アルコールロックとゲンチアナバイオレットカテーテルの組合せ
ゲンチアナバイオレットで処理した埋め込み可能なカテーテル、及びカテーテルをアルコールで消毒する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
米国仮特許出願第６０／９９７，４０３号（出願日：２００７年１０月３日）の優先権の利益を享受するものであり、上記出願の内容は参照されることにより明細書の開示の一部とされる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、微生物の付着及び／又は成長を抑制することにより、器具に関連する感染を防止するために、アルコールロック溶液との相乗的組合せで使用するゲンチアナバイオレットを器具内に被覆として配合又はバルク分散させた、医療用器具に関し、とりわけ、例えば静脈内カテーテル等のカテーテルに関する。
【発明の背景】
【０００３】
本明細書全体を通して様々文献を引用するが、これら文献は本発明の属する技術をより詳細に説明するためのものであり、これらの文献は引用されることにより本明細書の開示の一部とされる。
【０００４】
静脈内カテーテルは、人体中に配置した場合、微生物の付着点として作用し、生物被膜形成及び感染につながる。カテーテルハブの感染及びカテーテルに関連する血流感染は、内在カテーテルを有する患者にとって大きな合併症である（例えばＳａｆｄａｒ及びＭａｋｉ ２００３、Ｓａｉｎｔら、２０００）。
【０００５】
エチルアルコール（エタノール）及び他のアルコールの抗菌活性は周知である。濃度６０〜７０％のイソプロピルアルコールは、表面及び皮膚を消毒するための抗菌剤として広く使用されている。濃度１０％のエチルアルコールは、ほとんどの微生物の成長を抑制し、４０％以上の濃度で、一般的に殺菌性があると考えられている（Ｓｉｓｓｏｎｓら、１９９６）。
【０００６】
抗菌性ロック溶液は、患者の血流への微生物の内腔（ｌｕｍｉｎａｌ）導入に対処するために使用されている。エタノールをロック溶液として使用することは公知である（Ｂａｌｌら、２００３、Ｄａｎｎｅｎｂｅｒｇら、２００３、Ｍｅｔｃａｌｆら、２００４、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｎｅｗｓ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ａｕｇｕｓｔ１０，２００５、米国特許第６，３５０，２５１号、米国公開特許出願第ＵＳ２００５／００１３８３６号及び第ＵＳ２００７／０２０２１７７号）。静脈内器具の製造に一般的に使用される重合体は、７０％エチルアルコールと相容性があることが示されている（Ｃｒｎｉｃｈら、２００５）が、全ての重合体に相容性があるわけではない。他の抗菌剤を、エチルアルコールを包含する低級アルコールのロック溶液に加えることも開示されている（米国公開特許出願第ＵＳ２００５／００１３８３６号及び第ＵＳ２００７／０２０２１７７号）。３％のヨウ素化されたアルコールで満たした防腐剤チャンバーを含むカテーテルハブは、カテーテルに関連する血流感染を、標準ハブモデルと比較して、大きく低減させることが示されている（Ｓｅｇｕｒａら、１９９６）。Ｆｉｎｃｈらは、米国特許第６，５９２，５６４号、第６，６７９，８７０号及び第６，６８５，６９４号において、トリクロサン又はタウロリジンを、エチルアルコール（エタノール）を包含する低級アルコールのカテーテルロック溶液に加えることを開示している。抗生物質をカテーテルロック溶液に加えることは、感染防止（予防）及び処置手法として記載されている（Ｂｅｓｔｕｌら、２００５、Ｏ’Ｇｒａｄｙら、２００２）。
【０００７】
器具に関連する感染を防止するのに役立つ手法の一つは、防腐剤ゲンチアナバイオレット（ＧＶ）で器具を処理することである。米国特許第５，７０９，６７２号は、ゲンチアナバイオレットの溶剤含浸を記載している。米国公開特許出願第ＵＳ２００３／００７８２４２ Ａ１号、ＵＳ２００５／０１３１３５６ Ａ１号、及びＵＳ２００５／０１９７６３４ Ａ１号には、染料、例えばゲンチアナバイオレット用の溶剤含浸を開示している。Ｈａｎｎａら（２００６）は、ゲンチアナバイオレット及びクロロヘキシジンを含むゲンジンでカテーテルを含浸することを開示している。医療用器具の被覆に使用できるゲンチアナバイオレットを含む抗菌性重合体組成物が開示されている（ＰＣＴ公開国際特許出願第ＷＯ ０３／０６６７２１号）。Ｓｈａｎｂｒｏｍ（米国特許第６，３６１，７８６号）は、抗菌性染料、例えばゲンチアナバイオレットを、他の医療用器具でメグルミンとの組合せで使用することを開示している。米国公開特許出願ＵＳ２００７／０１２９６９０号は、カテーテルの本体の基部に配置された抗菌剤、例えばゲンチアナバイオレットを含むカテーテルを記載している。
【０００８】
これらの感染との戦いにおける進歩にも関わらず、カテーテル等のような埋め込み可能な医療用器具の感染を防止するために、改良された手法が求められている。カテーテル、とりわけ、長期間使用するカテーテルに関連する血流感染の防止が強く求められている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、毒性の危険性を低減した、カテーテル等の埋め込み可能な医療用器具の感染を阻止するための、ゲンチアナバイオレットとアルコールとの間に相乗的な関係があるという発見に基づいている。
【００１０】
本発明は、アルコールを含んでなる溶液で少なくとも部分的に満たされたルーメンを含んでなる埋め込み可能なカテーテルであって、前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸されている、及び／又は前記ルーメンの内側表面がゲンチアナバイオレットで被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテル中に、カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、カテーテルを提供する。
【００１１】
本発明は、生体内でアルコール消毒することができる埋め込み可能なカテーテルであって、前記カテーテルがゲンチアナバイオレットで含浸されている、及び／又は前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで被覆された内側ルーメンを含んでなり、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテル中に、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制（ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）濃度で存在する、カテーテルも提供する。
【００１２】
本発明は、被験者中に埋め込まれたカテーテルを消毒又は感染防止するための、カテーテルの内側ルーメンを、アルコールを含んでなる溶液でフラッシングすることを含んでなる方法であって、前記埋め込まれたカテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸されている、及び／又は前記内側ルーメンがゲンチアナバイオレットで被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテル中に、カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、方法をさらに提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明は、アルコールを含んでなる溶液で少なくとも部分的に満たされたルーメンを含んでなる埋め込み可能なカテーテルであって、前記ルーメンの少なくとも内側表面が、ゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、カテーテルを提供する。
【００１４】
カテーテルの別の例では、ゲンチアナバイオレットが、カテーテルの少なくとも０．０５質量％、又は少なくとも０．１質量％、又は少なくとも０．５質量％、又は少なくとも１質量％の濃度で存在する。ゲンチアナバイオレットは、カテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも１５μｇゲンチアナバイオレットの濃度で、例えばカテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも５０〜５００μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在することができる。
【００１５】
ゲンチアナバイオレットは、カテーテル中に、アルコールの不存在下、カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在することができる、及び／又はアルコールは、ゲンチアナバイオレットの不存在下で、カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在することができる。ここで使用するゲンチアナバイオレット又はアルコールの「準抑制」濃度とは、埋め込み可能なカテーテル上の微生物の付着又は成長を阻止又は低減するのに必要な濃度より低い濃度である。最小抑制濃度は、例えば本明細書の例に記載するようにして、決定することができる。
【００１６】
アルコールは、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールの一種以上でよい。エタノールが好ましいアルコールである。アルコールを含む溶液は、抗凝血薬、例えばヘパリンをさらに含んでなることができる。アルコールは、溶液中に例えば２５〜３０％の濃度で存在することができる。
【００１７】
本発明は、生体内でアルコール消毒することができる埋め込み可能なカテーテルであって、前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆された内側表面を有するルーメンを含んでなり、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテル中に、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、カテーテルも提供する。カテーテルは、ゲンチアナバイオレットの不存在下、カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度でアルコールを含んでなる溶液で、生体内で消毒することができる。
【００１８】
埋め込み可能なカテーテルが被験者中に埋め込まれており、使用されていない場合、カテーテルは、アルコールを含む溶液で満たし、次いで栓をするか、又は「ロック」することができる。アルコールロックは、一種以上の抗凝血薬を含むことができる。アルコールロックは、カテーテルを使用しない期間中、又は医師が指定する期間中、所定の位置に放置することができる。
【００１９】
本発明は、被験者中に埋め込まれたカテーテルを消毒又は感染防止するための、前記カテーテルのルーメンを、アルコールを含んでなる溶液でフラッシングすることを含んでなる方法であって、前記ルーメンの少なくとも内側表面が、ゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、方法を提供する。カテーテルの別の例では、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．０５質量％、又は少なくとも０．１質量％、又は少なくとも０．５質量％、又は少なくとも１質量％の濃度で存在する。ゲンチアナバイオレットは、カテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも１５μｇゲンチアナバイオレットの濃度で、例えばカテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも５０〜５００μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在することができる。
【００２０】
本発明の方法では、ゲンチアナバイオレットは、カテーテル中に、アルコールの不存在下、カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在することができる、及び／又はアルコールは、ゲンチアナバイオレットの不存在下、カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在することができる。
【００２１】
カテーテルは、生体内で、アルコール５〜１００％、好ましくはアルコール２５〜７０％、より好ましくはアルコール２５〜５０％、さらに好ましくはアルコール２５〜３０％を含んでなる溶液で消毒することができる。アルコールは、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールの一種以上でよい。エタノールが好ましいアルコールである。アルコールを含む溶液は、抗凝血薬、例えばヘパリン又はクエン酸塩、をさらに含んでなることができる。
【００２２】
好ましくは、本発明の埋め込み可能なカテーテル及び方法で、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを包含する、菌類、グラム陽性又はグラム陰性病原性微生物の一種以上の成長が抑制される。カテーテル周囲の微生物、例えばＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、の抑制区域（ＺＯＩ）半径は、エタノール不存在下でのＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２５％増加させることができる。好ましくは、カテーテル周囲の微生物、例えばＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、の抑制区域（ＺＯＩ）半径は、エタノール不存在下でのＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも５０％、又は少なくとも７５％増加する。より好ましくは、カテーテル周囲の微生物、例えばＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、の抑制区域（ＺＯＩ）半径は、エタノール不存在下でのＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２倍である。抑制区域は、例えば記載のように決定することができる。
【００２３】
ゲンチアナバイオレットは、カテーテル中に含浸させるか、又は上に被覆される唯一の感染防止剤でよい。しかし、ゲンチアナバイオレットに加えて、カテーテルは、抗生物質、ミノサイクリン、リファンピン、クリンダマイシン、抗真菌剤、防腐剤、抗菌性染料、ビグアニド、フェノール類、第四級アンモニウム塩、陽イオン系ステロイド、トリクロサン、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸塩、タウロリジン、５−フルオロウラシル、銀、銀塩、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロロヘキシジン又はイトラコナゾール又はそれらの誘導体もしくは塩の一種以上からなる群から選択された物質で含浸又は被覆することもできる。
【００２４】
カテーテル中のクロロヘキシジンは、クロロヘキシジン塩基及び／又はクロロヘキシジン塩の形態でよい。クロロヘキシジン塩としては、例えばクロロヘキシジンジホスファニレート、クロロヘキシジンジグルコネート、クロロヘキシジンジアセテート、クロロヘキシジンジヒドロクロリド、クロロヘキシジンジクロリド、クロロヘキシジンジヒドロヨージド、クロロヘキシジンジパークロレート、クロロヘキシジンジナイトレート、クロロヘキシジンサルフェート、クロロヘキシジンサルファイト、クロロヘキシジンチオサルフェート、クロロヘキシジンジ酸ホスフェート、クロロヘキシジンジフルオロホスフェート、クロロヘキシジンジホルメート、クロロヘキシジンジプロピオネート、クロロヘキシジンジ−ヨードブチレート、クロロヘキシジンジ−ｎ−バレレート、クロロヘキシジンジカプロエート、クロロヘキシジンマロネート、クロロヘキシジンスクシネート、クロロヘキシジンマレエート、クロロヘキシジンタートレート、クロロヘキシジンジモノグリコレート、クロロヘキシジンモノジグリコレート、クロロヘキシジンジラクテート、クロロヘキシジンジ−アルファ−ヒドロキシイソブチレート、クロロヘキシジンジグルコヘプトネート、クロロヘキシジンジ−イソチオネート、クロロヘキシジンジベンゾエート、クロロヘキシジンジシンナメート、クロロヘキシジンジマンデレート、クロロヘキシジンジ−イソフタレート、クロロヘキシジンジ−２−ヒドロキシナフトエート、及びクロロヘキシジンエムボネートが挙げられる。クロロヘキシジンの好ましい形態としては、クロロヘキシジン塩基及びクロロヘキシジンスクシネートが挙げられる。
【００２５】
カテーテルは、被験者中の、例えば血管等のような脈管、又は身体空洞中に埋め込むことができる。そのようなカテーテルの例としては、経皮カテーテル、末梢カテーテル、中枢カテーテル、静脈カテーテル、及び動脈カテーテルを包含する血管カテーテル、泌尿カテーテル、及び透析カテーテルが挙げられる。
【実施例】
【００２６】
本発明を下記の実験詳細項で説明するが、この項は、本発明を理解し易くするために記載するのであって、その後に記載する特許請求の範囲で規定する本発明の範囲を限定するものではない。
【実験の詳細】
【００２７】
例Ｉ．−ゲンチアナバイオレット処理したカテーテル及びアルコールを使用する微生物の成長抑制
問題とする幾つかの病原体に対するエタノールの最小抑制濃度（ＭＩＣ）及び最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の測定は、標準的な微生物学的技術を使用して行った。エタノールを下記の濃度百分率（％）、５０、４０、３０、２５、２０、１５、１２、１０、７及び５で試験した。希釈液は、Ｃａｔｉｏｎｉｃ Ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ （ＣＡＭＨＢ）で調製した。試験は全て、希釈された抗菌剤及び接種物を含めて総試験容積１００μｌのマイクロタイタープレートで行った。抗菌剤の濃縮物は、２倍濃度で調製し、マイクロタイタープレートの各ウェルに５０μＬを加え、そこに試験微生物の接種物５０μＬを加え、目標試験濃度を得た。
【００２８】
接種物は、寒天プレートから単離したコロニーをトリプチケース大豆肉汁培地（ＴＳＢ）１０ｍＬに移し、３７℃で４時間培養することにより、調製した。続いて細胞を遠心分離し、リン酸塩緩衝剤を加えた食塩水中に２回再分散させた。この最近懸濁液の個体数は、６７０ｎｍにおける光学密度を読むことにより、決定した。ＣＡＭＨＢを希釈剤として使用し、接種物の最終濃度を約５ｘ１０６ｃｆｕ／ｍＬに調節した。Ｍｉｌｅｓ及びＭｉｓｒａ滴計数法を使用して初期濃度を確認した。マイクロタイタープレートの各試験ウェルに、接種物５０μＬを、２倍濃度の供試抗菌剤５０μＬと共に加えた。培養は３７℃で１６〜２０時間であった。
【００２９】
ＭＩＣは、肉眼で検出される、マイクロ希釈ウェル中で微生物の成長を完全に抑制した抗菌剤の最低濃度であった。ＭＢＣ値を測定するために、成長の抑制を示す各ウェルから５０μＬを取り出した（ＭＩＣ以上）。これらの抗菌剤の抑制濃縮物から得た溶液をＣＡＭＨＢで、試験微生物の成長を最早抑制しないであろう濃度に希釈した。回収計数は、希釈した材料のアリコートを、５％ヒツジ血液を含むＴＳＡプレート上に延ばし、３７℃で２４時間培養することにより、得た。ＭＢＣ値は、コロニー形成単位が、ＭＩＣで窒素酸化物還元単位の１％に等しい濃度として計算した。
【００３０】
各種の一般的な病原体に対して測定した最小抑制（ＭＩＣ）及び最小殺菌（ＭＢＣ）エタノール濃度を表１に示す。これらの結果は、２５％を超えるエタノール濃度におけるロックが、ほとんどの一般的に見られる感染病原体に対して殺菌性であることを示唆している。７％未満の濃度では、溶液は微生物の成長を抑制しない。５％エタノールが、問題とする全ての微生物に対して準抑制濃度であると確認された。
【００３１】
【表１】
【００３２】
準抑制エタノール濃度でゲンチアナバイオレット処理したカテーテルの組合せを試験するために、１５個の仏国製ポリウレタン（Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ）カテーテルを、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、及び０．０１％ゲンチアナバイオレット溶液（溶剤８０／１５／５メチルエチルケトン／水／アセトン）で２時間処理した。次いで、これらのカテーテルを２時間空気乾燥させ、続いて５０℃で一晩真空乾燥させた。乾燥したカテーテル部分を切断し、エタノールを最終希釈５％に加えたか、又はエタノールを加えなかったＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ２寒天（ＭＨ）中に浸漬した。プレートを３７℃で培養し、抑制区域を２４時間後に測定した。
【００３３】
表２に示すように、準抑制エタノール濃度をゲンチアナバイオレット処理したカテーテルとの組合せで使用することにより、いずれかの処理単独の使用に対して、抗菌保護特性が大きく強化された。
【００３４】
【表２】
例ＩＩ〜ＶＩは、ゲンチアナバイオレット処理したカテーテルの例を示す。
例ＩＩ及びＩＩＩ−ゲンチアナバイオレットのＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ樹脂中への配合
【００３５】
コンパウンディング及び押出製法によりゲンチアナバイオレットをＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ樹脂中に配合する実験を行った。これらの例では、ゲンチアナバイオレットをＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａペレット上に、樹脂をゲンチアナバイオレット／エタノール混合物中に浸漬することにより被覆し、溶剤を通常の条件で蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆したペレットを押出機又はコンパウンダー中に供給し、チューブ又はストランドペレット化されたペレットを製造した。ゲンチアナバイオレットは、粉末としてポリマー樹脂と共に直接供給し、コンパウンディング及び押出することもできる。驚くべきことに、ここに開示する高温製法を使用することにより、これまで開示されているよりも、はるかに高いゲンチアナバイオレットの装填を、ゲンチアナバイオレットの化学構造を分解することなく、達成することができた。
【００３６】
例２ Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ樹脂と０．５％ゲンチアナバイオレットのコンパウンド
ゲンチアナバイオレット（Ｓｃｉｅｎｃｅｌａｂ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）５ｇを９９％エタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）２５０ｍｌに溶解させた。Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）樹脂１０００ｇをゲンチアナバイオレット／エタノール溶液に加えた。エタノール溶剤を、ドラフト（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｆｕｍｅ ｈｏｏｄ）中、通常条件で一晩かけて蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆されたペレットを、コンパウンディングの前に、５０℃及び３０インチＨｇで２４時間乾燥させた。
【００３７】
乾燥させたゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を、Ｋ−ｔｒｏｎフィーダー（Ｐｉｔｍａｎ，ＮＪ）から、１８ｍｍ Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚインターメッシング二軸スクリュー押出機（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）中に、２．５ｋｇ／時間の速度で少量供給した（ｓｔａｒｖｅ−ｆｅｄ）。押出機は、スクリュー速度２３１ ｒｐｍに設定し、バレル区域温度は３２９°Ｆ（１６５℃）〜３３８°Ｆ（１７０℃）に設定した。押出物は、小さなペレットにペレット化した。
【００３８】
例３ ゲンチアナバイオレットを装填したＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）チューブ
ゲンチアナバイオレット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）２０ｇをエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）１０００ｍｌに溶解させた。Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）樹脂１０００ｇをゲンチアナバイオレット／エタノール溶液に加えた。エタノール溶剤を、ドラフト中、通常条件で一晩かけて蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を、コンパウンディングの前に、６５℃及び３０インチＨｇで４時間乾燥させた。
【００３９】
乾燥したゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を５／８’ Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ単軸スクリュー（Ｃｅｄａｒ Ｇｒｏｖｅ，ＮＪ）マイクロ押出機中に重力供給した。マイクロ押出機は、スクリュー速度２０ｒｐｍに設定し、バレル区域温度は３６０°Ｆ〜３７５°Ｆに設定した。５ＦｒチューブをＢＨ２５ツール（Ｓａｎ Ｍａｒｃｏｓ，ＣＡ）から引き出した。
【００４０】
Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）中にコンパウンディングしたゲンチアナバイオレットのＨＰＬＣによる分析
コンパウンディングした樹脂及びチューブ試料からゲンチアナバイオレット含有量をＨＰＬＣ法により分析した。ＧＶ装填した樹脂又はコンパウンディングしたペレットに対するＨＰＬＣ分析は、各試料（ｎ＝３）の大体１０〜２０ペレット（使用した原料の重量に応じて）に相当する０．１〜０．３ｇを秤量し、５０ｍＬ遠心分離管中、ＴＨＦ（５ｍＬ又は７．５ｍＬ）中で温浸することにより、行った。試料を４５分間放置し、次いで全ての重合体が溶解するまでボルテックス処理した。次いで、等量の脱イオン（ＤＩ）水を加え（５又は７．５ｍＬ）、試料を再度５分間ボルテックス処理し、次いで１０分間遠心分離した。次いで、各試料の一部をＨＰＬＣバイアルに加え、キャップをしてからＨＰＬＣ分析を行った。
【００４１】
チューブに対するＨＰＬＣ分析は、各試料（ｎ＝３）の１ｃｍ断片を測定して切断し、５０ｍＬ遠心分離管中、ＴＨＦ（１０ｍＬ又は２０ｍＬ）中で温浸することにより、行った。試料を４５分間放置し、次いで５分間又は重合体が管の底に付着しなくなるまで、ボルテックス処理した。次いで、等量の脱イオン（ＤＩ）水を加え（１０ｍＬ又は２０ｍＬ）、試料を再度５分間ボルテックス処理し、次いで１０分間遠心分離した。次いで、各試料の一部をＨＰＬＣバイアルに加え、キャップをしてからＨＰＬＣ分析を行った。
【００４２】
ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ上で、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−ＣＮ ５μ ４．６×１５０ｍｍカラム及び対応するガードカラムを使用して行った。勾配プログラムは、２個の溶剤貯蔵部、すなわち、
ＭＰ Ａ：１００％ＤＩ水／０．２％トリフルオロ酢酸
ＭＰ Ｂ：１００％アセトニトリル／０．２％トリフルオロ酢酸
プログラム：０〜５分 ３５％Ｂ、５〜６分 ３５〜４０％Ｂ、６〜１２分 ４０％Ｂ、１２〜１６分 ３５％Ｂ
を使用して実行した。
【００４３】
コンパウンディングした樹脂及び押し出したチューブのゲンチアナバイオレット含有量を表３に示す。表４は、標準対試料におけるゲンチアナバイオレットピークの相対的ピーク面積の比較を示す。面積百分率は、クロマトグラムに示す他のピークではなく、３個のピークの総面積だけを基にしている。表５は、標準対試料（Ａｌｄｒｉｃｈから市販）におけるゲンチアナバイオレットピークの相対的ピーク面積の比較を示す。
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
例ＩＶ．−押し出したゲンチアナバイオレットの分解に対する温度の影響
Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）押出ｗ／３０％充填材におけるゲンチアナバイオレット
押し出したゲンチアナバイオレットは、処理温度２１７℃で分解する（約２０９℃で開始）が、約２０７℃未満での処理は、ゲンチアナバイオレットを分解しないことが分かった。温度の影響に関する驚くべき発見の一つは、特定区分のポリウレタンは分解温度未満で加工できるが、他の区分は加工できないことである。
【００４８】
安定したゲンチアナバイオレットのコンパウンディング条件
バレル温度
区域１〜５＝１７０℃
区域６＝１７５℃
溶融物温度＝１９４℃
スクリュー速度＝１００ ｒｐｍ
圧力＝約１８０ ｂａｒ
【００４９】
分解したゲンチアナバイオレットのコンパウンディング温度
区域１〜６＝２１７℃
【００５０】
コンパウンディングは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＡＣＳ等級ゲンチアナバイオレット、ロット０１６Ｋ３６９１で行った。ＨＰＬＣ分析は、例ＩＩに及びＩＩＩに記載した方法を使用し、各試料（ｎ＝３）の１ｃｍ断片を切断し、測定することによりにより、行った。
【００５１】
クロマトグラムは、安定したゲンチアナバイオレットに続く分解したゲンチアナバイオレットを、５８８ｎｍ、２５３ｎｍ、及び２８０ｎｍで示す。２１７℃試料から得た分解ピークは、２５３及び２８０ｎｍ波長における新しいピークとして明らかである。低い加工温度のクロマトグラムは、ゲンチアナバイオレット原料のクロマトグラムと同一であった。
【００５２】
例Ｖ．−押し出したゲンチアナバイオレットの分解に対する温度の影響（１９６℃〜２１９℃）
０．５％ＧＶを含むコンパウンディングしたＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）樹脂
ゲンチアナバイオレット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）５ｇを９９％エタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）２５０ｍｌに溶解させた。Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）−３５８５Ａ−Ｂ２０（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）樹脂１０００ｇをゲンチアナバイオレット／エタノール溶液に加えた。エタノール溶剤を、ドラフト中、通常条件で一晩かけて蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆されたペレットを、コンパウンディングの前に、５０℃及び３０インチＨｇで２４時間乾燥させた。
【００５３】
乾燥させたゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を、Ｋ−ｔｒｏｎフィーダー（Ｐｉｔｍａｎ，ＮＪ）から、１８ｍｍ Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚインターメッシング二軸スクリュー押出機（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）中に、２．５ｋｇ／時間の速度で少量供給した。各作業に対する加熱プロファイルを変化させた。各作業から得た溶融物の温度を表６に報告する。
【００５４】
ＨＰＬＣ分析は、例ＩＩ及びＩＩＩに記載した方法を使用し、各試料（ｎ＝３）の幾つかのペレットを選択することにより行った。
【００５５】
ＧＶ含有量は、加工温度２０６℃まで実質的に変化しなかった。分解は、２０９℃で開始すると思われ、２１９℃でより酷くなった。
【００５６】
【表６】
【００５７】
例ＶＩ．− 押し出したゲンチアナバイオレットの分解に対する温度の影響−高温
ＧＶ０．５％を含むコンパウンディングしたＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）樹脂
樹脂ペレットにＧＶを装填するための試料調製は、例Ｖと同様である。ゲンチアナバイオレットは、（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）−３５８５Ａ−Ｂ２０（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）を使用した。各作業に対する加熱プロファイルを変化させた。各作業から得た溶融物の温度を表７に示す。
【００５８】
押出可能なＧＶ含有量の劇的な低下により明らかなように、ＧＶの重大な分解は２２０℃より上である。
【００５９】
【表７】
【００６０】
考察
本発明は、微生物の付着及び／又は成長を抑制し、それによって、器具に関連する感染を防止するために、アルコールロック溶液との相乗的組合せで使用するゲンチアナバイオレットを器具内に被覆として配合、又はバルク分散させてある、医療用器具、好ましくは静脈内カテーテルに関する。ゲンチアナバイオレットをロック溶液中に直接加えることは、ゲンチアナバイオレットが染料であり、ロック溶液を導入及び吸引する際に、カテーテルの延長ラインならびに患者及び介護者の衣服及び皮膚を染色することがあるので、好ましくない。さらに、患者の血流中にロックを不注意で流し込む危険性により、患者を毒性の副作用にさらす可能性がある。これらの副作用には、エタノール単独よりも、高度の局所的な刺激及び壊死が挙げられる。カテーテルによる血流感染に関連する微生物の付着及びコロニー形成は、器具の表面で起こるので、本発明者らは、驚くべきことに、ゲンチアナバイオレットの十分に高い表面濃度及びエタノールが、毒性及び染色の危険性が低い、一般的な感染病原体に対する殺菌剤として作用することを見出した。エタノールが血流中に漏れるか、又は拡散することにより、致死量以下のエタノール濃度がカテーテルのチップで起こることがある。本発明者らは、驚くべきことに、エタノール濃度がちょうど５％（致死量以下のエタノールレベル）に下がっても、ゲンチアナバイオレットの効力はかなり増加することを見出した。ゲンチアナバイオレットをロック溶液中に直接溶解させた場合、カテーテルチップからゲンチアナバイオレット及びエタノールの両方が漏れる、及び拡散することにより、潜在的な感染性病原体を殺すには不十分な局所的レベル（先端における）になることがある。驚くべきことに、ゲンチアナバイオレットは、有利なことにカテーテル表面から十分に高い局所的濃度で放出され、不応性（ｒｅｃａｌｃｉｔｒａｎｔ）が高い病原体、例えばＣａｎｄｉｄａ酵母種、に対する組合せの効力を（致死量以下のエタノール濃度でも）本質的に強化する。
【００６１】
本発明により、ロック中の低いエタノール濃度を効果的に使用することができる。エタノールロック溶液の臨床的使用は、濃度２５％〜１００％の範囲になっている。この範囲の下限における（２５％に向かう）エタノール濃度をより効果的に使用することにより、２つの観点から患者に対する安全性が高くなる。一つは、前に述べた、組織を高い局所的濃度にさらすことによる毒性副作用の危険性が下がることであり、第二は、カテーテル材料を高いエタノール濃度に長期間露出することによりカテーテルの機械的強度が損なわれる危険性が小さくなることである。ゲンチアナバイオレットＩ加えて、他の抗菌剤（例えば他の防腐染料、防腐剤、抗生物質、化学療法剤、抗真菌剤、又はそれらの組合せ）をカテーテルの中に配合し、エタノールロックと組み合わせて、カテーテル表面における病原体に対する抑制率及び致死率を高めることができる。抗菌剤としては、抗生物質、抗真菌剤、防腐剤、ミノサイクリン（又は他のテトラサイクリン）、リファンピン、クリンダマイシン、トリクロサン、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸塩、銀、銀塩、タウロリジン、５−フルオロウラシル、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロロヘキシジン及びイトラコナゾールが特に挙げられる。
【００６２】
参照文献
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・ＰＣＴ公開国際特許出願第ＷＯ ０３／０６６７２１ Ａ１号（２００３年８月１４日公開）Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，抗菌性重合体（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｏｌｙｍｅｒ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００３／００７８２４２ Ａ１号（２００３年４月２４日公開）Ｒａａｄら、表面含浸用の広範囲な抗菌活性を有する新規な防腐剤誘導体（Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅｓ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００５／００１３８３６ Ａ１号（２００５年１月２０日公開）抗菌性フラッシュ溶液（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｆｌｕｓｈ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００５／０１３１３５６ Ａ１号（２００５年６月１６日公開）Ａｓｈら、抗細菌特性を示す医療用器具（Ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００５／０１９７６３４ Ａ１号（２００５年９月８日公開）Ｒａａｄら、医療用器具を防腐剤組成物で被覆及び含浸する方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｃｏａｔｉｎｇ ａｎｄ ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００７／０１２９６９０号（２００７年６月７日公開）重合体被覆を有するカテーテル（Ｃａｔｈｅｔｅｒ ｗｉｔｈ ｐｏｌｙｍｅｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００７／０２０２１７７号（２００７年８月３０日公開）Ｈｏａｎｇ、抗菌性組成物及びカテーテルをロッキングする方法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｌｏｃｋｉｎｇ Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）。
・米国特許第５，７０９，６７２号（１９９８年１月２０日公布）Ｉｌｌｎｅｒ、抗菌／抗真菌特性を改良した、Ｓｉｌａｓｔｉｃ及び重合体を基材とするカテーテル（Ｓｉｌａｓｔｉｃ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒ−ｂａｓｅｄ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ／ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）。
・米国特許第６，３５０，２５１号（２００２年２月２６日公布）Ｐｒｏｓｌら、殺菌性ロック（Ｂｉｏｃｉｄａｌ ｌｏｃｋｓ）。
・米国特許第６，３６１，７８６号（２００２年３月２６日公布）Ｓｈａｍｂｏｍ、殺菌剤処理した重合体状材料（Ｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）。
・米国特許第６，５９２，５６４ Ｂ２号（２００３年７月１５日公布）Ｆｉｎｃｈら、埋め込んだカテーテルをロッキング及び消毒する方法及びキット（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｋｉｔｓ ｆｏｒ ｌｏｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）。
・米国特許第６，６７９，８７０ Ｂ１号（２００４年１月２０日公布）Ｆｉｎｃｈら、埋め込んだカテーテルをロッキング及び消毒する方法及びキット（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｋｉｔｓ ｆｏｒ ｌｏｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）。
・米国特許第６，６８５，６９４ Ｂ２号（２００４年２月３日公布）Ｆｉｎｃｈら、埋め込んだカテーテルをロッキング及び消毒する方法及びキット（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｋｉｔｓ ｆｏｒ ｌｏｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）。
【関連出願の参照】
【０００１】
米国仮特許出願第６０／９９７，４０３号（出願日：２００７年１０月３日）の優先権の利益を享受するものであり、上記出願の内容は参照されることにより明細書の開示の一部とされる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、微生物の付着及び／又は成長を抑制することにより、器具に関連する感染を防止するために、アルコールロック溶液との相乗的組合せで使用するゲンチアナバイオレットを器具内に被覆として配合又はバルク分散させた、医療用器具に関し、とりわけ、例えば静脈内カテーテル等のカテーテルに関する。
【発明の背景】
【０００３】
本明細書全体を通して様々文献を引用するが、これら文献は本発明の属する技術をより詳細に説明するためのものであり、これらの文献は引用されることにより本明細書の開示の一部とされる。
【０００４】
静脈内カテーテルは、人体中に配置した場合、微生物の付着点として作用し、生物被膜形成及び感染につながる。カテーテルハブの感染及びカテーテルに関連する血流感染は、内在カテーテルを有する患者にとって大きな合併症である（例えばＳａｆｄａｒ及びＭａｋｉ ２００３、Ｓａｉｎｔら、２０００）。
【０００５】
エチルアルコール（エタノール）及び他のアルコールの抗菌活性は周知である。濃度６０〜７０％のイソプロピルアルコールは、表面及び皮膚を消毒するための抗菌剤として広く使用されている。濃度１０％のエチルアルコールは、ほとんどの微生物の成長を抑制し、４０％以上の濃度で、一般的に殺菌性があると考えられている（Ｓｉｓｓｏｎｓら、１９９６）。
【０００６】
抗菌性ロック溶液は、患者の血流への微生物の内腔（ｌｕｍｉｎａｌ）導入に対処するために使用されている。エタノールをロック溶液として使用することは公知である（Ｂａｌｌら、２００３、Ｄａｎｎｅｎｂｅｒｇら、２００３、Ｍｅｔｃａｌｆら、２００４、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｎｅｗｓ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ａｕｇｕｓｔ１０，２００５、米国特許第６，３５０，２５１号、米国公開特許出願第ＵＳ２００５／００１３８３６号及び第ＵＳ２００７／０２０２１７７号）。静脈内器具の製造に一般的に使用される重合体は、７０％エチルアルコールと相容性があることが示されている（Ｃｒｎｉｃｈら、２００５）が、全ての重合体に相容性があるわけではない。他の抗菌剤を、エチルアルコールを包含する低級アルコールのロック溶液に加えることも開示されている（米国公開特許出願第ＵＳ２００５／００１３８３６号及び第ＵＳ２００７／０２０２１７７号）。３％のヨウ素化されたアルコールで満たした防腐剤チャンバーを含むカテーテルハブは、カテーテルに関連する血流感染を、標準ハブモデルと比較して、大きく低減させることが示されている（Ｓｅｇｕｒａら、１９９６）。Ｆｉｎｃｈらは、米国特許第６，５９２，５６４号、第６，６７９，８７０号及び第６，６８５，６９４号において、トリクロサン又はタウロリジンを、エチルアルコール（エタノール）を包含する低級アルコールのカテーテルロック溶液に加えることを開示している。抗生物質をカテーテルロック溶液に加えることは、感染防止（予防）及び処置手法として記載されている（Ｂｅｓｔｕｌら、２００５、Ｏ’Ｇｒａｄｙら、２００２）。
【０００７】
器具に関連する感染を防止するのに役立つ手法の一つは、防腐剤ゲンチアナバイオレット（ＧＶ）で器具を処理することである。米国特許第５，７０９，６７２号は、ゲンチアナバイオレットの溶剤含浸を記載している。米国公開特許出願第ＵＳ２００３／００７８２４２ Ａ１号、ＵＳ２００５／０１３１３５６ Ａ１号、及びＵＳ２００５／０１９７６３４ Ａ１号には、染料、例えばゲンチアナバイオレット用の溶剤含浸を開示している。Ｈａｎｎａら（２００６）は、ゲンチアナバイオレット及びクロロヘキシジンを含むゲンジンでカテーテルを含浸することを開示している。医療用器具の被覆に使用できるゲンチアナバイオレットを含む抗菌性重合体組成物が開示されている（ＰＣＴ公開国際特許出願第ＷＯ ０３／０６６７２１号）。Ｓｈａｎｂｒｏｍ（米国特許第６，３６１，７８６号）は、抗菌性染料、例えばゲンチアナバイオレットを、他の医療用器具でメグルミンとの組合せで使用することを開示している。米国公開特許出願ＵＳ２００７／０１２９６９０号は、カテーテルの本体の基部に配置された抗菌剤、例えばゲンチアナバイオレットを含むカテーテルを記載している。
【０００８】
これらの感染との戦いにおける進歩にも関わらず、カテーテル等のような埋め込み可能な医療用器具の感染を防止するために、改良された手法が求められている。カテーテル、とりわけ、長期間使用するカテーテルに関連する血流感染の防止が強く求められている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、毒性の危険性を低減した、カテーテル等の埋め込み可能な医療用器具の感染を阻止するための、ゲンチアナバイオレットとアルコールとの間に相乗的な関係があるという発見に基づいている。
【００１０】
本発明は、アルコールを含んでなる溶液で少なくとも部分的に満たされたルーメンを含んでなる埋め込み可能なカテーテルであって、前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸されている、及び／又は前記ルーメンの内側表面がゲンチアナバイオレットで被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテル中に、カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、カテーテルを提供する。
【００１１】
本発明は、生体内でアルコール消毒することができる埋め込み可能なカテーテルであって、前記カテーテルがゲンチアナバイオレットで含浸されている、及び／又は前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで被覆された内側ルーメンを含んでなり、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテル中に、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制（ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）濃度で存在する、カテーテルも提供する。
【００１２】
本発明は、被験者中に埋め込まれたカテーテルを消毒又は感染防止するための、カテーテルの内側ルーメンを、アルコールを含んでなる溶液でフラッシングすることを含んでなる方法であって、前記埋め込まれたカテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸されている、及び／又は前記内側ルーメンがゲンチアナバイオレットで被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテル中に、カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、方法をさらに提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明は、アルコールを含んでなる溶液で少なくとも部分的に満たされたルーメンを含んでなる埋め込み可能なカテーテルであって、前記ルーメンの少なくとも内側表面が、ゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、カテーテルを提供する。
【００１４】
カテーテルの別の例では、ゲンチアナバイオレットが、カテーテルの少なくとも０．０５質量％、又は少なくとも０．１質量％、又は少なくとも０．５質量％、又は少なくとも１質量％の濃度で存在する。ゲンチアナバイオレットは、カテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも１５μｇゲンチアナバイオレットの濃度で、例えばカテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも５０〜５００μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在することができる。
【００１５】
ゲンチアナバイオレットは、カテーテル中に、アルコールの不存在下、カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在することができる、及び／又はアルコールは、ゲンチアナバイオレットの不存在下で、カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在することができる。ここで使用するゲンチアナバイオレット又はアルコールの「準抑制」濃度とは、埋め込み可能なカテーテル上の微生物の付着又は成長を阻止又は低減するのに必要な濃度より低い濃度である。最小抑制濃度は、例えば本明細書の例に記載するようにして、決定することができる。
【００１６】
アルコールは、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールの一種以上でよい。エタノールが好ましいアルコールである。アルコールを含む溶液は、抗凝血薬、例えばヘパリンをさらに含んでなることができる。アルコールは、溶液中に例えば２５〜３０％の濃度で存在することができる。
【００１７】
本発明は、生体内でアルコール消毒することができる埋め込み可能なカテーテルであって、前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆された内側表面を有するルーメンを含んでなり、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテル中に、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、カテーテルも提供する。カテーテルは、ゲンチアナバイオレットの不存在下、カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度でアルコールを含んでなる溶液で、生体内で消毒することができる。
【００１８】
埋め込み可能なカテーテルが被験者中に埋め込まれており、使用されていない場合、カテーテルは、アルコールを含む溶液で満たし、次いで栓をするか、又は「ロック」することができる。アルコールロックは、一種以上の抗凝血薬を含むことができる。アルコールロックは、カテーテルを使用しない期間中、又は医師が指定する期間中、所定の位置に放置することができる。
【００１９】
本発明は、被験者中に埋め込まれたカテーテルを消毒又は感染防止するための、前記カテーテルのルーメンを、アルコールを含んでなる溶液でフラッシングすることを含んでなる方法であって、前記ルーメンの少なくとも内側表面が、ゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、方法を提供する。カテーテルの別の例では、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．０５質量％、又は少なくとも０．１質量％、又は少なくとも０．５質量％、又は少なくとも１質量％の濃度で存在する。ゲンチアナバイオレットは、カテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも１５μｇゲンチアナバイオレットの濃度で、例えばカテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも５０〜５００μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在することができる。
【００２０】
本発明の方法では、ゲンチアナバイオレットは、カテーテル中に、アルコールの不存在下、カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在することができる、及び／又はアルコールは、ゲンチアナバイオレットの不存在下、カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在することができる。
【００２１】
カテーテルは、生体内で、アルコール５〜１００％、好ましくはアルコール２５〜７０％、より好ましくはアルコール２５〜５０％、さらに好ましくはアルコール２５〜３０％を含んでなる溶液で消毒することができる。アルコールは、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールの一種以上でよい。エタノールが好ましいアルコールである。アルコールを含む溶液は、抗凝血薬、例えばヘパリン又はクエン酸塩、をさらに含んでなることができる。
【００２２】
好ましくは、本発明の埋め込み可能なカテーテル及び方法で、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを包含する、菌類、グラム陽性又はグラム陰性病原性微生物の一種以上の成長が抑制される。カテーテル周囲の微生物、例えばＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、の抑制区域（ＺＯＩ）半径は、エタノール不存在下でのＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２５％増加させることができる。好ましくは、カテーテル周囲の微生物、例えばＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、の抑制区域（ＺＯＩ）半径は、エタノール不存在下でのＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも５０％、又は少なくとも７５％増加する。より好ましくは、カテーテル周囲の微生物、例えばＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、の抑制区域（ＺＯＩ）半径は、エタノール不存在下でのＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２倍である。抑制区域は、例えば記載のように決定することができる。
【００２３】
ゲンチアナバイオレットは、カテーテル中に含浸させるか、又は上に被覆される唯一の感染防止剤でよい。しかし、ゲンチアナバイオレットに加えて、カテーテルは、抗生物質、ミノサイクリン、リファンピン、クリンダマイシン、抗真菌剤、防腐剤、抗菌性染料、ビグアニド、フェノール類、第四級アンモニウム塩、陽イオン系ステロイド、トリクロサン、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸塩、タウロリジン、５−フルオロウラシル、銀、銀塩、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロロヘキシジン又はイトラコナゾール又はそれらの誘導体もしくは塩の一種以上からなる群から選択された物質で含浸又は被覆することもできる。
【００２４】
カテーテル中のクロロヘキシジンは、クロロヘキシジン塩基及び／又はクロロヘキシジン塩の形態でよい。クロロヘキシジン塩としては、例えばクロロヘキシジンジホスファニレート、クロロヘキシジンジグルコネート、クロロヘキシジンジアセテート、クロロヘキシジンジヒドロクロリド、クロロヘキシジンジクロリド、クロロヘキシジンジヒドロヨージド、クロロヘキシジンジパークロレート、クロロヘキシジンジナイトレート、クロロヘキシジンサルフェート、クロロヘキシジンサルファイト、クロロヘキシジンチオサルフェート、クロロヘキシジンジ酸ホスフェート、クロロヘキシジンジフルオロホスフェート、クロロヘキシジンジホルメート、クロロヘキシジンジプロピオネート、クロロヘキシジンジ−ヨードブチレート、クロロヘキシジンジ−ｎ−バレレート、クロロヘキシジンジカプロエート、クロロヘキシジンマロネート、クロロヘキシジンスクシネート、クロロヘキシジンマレエート、クロロヘキシジンタートレート、クロロヘキシジンジモノグリコレート、クロロヘキシジンモノジグリコレート、クロロヘキシジンジラクテート、クロロヘキシジンジ−アルファ−ヒドロキシイソブチレート、クロロヘキシジンジグルコヘプトネート、クロロヘキシジンジ−イソチオネート、クロロヘキシジンジベンゾエート、クロロヘキシジンジシンナメート、クロロヘキシジンジマンデレート、クロロヘキシジンジ−イソフタレート、クロロヘキシジンジ−２−ヒドロキシナフトエート、及びクロロヘキシジンエムボネートが挙げられる。クロロヘキシジンの好ましい形態としては、クロロヘキシジン塩基及びクロロヘキシジンスクシネートが挙げられる。
【００２５】
カテーテルは、被験者中の、例えば血管等のような脈管、又は身体空洞中に埋め込むことができる。そのようなカテーテルの例としては、経皮カテーテル、末梢カテーテル、中枢カテーテル、静脈カテーテル、及び動脈カテーテルを包含する血管カテーテル、泌尿カテーテル、及び透析カテーテルが挙げられる。
【実施例】
【００２６】
本発明を下記の実験詳細項で説明するが、この項は、本発明を理解し易くするために記載するのであって、その後に記載する特許請求の範囲で規定する本発明の範囲を限定するものではない。
【実験の詳細】
【００２７】
例Ｉ．−ゲンチアナバイオレット処理したカテーテル及びアルコールを使用する微生物の成長抑制
問題とする幾つかの病原体に対するエタノールの最小抑制濃度（ＭＩＣ）及び最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の測定は、標準的な微生物学的技術を使用して行った。エタノールを下記の濃度百分率（％）、５０、４０、３０、２５、２０、１５、１２、１０、７及び５で試験した。希釈液は、Ｃａｔｉｏｎｉｃ Ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ （ＣＡＭＨＢ）で調製した。試験は全て、希釈された抗菌剤及び接種物を含めて総試験容積１００μｌのマイクロタイタープレートで行った。抗菌剤の濃縮物は、２倍濃度で調製し、マイクロタイタープレートの各ウェルに５０μＬを加え、そこに試験微生物の接種物５０μＬを加え、目標試験濃度を得た。
【００２８】
接種物は、寒天プレートから単離したコロニーをトリプチケース大豆肉汁培地（ＴＳＢ）１０ｍＬに移し、３７℃で４時間培養することにより、調製した。続いて細胞を遠心分離し、リン酸塩緩衝剤を加えた食塩水中に２回再分散させた。この最近懸濁液の個体数は、６７０ｎｍにおける光学密度を読むことにより、決定した。ＣＡＭＨＢを希釈剤として使用し、接種物の最終濃度を約５ｘ１０６ｃｆｕ／ｍＬに調節した。Ｍｉｌｅｓ及びＭｉｓｒａ滴計数法を使用して初期濃度を確認した。マイクロタイタープレートの各試験ウェルに、接種物５０μＬを、２倍濃度の供試抗菌剤５０μＬと共に加えた。培養は３７℃で１６〜２０時間であった。
【００２９】
ＭＩＣは、肉眼で検出される、マイクロ希釈ウェル中で微生物の成長を完全に抑制した抗菌剤の最低濃度であった。ＭＢＣ値を測定するために、成長の抑制を示す各ウェルから５０μＬを取り出した（ＭＩＣ以上）。これらの抗菌剤の抑制濃縮物から得た溶液をＣＡＭＨＢで、試験微生物の成長を最早抑制しないであろう濃度に希釈した。回収計数は、希釈した材料のアリコートを、５％ヒツジ血液を含むＴＳＡプレート上に延ばし、３７℃で２４時間培養することにより、得た。ＭＢＣ値は、コロニー形成単位が、ＭＩＣで窒素酸化物還元単位の１％に等しい濃度として計算した。
【００３０】
各種の一般的な病原体に対して測定した最小抑制（ＭＩＣ）及び最小殺菌（ＭＢＣ）エタノール濃度を表１に示す。これらの結果は、２５％を超えるエタノール濃度におけるロックが、ほとんどの一般的に見られる感染病原体に対して殺菌性であることを示唆している。７％未満の濃度では、溶液は微生物の成長を抑制しない。５％エタノールが、問題とする全ての微生物に対して準抑制濃度であると確認された。
【００３１】
【表１】
【００３２】
準抑制エタノール濃度でゲンチアナバイオレット処理したカテーテルの組合せを試験するために、１５個の仏国製ポリウレタン（Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ）カテーテルを、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、及び０．０１％ゲンチアナバイオレット溶液（溶剤８０／１５／５メチルエチルケトン／水／アセトン）で２時間処理した。次いで、これらのカテーテルを２時間空気乾燥させ、続いて５０℃で一晩真空乾燥させた。乾燥したカテーテル部分を切断し、エタノールを最終希釈５％に加えたか、又はエタノールを加えなかったＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ２寒天（ＭＨ）中に浸漬した。プレートを３７℃で培養し、抑制区域を２４時間後に測定した。
【００３３】
表２に示すように、準抑制エタノール濃度をゲンチアナバイオレット処理したカテーテルとの組合せで使用することにより、いずれかの処理単独の使用に対して、抗菌保護特性が大きく強化された。
【００３４】
【表２】
例ＩＩ〜ＶＩは、ゲンチアナバイオレット処理したカテーテルの例を示す。
例ＩＩ及びＩＩＩ−ゲンチアナバイオレットのＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ樹脂中への配合
【００３５】
コンパウンディング及び押出製法によりゲンチアナバイオレットをＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ樹脂中に配合する実験を行った。これらの例では、ゲンチアナバイオレットをＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａペレット上に、樹脂をゲンチアナバイオレット／エタノール混合物中に浸漬することにより被覆し、溶剤を通常の条件で蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆したペレットを押出機又はコンパウンダー中に供給し、チューブ又はストランドペレット化されたペレットを製造した。ゲンチアナバイオレットは、粉末としてポリマー樹脂と共に直接供給し、コンパウンディング及び押出することもできる。驚くべきことに、ここに開示する高温製法を使用することにより、これまで開示されているよりも、はるかに高いゲンチアナバイオレットの装填を、ゲンチアナバイオレットの化学構造を分解することなく、達成することができた。
【００３６】
例２ Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ樹脂と０．５％ゲンチアナバイオレットのコンパウンド
ゲンチアナバイオレット（Ｓｃｉｅｎｃｅｌａｂ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）５ｇを９９％エタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）２５０ｍｌに溶解させた。Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）樹脂１０００ｇをゲンチアナバイオレット／エタノール溶液に加えた。エタノール溶剤を、ドラフト（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｆｕｍｅ ｈｏｏｄ）中、通常条件で一晩かけて蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆されたペレットを、コンパウンディングの前に、５０℃及び３０インチＨｇで２４時間乾燥させた。
【００３７】
乾燥させたゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を、Ｋ−ｔｒｏｎフィーダー（Ｐｉｔｍａｎ，ＮＪ）から、１８ｍｍ Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚインターメッシング二軸スクリュー押出機（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）中に、２．５ｋｇ／時間の速度で少量供給した（ｓｔａｒｖｅ−ｆｅｄ）。押出機は、スクリュー速度２３１ ｒｐｍに設定し、バレル区域温度は３２９°Ｆ（１６５℃）〜３３８°Ｆ（１７０℃）に設定した。押出物は、小さなペレットにペレット化した。
【００３８】
例３ ゲンチアナバイオレットを装填したＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）チューブ
ゲンチアナバイオレット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）２０ｇをエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）１０００ｍｌに溶解させた。Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）樹脂１０００ｇをゲンチアナバイオレット／エタノール溶液に加えた。エタノール溶剤を、ドラフト中、通常条件で一晩かけて蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を、コンパウンディングの前に、６５℃及び３０インチＨｇで４時間乾燥させた。
【００３９】
乾燥したゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を５／８’ Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ単軸スクリュー（Ｃｅｄａｒ Ｇｒｏｖｅ，ＮＪ）マイクロ押出機中に重力供給した。マイクロ押出機は、スクリュー速度２０ｒｐｍに設定し、バレル区域温度は３６０°Ｆ〜３７５°Ｆに設定した。５ＦｒチューブをＢＨ２５ツール（Ｓａｎ Ｍａｒｃｏｓ，ＣＡ）から引き出した。
【００４０】
Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）中にコンパウンディングしたゲンチアナバイオレットのＨＰＬＣによる分析
コンパウンディングした樹脂及びチューブ試料からゲンチアナバイオレット含有量をＨＰＬＣ法により分析した。ＧＶ装填した樹脂又はコンパウンディングしたペレットに対するＨＰＬＣ分析は、各試料（ｎ＝３）の大体１０〜２０ペレット（使用した原料の重量に応じて）に相当する０．１〜０．３ｇを秤量し、５０ｍＬ遠心分離管中、ＴＨＦ（５ｍＬ又は７．５ｍＬ）中で温浸することにより、行った。試料を４５分間放置し、次いで全ての重合体が溶解するまでボルテックス処理した。次いで、等量の脱イオン（ＤＩ）水を加え（５又は７．５ｍＬ）、試料を再度５分間ボルテックス処理し、次いで１０分間遠心分離した。次いで、各試料の一部をＨＰＬＣバイアルに加え、キャップをしてからＨＰＬＣ分析を行った。
【００４１】
チューブに対するＨＰＬＣ分析は、各試料（ｎ＝３）の１ｃｍ断片を測定して切断し、５０ｍＬ遠心分離管中、ＴＨＦ（１０ｍＬ又は２０ｍＬ）中で温浸することにより、行った。試料を４５分間放置し、次いで５分間又は重合体が管の底に付着しなくなるまで、ボルテックス処理した。次いで、等量の脱イオン（ＤＩ）水を加え（１０ｍＬ又は２０ｍＬ）、試料を再度５分間ボルテックス処理し、次いで１０分間遠心分離した。次いで、各試料の一部をＨＰＬＣバイアルに加え、キャップをしてからＨＰＬＣ分析を行った。
【００４２】
ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ上で、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−ＣＮ ５μ ４．６×１５０ｍｍカラム及び対応するガードカラムを使用して行った。勾配プログラムは、２個の溶剤貯蔵部、すなわち、
ＭＰ Ａ：１００％ＤＩ水／０．２％トリフルオロ酢酸
ＭＰ Ｂ：１００％アセトニトリル／０．２％トリフルオロ酢酸
プログラム：０〜５分 ３５％Ｂ、５〜６分 ３５〜４０％Ｂ、６〜１２分 ４０％Ｂ、１２〜１６分 ３５％Ｂ
を使用して実行した。
【００４３】
コンパウンディングした樹脂及び押し出したチューブのゲンチアナバイオレット含有量を表３に示す。表４は、標準対試料におけるゲンチアナバイオレットピークの相対的ピーク面積の比較を示す。面積百分率は、クロマトグラムに示す他のピークではなく、３個のピークの総面積だけを基にしている。表５は、標準対試料（Ａｌｄｒｉｃｈから市販）におけるゲンチアナバイオレットピークの相対的ピーク面積の比較を示す。
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
例ＩＶ．−押し出したゲンチアナバイオレットの分解に対する温度の影響
Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）押出ｗ／３０％充填材におけるゲンチアナバイオレット
押し出したゲンチアナバイオレットは、処理温度２１７℃で分解する（約２０９℃で開始）が、約２０７℃未満での処理は、ゲンチアナバイオレットを分解しないことが分かった。温度の影響に関する驚くべき発見の一つは、特定区分のポリウレタンは分解温度未満で加工できるが、他の区分は加工できないことである。
【００４８】
安定したゲンチアナバイオレットのコンパウンディング条件
バレル温度
区域１〜５＝１７０℃
区域６＝１７５℃
溶融物温度＝１９４℃
スクリュー速度＝１００ ｒｐｍ
圧力＝約１８０ ｂａｒ
【００４９】
分解したゲンチアナバイオレットのコンパウンディング温度
区域１〜６＝２１７℃
【００５０】
コンパウンディングは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＡＣＳ等級ゲンチアナバイオレット、ロット０１６Ｋ３６９１で行った。ＨＰＬＣ分析は、例ＩＩに及びＩＩＩに記載した方法を使用し、各試料（ｎ＝３）の１ｃｍ断片を切断し、測定することによりにより、行った。
【００５１】
クロマトグラムは、安定したゲンチアナバイオレットに続く分解したゲンチアナバイオレットを、５８８ｎｍ、２５３ｎｍ、及び２８０ｎｍで示す。２１７℃試料から得た分解ピークは、２５３及び２８０ｎｍ波長における新しいピークとして明らかである。低い加工温度のクロマトグラムは、ゲンチアナバイオレット原料のクロマトグラムと同一であった。
【００５２】
例Ｖ．−押し出したゲンチアナバイオレットの分解に対する温度の影響（１９６℃〜２１９℃）
０．５％ＧＶを含むコンパウンディングしたＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）樹脂
ゲンチアナバイオレット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）５ｇを９９％エタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）２５０ｍｌに溶解させた。Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）−３５８５Ａ−Ｂ２０（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）樹脂１０００ｇをゲンチアナバイオレット／エタノール溶液に加えた。エタノール溶剤を、ドラフト中、通常条件で一晩かけて蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆されたペレットを、コンパウンディングの前に、５０℃及び３０インチＨｇで２４時間乾燥させた。
【００５３】
乾燥させたゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を、Ｋ−ｔｒｏｎフィーダー（Ｐｉｔｍａｎ，ＮＪ）から、１８ｍｍ Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚインターメッシング二軸スクリュー押出機（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）中に、２．５ｋｇ／時間の速度で少量供給した。各作業に対する加熱プロファイルを変化させた。各作業から得た溶融物の温度を表６に報告する。
【００５４】
ＨＰＬＣ分析は、例ＩＩ及びＩＩＩに記載した方法を使用し、各試料（ｎ＝３）の幾つかのペレットを選択することにより行った。
【００５５】
ＧＶ含有量は、加工温度２０６℃まで実質的に変化しなかった。分解は、２０９℃で開始すると思われ、２１９℃でより酷くなった。
【００５６】
【表６】
【００５７】
例ＶＩ．− 押し出したゲンチアナバイオレットの分解に対する温度の影響−高温
ＧＶ０．５％を含むコンパウンディングしたＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）樹脂
樹脂ペレットにＧＶを装填するための試料調製は、例Ｖと同様である。ゲンチアナバイオレットは、（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）−３５８５Ａ−Ｂ２０（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）を使用した。各作業に対する加熱プロファイルを変化させた。各作業から得た溶融物の温度を表７に示す。
【００５８】
押出可能なＧＶ含有量の劇的な低下により明らかなように、ＧＶの重大な分解は２２０℃より上である。
【００５９】
【表７】
【００６０】
考察
本発明は、微生物の付着及び／又は成長を抑制し、それによって、器具に関連する感染を防止するために、アルコールロック溶液との相乗的組合せで使用するゲンチアナバイオレットを器具内に被覆として配合、又はバルク分散させてある、医療用器具、好ましくは静脈内カテーテルに関する。ゲンチアナバイオレットをロック溶液中に直接加えることは、ゲンチアナバイオレットが染料であり、ロック溶液を導入及び吸引する際に、カテーテルの延長ラインならびに患者及び介護者の衣服及び皮膚を染色することがあるので、好ましくない。さらに、患者の血流中にロックを不注意で流し込む危険性により、患者を毒性の副作用にさらす可能性がある。これらの副作用には、エタノール単独よりも、高度の局所的な刺激及び壊死が挙げられる。カテーテルによる血流感染に関連する微生物の付着及びコロニー形成は、器具の表面で起こるので、本発明者らは、驚くべきことに、ゲンチアナバイオレットの十分に高い表面濃度及びエタノールが、毒性及び染色の危険性が低い、一般的な感染病原体に対する殺菌剤として作用することを見出した。エタノールが血流中に漏れるか、又は拡散することにより、致死量以下のエタノール濃度がカテーテルのチップで起こることがある。本発明者らは、驚くべきことに、エタノール濃度がちょうど５％（致死量以下のエタノールレベル）に下がっても、ゲンチアナバイオレットの効力はかなり増加することを見出した。ゲンチアナバイオレットをロック溶液中に直接溶解させた場合、カテーテルチップからゲンチアナバイオレット及びエタノールの両方が漏れる、及び拡散することにより、潜在的な感染性病原体を殺すには不十分な局所的レベル（先端における）になることがある。驚くべきことに、ゲンチアナバイオレットは、有利なことにカテーテル表面から十分に高い局所的濃度で放出され、不応性（ｒｅｃａｌｃｉｔｒａｎｔ）が高い病原体、例えばＣａｎｄｉｄａ酵母種、に対する組合せの効力を（致死量以下のエタノール濃度でも）本質的に強化する。
【００６１】
本発明により、ロック中の低いエタノール濃度を効果的に使用することができる。エタノールロック溶液の臨床的使用は、濃度２５％〜１００％の範囲になっている。この範囲の下限における（２５％に向かう）エタノール濃度をより効果的に使用することにより、２つの観点から患者に対する安全性が高くなる。一つは、前に述べた、組織を高い局所的濃度にさらすことによる毒性副作用の危険性が下がることであり、第二は、カテーテル材料を高いエタノール濃度に長期間露出することによりカテーテルの機械的強度が損なわれる危険性が小さくなることである。ゲンチアナバイオレットＩ加えて、他の抗菌剤（例えば他の防腐染料、防腐剤、抗生物質、化学療法剤、抗真菌剤、又はそれらの組合せ）をカテーテルの中に配合し、エタノールロックと組み合わせて、カテーテル表面における病原体に対する抑制率及び致死率を高めることができる。抗菌剤としては、抗生物質、抗真菌剤、防腐剤、ミノサイクリン（又は他のテトラサイクリン）、リファンピン、クリンダマイシン、トリクロサン、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸塩、銀、銀塩、タウロリジン、５−フルオロウラシル、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロロヘキシジン及びイトラコナゾールが特に挙げられる。
【００６２】
参照文献
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・ＰＣＴ公開国際特許出願第ＷＯ ０３／０６６７２１ Ａ１号（２００３年８月１４日公開）Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，抗菌性重合体（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｏｌｙｍｅｒ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００３／００７８２４２ Ａ１号（２００３年４月２４日公開）Ｒａａｄら、表面含浸用の広範囲な抗菌活性を有する新規な防腐剤誘導体（Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅｓ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００５／００１３８３６ Ａ１号（２００５年１月２０日公開）抗菌性フラッシュ溶液（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｆｌｕｓｈ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００５／０１３１３５６ Ａ１号（２００５年６月１６日公開）Ａｓｈら、抗細菌特性を示す医療用器具（Ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００５／０１９７６３４ Ａ１号（２００５年９月８日公開）Ｒａａｄら、医療用器具を防腐剤組成物で被覆及び含浸する方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｃｏａｔｉｎｇ ａｎｄ ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００７／０１２９６９０号（２００７年６月７日公開）重合体被覆を有するカテーテル（Ｃａｔｈｅｔｅｒ ｗｉｔｈ ｐｏｌｙｍｅｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ２００７／０２０２１７７号（２００７年８月３０日公開）Ｈｏａｎｇ、抗菌性組成物及びカテーテルをロッキングする方法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｌｏｃｋｉｎｇ Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）。
・米国特許第５，７０９，６７２号（１９９８年１月２０日公布）Ｉｌｌｎｅｒ、抗菌／抗真菌特性を改良した、Ｓｉｌａｓｔｉｃ及び重合体を基材とするカテーテル（Ｓｉｌａｓｔｉｃ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒ−ｂａｓｅｄ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ／ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）。
・米国特許第６，３５０，２５１号（２００２年２月２６日公布）Ｐｒｏｓｌら、殺菌性ロック（Ｂｉｏｃｉｄａｌ ｌｏｃｋｓ）。
・米国特許第６，３６１，７８６号（２００２年３月２６日公布）Ｓｈａｍｂｏｍ、殺菌剤処理した重合体状材料（Ｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）。
・米国特許第６，５９２，５６４ Ｂ２号（２００３年７月１５日公布）Ｆｉｎｃｈら、埋め込んだカテーテルをロッキング及び消毒する方法及びキット（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｋｉｔｓ ｆｏｒ ｌｏｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）。
・米国特許第６，６７９，８７０ Ｂ１号（２００４年１月２０日公布）Ｆｉｎｃｈら、埋め込んだカテーテルをロッキング及び消毒する方法及びキット（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｋｉｔｓ ｆｏｒ ｌｏｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）。
・米国特許第６，６８５，６９４ Ｂ２号（２００４年２月３日公布）Ｆｉｎｃｈら、埋め込んだカテーテルをロッキング及び消毒する方法及びキット（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｋｉｔｓ ｆｏｒ ｌｏｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコールを含んでなる溶液で少なくとも部分的に満たされたルーメンを含んでなる埋め込み可能なカテーテルであって、前記ルーメンの少なくとも内側表面が、ゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２】
前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸されている、請求項１に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３】
前記ルーメンの内側表面がゲンチアナバイオレットで被覆されている、請求項１に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項４】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．０５質量％の濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項５】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．１質量％の濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項６】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．５質量％の濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項７】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも１質量％の濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項８】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも１５μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項９】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの面積１ｃｍ２あたり５０〜５００μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１０】
ゲンチアナバイオレットが、アルコールの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１１】
アルコールが、ゲンチアナバイオレットの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１２】
ゲンチアナバイオレットが、アルコールの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在し、アルコールが、ゲンチアナバイオレットの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１３】
アルコールが、前記溶液中に２５〜３０％の濃度で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１４】
Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの成長が抑制される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１５】
前記カテーテル周囲の微生物の抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２５％増加する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１６】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも５０％増加する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１７】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも７５％増加する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１８】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２倍になる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１９】
前記微生物が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項１５に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２０】
前記微生物が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項１６又は１７に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２１】
前記微生物がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項１８に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２２】
前記カテーテルが、抗生物質、ミノサイクリン、リファンピン、クリンダマイシン、抗真菌剤、防腐剤、抗菌性染料、ビグアニド、フェノール類、第四級アンモニウム塩、陽イオン系ステロイド、トリクロサン、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸塩、タウロリジン、５−フルオロウラシル、銀、銀塩、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロロヘキシジン、イトラコナゾール、及びそれらの誘導体及び塩の一種以上からなる群から選択された物質で含浸又は被覆される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２３】
前記アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールの一種以上からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２４】
前記アルコールがエタノールである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２５】
前記溶液が抗凝血薬をさらに含んでなる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２６】
前記カテーテルが被験者中に埋め込まれる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２７】
前記カテーテルが血管又は身体空洞中に埋め込まれる、請求項２６に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２８】
前記カテーテルが経皮カテーテルである、請求項２６に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２９】
生体内でアルコール消毒することができる埋め込み可能なカテーテルであって、前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆された内側表面を有するルーメンを含んでなり、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテル中に、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３０】
前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸されている、請求項２９に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３１】
前記ルーメンの内側表面がゲンチアナバイオレットで被覆されている、請求項２９に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３２】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２倍になる、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３３】
前記カテーテルが、抗生物質、ミノサイクリン、リファンピン、クリンダマイシン、抗真菌剤、防腐剤、抗菌性染料、ビグアニド、フェノール類、第四級アンモニウム塩、陽イオン系ステロイド、トリクロサン、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸塩、タウロリジン、５−フルオロウラシル、銀、銀塩、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロロヘキシジン、イトラコナゾール、及びそれらの誘導体及び塩の一種以上からなる群から選択された物質で含浸又は被覆される、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３４】
前記カテーテルが、生体内で、ゲンチアナバイオレットの不存在下で、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度でアルコールを含んでなる溶液で消毒することができる、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３５】
前記アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールの一種以上からなる群から選択される、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３６】
前記アルコールがエタノールである、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３７】
前記カテーテルが、生体内で、アルコール及び抗凝血薬を含んでなる溶液により消毒される、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３８】
前記カテーテルが被験者中に埋め込まれる、請求項２９〜３９のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３９】
前記カテーテルが血管又は身体空洞中に埋め込まれる、請求項３８に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項４０】
前記カテーテルが経皮カテーテルである、請求項３８に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項４１】
被験者中に埋め込まれたカテーテルを消毒又は感染防止するための、前記カテーテルのルーメンを、アルコールを含んでなる溶液でフラッシングすることを含んでなる方法であって、前記ルーメンの少なくとも内側表面がゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、方法。
【請求項４２】
前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸されている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ルーメンの内側表面がゲンチアナバイオレットで被覆されている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．０５質量％の濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．１質量％の濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．５質量％の濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも１質量％の濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも１５μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの面積１ｃｍ２あたり５０〜５００μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ゲンチアナバイオレットが、アルコールの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
アルコールが、ゲンチアナバイオレットの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ゲンチアナバイオレットが、アルコールの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在し、アルコールが、ゲンチアナバイオレットの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
アルコールが、前記溶液中に２５〜３０％の濃度で存在する、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの成長が抑制される、請求項４１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記カテーテル周囲の微生物の抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２５％増加する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも５０％増加する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも７５％増加する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２倍になる、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記微生物が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記微生物が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記微生物がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記カテーテルが、抗生物質、ミノサイクリン、リファンピン、クリンダマイシン、抗真菌剤、防腐剤、抗菌性染料、ビグアニド、フェノール類、第四級アンモニウム塩、陽イオン系ステロイド、トリクロサン、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸塩、タウロリジン、５−フルオロウラシル、銀、銀塩、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロロヘキシジン、イトラコナゾール、及びそれらの誘導体及び塩の一種以上からなる群から選択された物質で含浸又は被覆される、請求項４１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールの一種以上からなる群から選択される、請求項４１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記アルコールがエタノールである、請求項４１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記溶液が抗凝血薬をさらに含んでなる、請求項４１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記カテーテルが血管又は身体空洞中に埋め込まれる、請求項４１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記カテーテルが経皮カテーテルである、請求項４１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記カテーテルが消毒される、請求項４１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記カテーテルの感染が防止される、請求項４１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
アルコールを含んでなる溶液で少なくとも部分的に満たされたルーメンを含んでなる埋め込み可能なカテーテルであって、前記ルーメンの少なくとも内側表面が、ゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２】
前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸されている、請求項１に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３】
前記ルーメンの内側表面がゲンチアナバイオレットで被覆されている、請求項１に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項４】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．０５質量％の濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項５】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．１質量％の濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項６】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．５質量％の濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項７】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも１質量％の濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項８】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも１５μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項９】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの面積１ｃｍ２あたり５０〜５００μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１０】
ゲンチアナバイオレットが、アルコールの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１１】
アルコールが、ゲンチアナバイオレットの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１２】
ゲンチアナバイオレットが、アルコールの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在し、アルコールが、ゲンチアナバイオレットの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１３】
アルコールが、前記溶液中に２５〜３０％の濃度で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１４】
Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの成長が抑制される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１５】
前記カテーテル周囲の微生物の抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２５％増加する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１６】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも５０％増加する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１７】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも７５％増加する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１８】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２倍になる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項１９】
前記微生物が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項１５に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２０】
前記微生物が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項１６又は１７に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２１】
前記微生物がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項１８に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２２】
前記カテーテルが、抗生物質、ミノサイクリン、リファンピン、クリンダマイシン、抗真菌剤、防腐剤、抗菌性染料、ビグアニド、フェノール類、第四級アンモニウム塩、陽イオン系ステロイド、トリクロサン、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸塩、タウロリジン、５−フルオロウラシル、銀、銀塩、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロロヘキシジン、イトラコナゾール、及びそれらの誘導体及び塩の一種以上からなる群から選択された物質で含浸又は被覆される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２３】
前記アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールの一種以上からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２４】
前記アルコールがエタノールである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２５】
前記溶液が抗凝血薬をさらに含んでなる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２６】
前記カテーテルが被験者中に埋め込まれる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２７】
前記カテーテルが血管又は身体空洞中に埋め込まれる、請求項２６に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２８】
前記カテーテルが経皮カテーテルである、請求項２６に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項２９】
生体内でアルコール消毒することができる埋め込み可能なカテーテルであって、前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆された内側表面を有するルーメンを含んでなり、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテル中に、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３０】
前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸されている、請求項２９に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３１】
前記ルーメンの内側表面がゲンチアナバイオレットで被覆されている、請求項２９に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３２】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２倍になる、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３３】
前記カテーテルが、抗生物質、ミノサイクリン、リファンピン、クリンダマイシン、抗真菌剤、防腐剤、抗菌性染料、ビグアニド、フェノール類、第四級アンモニウム塩、陽イオン系ステロイド、トリクロサン、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸塩、タウロリジン、５−フルオロウラシル、銀、銀塩、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロロヘキシジン、イトラコナゾール、及びそれらの誘導体及び塩の一種以上からなる群から選択された物質で含浸又は被覆される、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３４】
前記カテーテルが、生体内で、ゲンチアナバイオレットの不存在下で、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度でアルコールを含んでなる溶液で消毒することができる、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３５】
前記アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールの一種以上からなる群から選択される、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３６】
前記アルコールがエタノールである、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３７】
前記カテーテルが、生体内で、アルコール及び抗凝血薬を含んでなる溶液により消毒される、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３８】
前記カテーテルが被験者中に埋め込まれる、請求項２９〜３９のいずれか一項に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項３９】
前記カテーテルが血管又は身体空洞中に埋め込まれる、請求項３８に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項４０】
前記カテーテルが経皮カテーテルである、請求項３８に記載の埋め込み可能なカテーテル。
【請求項４１】
被験者中に埋め込まれたカテーテルを消毒又は感染防止するための、前記カテーテルのルーメンを、アルコールを含んでなる溶液でフラッシングすることを含んでなる方法であって、前記ルーメンの少なくとも内側表面がゲンチアナバイオレットで含浸又は被覆されており、ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの０．０１〜２０質量％の濃度で存在する、方法。
【請求項４２】
前記カテーテルが、ゲンチアナバイオレットで含浸されている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ルーメンの内側表面がゲンチアナバイオレットで被覆されている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．０５質量％の濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．１質量％の濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも０．５質量％の濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの少なくとも１質量％の濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの面積１ｃｍ２あたり少なくとも１５μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
ゲンチアナバイオレットが、前記カテーテルの面積１ｃｍ２あたり５０〜５００μｇゲンチアナバイオレットの濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ゲンチアナバイオレットが、アルコールの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
アルコールが、ゲンチアナバイオレットの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ゲンチアナバイオレットが、アルコールの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在し、アルコールが、ゲンチアナバイオレットの不存在下、前記カテーテル上の微生物の付着又は成長に対して準抑制濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
アルコールが、前記溶液中に２５〜３０％の濃度で存在する、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの成長が抑制される、請求項４１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記カテーテル周囲の微生物の抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２５％増加する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも５０％増加する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも７５％増加する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記カテーテル周囲の微生物の前記抑制区域（ＺＯＩ）半径が、エタノール不存在下での前記ＺＯＩ半径と比較して、エタノール５％の存在下で少なくとも２倍になる、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記微生物が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記微生物が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記微生物がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んでなる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記カテーテルが、抗生物質、ミノサイクリン、リファンピン、クリンダマイシン、抗真菌剤、防腐剤、抗菌性染料、ビグアニド、フェノール類、第四級アンモニウム塩、陽イオン系ステロイド、トリクロサン、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸塩、タウロリジン、５−フルオロウラシル、銀、銀塩、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロロヘキシジン、イトラコナゾール、及びそれらの誘導体及び塩の一種以上からなる群から選択された物質で含浸又は被覆される、請求項４１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールの一種以上からなる群から選択される、請求項４１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記アルコールがエタノールである、請求項４１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記溶液が抗凝血薬をさらに含んでなる、請求項４１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記カテーテルが血管又は身体空洞中に埋め込まれる、請求項４１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記カテーテルが経皮カテーテルである、請求項４１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記カテーテルが消毒される、請求項４１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記カテーテルの感染が防止される、請求項４１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５４０１６５（Ｐ２０１０−５４０１６５Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２７９８０（Ｐ２０１０−５２７９８０）
【出願日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１３８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４５４５４
【国際公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【出願人】（５０２０４７２２４）アロウ・インターナショナル・インコーポレイテッド (14)
【氏名又は名称原語表記】ＡＲＲＯＷ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】２４００ Ｂｅｒｎｖｉｌｌｅ Ｒｏａｄ， Ｒｅａｄｉｎｇ， ＰＡ １９６０５， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１３８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４５４５４
【国際公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【出願人】（５０２０４７２２４）アロウ・インターナショナル・インコーポレイテッド (14)
【氏名又は名称原語表記】ＡＲＲＯＷ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】２４００ Ｂｅｒｎｖｉｌｌｅ Ｒｏａｄ， Ｒｅａｄｉｎｇ， ＰＡ １９６０５， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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