アミロイド−βに対するナノ抗体及びアルツハイマー病のような神経変性疾患の治療のためのナノ抗体ＴＭを含むポリペプチド
本発明は、A-β又はその機能障害によって媒介され、或いはアミロイド斑形成によって媒介される疾患又は障害の治療のための、A-βに対する少なくとも１つのナノ抗体又はその機能的フラグメントを含む抗-A-βポリペプチドに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
A-βに対する少なくとも１つのナノ抗体若しくはその機能的フラグメントを含むポリペプチド、又は、A-βに対する少なくとも１つのナノ抗体若しくはその機能的フラグメントから本質的に成るポリペプチド。
【請求項２】
A-βに対するナノ抗体が、4つのフレームワーク領域(それぞれFR1〜FR4)と、3つの相補性決定領域(それぞれCDR1〜CDR3)から成り、ここで：
(a)CDR1が、以下の配列：
GGTFSSVGMG[配列番号37]
GFTFSNYGMI[配列番号38]
GGTFSSIGMG[配列番号39]
GFTFSNYWMY[配列番号40]
GFTLSSITMT[配列番号41]
GRTFSIYNMG[配列番号42]
GRTFTSYNMG[配列番号43]
GFTFSNYWMY[配列番号44]
GGTFSSIGMG[配列番号45]
GGIYRVNTVN[配列番号46]
GFTFSNYWMY[配列番号47]
GFTLSSITMT[配列番号48]
からなる群から選ばれるアミノ酸配列、又は、
上記アミノ酸配列の1つと少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、なおさらに好ましくは少なくとも99%の配列同一性(本明細書の定義による)を有するアミノ酸配列からなる群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列；
及び／又は、
上記アミノ酸配列の1つと2又は1つだけの“アミノ酸の相違”(本明細書の定義による)を有するアミノ酸から成る群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列である；
及び／又は、
(b)CDR2が、以下の配列：
AISRSGDSTYYAGSVKG[配列番号49]
GISDGGRSTSYADSVKG[配列番号50]
AISRSGDSTYYADSVKG[配列番号51]
TISPRAAVTYYADSVKG[配列番号52]
TINSGGDSTTYADSVKG[配列番号53]
TITRSGGSTYYADSVKG[配列番号54]
TISRSGGSTYYADSVKG[配列番号55]
TISPRAGSTYYADSVKG[配列番号56]
AISRSGDSTYYADSVKG[配列番号57]
TITRAGSTNYVESVKG[配列番号58]
TISPRAANTYYADSVKG[配列番号59]
TINSGGDSTTYADSVKG[配列番号60]
から成る群から選ばれるアミノ酸配列、又は、
上記アミノ酸配列の1つと少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、なおさらに好ましくは少なくとも99%の配列同一性(本明細書の定義による)を有するアミノ酸配列から成る群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列；
及び／又は、
上記アミノ酸配列の1つと3、2又は1つだけの“アミノ酸の相違”(本明細書の定義による)を有するアミノ酸配列から成る群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列；
及び／又は、
(c)CDR3が、以下の配列：
RPAGTPINIRRAYNY[配列番号61]
AYGRGTYDY[配列番号62]
RPAGTAINIRRSYNY[配列番号63]
SLKYWHRPQSSDFAS[配列番号64]
GTYYSRAYYR[配列番号65]
ARIGAAVNIPSEYDS[配列番号66]
RPAGTPINIRRAYNY[配列番号67]
SLIYKARPQSSDFVS[配列番号68]
RPAGTAINIRRSYNY[配列番号69]
NGRWRSWSSQRDY[配列番号70]
SLRYRDRPQSSDFLF[配列番号71]
GTYYSRAYYR[配列番号72]
から成る群から選ばれるアミノ酸配列、又は、
上記アミノ酸配列の1つと少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、なおさらに好ましくは少なくとも99%の配列同一性(本明細書の定義による)を有するアミノ酸配列から成る群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列；
及び／又は、
上記アミノ酸配列の1つと3、2又は1つだけの“アミノ酸の相違”(本明細書の定義による)を有するアミノ酸配列から成る群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は、
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列である、
請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントが、ヒト化ナノ抗体又はそのフラグメントである、請求項１又は２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントが配列番号73〜105のいずれかに記載の配列に相当する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５】
A-βに対するナノ抗体、又はその機能的フラグメントの数が、少なくとも２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項６】
ポリペプチドのin vivo半減期を改善する少なくとも１つのポリペプチド、好ましくは少なくとも１つのナノ抗体又はその機能的フラグメントをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
ポリペプチドのin vivo半減期を改善する少なくとも１つのポリペプチドが、血清タンパク質に向けられたポリペプチド、好ましくは少なくとも１つのナノ抗体又はその機能的フラグメントである、請求項６に記載のポリペプチド。
【請求項８】
少なくとも１つのポリペプチド又はナノ抗体が、血清アルブミン、血清免疫グロブリン、チロキシン-結合タンパク質、トランスフェリン又はフィブリノーゲンに向けられたものである、請求項７に記載のポリペプチド。
【請求項９】
ポリペプチドが血液脳関門を通過できるようにする少なくとも１つのポリペプチド、好ましくは少なくとも１つのナノ抗体又はその機能的フラグメントをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
ナノ抗体 FC44又はFC5を含む、請求項９に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
A-βに対する少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントが、脳又は体の他の部分からアミロイド斑を除去できる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
A-βに対する少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントが、A-βと別のA-βの間の相互作用を阻止できる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントの１つ以上のアミノ酸が、実質的に抗原結合能を変えずに置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
A-βに対する少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントが、APP及びAPLPのセクレターゼ媒介切断、又はA-β切断産物を生じさせる他のいずれかの切断後に生成又は露出したネオ-エピトープに結合できる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
配列番号117〜183のいずれかで表される配列に相当する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
PEG化されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のポリペプチドをコードする核酸。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチド及び／又は請求項１７に記載の核酸を含む組成物。
【請求項１９】
場合により少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
アミロイド斑形成によって媒介される障害の治療、予防及び／又は軽減で使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチド、又は請求項１７に記載の核酸、又は請求項１８〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
アミロイド斑形成によって媒介される障害の治療、予防及び／又は軽減用薬物の調製のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチド、又は請求項１７に記載の核酸の使用。
【請求項２２】
(a)請求項１〜１５のいずれか１項に記載のポリペプチドをコードしている核酸、又は請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチドを発現できる核酸、を含む宿主細胞を、前記ポリペプチドの発現を許容する条件下で培養する工程、および、
(b)生成したポリペプチドを前記培養から回収する工程、を含み、
(c)場合により、前記ポリペプチドをPEG化する工程を含んでよい、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチドの製造方法。
【請求項２３】
宿主細胞が細菌細胞又は酵母菌細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
(a)サンプルを、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチドと接触させる工程、
(b)前記ポリペプチドの前記サンプルとの結合を検出する工程、および、
(c)工程(b)で検出された結合を基準と比較する工程、
を含み、前記サンプルに比較した結合における相違が、アミロイド斑形成の特徴がある疾患又は障害の診断指標となる、アミロイド斑形成によって媒介される疾患又は障害の診断方法。
【請求項２５】
(a)サンプルを、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチドと接触させる工程、
(b)前記サンプル中のA-βの量を決定する工程、および、
(c)工程(b)で決定された量を基準と比較する工程、
を含み、前記サンプルに比較した量の相違がアミロイド斑形成の特徴がある疾患又は障害の診断指標となる、アミロイド斑形成によって媒介される疾患又は障害の診断方法。
【請求項２６】
請求項２４又は２５に記載の方法で使用するための、アミロイド斑形成によって媒介される疾患又は障害の診断用キット。
【請求項２７】
１種以上のin vivo造影剤をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１】
A-βに対する少なくとも１つのナノ抗体若しくはその機能的フラグメントを含むポリペプチド、又は、A-βに対する少なくとも１つのナノ抗体若しくはその機能的フラグメントから本質的に成るポリペプチド。
【請求項２】
A-βに対するナノ抗体が、4つのフレームワーク領域(それぞれFR1〜FR4)と、3つの相補性決定領域(それぞれCDR1〜CDR3)から成り、ここで：
(a)CDR1が、以下の配列：
GGTFSSVGMG[配列番号37]
GFTFSNYGMI[配列番号38]
GGTFSSIGMG[配列番号39]
GFTFSNYWMY[配列番号40]
GFTLSSITMT[配列番号41]
GRTFSIYNMG[配列番号42]
GRTFTSYNMG[配列番号43]
GFTFSNYWMY[配列番号44]
GGTFSSIGMG[配列番号45]
GGIYRVNTVN[配列番号46]
GFTFSNYWMY[配列番号47]
GFTLSSITMT[配列番号48]
からなる群から選ばれるアミノ酸配列、又は、
上記アミノ酸配列の1つと少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、なおさらに好ましくは少なくとも99%の配列同一性(本明細書の定義による)を有するアミノ酸配列からなる群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列；
及び／又は、
上記アミノ酸配列の1つと2又は1つだけの“アミノ酸の相違”(本明細書の定義による)を有するアミノ酸から成る群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列である；
及び／又は、
(b)CDR2が、以下の配列：
AISRSGDSTYYAGSVKG[配列番号49]
GISDGGRSTSYADSVKG[配列番号50]
AISRSGDSTYYADSVKG[配列番号51]
TISPRAAVTYYADSVKG[配列番号52]
TINSGGDSTTYADSVKG[配列番号53]
TITRSGGSTYYADSVKG[配列番号54]
TISRSGGSTYYADSVKG[配列番号55]
TISPRAGSTYYADSVKG[配列番号56]
AISRSGDSTYYADSVKG[配列番号57]
TITRAGSTNYVESVKG[配列番号58]
TISPRAANTYYADSVKG[配列番号59]
TINSGGDSTTYADSVKG[配列番号60]
から成る群から選ばれるアミノ酸配列、又は、
上記アミノ酸配列の1つと少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、なおさらに好ましくは少なくとも99%の配列同一性(本明細書の定義による)を有するアミノ酸配列から成る群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列；
及び／又は、
上記アミノ酸配列の1つと3、2又は1つだけの“アミノ酸の相違”(本明細書の定義による)を有するアミノ酸配列から成る群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列；
及び／又は、
(c)CDR3が、以下の配列：
RPAGTPINIRRAYNY[配列番号61]
AYGRGTYDY[配列番号62]
RPAGTAINIRRSYNY[配列番号63]
SLKYWHRPQSSDFAS[配列番号64]
GTYYSRAYYR[配列番号65]
ARIGAAVNIPSEYDS[配列番号66]
RPAGTPINIRRAYNY[配列番号67]
SLIYKARPQSSDFVS[配列番号68]
RPAGTAINIRRSYNY[配列番号69]
NGRWRSWSSQRDY[配列番号70]
SLRYRDRPQSSDFLF[配列番号71]
GTYYSRAYYR[配列番号72]
から成る群から選ばれるアミノ酸配列、又は、
上記アミノ酸配列の1つと少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、なおさらに好ましくは少なくとも99%の配列同一性(本明細書の定義による)を有するアミノ酸配列から成る群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列；
及び／又は、
上記アミノ酸配列の1つと3、2又は1つだけの“アミノ酸の相違”(本明細書の定義による)を有するアミノ酸配列から成る群から選ばれるアミノ酸配列であって、
i)いずれのアミノ酸置換も好ましくは保存的アミノ酸置換(本明細書の定義による)であり；及び／又は、
ii)上記アミノ酸配列と比較して好ましくはアミノ酸置換だけを含み、アミノ酸の欠失又は挿入を含まない、前記アミノ酸配列である、
請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントが、ヒト化ナノ抗体又はそのフラグメントである、請求項１又は２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントが配列番号73〜105のいずれかに記載の配列に相当する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５】
A-βに対するナノ抗体、又はその機能的フラグメントの数が、少なくとも２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項６】
ポリペプチドのin vivo半減期を改善する少なくとも１つのポリペプチド、好ましくは少なくとも１つのナノ抗体又はその機能的フラグメントをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
ポリペプチドのin vivo半減期を改善する少なくとも１つのポリペプチドが、血清タンパク質に向けられたポリペプチド、好ましくは少なくとも１つのナノ抗体又はその機能的フラグメントである、請求項６に記載のポリペプチド。
【請求項８】
少なくとも１つのポリペプチド又はナノ抗体が、血清アルブミン、血清免疫グロブリン、チロキシン-結合タンパク質、トランスフェリン又はフィブリノーゲンに向けられたものである、請求項７に記載のポリペプチド。
【請求項９】
ポリペプチドが血液脳関門を通過できるようにする少なくとも１つのポリペプチド、好ましくは少なくとも１つのナノ抗体又はその機能的フラグメントをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
ナノ抗体 FC44又はFC5を含む、請求項９に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
A-βに対する少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントが、脳又は体の他の部分からアミロイド斑を除去できる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
A-βに対する少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントが、A-βと別のA-βの間の相互作用を阻止できる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントの１つ以上のアミノ酸が、実質的に抗原結合能を変えずに置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
A-βに対する少なくとも１つのナノ抗体、又はその機能的フラグメントが、APP及びAPLPのセクレターゼ媒介切断、又はA-β切断産物を生じさせる他のいずれかの切断後に生成又は露出したネオ-エピトープに結合できる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
配列番号117〜183のいずれかで表される配列に相当する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
PEG化されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のポリペプチドをコードする核酸。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチド及び／又は請求項１７に記載の核酸を含む組成物。
【請求項１９】
場合により少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
アミロイド斑形成によって媒介される障害の治療、予防及び／又は軽減で使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチド、又は請求項１７に記載の核酸、又は請求項１８〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
アミロイド斑形成によって媒介される障害の治療、予防及び／又は軽減用薬物の調製のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチド、又は請求項１７に記載の核酸の使用。
【請求項２２】
(a)請求項１〜１５のいずれか１項に記載のポリペプチドをコードしている核酸、又は請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチドを発現できる核酸、を含む宿主細胞を、前記ポリペプチドの発現を許容する条件下で培養する工程、および、
(b)生成したポリペプチドを前記培養から回収する工程、を含み、
(c)場合により、前記ポリペプチドをPEG化する工程を含んでよい、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチドの製造方法。
【請求項２３】
宿主細胞が細菌細胞又は酵母菌細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
(a)サンプルを、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチドと接触させる工程、
(b)前記ポリペプチドの前記サンプルとの結合を検出する工程、および、
(c)工程(b)で検出された結合を基準と比較する工程、
を含み、前記サンプルに比較した結合における相違が、アミロイド斑形成の特徴がある疾患又は障害の診断指標となる、アミロイド斑形成によって媒介される疾患又は障害の診断方法。
【請求項２５】
(a)サンプルを、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリペプチドと接触させる工程、
(b)前記サンプル中のA-βの量を決定する工程、および、
(c)工程(b)で決定された量を基準と比較する工程、
を含み、前記サンプルに比較した量の相違がアミロイド斑形成の特徴がある疾患又は障害の診断指標となる、アミロイド斑形成によって媒介される疾患又は障害の診断方法。
【請求項２６】
請求項２４又は２５に記載の方法で使用するための、アミロイド斑形成によって媒介される疾患又は障害の診断用キット。
【請求項２７】
１種以上のin vivo造影剤をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図４】
【図５−Ａ】
【図５−Ｂ】
【図３】
【図１ｂ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図４】
【図５−Ａ】
【図５−Ｂ】
【図３】
【公表番号】特表２００８−５１５４４６（Ｐ２００８−５１５４４６Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３６０９０（Ｐ２００７−５３６０９０）
【出願日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１１０１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４０１５３
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（５０７１２３８４４）アブリンクス ナームローゼ フェンノートシャップ (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１１０１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４０１５３
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（５０７１２３８４４）アブリンクス ナームローゼ フェンノートシャップ (4)
【Ｆターム（参考）】
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