合物（Ｉ）は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。またＲ２中にカルボキシ基を有する化合物（Ｉ）は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩など）の存在下にＮＨＲ７Ｒ８で表されるアミンと反応させることにより、対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。
スキーム１において用いられる化合物（ＸＩ）のうち、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である化合物は、スキーム２に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１およびＡ２は前記と同義であり、Ｒ２０は低級アルキル基を表すか、２つのＲ２０が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ｎは２〜４の整数を表し、Ｙ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基およびｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｙ２は塩素原子、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０または水酸基を表し、Ｒ３０は低級アルキル基であり、Ｙ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）
工程２−１
化合物（ＸＩＩ）のニトロ基を、適切な溶媒中（例えば、メタノール、エタノールなど）、金属触媒（例えば、パラジウム炭素など）の存在下、水素雰囲気で還元することにより、アニリン誘導体（ＸＩＩＩ）が得られる。
工程２−２
このアニリン誘導体（ＸＩＩＩ）を、必要に応じて、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下に、アルキル化剤Ｒ３−Ｙ１を用いてアルキル化することにより、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物が得られる。またアルキル化剤の代わりに対応するアルデヒドを用い、工程１−１と同様にして還元アミノ化することによってもアニリン誘導体（ＸＩＶ）を得ることができる。
工程２−３
またアニリン誘導体（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＶ）とアミン誘導体Ｒ３ＮＨ２とを、不活性溶媒中、パラジウム触媒、塩基および配位子の存在下に縮合させることによっても得ることができる。当該反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。配位子としては、たとえば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（Ｌ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどが挙げられる。
工程２−４
アニリン誘導体（ＸＩＶ）のケタール基を、常法に基づき、酸（例えば、硫酸、塩酸など）を用いて加水分解することにより、４−オキソピペリジン誘導体が得られる。この４−オキソピペリジン誘導体を、不活性溶媒中、塩基および／または縮合剤の存在下に化合物（ＸＶＩ）と縮合させることにより、一般式（ＸＩａ）で表される化合物が得られる。本縮合反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられ、必要に応じて、活性化剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）を添加して反応を行うことができる。塩基としては、例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。
スキーム１において用いられる化合物（ＸＩ）のうち、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である化合物は、スキーム３に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０、Ａ１およびＡ２は前記と同義である）
工程３−１
化合物（ＸＶＩＩ）のケタール基を、工程２−４と同様にして、酸（例えば、硫酸、塩酸など）を用いて加水分解し、続いて得られる４−オキソピペリジン誘導体を不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤の存在下にアミノ酸誘導体（ＸＶＩＩＩ）と縮合させることにより、一般式（ＸＩｂ）で表されるアミド誘導体が得られる。このアミド化反応に使用できる縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。
またアミド誘導体（ＸＩｂ）は、化合物（ＸＶＩＩ）を常法に基づき活性エステル（例えば、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換した後、アミノ酸誘導体（ＸＶＩＩＩ）と反応させることによっても得ることができる。
スキーム２において用いられる化合物（ＸＩＩ）および化合物（ＸＶ）は、スキーム４に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２０、Ａ１、Ｙ１およびＹ３は前記と同義である）
工程４−１〜４−３
ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）とアルキル化剤（ＸＸ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウムなど）の存在下に縮合させることにより、化合物（ＸＩＩ）が得られる。同様にして、ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）とアルキル化剤（ＸＸＩ）とを縮合させることにより化合物（ＸＶ）が得られる。
またピペリジン誘導体（ＸＩＸ）とフルオロベンゼン（ＸＸＩＩ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下に縮合させることにより、一般式（ＸＩＩａ）で表される化合物が得られる。
スキーム３において用いられる化合物（ＸＶＩＩ）は、スキーム５に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２０、Ａ１およびＹ１は前記と同義であり、Ｒ３０は低級アルキル基である）
工程５−１および５−２
ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）を、工程４−１と同様にして、アルキル化剤（ＸＸＩＩＩ）を用いてアルキル化し、続いて適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が得られる。
また、ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）を、工程４−３と同様にして、フルオロベンゼン（ＸＸＩＶ）と縮合させ、続いて工程４−１と同様にして加水分解することにより、一般式（ＸＶＩＩａ）で表される化合物が得られる。
上記スキームにおいて用いられる式（Ｘ）で表されるアミノアルコール誘導体は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従って光学分割するか、文献記載の方法（例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９７７年，２０巻７号，ｐ．９７８−９８１）に従って合成することができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される本発明の化合物は、脂肪の分解作用および／または熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。このような抗肥満薬としては、例えば、食欲抑制剤が挙げられる。当該食欲抑制剤としては、例えば、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、レプチン、またはＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニストが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り込み阻害剤としては、例えば、シブトラミン、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファキシンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるセロトニン作動薬としては、例えば、フェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるドーパミン作動薬は、例えば、ブロモクリプチンなどである。本発明の化合物と組み合わせて使用されるニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、例えば、ＣＰ−６７１９０６−０１およびＪ−１１５８１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるレプチンとしては、例えば、ヒト遺伝子組換え型レプチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、例えば、ＧＷ−７１７８およびＳＲ−１４６１３１などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、血糖降下作用を有し、さらにはインスリン抵抗性改善作用を有するので糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および糖尿病に起因する疾患の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。このような抗糖尿病薬としては、例えば、α−グリコシダーゼ阻害剤、インスリン感受性増強剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド−１、ＤＰＰＩＶ阻害剤、およびＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα−グリコシダーゼ阻害剤の具体例としては、例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン感受性増強剤の具体例としては、例えば、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ−５０１などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン製剤としては、例えば、遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン、およびウシ、ブタの膵臓から抽出されたインスリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン分泌促進剤の具体例としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリピシドおよびグリクラシドなどのスルホニルウレア剤、ならびにミチグリニド（ＫＡＤ−１２２９）、ナテグリニド（ＡＹ−４１６６）およびグリメピリド（Ｈｏｅ４９０）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアナイドの具体例としては、例えば、フェンホルミン、メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）としては、例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−１（７−３７）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＤＰＰＩＶ（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ）阻害剤の具体例としては、例えば、Ｐ−３２／９８、およびＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＳＧＬＴ（Ｎａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤としては、例えば、ＷＯ０１／１６１４７、ＷＯ０１／６８６６０、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０１／７４８３４、ＷＯ０１／７４８３５、ＷＯ０２／２８８７２、ＷＯ０２／４４１９２、ＷＯ０２／５３５７３、ＷＯ０２／６４６０６、ＷＯ０２／６８４３９、ＷＯ０２／６８４４０、ＷＯ０２／９８８９３、ＥＰ８５０９４８、ＪＰ１２／０８００４１、ＪＰ１１／２１２４３、ＪＰ０９／１８８６２５に開示されたＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。
また、本発明の化合物は、血清トリグリセリド低下作用および／またはコレステロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗高脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。このような抗高脂血症用剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブレート剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤およびＡＣＡＴ阻害剤が挙げられる。また、本発明の化合物と組み合わせて使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の具体例としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチンおよびニスバスタチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される陰イオン交換樹脂の具体例としては、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるフィブレート剤の具体例としては、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、シンフィブラート、シプロフィブラートおよびクリノフィブラートなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤としては、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、およびＲ−１０３７５７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＥＴＰ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤の具体例としては、例えば、ＣＥＴｉ−１、ＪＴＴ−７０５、およびＣＰ−５２９４１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＡＣＡＴ（ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｏ−ａｃｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤の具体例としては、例えば、アバシミベ（ＣＩ−１０１１）、およびエフルシミベ（Ｆ−１２５１１）などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、脳におけるβ３−アドレナリン受容体の刺激により抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は、膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を増加させる作用を有するので排尿障害（例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿症、尿失禁など）の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような排尿障害治療薬としては、例えば、抗コリン剤、α１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびカリウムチャネルオープナーが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、例えば、オキシブチニン、プロピベリン、トルテリジンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα１−アドレナリン受容体アンタゴニストの具体例としては、例えば、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジルおよびシロドシン（ＫＭＤ−３２１３）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＮＫ１（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ １）アンタゴニストの具体例としては、例えば、ＴＡＫ−６３７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるカリウムチャネルオープナーの具体例としては、例えば、ＫＷ−７１５８などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に由来する疾患（例えば、食道アカラシア、胃炎、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、大腸憩室炎、単純性下痢など）の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有する。さらに本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか示さないので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１
Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−Ｎ−イソプロピルアミン
８−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５２ｇ）をアセトン（１．７ｍＬ）、メタノール（３．３ｍＬ）およびジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．１０ｇ）を加え、室温水素雰囲気下に１．５時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．５４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｓ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９９（４Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０−６．９５（２Ｈ，ｍ）
参考例２
メタンスルホン酸２−（４−ブロモフェニル）エチル
２−（４−ブロモフェニル）エタノール（３．８６ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．９ｍＬ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（２．８６ｍＬ）を滴下し、同温度にて１時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（７．８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．９０（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
参考例３
８−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
メタンスルホン酸２−（４−ブロモフェニル）エチル（３．００ｇ）および炭酸カリウム（２．９７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に懸濁し、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．０７ｍＬ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した後、水相を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（１．０７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．７０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．９６（４Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例４
ブチル−｛４−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］フェニル｝アミン
８−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２０６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（０．０４８ｇ）および（Ｌ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０８６ｇ）をトルエン（８．０ｍＬ）に懸濁し、ｎ−ブチルアミン（０．１８２ｍＬ）を加え、９０℃で１１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２−１／４）にて精製し、表題化合物（０．３３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．７５（８Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｂｒ），３．９６（４Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例５
１−［２−（４−ブチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オン
ブチル−｛４−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］フェニル｝アミン（０．３０９ｇ）に濃塩酸（１０．０ｍＬ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応液を氷冷下に２８％アンモニア水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．２６６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｂｒ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例６
対応するケタール誘導体を用い、参考例５とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
１−（４−イソプロピルアミノフェニル）ピペリジン−４−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
１−（４−ブチルアミノベンジル）ピペリジン−４−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例７
３−｛Ｎ−ブチル−４−［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］アニリノ｝−３−オキソプロピオン酸エチル
１−［２−（４−ブチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オン（０．２８６ｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６３ｍＬ）およびエチルマロニルクロライド（０．１９８ｍＬ）を順次加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１３６ｍＬ）およびエチルマロニルクロライド（０．０６６ｍＬ）を加え、室温で更に１２時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え振とうした後、フェーズセパレーター（アルゴノート社製）で処理し、塩化メチレンで溶出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）にて精製し、表題化合物（０．２６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（８Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ）
参考例８
対応するアニリン誘導体を用い、参考例７と同様にして、以下の化合物を得た。
３−［Ｎ−イソプロピル−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）アニリノ］−３−オキソプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９５−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
３−オキソ−３−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）アニリノ］プロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｂｒ）
３−｛Ｎ−ブチル−４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−３−オキソプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例９
Ｎ−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］−Ｌ−ロイシンエチルエステル
４−（４−オキソピペリジン−１−イル）安息香酸（０．０５０ｇ）、Ｌ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（０．０４９ｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６６ｇ）を塩化メチレン（１．１ｍＬ）に懸濁し、室温撹拌下にＮ−メチルモルホリン（０．０７５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温下に４８時間撹拌した後、塩化メチレンで希釈し、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。混合液をフェーズセパレーター（アルゴノート社製）で処理し、塩化メチレンで溶出した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．０７８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【実施例１】
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩（化合物１）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．０３８ｇ）およびＮ−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］−Ｌ−ロイシンエチルエステル（０．０８２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリアセトキシボロヒドリドレジン（アルゴノート社製：ロード量２．１６ｍｍｏｌ／ｇ：２６４ｍｇ）を加え、室温下に１２時間振とうした。樹脂をろ去後、塩化メチレンおよびメタノールで洗浄し、あわせたろ液、洗液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝３０／１−１０／１−５／１）にて精製し、表題化合物（０．０４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．５０−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ）
【実施例２】
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシン（化合物２）
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩（０．０３２ｇ）に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）を加え、室温下に４時間撹拌した。反応液を水（２．０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２２４ｍＬ）を滴下した後、生成した固体をろ取し、表題化合物（０．０２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８０−１．００（９Ｈ，ｍ），１．３５−１．７５（５Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ）
【実施例３】
対応する４−オキソピペリジン誘導体を用い、実施例１および２とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
試験例１
ヒトβ−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１．ヒトβ３−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）にて１ｘ１０−３Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社，１ｘ１０５ｃｅｌｌ／ｍＬ）を１００μＬずつ９６ウェルプレートに入れて約２４時間培養した。Ｄ−ＰＢＳ（−）４０μＬおよびＣＧＰ−２０１７１２Ａ（フナコシ、３ｘ１０−６ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬを添加して２０分間反応させた。その後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ、１ｘ１０−２ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬと検体２０μＬを添加して３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを、比較例としてＷＯ０２／０６２３２実施例３７４に記載の３−（ブチル−４−｛４−［（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸を同様に試験した。結果を表２に示した。
２．ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現プラスミドベクターの作製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｊ０３０１９として登録されているＤＮＡ塩基情報を基に、ヒトβ１−アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増幅した。増幅されたＤＮＡ断片をクローニング用ベクターに挿入後、大腸菌内で増幅した。クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）に組み込み、プラスミドＤＮＡを抽出精製し、以下の発現細胞の調製に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ１５１６９として登録されている塩基情報を基に、５’末端に制限酵素認識部位を付加したプライマーを設計し、ヒト膀胱由来ｃＤＮＡを鋳型としてＰＣＲを行いクローンを得た。そのクローンをｐＧＥＭ−Ｔ ｖｅｃｔｏｒに組込み、プラスミドとして大腸菌で増幅した後、精製を行い、挿入配列の全長とその前後に渡り３１０ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＡＢＩ社製）を用いてシークエンスを決定した。クローニングされたＤＮＡ断片はＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースに登録された塩基情報との相違は認められなかった。
２）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現細胞の調製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド３２０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド８０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
３）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）にて２ｘ１０−４Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。前項のＣＨＯ細胞の培養液を除去し、Ｄ−ＰＢＳ（−）を用いて１ウェルあたり２００μＬで２回洗浄した後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ）１ｍＭを５０μＬずつ加え、室温下に５分間静置後、検体を５０μＬずつ加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎにて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを、比較例としてＷＯ０２／０６２３２実施例３７４に記載の３−（ブチル−４−｛４−［（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸を同様に試験した。結果を表２に示した。
このように本発明の化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示した。また本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか持たないことが示された。
【産業上の利用可能性】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物はヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有するので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり；
Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ａ１は、結合または低級アルキレン基であり；
Ａ２は、結合または低級アルキレン基である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ１が、結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
以下からなる群：
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩；
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシン；
３−（Ｎ−ブチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝アニリノ）−３−オキソプロピオン酸；および
（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１０】
肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法であって、該方法は請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり；
Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ａ１は、結合または低級アルキレン基であり；
Ａ２は、結合または低級アルキレン基である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ１が、結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
以下からなる群：
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩；
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシン；
３−（Ｎ−ブチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝アニリノ）−３−オキソプロピオン酸；および
（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１０】
肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法であって、該方法は請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８６７４
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【発行日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０６７６８（Ｐ２００５−５０６７６８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００７６４６
【国際出願日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【発行日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００７６４６
【国際出願日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
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