アルコキシアルカンカルボン酸エステルの製造方法
【課題】温和な条件でも反応を円滑に進行でき、工業的な規模であっても、簡便に且つ効率よく、純度の高いアルコキシアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できる方法を提供する。
【解決手段】本発明の方法では、非プロトン性極性溶媒中で、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させ、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造する。非プロトン性極性溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いてもよく、ハロアルカンカルボン酸エステルとして３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを用いてもよい。反応混合液を中和又は酸性化した後、水とＣ５−１０アルカンとを混合して有機相に抽出し、抽出液を濃縮し、減圧蒸留してもよい。
【解決手段】本発明の方法では、非プロトン性極性溶媒中で、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させ、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造する。非プロトン性極性溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いてもよく、ハロアルカンカルボン酸エステルとして３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを用いてもよい。反応混合液を中和又は酸性化した後、水とＣ５−１０アルカンとを混合して有機相に抽出し、抽出液を濃縮し、減圧蒸留してもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、香料などのファインケミカルの中間体などとして有用なアルコキシアルカンカルボン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ファインケミカルの中間体などとして有用なアルコキシアルカンカルボン酸エステル（３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルなど）の製造方法として、従来から各種の手法が知られている。
【０００３】
例えば、特開平１−２４９７７８号公報（特許文献１）には、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルを水素化ナトリウムで処理後、ジメチルホルムアミド中、各種ヨウ化アルキルと反応させて３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルを得る方法が開示されている。また、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. ２００７年、１７巻、２４５２〜２４５５頁（非特許文献１）には、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルを水素化ナトリウムで処理後、ヨウ化プロピルと反応させて３−プロピルオキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルを得る方法が開示されている。しかし、これらの方法では、３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルが収率６０％程度で得られており、目的化合物を高い収率で得ることが困難である。
【０００４】
一方、特表２００７−５２１３１４号公報（特許文献２）には、炭酸カリウムの存在下、２，２−ジメチル−３−トシルオキシプロピオン酸メチルと３，５−ジメチルフェノールとをジメチルアセトアミド中で反応させ、３−（３，５−ジメチルフェニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルを得る方法が記載されている。また、Liebigs Ann.Chem. １９６９年、７２５巻、１０６―１１５頁（非特許文献２）には、ジメチルスルホキシド中、２，２−ジメチル−３−トシルオキシプロピオン酸メチル又は２，２−ジメチル−３−トシルオキシプロピオン酸エチルとナトリウムメトキシドとを反応させて３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル又は３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルを得る方法が記載されている。しかし、これらの方法では、収率が６０％程度で低いこと、副生物が多いこと、目的化合物との分離が困難であることなどの問題がある。
【０００５】
また、特開平７−２５８２６号公報（特許文献３）には、ヒドロキシカルボン酸エステルとアルコールとを、ゼオライトまたは水熱作用により得られたリン酸塩存在下に、高温下で反応させ、アルコキシカルボン酸エステルを得る方法が記載されている。この方法では、ヒドロキシカルボン酸から１段階でアルコキシカルボン酸を得られるというメリットはあるが、反応において実質的に２４０℃以上の高温が必要であり、工業的に実施する上で障害となる。
【特許文献１】特開平１−２４９７７８号公報（第７頁右下欄１８行〜第８頁右上欄第１３行）
【特許文献２】特表２００７−５２１３１４号公報（段落番号[0032]）
【特許文献３】特開平７−２５８２６号公報（特許請求の範囲、段落番号[0028]）
【非特許文献１】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. ２００７年、１７巻、２４５２〜２４５５頁
【非特許文献２】Liebigs Ann.Chem. １９６９年、７２５巻、１０６―１１５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、純度の高いアルコキシアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できる方法を提供することにある。
【０００７】
本発明の他の目的は、温和な条件でも反応を円滑に進行でき、工業的な規模であっても、簡便に且つ効率よく、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を達成するために鋭意検討した結果、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを、非プロトン性極性溶媒中、液相反応系で反応させると純度の高いアルコキシアルカンカルボン酸エステルを簡便にかつ効率よく、高収率で製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明の方法では、非プロトン性極性溶媒中で、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させ、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造する。
【００１０】
この方法において、前記非プロトン性極性溶媒はアミド系溶媒であり、前記ハロアルカンカルボン酸エステルは３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルであってもよい。また、例えば、前記非プロトン性極性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ハロアルカンカルボン酸エステルは３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルであり、金属アルコキシドはアルカリ金属アルコキシドであってもよい。
【００１１】
各成分の割合は、例えば、前記ハロアルカンカルボン酸エステル１モルに対して金属アルコキシドの割合が１〜２．５モル程度であり、前記ハロアルカンカルボン酸エステル１重量部に対して非プロトン性極性溶媒の割合が４〜１２．５重量部程度であってもよい。
【００１２】
前記製造方法は、６０〜１２０℃で反応させる反応工程の後、反応混合液に水及びＣ５−１０アルカンを添加してアルコキシアルカンカルボン酸エステルをＣ５−１０アルカン相に抽出する工程と、抽出したアルコキシアルカンカルボン酸エステルを減圧蒸留によって単離する工程とを含む方法であってもよい。
【００１３】
前記製造方法は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｃ１−２アシルアミン中で、３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させ、反応混合液を中和又は酸性化した後、水とＣ５−１０アルカンとを混合して３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを有機相に抽出し、抽出液を濃縮し、減圧蒸留する方法であってもよい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明では、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを非プロトン性極性溶媒中、液相反応系で反応させるため、純度の高いアルコキシアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できる。さらに、温和な条件でも反応を円滑に進行でき、工業的な規模であっても、簡便に且つ効率よく、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明では、非プロトン性極性溶媒中で、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させてアルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造する。
【００１６】
ハロアルカンカルボン酸エステルとしては特に制限されず、例えば、下記式（Ｉ）で表される化合物などが挙げられる。
【００１７】
【化１】
【００１８】
式（Ｉ）中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、又はアルキル基を表す。Ｒ３は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。ｍ及びｎは、同一又は異なって、０〜２の整数を表す。
【００１９】
Ｘとしては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などのハロゲン原子が挙げられる。好ましいハロゲン原子は、反応性の点からは臭素、ヨウ素原子であり、安価という点では塩素原子である。なお、塩素原子である場合、一般的に反応性が低下するが、本発明の反応系では高収率で目的化合物が得られるという点で優れている。
【００２０】
Ｒ１及びＲ２で表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などのＣ１−４アルキル基が例示される。好ましいＲ１及びＲ２は、水素原子又はＣ１−２アルキル基（特にメチル基）である。
【００２１】
Ｒ３のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などの直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−２０アルキル基（好ましくはＣ１−１０アルキル基、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基）などが挙げられる。Ｒ３のシクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ４−１０シクロアルキル基（好ましくはＣ４−８シクロアルキル基）などが挙げられる。Ｒ３のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ６−１２アリール基などが挙げられる。Ｒ３のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基などのＣ６−１２アリール−Ｃ１−４アルキル基などが挙げられる。Ｒ３のなかでも、直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、特に直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基（例えば、イソブチル基など）が好ましい。この場合、反応が円滑に進行し、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できる。
【００２２】
ｍ及びｎは、同一又は異なって、０〜２の整数を表すが、なかでも、ｍは１が好ましく、ｎは０が好ましい。
【００２３】
上記式（Ｉ）で表されるハロアルカンカルボン酸エステルとしては、例えば、３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルなどが挙げられる。具体的には、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルなどが挙げられる。ハロアルカンカルボン酸エステルは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステル（特に、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル）が好ましい。
【００２４】
金属アルコキシドとしては特に制限されず、例えば、下記式（ＩＩ）で表される化合物などを挙げることができる。
【００２５】
Ｍ（ＯＲ４）ｋ （ＩＩ）
式中、Ｍは金属、Ｒ４はアルキル基、ｋはＭの価数を示す。
【００２６】
金属アルコキシドの金属（Ｍ）としては、例えば、アルカリ金属（Ｍ：Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなど）、アルカリ土類金属（Ｍ：Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａなど）、遷移金属（周期律表のIｂ、IIｂ、IIIｂ、IVｂ、Vｂ、VIｂ、VIIｂ及び８族の金属（Ｍ：Ｔｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｃｕなど））が挙げられる。
【００２７】
金属アルコキシドのアルキル基（Ｒ４）としては特に制限はなく、例えば、直鎖状、分岐鎖状又は環状のいずれであってもよい。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ１−６直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ４−１０のシクロアルキル基などが挙げられる。アルキル基は、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソブチル基など直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−６アルキル基であってもよい（例えば、直鎖状又は分岐鎖状のＣ３−５アルキル基や直鎖状又は分岐鎖状のＣ４アルキル基）。
【００２８】
金属アルコキシドとしては、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、遷移金属アルコキシドが挙げられる。
【００２９】
アルカリ金属アルコキシドの具体例としては、例えば、リチウムアルコキシド（リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムブトキシドなどのリチウムＣ１−５アルコキシドなど）、ナトリウムアルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムイソブトキシドなどのナトリウムＣ１−５アルコキシドなど）、カリウムアルコキシド（カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムブトキシドなどのカリウムＣ１−５アルコキシドなど）などが挙げられる。
【００３０】
アルカリ土類金属アルコキシドの具体例としては、例えば、マグネシウムアルコキシド（マグネシウムジメトキシド、マグネシウムジエトキシド、マグネシウムジｎ−プロポキシド、マグネシウムジイソプロポキシド、マグネシウムジｎ−ブトキシド、マグネシウムジｓｅｃ−ブトキシド、マグネシウムジｔｅｒｔ−ブトキシドなどのマグネシウムジＣ１−５アルコキシドなど）、マグネシウムアルコキシドに対応するカルシウムアルコキシド、ストロンチウムアルコキシド、バリウムアルコキシドなどが挙げられる。
【００３１】
遷移金属アルコキシドの具体例としては、例えば、チタンアルコキシド（チタンメトキシド、チタンエトキシド、チタンｎ−プロポキシド、チタンイソプロポキシド、チタンｎ−ブトキシド、チタンイソブトキシドなどのチタンＣ１−５アルコキシドなど）などが挙げられる。また、チタンアルコキシドに対応するジルコニウムアルコキシド、バナジウムアルコキシド、マンガンアルコキシド、コバルトアルコキシド、銅アルコキシドなども挙げられる。
【００３２】
金属アルコキシドは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。金属アルコキシドのうち、アルカリ金属Ｃ１−５アルコキシド（例えば、ナトリウムイソブトキシドなどのナトリウムＣ１−４アルコキシド）が好ましい。
【００３３】
反応において、金属アルコキシドの割合（使用量）は、ハロアルカンカルボン酸エステル１モルに対して通常１〜２．５モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．８モル（特に１．２〜１．７モル）程度であってもよい。金属アルコキシドの割合が多すぎると転化率は向上するが、副生成物の割合が増えてしまうことがある。
【００３４】
ハロアルカンカルボン酸エステル及び金属アルコキシドに関し、上記式（Ｉ）で表されるハロアルカンカルボン酸エステルのＲ３と上記式（ＩＩ）で表される金属アルコキシドのＲ４とが同一のアルキル基（例えば、イソブチル基などの直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−６アルキル基）であることが好ましい。この場合、副生成物の生成を防ぐことができる。
【００３５】
反応溶媒に関し、一般的にウィリアムソンエーテル合成法の溶媒としては、金属アルコキシドの調製に用いたアルコールを使用することが多いが、アルコール類（メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、２−プロパノール、ｎ―ブタノール、イソブタノール、sec-ブタノール、ｔ−ブタノールなどの一価アルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどの多価アルコール類など）などのプロトン性極性溶媒を単独で使用すると、反応速度が遅い場合がある。本発明の製造方法でも、前記アルコール類では、反応が遅い、あるいは、金属アルコキシドが十分溶解しないため適切ではない。そのため、本発明における反応では、非プロトン性極性溶媒が使用される。
【００３６】
非プロトン性極性溶媒としては、例えば、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの鎖状アミド類、Ｎ−メチルピロリドンなどの環状アミド類など）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル、プロピオニトリルなどの脂肪族ニトリル類、ベンゾニトリルなどの芳香族ニトリル類など）、スルホキシド系溶媒（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は２種類以上組み合わせて使用してもよく、前記アルコール類と組み合わせてもよい。
【００３７】
これらの溶媒のうち、アミド系溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのＮ，Ｎ−ジアルキル−Ｃ１−２アシルアミン（特にＮ，Ｎ−ジメチル−Ｃ１−２アシルアミン）を使用する場合が多い。また、非プロトン性極性溶媒（例えば、鎖状アミド類などのアミド系溶媒）は単独で用いる場合が多く、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを単独で使用してもよい。
【００３８】
反応において、非プロトン性極性溶媒の割合（使用量）は特に制限されないが、目的化合物の単離効率などの点から、例えば、ハロアルカンカルボン酸エステル１重量部に対して、１〜２０重量部程度の範囲から選択でき、２〜１５重量部（例えば、４〜１２．５重量部）、好ましくは３〜１０重量部（例えば、５〜７重量部）、さらに好ましくは４〜８重量部（例えば、５．５〜６．５重量部）程度であってもよい。
【００３９】
反応において、基質が低濃度である場合に反応性の向上が期待できる点などから、ヨウ素アルカリ金属塩（ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなど）などのヨウ素化合物を添加してもよい。
【００４０】
反応は、例えば、所定の温度で液相系において、攪拌することにより行うことができる。反応温度は、通常６０℃以上（例えば、６０〜１２０℃）から選択でき、好ましくは７０〜１００℃（例えば、７０〜９０℃）、さらに好ましくは７５〜８５℃程度である。６０℃未満では、反応の進行が遅くなることがある。
【００４１】
反応時間は特に制限されないが、例えば、５〜４０時間（例えば、５〜３０時間）、好ましくは１０〜３５時間（例えば、１０〜２８時間）、さらに好ましくは２０〜３０時間（例えば、２０〜２７時間）程度であってもよい。反応は撹拌装置を備えた従来公知の装置などを用いて、バッチ式、セミバッチ式、連続式などで実施できる。
【００４２】
反応は、各成分を一括して又は逐次反応系に導入して行うことができ、例えば、予め金属アルコキシドを非プロトン性極性溶媒に溶解させた溶液を調製し、調製した溶液とハロアルカンカルボン酸エステルとを撹拌下で混合して、進行させることができる。この場合、反応を円滑に進行させることができ、高収率で目的化合物が得られる。
【００４３】
前記反応により、ハロアルカンカルボン酸エステルのハロゲン原子が金属アルコキシドのアルコキシ基に置換されたアルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造できる。例えば、上記式（Ｉ）で表されるハロアルカンカルボン酸エステルと上記式（ＩＩ）で表される金属アルコキシドとを反応させることにより、ハロゲン原子（Ｘ）がアルコキシ基（ＯＲ４）に置換され、下記式（ＩＩＩ）で表されるアルコキシアルカンカルボン酸エステル（３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルなど）が合成される。
【００４４】
【化２】
【００４５】
式中のＲ１〜Ｒ４、ｍ及びｎは前記と同様である。
【００４６】
反応混合液はそのまま単離精製工程に供してもよいが、反応終了後、反応混合液を中和又は酸性化した後、単離精製する場合が多い。中和又は酸性化には、無機酸（塩酸、硫酸など）の他、有機酸（酢酸など）を用いてもよい。中和又は酸性化は、ｐＨ７以下（例えば、３〜７）、好ましくは６以下（４〜６）になるまで、酸を添加することなどにより行うことができる。
【００４７】
反応の後、慣用の単離方法、例えば、濃縮、抽出、蒸留、晶析もしくはこれらを組み合わせた操作を用いて、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを単離することができる。単離は、通常抽出により行われる場合が多く、具体的には、水と水に対して分離可能な有機溶媒とを用いて分液する。前記水としては、中和又は酸性化に用いた酸水溶液（塩酸など）を用いてもよい。
【００４８】
水に対して分離可能な有機溶媒としては、炭化水素類[脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタンなど）、脂環族炭化水素（シクロヘキサンなど）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、メシチレンなど）、ハロゲン系炭化水素（塩化メチレン、クロロホルムなど）]、ケトン類（メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのアルキルケトンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのジアルキルエーテルなど）などが例示できる。これらの有機溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用してもよい。これらの有機溶媒のうち、脂肪族炭化水素（例えば、ヘプタン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、脂肪族鎖状エーテル類（例えば、ジイソプロピルエーテル）を使用する場合が多い。好ましい有機溶媒はヘプタンなどのＣ５−１０アルカン、特にＣ６−８アルカンである。
【００４９】
例えば、反応混合液に水とＣ５−１０アルカン（ヘプタンなど）とを添加して目的化合物を有機相に抽出し、有機相を濃縮して、Ｃ５−１０アルカン（ヘプタンなど）を１０〜１００ｈＰａ（例えば、５０ｈＰａ）の減圧下、３０〜４５℃で留去した後、減圧蒸留を行ってアルコキシアルカンカルボン酸エステルを単離することができる。減圧蒸留における減圧は、１〜１００ｈＰａ、好ましくは１０〜８０ｈＰａ（例えば、２０〜７０ｈＰａ）、さらに好ましくは３０〜６０ｈＰａ（特に、４０〜５０ｈＰａ）程度で行ってもよい。また、通常、減圧蒸留における温度は、３０〜１５０℃、好ましくは８０〜１４０℃、さらに好ましくは１１０〜１３０℃程度であってもよい。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明では、純度の高いアルコキシアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造でき、得られたアルコキシアルカンカルボン酸エステルは、医薬（例えば、セファロスポリン系抗生物質、プロトンポンプ阻害剤など）、農薬、香料などのファインケミカルの中間体などとして利用できる。
【実施例】
【００５１】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００５２】
実施例で得られた生成物の特性は、以下の方法により測定した。
【００５３】
（１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用い、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いて測定した。
【００５４】
実施例１
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（３９．６ｇ、０．４１２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８１６．２ｇ、１１．２ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６８．５ｇ、０．４１２ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（６６．２ｇ、０．３４４ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて１１時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（島津製作所（株）製 ＧＣ−１４Ａ、カラム ＣＢＰ−１０）で反応追跡を行い、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの消失を確認後、加熱を停止し、２５℃まで放冷した。続いて、１規定塩酸（５００．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）によりｐＨが２以下になるまで酸性化した後、ヘプタン（３４０．０ｇ、３．４０ｍｏｌ）を加え抽出した。分離したヘプタン層を水洗し、濃縮してヘプタンを５０ｈＰａの減圧下、３０〜４５℃で留去した後、１２５℃、５０ｈＰａで減圧蒸留し、３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルを３７．４％の収率で得た。
【００５５】
実施例２
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（８４．６ｇ、０．８８０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６１４．４ｇ、８．４１ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０３．１ｇ、０．６２１ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（９９．７ｇ、０．５１７ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて２７時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（島津製作所（株）製 ＧＣ−１４Ａ、カラム ＣＢＰ−１０）で反応追跡を行い、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの消失を確認後、加熱を停止し、２５℃まで放冷した。続いて、１規定塩酸（５００．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）によりｐＨが３以下になるまで酸性化した後、ヘプタン（２５０．０ｇ、２．４９ｍｏｌ）を加え抽出した。分離したヘプタン層を水洗し、濃縮してヘプタンを５０ｈＰａの減圧下、３０〜４５℃で留去した後、１２５℃、５０ｈＰａで減圧蒸留し、３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルを６５．１％の収率で得た。
【００５６】
実施例３
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（１６７．９ｇ、１．７５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２２０．２ｇ、１６．７ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１９８．０ｇ、１．０２８ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて１４時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（島津製作所（株）製 ＧＣ−１４Ａ、カラム ＣＢＰ−１０）で反応追跡を行い、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの消失を確認後、加熱を停止し、２５℃まで放冷した。続いて、１規定塩酸（９００．０ｇ、０．９０ｍｏｌ）によりｐＨが４以下になるまで酸性化した後、ヘプタン（５００．０ｇ、４．９９ｍｏｌ）を加え抽出した。分離したヘプタン層を水洗し、濃縮してヘプタンを５０ｈＰａの減圧下、３０〜４５℃で留去した後、１２５℃、５０ｈＰａで減圧蒸留し、３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルを７７．８％の収率で得た。
【００５７】
比較例１
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（０．６０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、トルエン（１１．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて６時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）反応追跡を行った痕跡量の３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルしか得られなかった。
【００５８】
比較例２
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（０．６０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、ピリジン（１２．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて６時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）反応追跡を行った痕跡量の３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルしか得られなかった。
【００５９】
比較例３
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（０．６０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１１．０３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて６時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）反応追跡を行った痕跡量の３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルしか得られなかった。
【００６０】
比較例４
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（０．６０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、イソブタノール（１０．３８ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて６時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）反応追跡を行った痕跡量の３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルしか得られなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、香料などのファインケミカルの中間体などとして有用なアルコキシアルカンカルボン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ファインケミカルの中間体などとして有用なアルコキシアルカンカルボン酸エステル（３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルなど）の製造方法として、従来から各種の手法が知られている。
【０００３】
例えば、特開平１−２４９７７８号公報（特許文献１）には、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルを水素化ナトリウムで処理後、ジメチルホルムアミド中、各種ヨウ化アルキルと反応させて３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルを得る方法が開示されている。また、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. ２００７年、１７巻、２４５２〜２４５５頁（非特許文献１）には、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルを水素化ナトリウムで処理後、ヨウ化プロピルと反応させて３−プロピルオキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルを得る方法が開示されている。しかし、これらの方法では、３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルが収率６０％程度で得られており、目的化合物を高い収率で得ることが困難である。
【０００４】
一方、特表２００７−５２１３１４号公報（特許文献２）には、炭酸カリウムの存在下、２，２−ジメチル−３−トシルオキシプロピオン酸メチルと３，５−ジメチルフェノールとをジメチルアセトアミド中で反応させ、３−（３，５−ジメチルフェニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルを得る方法が記載されている。また、Liebigs Ann.Chem. １９６９年、７２５巻、１０６―１１５頁（非特許文献２）には、ジメチルスルホキシド中、２，２−ジメチル−３−トシルオキシプロピオン酸メチル又は２，２−ジメチル−３−トシルオキシプロピオン酸エチルとナトリウムメトキシドとを反応させて３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル又は３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルを得る方法が記載されている。しかし、これらの方法では、収率が６０％程度で低いこと、副生物が多いこと、目的化合物との分離が困難であることなどの問題がある。
【０００５】
また、特開平７−２５８２６号公報（特許文献３）には、ヒドロキシカルボン酸エステルとアルコールとを、ゼオライトまたは水熱作用により得られたリン酸塩存在下に、高温下で反応させ、アルコキシカルボン酸エステルを得る方法が記載されている。この方法では、ヒドロキシカルボン酸から１段階でアルコキシカルボン酸を得られるというメリットはあるが、反応において実質的に２４０℃以上の高温が必要であり、工業的に実施する上で障害となる。
【特許文献１】特開平１−２４９７７８号公報（第７頁右下欄１８行〜第８頁右上欄第１３行）
【特許文献２】特表２００７−５２１３１４号公報（段落番号[0032]）
【特許文献３】特開平７−２５８２６号公報（特許請求の範囲、段落番号[0028]）
【非特許文献１】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. ２００７年、１７巻、２４５２〜２４５５頁
【非特許文献２】Liebigs Ann.Chem. １９６９年、７２５巻、１０６―１１５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、純度の高いアルコキシアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できる方法を提供することにある。
【０００７】
本発明の他の目的は、温和な条件でも反応を円滑に進行でき、工業的な規模であっても、簡便に且つ効率よく、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を達成するために鋭意検討した結果、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを、非プロトン性極性溶媒中、液相反応系で反応させると純度の高いアルコキシアルカンカルボン酸エステルを簡便にかつ効率よく、高収率で製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明の方法では、非プロトン性極性溶媒中で、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させ、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造する。
【００１０】
この方法において、前記非プロトン性極性溶媒はアミド系溶媒であり、前記ハロアルカンカルボン酸エステルは３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルであってもよい。また、例えば、前記非プロトン性極性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ハロアルカンカルボン酸エステルは３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルであり、金属アルコキシドはアルカリ金属アルコキシドであってもよい。
【００１１】
各成分の割合は、例えば、前記ハロアルカンカルボン酸エステル１モルに対して金属アルコキシドの割合が１〜２．５モル程度であり、前記ハロアルカンカルボン酸エステル１重量部に対して非プロトン性極性溶媒の割合が４〜１２．５重量部程度であってもよい。
【００１２】
前記製造方法は、６０〜１２０℃で反応させる反応工程の後、反応混合液に水及びＣ５−１０アルカンを添加してアルコキシアルカンカルボン酸エステルをＣ５−１０アルカン相に抽出する工程と、抽出したアルコキシアルカンカルボン酸エステルを減圧蒸留によって単離する工程とを含む方法であってもよい。
【００１３】
前記製造方法は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｃ１−２アシルアミン中で、３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させ、反応混合液を中和又は酸性化した後、水とＣ５−１０アルカンとを混合して３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを有機相に抽出し、抽出液を濃縮し、減圧蒸留する方法であってもよい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明では、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを非プロトン性極性溶媒中、液相反応系で反応させるため、純度の高いアルコキシアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できる。さらに、温和な条件でも反応を円滑に進行でき、工業的な規模であっても、簡便に且つ効率よく、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明では、非プロトン性極性溶媒中で、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させてアルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造する。
【００１６】
ハロアルカンカルボン酸エステルとしては特に制限されず、例えば、下記式（Ｉ）で表される化合物などが挙げられる。
【００１７】
【化１】
【００１８】
式（Ｉ）中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、又はアルキル基を表す。Ｒ３は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。ｍ及びｎは、同一又は異なって、０〜２の整数を表す。
【００１９】
Ｘとしては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などのハロゲン原子が挙げられる。好ましいハロゲン原子は、反応性の点からは臭素、ヨウ素原子であり、安価という点では塩素原子である。なお、塩素原子である場合、一般的に反応性が低下するが、本発明の反応系では高収率で目的化合物が得られるという点で優れている。
【００２０】
Ｒ１及びＲ２で表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などのＣ１−４アルキル基が例示される。好ましいＲ１及びＲ２は、水素原子又はＣ１−２アルキル基（特にメチル基）である。
【００２１】
Ｒ３のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などの直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−２０アルキル基（好ましくはＣ１−１０アルキル基、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基）などが挙げられる。Ｒ３のシクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ４−１０シクロアルキル基（好ましくはＣ４−８シクロアルキル基）などが挙げられる。Ｒ３のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ６−１２アリール基などが挙げられる。Ｒ３のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基などのＣ６−１２アリール−Ｃ１−４アルキル基などが挙げられる。Ｒ３のなかでも、直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、特に直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基（例えば、イソブチル基など）が好ましい。この場合、反応が円滑に進行し、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できる。
【００２２】
ｍ及びｎは、同一又は異なって、０〜２の整数を表すが、なかでも、ｍは１が好ましく、ｎは０が好ましい。
【００２３】
上記式（Ｉ）で表されるハロアルカンカルボン酸エステルとしては、例えば、３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルなどが挙げられる。具体的には、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルなどが挙げられる。ハロアルカンカルボン酸エステルは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステル（特に、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル）が好ましい。
【００２４】
金属アルコキシドとしては特に制限されず、例えば、下記式（ＩＩ）で表される化合物などを挙げることができる。
【００２５】
Ｍ（ＯＲ４）ｋ （ＩＩ）
式中、Ｍは金属、Ｒ４はアルキル基、ｋはＭの価数を示す。
【００２６】
金属アルコキシドの金属（Ｍ）としては、例えば、アルカリ金属（Ｍ：Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなど）、アルカリ土類金属（Ｍ：Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａなど）、遷移金属（周期律表のIｂ、IIｂ、IIIｂ、IVｂ、Vｂ、VIｂ、VIIｂ及び８族の金属（Ｍ：Ｔｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｃｕなど））が挙げられる。
【００２７】
金属アルコキシドのアルキル基（Ｒ４）としては特に制限はなく、例えば、直鎖状、分岐鎖状又は環状のいずれであってもよい。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ１−６直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ４−１０のシクロアルキル基などが挙げられる。アルキル基は、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソブチル基など直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−６アルキル基であってもよい（例えば、直鎖状又は分岐鎖状のＣ３−５アルキル基や直鎖状又は分岐鎖状のＣ４アルキル基）。
【００２８】
金属アルコキシドとしては、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、遷移金属アルコキシドが挙げられる。
【００２９】
アルカリ金属アルコキシドの具体例としては、例えば、リチウムアルコキシド（リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムブトキシドなどのリチウムＣ１−５アルコキシドなど）、ナトリウムアルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムイソブトキシドなどのナトリウムＣ１−５アルコキシドなど）、カリウムアルコキシド（カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムブトキシドなどのカリウムＣ１−５アルコキシドなど）などが挙げられる。
【００３０】
アルカリ土類金属アルコキシドの具体例としては、例えば、マグネシウムアルコキシド（マグネシウムジメトキシド、マグネシウムジエトキシド、マグネシウムジｎ−プロポキシド、マグネシウムジイソプロポキシド、マグネシウムジｎ−ブトキシド、マグネシウムジｓｅｃ−ブトキシド、マグネシウムジｔｅｒｔ−ブトキシドなどのマグネシウムジＣ１−５アルコキシドなど）、マグネシウムアルコキシドに対応するカルシウムアルコキシド、ストロンチウムアルコキシド、バリウムアルコキシドなどが挙げられる。
【００３１】
遷移金属アルコキシドの具体例としては、例えば、チタンアルコキシド（チタンメトキシド、チタンエトキシド、チタンｎ−プロポキシド、チタンイソプロポキシド、チタンｎ−ブトキシド、チタンイソブトキシドなどのチタンＣ１−５アルコキシドなど）などが挙げられる。また、チタンアルコキシドに対応するジルコニウムアルコキシド、バナジウムアルコキシド、マンガンアルコキシド、コバルトアルコキシド、銅アルコキシドなども挙げられる。
【００３２】
金属アルコキシドは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。金属アルコキシドのうち、アルカリ金属Ｃ１−５アルコキシド（例えば、ナトリウムイソブトキシドなどのナトリウムＣ１−４アルコキシド）が好ましい。
【００３３】
反応において、金属アルコキシドの割合（使用量）は、ハロアルカンカルボン酸エステル１モルに対して通常１〜２．５モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．８モル（特に１．２〜１．７モル）程度であってもよい。金属アルコキシドの割合が多すぎると転化率は向上するが、副生成物の割合が増えてしまうことがある。
【００３４】
ハロアルカンカルボン酸エステル及び金属アルコキシドに関し、上記式（Ｉ）で表されるハロアルカンカルボン酸エステルのＲ３と上記式（ＩＩ）で表される金属アルコキシドのＲ４とが同一のアルキル基（例えば、イソブチル基などの直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−６アルキル基）であることが好ましい。この場合、副生成物の生成を防ぐことができる。
【００３５】
反応溶媒に関し、一般的にウィリアムソンエーテル合成法の溶媒としては、金属アルコキシドの調製に用いたアルコールを使用することが多いが、アルコール類（メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、２−プロパノール、ｎ―ブタノール、イソブタノール、sec-ブタノール、ｔ−ブタノールなどの一価アルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどの多価アルコール類など）などのプロトン性極性溶媒を単独で使用すると、反応速度が遅い場合がある。本発明の製造方法でも、前記アルコール類では、反応が遅い、あるいは、金属アルコキシドが十分溶解しないため適切ではない。そのため、本発明における反応では、非プロトン性極性溶媒が使用される。
【００３６】
非プロトン性極性溶媒としては、例えば、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの鎖状アミド類、Ｎ−メチルピロリドンなどの環状アミド類など）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル、プロピオニトリルなどの脂肪族ニトリル類、ベンゾニトリルなどの芳香族ニトリル類など）、スルホキシド系溶媒（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は２種類以上組み合わせて使用してもよく、前記アルコール類と組み合わせてもよい。
【００３７】
これらの溶媒のうち、アミド系溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのＮ，Ｎ−ジアルキル−Ｃ１−２アシルアミン（特にＮ，Ｎ−ジメチル−Ｃ１−２アシルアミン）を使用する場合が多い。また、非プロトン性極性溶媒（例えば、鎖状アミド類などのアミド系溶媒）は単独で用いる場合が多く、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを単独で使用してもよい。
【００３８】
反応において、非プロトン性極性溶媒の割合（使用量）は特に制限されないが、目的化合物の単離効率などの点から、例えば、ハロアルカンカルボン酸エステル１重量部に対して、１〜２０重量部程度の範囲から選択でき、２〜１５重量部（例えば、４〜１２．５重量部）、好ましくは３〜１０重量部（例えば、５〜７重量部）、さらに好ましくは４〜８重量部（例えば、５．５〜６．５重量部）程度であってもよい。
【００３９】
反応において、基質が低濃度である場合に反応性の向上が期待できる点などから、ヨウ素アルカリ金属塩（ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなど）などのヨウ素化合物を添加してもよい。
【００４０】
反応は、例えば、所定の温度で液相系において、攪拌することにより行うことができる。反応温度は、通常６０℃以上（例えば、６０〜１２０℃）から選択でき、好ましくは７０〜１００℃（例えば、７０〜９０℃）、さらに好ましくは７５〜８５℃程度である。６０℃未満では、反応の進行が遅くなることがある。
【００４１】
反応時間は特に制限されないが、例えば、５〜４０時間（例えば、５〜３０時間）、好ましくは１０〜３５時間（例えば、１０〜２８時間）、さらに好ましくは２０〜３０時間（例えば、２０〜２７時間）程度であってもよい。反応は撹拌装置を備えた従来公知の装置などを用いて、バッチ式、セミバッチ式、連続式などで実施できる。
【００４２】
反応は、各成分を一括して又は逐次反応系に導入して行うことができ、例えば、予め金属アルコキシドを非プロトン性極性溶媒に溶解させた溶液を調製し、調製した溶液とハロアルカンカルボン酸エステルとを撹拌下で混合して、進行させることができる。この場合、反応を円滑に進行させることができ、高収率で目的化合物が得られる。
【００４３】
前記反応により、ハロアルカンカルボン酸エステルのハロゲン原子が金属アルコキシドのアルコキシ基に置換されたアルコキシアルカンカルボン酸エステルを製造できる。例えば、上記式（Ｉ）で表されるハロアルカンカルボン酸エステルと上記式（ＩＩ）で表される金属アルコキシドとを反応させることにより、ハロゲン原子（Ｘ）がアルコキシ基（ＯＲ４）に置換され、下記式（ＩＩＩ）で表されるアルコキシアルカンカルボン酸エステル（３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルなど）が合成される。
【００４４】
【化２】
【００４５】
式中のＲ１〜Ｒ４、ｍ及びｎは前記と同様である。
【００４６】
反応混合液はそのまま単離精製工程に供してもよいが、反応終了後、反応混合液を中和又は酸性化した後、単離精製する場合が多い。中和又は酸性化には、無機酸（塩酸、硫酸など）の他、有機酸（酢酸など）を用いてもよい。中和又は酸性化は、ｐＨ７以下（例えば、３〜７）、好ましくは６以下（４〜６）になるまで、酸を添加することなどにより行うことができる。
【００４７】
反応の後、慣用の単離方法、例えば、濃縮、抽出、蒸留、晶析もしくはこれらを組み合わせた操作を用いて、アルコキシアルカンカルボン酸エステルを単離することができる。単離は、通常抽出により行われる場合が多く、具体的には、水と水に対して分離可能な有機溶媒とを用いて分液する。前記水としては、中和又は酸性化に用いた酸水溶液（塩酸など）を用いてもよい。
【００４８】
水に対して分離可能な有機溶媒としては、炭化水素類[脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタンなど）、脂環族炭化水素（シクロヘキサンなど）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、メシチレンなど）、ハロゲン系炭化水素（塩化メチレン、クロロホルムなど）]、ケトン類（メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのアルキルケトンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのジアルキルエーテルなど）などが例示できる。これらの有機溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用してもよい。これらの有機溶媒のうち、脂肪族炭化水素（例えば、ヘプタン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、脂肪族鎖状エーテル類（例えば、ジイソプロピルエーテル）を使用する場合が多い。好ましい有機溶媒はヘプタンなどのＣ５−１０アルカン、特にＣ６−８アルカンである。
【００４９】
例えば、反応混合液に水とＣ５−１０アルカン（ヘプタンなど）とを添加して目的化合物を有機相に抽出し、有機相を濃縮して、Ｃ５−１０アルカン（ヘプタンなど）を１０〜１００ｈＰａ（例えば、５０ｈＰａ）の減圧下、３０〜４５℃で留去した後、減圧蒸留を行ってアルコキシアルカンカルボン酸エステルを単離することができる。減圧蒸留における減圧は、１〜１００ｈＰａ、好ましくは１０〜８０ｈＰａ（例えば、２０〜７０ｈＰａ）、さらに好ましくは３０〜６０ｈＰａ（特に、４０〜５０ｈＰａ）程度で行ってもよい。また、通常、減圧蒸留における温度は、３０〜１５０℃、好ましくは８０〜１４０℃、さらに好ましくは１１０〜１３０℃程度であってもよい。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明では、純度の高いアルコキシアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造でき、得られたアルコキシアルカンカルボン酸エステルは、医薬（例えば、セファロスポリン系抗生物質、プロトンポンプ阻害剤など）、農薬、香料などのファインケミカルの中間体などとして利用できる。
【実施例】
【００５１】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００５２】
実施例で得られた生成物の特性は、以下の方法により測定した。
【００５３】
（１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用い、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いて測定した。
【００５４】
実施例１
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（３９．６ｇ、０．４１２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８１６．２ｇ、１１．２ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６８．５ｇ、０．４１２ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（６６．２ｇ、０．３４４ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて１１時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（島津製作所（株）製 ＧＣ−１４Ａ、カラム ＣＢＰ−１０）で反応追跡を行い、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの消失を確認後、加熱を停止し、２５℃まで放冷した。続いて、１規定塩酸（５００．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）によりｐＨが２以下になるまで酸性化した後、ヘプタン（３４０．０ｇ、３．４０ｍｏｌ）を加え抽出した。分離したヘプタン層を水洗し、濃縮してヘプタンを５０ｈＰａの減圧下、３０〜４５℃で留去した後、１２５℃、５０ｈＰａで減圧蒸留し、３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルを３７．４％の収率で得た。
【００５５】
実施例２
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（８４．６ｇ、０．８８０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６１４．４ｇ、８．４１ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０３．１ｇ、０．６２１ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（９９．７ｇ、０．５１７ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて２７時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（島津製作所（株）製 ＧＣ−１４Ａ、カラム ＣＢＰ−１０）で反応追跡を行い、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの消失を確認後、加熱を停止し、２５℃まで放冷した。続いて、１規定塩酸（５００．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）によりｐＨが３以下になるまで酸性化した後、ヘプタン（２５０．０ｇ、２．４９ｍｏｌ）を加え抽出した。分離したヘプタン層を水洗し、濃縮してヘプタンを５０ｈＰａの減圧下、３０〜４５℃で留去した後、１２５℃、５０ｈＰａで減圧蒸留し、３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルを６５．１％の収率で得た。
【００５６】
実施例３
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（１６７．９ｇ、１．７５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２２０．２ｇ、１６．７ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１９８．０ｇ、１．０２８ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて１４時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（島津製作所（株）製 ＧＣ−１４Ａ、カラム ＣＢＰ−１０）で反応追跡を行い、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの消失を確認後、加熱を停止し、２５℃まで放冷した。続いて、１規定塩酸（９００．０ｇ、０．９０ｍｏｌ）によりｐＨが４以下になるまで酸性化した後、ヘプタン（５００．０ｇ、４．９９ｍｏｌ）を加え抽出した。分離したヘプタン層を水洗し、濃縮してヘプタンを５０ｈＰａの減圧下、３０〜４５℃で留去した後、１２５℃、５０ｈＰａで減圧蒸留し、３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルを７７．８％の収率で得た。
【００５７】
比較例１
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（０．６０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、トルエン（１１．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて６時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）反応追跡を行った痕跡量の３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルしか得られなかった。
【００５８】
比較例２
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（０．６０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、ピリジン（１２．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて６時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）反応追跡を行った痕跡量の３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルしか得られなかった。
【００５９】
比較例３
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（０．６０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１１．０３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて６時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）反応追跡を行った痕跡量の３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルしか得られなかった。
【００６０】
比較例４
（３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器にナトリウムイソブトキシド（０．６０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、イソブタノール（１０．３８ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加え、８０±５℃まで加熱してナトリウムイソブトキシドを完全溶解させた。続いて、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃にて６時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）反応追跡を行った痕跡量の３−イソブトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルしか得られなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非プロトン性極性溶媒中で、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させるアルコキシアルカンカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
非プロトン性極性溶媒がアミド系溶媒であり、ハロアルカンカルボン酸エステルが３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ハロアルカンカルボン酸エステルが３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルであり、金属アルコキシドがアルカリ金属アルコキシドである請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
ハロアルカンカルボン酸エステル１モルに対して金属アルコキシドの割合が１〜２．５モルであり、ハロアルカンカルボン酸エステル１重量部に対して非プロトン性極性溶媒の割合が４〜１２．５重量部である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
反応温度６０〜１２０℃で反応させる反応工程の後、反応混合液に水及びＣ５−１０アルカンを添加してアルコキシアルカンカルボン酸エステルをＣ５−１０アルカン相に抽出する工程と、抽出したアルコキシアルカンカルボン酸エステルを減圧蒸留によって単離する工程とを含む請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｃ１−２アシルアミン中で、３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させ、反応混合液を中和又は酸性化した後、水とＣ５−１０アルカンとを混合して３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを有機相に抽出し、抽出液を濃縮し、減圧蒸留する請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１】
非プロトン性極性溶媒中で、ハロアルカンカルボン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させるアルコキシアルカンカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
非プロトン性極性溶媒がアミド系溶媒であり、ハロアルカンカルボン酸エステルが３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ハロアルカンカルボン酸エステルが３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルであり、金属アルコキシドがアルカリ金属アルコキシドである請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
ハロアルカンカルボン酸エステル１モルに対して金属アルコキシドの割合が１〜２．５モルであり、ハロアルカンカルボン酸エステル１重量部に対して非プロトン性極性溶媒の割合が４〜１２．５重量部である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
反応温度６０〜１２０℃で反応させる反応工程の後、反応混合液に水及びＣ５−１０アルカンを添加してアルコキシアルカンカルボン酸エステルをＣ５−１０アルカン相に抽出する工程と、抽出したアルコキシアルカンカルボン酸エステルを減圧蒸留によって単離する工程とを含む請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｃ１−２アシルアミン中で、３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルと金属アルコキシドとを反応させ、反応混合液を中和又は酸性化した後、水とＣ５−１０アルカンとを混合して３−アルコキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを有機相に抽出し、抽出液を濃縮し、減圧蒸留する請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−４７５５０（Ｐ２０１０−４７５５０Ａ）
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２１５３８０（Ｐ２００８−２１５３８０）
【出願日】平成２０年８月２５日（２００８．８．２５）
【出願人】（０００００２９０１）ダイセル化学工業株式会社 (1,236)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２５日（２００８．８．２５）
【出願人】（０００００２９０１）ダイセル化学工業株式会社 (1,236)
【Ｆターム（参考）】
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