アルファ−２−デルタ−１選択的化合物を用いた治療法
【課題】本発明は、アルファ−２−デルタ−１カルシウムチャンネルサブユニットサブタイプに対して高い親和性および選択性を有するアルファ−２−デルタリガンドを用いて障害または状態を治療する方法を提供すること。
【解決手段】アルファ−２−デルタ非選択的リガンドの投与と比較して、ヒトを含む哺乳動物へのアルファ−２−デルタ−１選択的リガンド、または薬学的に許容できる塩の投与により、有害作用が回避または軽減される。
【解決手段】アルファ−２−デルタ非選択的リガンドの投与と比較して、ヒトを含む哺乳動物へのアルファ−２−デルタ−１選択的リガンド、または薬学的に許容できる塩の投与により、有害作用が回避または軽減される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウムチャンネル膜タンパク質のアルファ−２−デルタ−１サブユニットを好む選択的リガンドを投与することによって障害または状態を治療する方法を対象とする。こうしたリガンドは、ＣＮＳならびに疼痛関連障害および状態を治療するのに有用であり、非選択的アルファ−２−デルタリガンドの投与に伴う有害作用を回避または軽減させることができる。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型カルシウムチャンネルは、細孔形成アルファ−１（α１）サブユニットと、補助アルファ−２−デルタ、ベータ、およびガンマ（それぞれα２δ、βおよびγ）タンパク質の組合せによって形成される（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ Ｗ．Ａ．（２０００）Ａｎｎｕｌ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：５２１〜５５５）。α２δタンパク質は、これらのカルシウムチャンネルのカルシウムチャンネル密度と電位依存性運動の両方を調節することが知られている（Ｆｅｌｉｘ Ｒ．ら（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：６８８４〜６８９１；Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ Ｎ．ら（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：６８４〜６９１；Ｈｏｂｏｍ Ｍ．ら（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：１２１７〜１２２６；およびＱｉｎ Ｎ．ら（２００２）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２：４８５〜４９６）。
【０００３】
α２δタンパク質は、単一遺伝子によってコードされており、翻訳後α２およびδサブユニットに切断される。α２サブユニットは、高グリコシル化された細胞外タンパク質であり、ジスルフィド結合によって膜アンカータンパク質δと関連している（Ｗａｎｇ Ｍ．ら（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３４２：３１３〜３２０；Ｍａｒａｉｓ Ｅ．ら（２００１）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９：１２４３〜１２４８；およびＧｏｎｇ Ｈ．Ｃ．ら（２００１）Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８４：３５〜４３）。α２δサブユニットの分子クローニングにより、様々な種において４つのα２δサブタイプが明らかになった（Ｑｉｎ Ｎ．ら（２００２）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２：４８５〜４９６）。α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３、およびα２δ−４をそれぞれα２δ−Ａ、α２δ−Ｂ、α２δ−Ｃ、およびα２δ−Ｄと呼ぶ、ＷＯ００／２０４５０も参照のこと。α２δ−１サブユニットのＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号には：Ｍ７６５５９（ヒト）；Ｕ７３４８３、Ｕ７３４８４、Ｕ７３４８５、Ｕ７３４８６、およびＵ７３４８７（マウス）；Ｍ８６６２１（ラット）；ならびにＡＦ０７７６６５（ブタ）がある。ＢｒｏｗｎおよびＮ．Ｇｅｅ．（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：２５４５８〜２５４６５も参照のこと。α２δ−２サブユニットのアクセッション番号には：ＡＪ２５１３６８、ＡＪ２５１３６７．１、Ａｂｏ１１１３０．１、ＮＭ−００６０３０．１、ＡＦ０４０７０９、ＡＦ０４２７９２、ＡＦ０４２７９３（ヒト）；ＡＦ２４７１３９、ＮＭ−０２０６３．２、ＡＦ２４７１４１、ＡＢ０９３２４６．１、ＡＫ０４４６０３．１（マウス）；ならびにＡＦ４８６２７７．１およびＮＭ−１７５５９２．２（ラット）がある。
【０００４】
非選択的α２δリガンドは、カルシウムチャンネルα２δサブタイプのうちの２つのサブタイプと高い親和性で結合する。例えば、ガバペンチン、１−アミノメチル−シクロヘキシル−酢酸（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））は、α２δ−１およびα２δ−２と高い親和性で結合する抗てんかん薬として認識されている。さらに、プレガバリン、Ｓ−（＋）３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））も、α２δ−１およびα２δ−２サブタイプと高い親和性で結合する。ガバペンチンもプレガバリンも、非選択的α２δリガンドであると考えられている（Ｇｏｎｇ Ｈ．Ｃ．ら（２００１）Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８４：３５〜４３）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の障害または状態を治療する方法に関するものであり、前記哺乳動物に治療有効量のアルファ−２−デルタ−１（α２δ−１）選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、前記障害または状態は疼痛、線維筋痛、てんかん、下肢静止不能症候群、ホットフラッシュ、気分障害および睡眠障害から選択される。
【０００６】
以下に示すように、α２δ−１選択的リガンドの投与により、それだけには限らないが鎮静、めまい、失調、および無力症を含む、α２δ非選択的リガンドの投与に伴う１種または複数の有害作用が回避または軽減される。α２δ−１選択的リガンドの投与後に有害作用が回避または軽減されることは、カルシウムチャンネルサブユニットα２δ−１サブタイプとのα２δ−１選択的リガンドの高い結合親和性に帰せられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の障害または状態を治療する方法を対象としており、前記哺乳動物に治療有効量のアルファ−２−デルタ−１（α２δ−１）選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む。こうしたリガンドは、中枢神経系（ＣＮＳ）ならびに疼痛関連障害および状態を治療するのに有用であり、α２δ非選択的リガンドの投与に伴う有害作用を回避または軽減させることができる。ＣＮＳおよび疼痛関連障害には、疼痛、線維筋痛、てんかん、下肢静止不能症候群、ホットフラッシュ、気分障害、および睡眠障害があるが、それだけには限定されない。有害作用には、鎮静、めまい、失調、および無力症があるが、それだけには限定されない。
【０００８】
α２δサブユニットとの結合の度合いは、Ｎ．Ｓ．Ｇｅｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、２７１：５８７９〜５７７６によって記載されているように、［３Ｈ］ガバペンチンおよびブタの脳組織由来のα２δサブユニットを用いた放射リガンド結合アッセイを用いて測定することができる。「α２δ−１選択的」リガンドは、α２δ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を表し、前記リガンドまたは塩は、α２δ−１サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するための化合物の結合阻害値（Ｋｉ）とα２δ−２サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するためのリガンドのＫｉとを比較することによって判定すると、α２δ−２サブユニットよりもα２δ−１サブユニットから結合［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するのに少なくとも３０倍有効である。したがって、本発明において、「選択的」という用語は、α２δ−２サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するための化合物のＫｉ値と比較したα２δ−１サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するためのリガンドのＫｉ値の比率に関する。
【０００９】
こうしたＫｉ値を決定するための方法は、当技術分野で周知であり、本明細書にも記載されている。したがって、α２δ−１選択的リガンドは、α２δ−１サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するための試験リガンドのＫｉと、α２δ−２サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するための化合物のＫｉとを比較することによって、試験化合物の間で特定することができる。
【００１０】
本発明において、１種または複数のα２δ−１選択的リガンドは、α２δリガンドの間で特定することができる。アルファ−２−デルタ−１リガンドは、その刊行物のすべてがここに全体として参照により本明細書に組み込まれる、以下の参考文献：３−メチルガバペンチンを含むＵＳ４０２４１７５、ＥＰ０６４１３３０；［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸を含むＵＳ５５６３１７５、ＷＯ９７／３３８５８、ＷＯ９７／３３８５９、ＷＯ／９９／３１０５７、ＷＯ９９／３１０７４、ＷＯ９７／２９１０１、ＷＯ０２／０８５８３９；３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミンを含むＷＯ９９／３１０７５；（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸を含むＷＯ９９／２１８２４；（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸を含むＷＯ０１／９００５２、ＷＯ０１／２８９７８；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸を含むＷＯ９８／１７６２７、ＷＯ００／７６９５８；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸を含むＷＯ０３／０８２８０７；（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンを含むＷＯ０４／０３９３６７；ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ９９／３１０７４、ＷＯ０３／０００６４２、ＷＯ０２／２２５６８、ＷＯ０２／３０８７１、ＷＯ０２／３０８８１、ＷＯ０２／１００３９２、ＷＯ０２／１００３４７、ＷＯ０２／４２４１４、ＷＯ０２／３２７３６；ＷＯ０２／２８８８１；ＵＳ１０／９３５，８２６（公開２００５００５９６５４）；ＵＳ１０／６４０，５１５（公開２００４０００９２５２２；ＷＯ０４／０５４５６６；ＵＳ１０／４０１，０６０（公開２００３０１９５２５１）およびＵＳ１０／９４９，９０８（公開２００５０１２４６６８）に一般的にまたは限定的に開示されている化合物；あるいはその薬学的に許容できる塩、エステルまたは溶媒和物を含んでいてよい。
【００１１】
アルファ−２−デルタリガンドには、以下の式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
（式中、Ｘは、カルボン酸またはカルボン酸の生物学的等価体であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、あるいはＲ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は、一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、これはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）によって示されるもの、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物が含まれる。
【００１３】
式（Ｉ）では、適切には、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、それぞれ独立にＨおよびメチルから選択され、あるいはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、これは１または２個のメチル置換基で置換されていてもよい。適当なカルボン酸の生物学的等価体は、テトラゾリルおよびオキサジアゾロニルから選択される。Ｘは、カルボン酸であることが好ましい。
【００１４】
式（Ｉ）では、好ましくは、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、それぞれ独立にＨおよびメチルから選択され、あるいはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、一緒になってＣ４〜Ｃ５シクロアルキル環を形成し、あるいはｎが０の場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、シクロペンチル環を形成し、あるいはｎが１の場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、両方メチルであり、またはＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、シクロブチル環を形成し、あるいはｎが２の場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、あるいはｎが０の場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、シクロペンチル環を形成する。
【００１５】
アルファ２デルタリガンドには、以下の式（ＩＩ）
【００１６】
【化２】
（式中、
ｎは、０または１であり、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）によって示されるもの、あるいはその薬学的に許容できる塩、エステルまたは溶媒和物も含まれる。
【００１７】
一実施形態では、α２δリガンドは、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３〜Ｒ６が水素であり、かつｎが０または１である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、α２δリガンドは、Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３〜Ｒ６が水素であり、かつｎが０または１である、式（ＩＩ）の化合物である。Ｒ２がメチルであり、Ｒ３〜Ｒ６が水素であり、かつｎが０の場合、Ｒ１は、適切にはエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである。Ｒ２がメチルであり、Ｒ３〜Ｒ６が水素であり、かつｎが１の場合、Ｒ１は、適切にはメチルまたはｎ−プロピルである。式（ＩＩ）の化合物は、適切には、３Ｓ，５Ｒ配置である。
【００１８】
アルファ−２−デルタリガンドには、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクル−［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物も含まれる。本発明において、α２δ非選択的リガンドには、ガバペンチン（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸、およびプレガバリン、３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸のＳ−（＋）鏡像異性体（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））がある。本発明において、α２δ−１選択的リガンド、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸、以下「化合物Ａ」を記述する。
【００１９】
【化３】
【００２０】
選択性は、組換えブタα２δ−１細胞および組換えヒトα２δ−２細胞の両方から調製したカルシウムチャンネルα２δサブユニット膜タンパク質に結合した［３Ｈ］−ガバペンチンの量から結合親和性Ｋｉ値を計算することによって決定する。組換えブタα２δ−１および組換えヒトα２δ−２細胞膜への［３Ｈ］−ガバペンチンの結合の置換のためのＫｉ値は、α２δリガンドの結合親和性に相当する。２種類の組換え細胞膜タンパク質のそれぞれのＫｉ値の比は、α２δ−１に対する結合選択性に相当する。α２δ−１サブタイプへのα２δ−１選択的リガンドの選択性は、α２δ−２サブユニットへの結合に対するものよりも少なくとも３０、４０、５０、１００、５００、または１０００倍高い。化合物Ａの平均Ｋｉ値は、組換えブタα２δ−１および組換えヒトα２δ−２細胞膜についてそれぞれ３５ｎＭおよび１６７０ｎＭであり、α２δ−１サブユニットに対して４８倍の選択性になる。
【００２１】
本方法を実施するのに必要とされるのは、本明細書に記載された１種もしくは複数の障害または状態を治療するのに治療上有効な量でα２δ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することだけである。かかる治療有効量は、一般に約１〜約３００ｍｇ／対象体重ｋｇになるであろう。通常の用量は、標準体重の大人対象に対して約１０〜約５０００ｍｇ／日になるであろう。臨床の場では、例えば、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）などの監督機関が、特定の治療有効量を要求する可能性がある。
【００２２】
何が本発明の方法に基づいて本明細書において言及した１種または複数の障害または状態を治療するためのα２δ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩の有効量もしくは治療有効量の構成要素となるかを決定するのに、医師または獣医の経験、公表された臨床研究、対象の年齢、性別、体重および全身状態、ならびに治療する障害または状態の種類および範囲、およびもしあれば、対象による他の薬剤の使用に照らしていくつかの因子が一般に医師または獣医によって考慮される。したがって、投薬量は、個々の対象の要件、治療する状態の重症度、および使用する特定の治療用配合物に応じて、上記に列挙した範囲または濃度に含まれていてもよく、あるいはそれらの範囲の外側、すなわち、下側または上側のどちらかに変動してもよい。特定の状況に対する適切な用量の決定は、医学または獣医学分野の技術の範囲内である。一般に、治療は、特定の対象に対して最適未満のより少ない投与量のα２δ−１リガンドを用いて開始することができる。その後、この状況下における最適効果に達するまで少しずつ増量することによって投与量を増やすことができる。便宜上、１日の全投与量は、望むなら、分割し、日中少しずつ投与することができる。
【００２３】
好ましい実施形態は、哺乳動物の急性疼痛、慢性疼痛などの疼痛、急性外傷などの軟組織および末梢損傷の結果として生じる疼痛；反射性交感神経性ジストロフィーとも呼ばれる複合性局所疼痛症候群、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛および他の神経痛；骨折といった挫傷、捻挫および外傷に伴う疼痛などの筋骨格痛；脊椎痛に伴う疼痛、索状組織または脳幹損傷に伴う脊椎痛などの中枢神経系疼痛；腰痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、および火傷の結果として生じる疼痛；心臓痛、筋痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、例えば歯痛などの深部痛および内臓痛；腹痛、ならびに婦人科痛、例えば、月経困難症、陣痛および子宮内膜症に伴う疼痛；体因性疼痛；末梢神経障害、例えば、神経絞扼、腕神経叢剥離、および末梢神経疾患に伴う疼痛など神経および神経根損傷損傷に伴う疼痛；肢切断、疼痛性チック、神経腫、または血管炎に伴う疼痛；糖尿病性神経障害、化学療法誘発神経障害、急性帯状疱疹および帯状疱疹後神経痛；非定型顔面痛およびクモ膜炎；後頭神経痛、異痛、痛覚過敏、特発性疼痛、下肢静止不能症候群に伴う疼痛、胆石に伴う疼痛、癌腫に伴う神経障害性および非神経障害性疼痛、幻肢痛、側頭下顎痛および上顎洞痛、胃腸障害、例えば、潰瘍性大腸炎、消化不良、直腸炎、慢性膵炎に伴う疼痛；術後疼痛、瘢痕疼痛、ならびに関節痛、筋肉痛、血管炎、および線維筋痛に伴う疼痛などの非神経障害性疼痛からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関するものであり、治療有効量のα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００２４】
別の好ましい実施形態は、哺乳動物のうつ病、またはより具体的には、抑うつ障害、例えば、単一偶発性もしくは再発性大うつ病障害、重症単極性再発性大うつ病発症、および憂うつ病などの気分障害；季節性情動障害、行為障害および破壊的行動障害、強迫性障害、ストレス関連身体的障害および不安障害、例えば、全般性不安障害、社会的不安障害；外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関するものであり、治療有効量のα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、１９９４年５月、４３５〜４３６頁を参照のこと。
【００２５】
別の好ましい実施形態は、哺乳動物の睡眠障害、例えば、不眠症（例えば、精神生理学的および特発性不眠症を含めた原発性不眠症、下肢静止不能症候群に続発する不眠症、不安に続発する不眠症、線維筋痛に続発する不眠症、疼痛および神経障害性疼痛に続発する不眠症を含めた続発性不眠症ならびに一過性不眠症）、睡眠遮断、ＲＥＭ睡眠障害、睡眠時無呼吸、睡眠過剰、錯睡眠、睡眠覚醒周期障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、交代勤務または不規則な仕事予定に伴う睡眠障害、投薬または他の原因によって引き起こされた徐波睡眠の減少による不十分な睡眠の質、ならびに他の睡眠障害からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関するものであり、治療有効量のα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００２６】
別の好ましい実施形態は、線維筋痛（ＦＭ）からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。線維筋痛は、広範囲にわたる疼痛、爽快でない睡眠、かき乱された気分、および疲労によって主に特徴付けられる慢性症候群である。ＦＭに一般に伴う症候群には、数ある中で、過敏性腸症候群、および片頭痛がある。単一薬物によるＦＭの治療の成功は、適度と位置づけられ、臨床試験の結果は、期待はずれと位置づけられた。ＦＭに関与するメカニズムおよび経路の現在の知識に基づいて、疼痛の主な症状、睡眠障害、気分障害、および疲労を対象とした複数の薬剤が必要となることが考えられる。線維筋痛患者は、投薬の副作用にしばしば敏感であり、この障害の病態生理学におそらく関連する特徴である（Ｂａｒｋｈｕｉｚｅｎ Ａ、Ｒａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ ２００２；２８：２６１〜２９０；Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ ＬＪ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９９９；１３１：８５０〜８）。
【００２７】
ＦＭは、複数の面をもつ複雑な障害であるが、この複雑性は十分に評価することができる（Ｙｕｎｕｓ ＭＢ、Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｎ Ａｍ ２００２；２８：２０１〜２１７）。ＦＭの診断は、通常米国リウマチ学会の分類基準の１９９０勧告に基づいている（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＲＭ、Ｔｈｅ ｒａｔｉｏｎａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ ２００２；２８：１８１〜１９９；Ｗｏｌｆｅ Ｆ、Ｓｍｙｔｈｅ ＨＡ、Ｙｕｎｕｓ ＭＢ、Ｂｅｎｎｅｔｔ ＲＭ、Ｂｏｍｂａｒｄｉｅｒ Ｃ、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＬら Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ １９９０ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９０；３３：１６０〜７２）。線維筋痛の評価、処置、および薬理学的治療についてよく調べた（Ｂａｒｋｈｕｉｚｅｎ Ａ、Ｒａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ ２００２；Ｂｕｓｋｉｌａ Ｄ、Ｆｉｂｏｍｙａｌｇｉａ、ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｍｙｏｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２００１；１３：１１７〜１２７；Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ ＬＪ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９９９；１３１：８５０〜８；Ｂｅｎｎｅｔｔ ＲＭ、Ｔｈｅ ｒａｔｉｏｎａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ ２００２；２８：１８１〜１９９；Ｙｕｎｕｓ ＭＢ、Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｎ Ａｍ ２００２；２８：２０１〜２１７）。
【００２８】
別の好ましい実施形態は、てんかんからなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。てんかんは、その間に全般性けいれんが起こり得る意識の偶発性障害である。状態は、病因が不明であり、遺伝性であることが多く、「アウラ」と呼ばれる特有の感覚、においまたは触覚の徴候によって現れ、次に意識の消失およびしばしばけいれんが起こる。「てんかん」という用語は、意識の消失または障害を伴い、常にではないが通常特徴的な身体動作（けいれん）を伴い、自律神経機能亢進を伴うことがあり、常に異常および過剰ＥＫＧ障害と関連がある、短時間の症状の発現（発作）という共通点がある慢性中枢神経系障害のグループの集合名称である。ヒトを含む哺乳動物におけるてんかん性発作は、発症の臨床状態およびＥＫＧパターンに基づいて分類される。発作のタイプは、大発作（全般性強直−慢性）、欠神（小発作）、皮質局在性、側頭葉（精神運動性）、および青年期に起こることが多い乳児性を含む特定のタイプまたは複数のタイプのてんかんを分類するのに使用することが多い。
【００２９】
別の好ましい実施形態は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。下肢静止不能症候群は、一般人口の約１０％〜１５％に影響を及ぼし、いまだ認識されておらず誤診されることが多い、一般的な潜在的不能状態である。これは主に臨床的に診断され、まれにしかポリソムノグラフィーを必要としない。状態は、通常原発性であり、治療可能である。下肢静止不能症候群は、慢性状態である。症状は、加齢に伴って悪化する可能性があり、最も不能な特徴は、入眠障害である。下肢静止不能症候群は、脚の不快感を特徴とする感覚運動（動作）障害であり、座っているまたは横になっている間の不動または安静期間中にさらに悪い。ＲＬＳに冒されている個体は、この感覚を、引っ張る、引き寄せる、むずむずする、ちくちくする、ピンおよび針、ならびに時々、脚を動かしたいという圧倒的な衝動を通常伴う痛みの感覚と説明する。突然の筋反射も起こり得る。動くことによって不快感から一時的に解放される。まれに、腕も影響を受けることがある。病徴も入眠に干渉することがある（入眠障害）。妊娠、多発神経障害、および投薬停止を含む種々の病因がＲＬＳについて提案されている。しかし、一般的な主題は、脊髄神経根への血流障害に伴う中枢神経系の炎症のようである。神経伝導の変化も報告されており、脊髄機能の異常を示唆している。
【００３０】
別の好ましい実施形態は、ホットフラッシュからなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。ホットフラッシュは、ヒトを含む、雄と雌の両方の哺乳動物で起こる。エストロゲンのレベルが低い雌は、ホットフラッシュに苦しむ傾向がある。この不足は、放射線治療に起因している可能性があり、これは閉経期を早期に誘発することがあり、あるいは抗エストロゲン治療または特定の薬物（例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ））など特定の投薬法によって生じ得る。さらに、ホットフラッシュは、閉経期または閉経後期、内科的治療、および癌に続発することもある。男性では、アンドロゲン欠乏がホットフラッシュの原因になり得る。同様に、ホルモン不均衡は、薬物誘発（例えばリュープリン（ロイプロリド）およびゾラデックス（ゴセレリン））または放射線誘発の可能性がある。前立腺癌または睾丸癌に対する両側睾丸摘出術などの手術も雄のホットフラッシュの原因になり得る。
【００３１】
前述の方法も本明細書において総称して「本発明の方法」と呼ぶ。
【００３２】
別の好ましい実施形態は、ヒトを含む哺乳動物に治療有効量のα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、少なくとも１つの有害作用を回避または軽減する、本発明の方法から選択される障害または状態を治療する方法に関する。
【００３３】
別の実施形態は、発作、心停止、アルツハイマー病、および他の関連状態が原因である脳損傷に対する神経保護の方法に関する。
【００３４】
別の実施形態は、上記の方法のいずれかで言及した任意の２つ以上の合併障害および状態の治療のための、α２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与する、上記方法のいずれかに関する。
【００３５】
別の実施形態は、ヒトを含む哺乳動物にα２δ−１選択的リガンドを投与することを含み、前記リガンドが（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸またはその薬学的に許容できる塩である、本発明の方法のいずれかの疾患又は障害を治療するための上記の方法のいずれかに関する。
【００３６】
別の実施形態は、α２δ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物で回避または軽減されている有害作用に関する。「有害作用」という用語には、めまい、無力症、失調、鎮静、傾眠、疲労、眼振、体重増加、嘔吐、末梢性浮腫、消化不良、振戦、神経質、健忘、うつ病、単収縮、筋肉痛、鼻炎、複視、弱視、倦怠感、高血圧、鼓腸、ほとんどの場合物理的外傷の結果として生じる挫傷と表される紫斑、関節痛、めまい、運動過剰症、反射低下または無反射、反射増加、敵意、および異常視覚が含まれるが、それだけには限定されない。
【００３７】
本明細書では「回避する（ａｖｏｉｄ）」、「回避する（ａｖｏｉｄｓ）」、または「回避した（ａｖｏｉｄｅｄ）」という用語は、α２δ−１選択的リガンドの投与後に哺乳動物において有害作用が起こらないことを表す。本明細書では「軽減する（ｒｅｄｕｃｅ）」、「軽減する（ｒｅｄｕｃｅｓ）」、または「軽減した（ｒｅｄｕｃｅｄ）」という用語は、１種または複数の有害作用の頻度または発生率が少なくとも１０パーセント低下したことを表す。
【００３８】
別の実施形態は、１日当り約１０〜５０００ｍｇの量のα２δ−１選択的リガンドの投与に関する。
【００３９】
別の実施形態は、液体または固体剤形のα２δ−１選択的リガンドの投与に関する。α２δ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を含む剤形の投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、脳室内に、鼻腔内滴注によって、移植によって、腔内もしくは膀胱内滴注によって、眼内、動脈内、病巣内、脳室内に、または皮膚、舌下、もしくは粘膜への塗布によって投与することができる。
【００４０】
別の実施形態は、α２δ−１選択的リガンドおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。「薬学的に許容できる」という用語は、組成、処方、安定性、安全性、および生物学的利用能を考慮した薬理学および毒物学の観点からヒトを含む哺乳動物が許容できる特性および／または物質を意味する。
【００４１】
α２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩の医薬組成物は、活性化合物を薬剤用担体と一緒に単位用量形態に調製することによって生成する。単位用量形態のいくつかの例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性および非水性経口液剤および懸濁剤、経皮剤、ならびに一またはかなり多くの単位用量を含み、個々の用量に細分できる容器に詰められた非経口液剤である。
【００４２】
薬剤用希釈剤を含めた適当な薬剤用担体のいくつかの例は、ゼラチンカプセル剤；ラクトースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ脂などの植物性油脂；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張生理食塩水、およびリン酸塩緩衝液；ならびに通常医薬配合物で使用される他の適合物質である。
【００４３】
本発明で使用すべき組成物には、着色剤、矯味矯臭剤、および／または防腐剤など他の成分も含まれていてよい。これらの物質は、存在する場合、通常比較的少量で使用する。組成物には、望むなら、一般に治療対象となる障害または状態を治療するために使用する他の治療薬も含まれていてよい。
【００４４】
前述の組成物中の有効成分の割合は、広い範囲内で異なっていてよいが、実際上は、固体組成物中少なくとも１０％、および主要液体組成物中少なくとも２％の濃度で存在することが好ましい。最も満足のいく組成物は、その中により高い割合、例えば、最高約９５％の有効成分が存在するものである。
【００４５】
α２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩は、任意の形態で投与することができる。投与は、単位投与形態であることが好ましい。本発明で使用すべきα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩の単位投与形態は、α２δ−１リガンドを投与している目的の障害または状態あるいはα２δ−１リガンドを投与している目的の障害または治療に続発する障害または状態の治療に有用な他の化合物を含んでいてもよい。
【００４６】
本発明の方法で利用しているいくつかの化合物は、それだけには限らないが、酸付加および／または塩基塩を含む薬学的に許容できる塩をさらに生成することが可能である。酸付加塩は、塩基性化合物から生成されるが、塩基付加塩は、酸性化合物から生成される。これらの形態すべては、本発明の方法に有用な化合物の範囲内である。
【００４７】
本発明の方法に有用な塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸由来の非毒性塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸由来の非毒性塩がある。したがって、こうした塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸、コハク酸、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。さらに企図されているのは、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１を参照のこと）。
【００４８】
本発明の方法に有用な塩基性化合物の酸付加塩は、化合物の遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で非毒性塩を生成することによって調製する。化合物の遊離塩基形態は、そのようにして生成した酸付加塩を塩基と接触させ、従来の方法で化合物の遊離塩基形態を単離することによって再生することができる。本発明のプロセスによって調製した化合物の遊離塩基形態は、それらのそれぞれの酸付加塩形態と溶解度、結晶構造、吸湿性などいくつかの物理的性質が少々異なるが、その他の点では化合物の遊離塩基形態およびそれらのそれぞれの酸付加塩形態は、本発明の目的上同等である。
【００４９】
本発明の方法に有用な酸性化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンなどの非毒性金属カチオン、あるいはアミン、特に有機アミンと接触させることによって調製することができる。適当な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などがある。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである（例えば、Ｂｅｒｇｅ、上掲書、１９７７を参照のこと）。
【００５０】
本発明の方法に有用な酸性化合物の塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製することができる。化合物の遊離酸形態は、そのようにして生成した塩形態を酸と接触させ、従来の方法で化合物の遊離酸を単離することによって再生することができる。本発明の方法に有用な化合物の遊離酸形態は、それらのそれぞれの塩形態と溶解度、結晶構造、吸湿性などいくつかの物理的性質が少々異なるが、その他の点では塩はそれらのそれぞれの遊離酸と本発明の目的上同等である。
【００５１】
本発明の方法に有用な化合物のいくつかは、未溶媒和形態ならびに水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は、未溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含するものである。
【００５２】
本発明の方法に有用な化合物のいくつかは、１つまたは複数の立体中心をもち、各中心は、ＲまたはＳ配置で存在する可能性がある。本発明の方法は、α２δ−１リガンドの任意のジアステレオマー、エナンチオマー、もしくはエピマー形態、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにその混合物を利用することができる。
【００５３】
さらに、本発明の方法に有用ないくつかの化合物は、アルケニル基のｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体などの幾何異性体として存在し得る。本発明の方法は、α２δ−１リガンドの任意のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、もしくはｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにその混合物を利用することができる。
【００５４】
本発明の方法に有用ないくつかの化合物は、２つ以上の互変異性形態として存在し得る。化合物の互変異性形態は、例えば、エノール化／脱エノール化などによって交換することができる。本発明の方法は、α２δ−１リガンドの任意の互変異性形態、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにその混合物を利用することができる。
【００５５】
本発明のリガンドから医薬組成物を調製するために、薬学的に許容できる担体は、固体または液体のどちらであってもよい。固体形態製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤がある。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１種または複数の物質であってよい。
【００５６】
散剤の場合、担体は、微細有効成分と混合した微粉固体である。
【００５７】
錠剤の場合、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
【００５８】
散剤および錠剤は、活性化合物を５または１０〜約７０％含有することが好ましい。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、ココアバターなどである。「製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」という用語は、有効成分が、他の担体を含むまたは含まずに担体で取り囲まれており、したがって担体と結合しているカプセル剤を提供する、担体としての封入材料を含む活性化合物の配合物を含むものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれている。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００５９】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点蝋をまず溶解し、攪拌によってその中に有効成分を均一に分散させる。次いで溶融均質混合物を手頃なサイズの型に注ぎ込み、冷ましておき、それによって凝固させた。
【００６０】
液体形態製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水またはプロピレングリコール水溶液がある。非経口注射の場合、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液の溶液に調製することができる。
【００６１】
経口使用に適した水溶液は、有効成分を水に溶かし、要望通りに適当な着色剤、香味料、安定剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。
【００６２】
経口使用に適した水性懸濁剤は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他のよく知られている懸濁化剤などの粘稠材料と共に微細有効成分を水に分散させることによって作製することができる。
【００６３】
使用の直前に経口投与のための液体形態製剤に転換することになる固体形態製剤も含まれている。このような液体形態には、液剤、懸濁剤、および乳剤がある。これらの製剤は、有効成分の他に、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてよい。
【００６４】
医薬製剤は、単位投与形態であることが好ましい。このような形態では、製剤を適切な量の有効成分を含む単位投与量にさらに分割する。単位投与形態は、包装された製剤であってよく、包装容器には、別々の量の製剤、例えばバイアルまたはアンプル中に小分けにして入れた錠剤、カプセル剤、および散剤などが含まれる。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ自体であってよく、あるいは適切な数の包装形態のこれらのいずれかであってよい。
【００６５】
単位投与量製剤中の有効成分の量は、異なっていてよく、あるいは有効成分の特定の用途および効力に応じて０．１ｍｇ〜１ｇに調整してもよい。医療使用の場合、薬物は、例えば、１００または３００ｍｇのカプセル剤として１日３回投与することができる。望むなら、組成物は、他の適合性がある治療薬も含むことができる。
【００６６】
治療使用の場合、本発明の製薬方法で利用する化合物は、１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与する。約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの１日量範囲が好ましい。しかし、投与量は、患者の要件、治療する状態の重症度、および使用する化合物に応じて異なっていてよい。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当分野の技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量未満のより少ない投与量で始める。その後、この状況下における最適効果に達するまで少しずつ増量することによって投与量を増やす。便宜上、１日の全投与量は、望むなら、分割し、日中少しずつ投与することができる。
【００６７】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書では、このような用語を適用する障害または状態を逆転、軽減、進行の抑制、または予防すること、あるいはこのような状態または障害の１種もしくは複数の病徴を予防することを意味する。「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は直前に定義されているので、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書では、治療行為を意味する。
【００６８】
「使用する（ｕｓｅｓ）」、「利用する（ｕｔｉｌｉｚｅｓ）」、および「用いる（ｅｍｐｌｏｙｓ）」という用語は、本発明の実施形態を説明するとき区別なく用いられることが理解されよう。
【００６９】
「治療上有効な」という用語は、本明細書では、本明細書に記載の１種または複数の本発明の障害または状態を治療するための量のα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を用いたヒトを含む哺乳動物の治療を意味する。
【００７０】
「低級アルキル」という表現は、１〜６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基（ｇｒｏｕｐまたはｒａｄｉｃａｌ）を表す。
【００７１】
「アルキル」という用語には、本明細書では、特に指示がない限り、直鎖状、分枝状もしくは環状部分またはその組合せを有する飽和一価炭化水素基が含まれる。「アルキル」基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどがあるが、それだけには限定されない。
【００７２】
シクロアルキル基は、３〜７個の炭素を含有する飽和一価炭素環基であり、特に記載がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、α２δ−１選択的リガンド、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸（以下「化合物Ａ」）、またはその薬学的に許容できる塩を利用する治療法に関するものであり、この化合物は、以下の方法によって調製することができる。
【００７４】
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−メチル−ヘキサノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
窒素下−３０℃で乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中の臭化銅（１）ジメチルスルフィド複合体（１３．３４ｇ、６４．８７ｍｍｏｌ）に、プロピルマグネシウムクロリド（６４．８７ｍＬ、１２９．７ｍｍｏｌ）の２Ｍエーテル溶液を加え、２０分間攪拌した。ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−３−ブタ−２−エノイル−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（１５．０ｇ、６４．８７ｍｍｏｌ）を−３５℃で１５分間にわたって加え、４時間にわたって室温までゆっくりと温めた。混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。懸濁液をエーテル中に抽出し、５％水酸化アンモニウム溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３．３４ｇ；１００％収率）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．８（ｍ，６Ｈ）１．２（ｍ，３Ｈ）１．６（ｓ，１Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）４．７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２７６［Ｍ＋１Ｈ，１００％］。
【００７５】
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
ナトリウムヘキサメチルジシルアミド（１６．２ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液に−７８℃で、乾燥ＴＨＦ７０ｍＬに溶かした（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−メチル−ヘキサノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（１８．７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液をカニューレによって加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（４８．２ｇ、３３９．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃における攪拌を４時間続けた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、１Ｍ重亜硫酸ナトリウムで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ヘキサンに溶かした１０％酢酸エチル中でクロマトグラフィーによって分離して、表題化合物（１１．１ｇ、５６．５％収率）を油として得た。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）０．９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）１．１（ｍ，１Ｈ）１．４（ｍ，１Ｈ）１．７（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，１Ｈ）４．２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，２Ｈ）７．３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２９０［Ｍ＋１Ｈ，１００％］。
【００７６】
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
オーバーヘッドスターラー、熱電対および蒸留ヘッドを備えた５Ｌ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ）−ジフェニル−２−アミノエタノール５５０ｇ（２．５７９ｍｏｌ）、ジエチルカーボネート４５７ｇ（３．８６８ｍｏｌ、１．５当量）、ＥｔＯＨ１００ｍＬに溶かしたＮａＯＥｔ１８ｇ（０．２５８ｍｏｌ、０．１当量）およびトルエン３．５Ｌを供給した。内部温度が９０℃に達するまで反応液を加熱し、ＥｔＯＨ蒸留を開始した。内部温度が１１０℃に達するまで反応液を還流させた（７時間）。蒸留ヘッドによって溶媒を５００ｍＬ除去する毎に、トルエン５００ｍＬを反応に戻した。合計約１．６Ｌの溶媒を除去した。反応液を室温まで冷ましておき、次いで２ｐｓｉｇのＮ２を用いて３Ｌ粗ガラスフリット漏斗上でろ過した。終夜ケーキに窒素を吹きかけて、表題化合物５８０ｇ（９４％収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．０９０〜６．９８５（ｍ，６Ｈ）、６．９３０〜６．８７７（ｍ，４Ｈ）、５．９００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０１）、５．２０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０１）。
【００７７】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ヘキサ−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（代替物Ａ）
２０Ｌジャケット付反応器に還流コンデンサーを取り付けた。反応器に、（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン１１００ｇ（４．５９７ｍｏｌ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸８８４ｇ（６．８９６ｍｏｌ）、ＥＥＤＱ１７０５ｇ（６．８９６ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ４８ｇ（１．１４９ｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ１６Ｌを供給した。反応混合物を６５℃まで加熱し、２００分間保持した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌのアリコート３．５Ｌを用いて３回抽出した。混合水性抽出物をろ過して、白色固体を得た。回収した白色固体を有機層に戻した。２０Ｌ反応器に蒸留ヘッドを取り付け、有機層を蒸留して連続的に除去した：ＥｔＯＡｃ１３．５Ｌ、その後反応器にヘプタン５Ｌを加えた；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５Ｌ、その後反応器にヘプタン５Ｌを加えた；およびＥｔＯＡｃ／ヘプタン２．７Ｌ、その後反応器にヘプタン２．７Ｌを加えた。反応器の内容物を２５℃まで冷却し、得られた混合物をヘプタン４Ｌで洗浄しながら５ｐｓｉｇ窒素下でろ過した。ウェットケーキを窒素圧下で終夜乾燥させて、表題化合物１５２１ｇを得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．１２〜６．９４（ｍ，８Ｈ）、６．８３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１３，１．７０９）、６．０６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０５７）、６．０５０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４７，１．２２１）、５．７９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０５７）、２．１１９〜２．０６４（ｍ，２Ｈ）、１．７７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９９７）、１．３９４（ｍ，２Ｈ）、０．８７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２４）；元素分析Ｃ２２Ｈ２３Ｎ１Ｏ３の計算値：Ｃ，７５．６２；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．０１。実測値：Ｃ，７５．２６；Ｈ，６．７２；Ｎ，３．９５。
【００７８】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（Ｅ）−メチル−ヘキサ−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（代替物Ｂ）
（Ｅ）−２−メチル−２−ヘキセン酸（６．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５０ｍＬ溶液に０℃で、トリエチルアミン１６．３ｍＬ（１１７ｍｍｏｌ）、次いで塩化ピバロイル５．８ｍＬ（４７ｍｍｏｌ）を加え、濃い懸濁液を得た。混合物を０℃で１時間攪拌し、その時点で塩化リチウム２．０ｇ（４７ｍｍｏｌ）を一度に、続いて（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン１０．０ｇ（４２ｍｍｏｌ）を４つのバッチで加えた。固体を加えている間攪拌を保持した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１時間攪拌し、粗いフリットを通して真空ろ過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／水の間で分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１００ｍＬを加え、混合物をかき混ぜながら慎重に温めた。温かいスラリーをろ過して、表題化合物１０．５ｇ（６４％収率）を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７９】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
２２Ｌ ４つ口丸底フラスコに添加漏斗、メカニカルスターラー、および窒素注入口を備え付けた。この系に窒素を１時間パージした。フラスコにＴＨＦ（６Ｌ）、続いてＣｕＢｒ・Ｓ（ＣＨ３）２１２３６ｇ（６．０１ｍｏｌ）およびＬｉＣｌ３６４ｇ（８．５９ｍｏｌ）を供給した。反応を周囲温度で１５分間攪拌した。溶液を−３５℃まで冷却し、ＴＨＦに溶かしたＣＨ３ＭｇＣｌの３Ｍ溶液３．９６Ｌ（１１．８８ｍｏｌ）を、反応混合物の内部温度を−２５℃未満に維持する速度で供給した。ＣＨ３ＭｇＣｌの添加が完了した後、反応液を１時間攪拌した。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ヘキサ−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（１．００Ｋｇ、２．８６ｍｏｌ）を固体として一度に加え、反応液を−３０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、メカニカルスターラー、トランスファーライン、真空ラインを備え、氷浴中で冷やした１：１の酢酸：ＴＨＦ溶液４Ｌを含有する別の２２Ｌフラスコ中に２時間にわたって移した。反応を停止した溶液を３０分間攪拌し、次いで２Ｍ ＮＨ４ＯＨの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液４Ｌおよび水２Ｌで希釈した。二相混合物を１５分間攪拌し、相を分離した。有機相を２Ｍ ＮＨ４ＯＨ溶液のアリコート４Ｌで４回洗浄した。洗浄液または有機相にそれ以上青色が観察されなくなったので、有機相を水８Ｌで希釈し、蒸留るつぼの内部温度が９５℃に達するまでＴＨＦを蒸留除去した。懸濁液を周囲温度まで冷却し、ろ過した。固体を水４Ｌで洗浄し、減圧乾燥させて、オフホワイト固体８６８．２ｇを得た。この物質を１時間当り５℃の冷却速度で９５：５のヘプタン：トルエン２Ｌから再結晶させて、表題化合物３１７．２５ｇを白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．１２〜６．８５（ｍ，１０Ｈ）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８１）、３．８３〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．３１（ｍ，１Ｈ）。１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８４）、１．１０〜０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５９）、０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０）ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３６６．２。
【００８０】
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール
ＬＡＨ（９５．９ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を、窒素下−７８℃で（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンのＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に加え、その温度で３時間攪拌した。水を１滴ずつ加えて過剰ＬＡＨを停止し、溶液を氷とエーテルの混合物中に注ぎ込んだ。混合物をエーテル中に抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濃縮し、続いて過剰ヘキサンを添加した。得られた白色沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題化合物（５．０５ｇ、１００％収率）を油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９（ｍ，９Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．１（ｍ，１Ｈ）１．２（ｍ，３Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）３．４（ｍ，１Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）。
【００８１】
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサナール
クロロクロム酸ピリジニウム（２７．３５ｇ、１２６．９ｍｍｏｌ）と中性アルミナ（９６ｇ、クロロクロム酸ピリジニウム１グラム当り３．５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を窒素下で０．２５時間攪拌した。（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール（５．０ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を加え、得られた濃いスラリーを室温で３時間攪拌した。過剰ジクロロメタンで溶出させながらシリカの短いパッドを通してスラリーをろ過した。溶媒の蒸発により表題化合物（４．１ｇ、８４％収率）を油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．８（ｍ，３Ｈ）０．９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．２（ｍ，４Ｈ）１．８（ｍ，１Ｈ）２．２（ｍ，１Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−ヒドロキシルアミンシュウ酸塩［Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８５、４１、３４５５］
無水硫酸マグネシウム２０ｇ（１６６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン６０ｍＬ、（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルアミン９．６３ｇ（８０ｍｍｏｌ）、およびｐ−アニスアルデヒド１１ｇ（８０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン１４０ｍＬで洗浄しながら無水ＭｇＳＯ４のパッドを通して混合物をろ過した。ろ液を窒素下で０℃まで冷却し、ジクロロメタン４０ｍＬ中に懸濁させた８５％メタ−クロロ過安息香酸２０．８ｇ（１２１ｍｍｏｌ）を加えた（わずかに発熱）。攪拌を１．５ｈ継続し、その時点で冷却浴を取り除き、攪拌を２．５時間継続した。混合物をろ過し、固体をジクロロメタン５０ｍＬで洗浄した。ろ液を０．５Ｍ亜硫酸ナトリウム１００ｍＬ、０．５Ｍ炭酸カリウム１００ｍＬ、ブライン１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を回転蒸発によって除去した（浴温度＜３０℃）。残留物を無水エタノール１００ｍｌ中で溶解させ、次いで窒素下で０℃まで冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩７．５５ｇ（１０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で終夜攪拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えて、過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩を沈殿させ、２時間放置し、次いでろ過し、濃縮した。得られた油を水５０ｍｌ中に加え、２×５０ｍＬジエチルエーテルで洗浄した。水層を飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬ中に注いで、ｐＨ７〜８の溶液にして（必要に応じて重炭酸ナトリウムをさらに加える）、白色固体を得て、それを４×５０ｍＬジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジエチルエーテル６０ｍＬに溶解させたシュウ酸９．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ中にろ過した。得られた白色固体をろ過によって捕集し、真空中５０℃で乾燥させて、表題化合物１２．１ｇ（６７％）を得た。ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）７．５〜７．４（ｍ，５Ｈ）、４．５１〜４．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．２）、１．６６〜１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．２）。
【００８３】
［（２Ｒ，３Ｒ）−ジメチルヘキシリジン］−２−（Ｓ）−メチルベンジルアミンＮ−オキサイド［Ｏｖｅｒｔｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９９１、１０４１］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチルヘキサナール（３．３３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−ヒドロキシルアミンシュウ酸塩６．００ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン４０ｍＬに溶かしたトリエチルアミン４．０ｍＬ（２９ｍｍｏｌ）を室温で終夜攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液２５ｍＬおよびブライン２５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、酢酸エチル塩のヘキサン溶液を用いてクロマトグラフィーによって分離した。適切な画分を合わせ、濃縮して油にした、５．５０ｇ（８５％）。ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４３〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．６０〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．００〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜０．７７（ｍ，１１Ｈ）。
【００８４】
３−（Ｓ）−［１−（Ｒ），２−（Ｒ）−ジメチルペンチル］−２−（Ｓ）−１−フェニルエチル］−イソオキサゾリジン−５−オン
［２−（Ｒ），３−（Ｒ）−ジメチルヘキシリジン］−２−（Ｓ）−メチルベンジルアミンＮ−オキサイド（４．３０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と亜鉛トリフレート６３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液を０℃で、７．６ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシ−エテンで処理し、５分間攪拌し、次いで冷却浴を取り除いた。攪拌を周囲温度で終夜継続した。溶液を水およびブラインで洗浄し、濃縮して油にし、次いでＴＨＦ４５ｍＬに溶解させた。２Ｎ塩酸水溶液（４５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離して、油を得て、それを熱８０％メタノール／水２０ｍｌから結晶化させて、白色固体２．２６ｇ（４５％）を得た。ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、４．０３〜３．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．２）、３．３８〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５および１１．１）、２．０８〜２．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２および１１．１）、１．６３〜０．７７（ｍ，１８Ｈ）。
【００８５】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸
３−（Ｓ）−［１−（Ｒ）、２−（Ｒ）−ジメチルペンチル］−２−（Ｓ）−１−フェニルエチル］−イソオキサゾリジン−５−オン（２．２６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍＬに溶かした２０％炭素上パラジウム０．８ｇを用いて１７．８ｈ水素化した。混合物をろ過し、濃縮して、白色固体にし、それを熱メタノールおよびアセトニトリル（８：２）１０〜１２ｍＬから結晶化させて、白色固体１．２６ｇ（８６％）を得た。ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．４７〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０および１０．５）、２．２４〜２．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５および１０．５）、１．６３〜１．０２（ｍ，６Ｈ）、０．９６〜０．８８（ｍ，１２Ｈ）。
【００８６】
以下の本発明の例示は、一例として示しており、限定するものではない。
【実施例】
【００８７】
以下の方法、結果、および要約は、ＷＯ００／０７６９５８に記載されている、α２δ非選択的リガンド、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸、以下「化合物Ｂ」と比較した、α２δ−１選択的リガンド、化合物Ａのｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体結合および行動影響の例として示す。
【００８８】
【化４】
【００８９】
方法
受容体結合：
組換えブタα２δ−１およびヒトα２δ−２サブユニットを安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞を、以前構築し（Ｇｏｎｇ Ｈ．Ｃ．ら（２００１）Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８４：３５〜４３）、普通の細胞培養条件（３７℃、５％ＣＯ２で１０％ＦＢＳ、Ｇ４１８ ２００μｇ、および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地）下で、Ｔ−７５フラスコ中で９０％コンフルエントに達するまで増殖させ、その時点で回収した。ＰＭＳＦ（０．１ｍＭ）およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含有する氷冷５ｍＭトリス／５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液、ｐＨ７．４（ＴＥ緩衝液）中に細胞を懸濁させ、３０分間氷上に置いた。細胞を音波処理によって２０バースト、４０〜５０サイクルで破砕し、次いで３０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を新しい管に移し、５０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。得られたペレットを１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４中に再懸濁し、ホモジナイズしてから−８０℃で貯蔵した。タンパク質濃度をよく知られている方法によって測定した。
【００９０】
［３Ｈ］−ガバペンチンＳＰＡ結合アッセイを、Ｃｏｓｔａｒ ３６３２ ９６ウェル、クラボトムアッセイプレート中で小麦胚凝集素コートポリビニルトルエンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて行った。アルファ−２−デルタ−１またはα２δ−２膜タンパク質（１ウェル当りタンパク質１０〜２０μｇ）およびＳＰＡビーズ（１ウェル当り０．５ｍｇ）を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／１０ｍＭ ＭｇＳＯ４アッセイ緩衝液、ＫＯＨを用いてｐＨ７．４中で３０ｎＭ［３Ｈ］−ガバペンチン（６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｆｉｚｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｌａｂｓが合成した）と混合した。最終ウェル体積は２００μｌであり、非特異的結合を１０μＭ非標識（冷）プレガバリンの存在下で測定した。ＳＰＡビーズおよび［３Ｈ］−ガバペンチンと一緒に膜タンパク質を含有する混合物を室温で終夜（１６〜２０時間）インキュベートし、次いでプレートをＷａｌｌａｃｅ Ｔｒｉｌｕｘ１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター上でカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウェアから４パラメーター、非線形回帰方程式を用いてカーブフィッティングおよびＩＣ５０値を計算したが、Ｋｉ値は、α２δ−１（ＫＤ＝４１ｎＭ）およびα２δ−２（ＫＤ＝１４６ｎＭ）について以前に測定したＫＤ値とＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｓｏｆｆの方程式（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７３）２２（２３）：３０９９〜３１０８）を用いて決定した。
【００９１】
行動試験
動物：
雄、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国メイン州Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ）をボーゲルコンフリクト、歩行活動および加速ロータロッド試験のために使用した。動物を５週齢で受け取り、施設に１週間順応させてから試験を行った。雄、ＤＢＡ／２Ｊマウス３週齢（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国メイン州Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ）を、抗けいれん作用を評価するために使用した。食物および水が自由に得られる１２：１２時間明：暗スケジュール（午前６：００に点灯）下でマウスを温度／湿度制御室内の５／隔離飼育器に収容した。実験動物の管理と使用に関する国立衛生研究所指針（ＮＩＨ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）に従ってＰＧＲＤ動物使用委員会で承認されたプロトコルの下ですべての手順を実施した。
【００９２】
ボーゲル装置：
試験装置は、１２個のモジュラーオペラントチャンバー（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で構成される。試験チャンバーの前面および背面は、透明なプレキシグラス製である。試験室の内側からの注意散漫を低減するために前部ドアを覆っている。背面は壁に面して、試験室の人の流れを避け、覆いをしないままにして観察の機会を与える。すべてのチャンバーは、ステンレス鋼グリッド床を有し、７×７×１２インチの寸法である。各試験チャンバーは、寸法が６．７５×３．５×１．５インチの透明なプレキシグラス製の内部チャンバーを用いて改良されている。チャンバー空間の減少により、動物の活性が制限され、チャンバー側面の床上１．５インチにある開口部の方へ行動が向けられる。開口部に据付けられたモジュール光学リックメーター（ｌｉｃｋｏｍｅｔｅｒ）を使用してリッキングを測定する。ケージの外側に給水ボトルが取り付けられ、モジュールを通って開口部内に飲料チューブが伸びている。強化因子は、無糖練乳：水が１：１の混合物から構成されている。飲料チューブ先端に近接した２本のガラス棒の両端間にフォトビームを送る。動物が飲料チューブを舐めるたびにビームが遮断され、リック回数が自動的に記録される。（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）プログラム可能万能ショッカーを用いて１秒間、グリッド床と飲料チューブの間にショックを送るが、動物と飲料チューブの間の接触が中断されるとすぐに終了する。
【００９３】
ボーゲル手順：
１日目に、２４時間水を遮断した後、実験対象を試験チャンバー中に置き、１０分の訓練期間に処罰を受けずに飲むことが許された。マウスには、訓練期間中に１００〜１５０リック基準を完了することを求めた。１０分の期間が終わる前に訓練基準を完了した対象を試験チャンバーから移動させた。これにより、全対象の摂取量が、それらの１日合計消費量の約２５％に制限された。１００リックを完了できなかった、または１５０リックを超えたマウスは、試験から除いた。１日目の期間の直後に、マウスをそれらのホームケージに戻し、水の遮断を続けた。その後試験の前に全マウスを終夜絶食させた。試験２日目に、マウスにビヒクルまたは試験化合物を投与し、３０分後に試験した。１０分の試験期間中、マウスに、１０回目のリック［固定比率（ＦＲ）１０スケジュール］毎に軽いショック（０．４ｍＡ）を与えた。したがって、葛藤場面が存在する；マウスは飲みたい気持ちに駆られているが、飲むことがショックによって妨げられている。経験した少ない回数のショックエピソードにより、不安関連挙動を示す。標準的な抗不安薬では、同時ビヒクル対照グループに対してショックエピソードの回数が著しく増加し、抗不安様作用がもたらされる。グループ平均値±ＳＥＭ（Ｎ＝１２／グループ）を計算し、Ａｎｏｖａ ｏｎ Ｒａｎｋｓ／Ｄｕｎｎ’ｓ Ｍｅｔｈｏｄを用いて同時ビヒクル対照グループと比較して全データを分析した。
【００９４】
抗けいれん作用（ＤＢＡ／２Ｊマウス）
抗けいれん試験の直前に、テーブルの上から１２〜１８インチにある鋼棒からぶら下げた４インチの正方形の金網上にマウスを置いた。正方形をゆっくり１８０度反転させ、マウスを３０秒間観察した。金網から落下したどのマウスも失調性と評価した。
【００９５】
抗けいれん試験は、上蓋の中央に高周波スピーカー（直径４ｃｍ）を備えた密閉アクリルプラスチックチャンバー（高さ２１ｃｍ、直径約３０ｃｍ）中に個々のマウスを置くことによって始めた。音声信号発生装置（Ｐｒｏｔｅｋ Ｍｏｄｅｌ Ｂ−８１０）を使用して連続正弦波トーンを発生させ、それを周波数８〜１６ｋＨｚで１０ミリ秒毎に１回直線的に掃引した。刺激中の平均音圧レベルは、チャンバーの床で約１００ｄＢであった。マウスをチャンバー内に置き、１分間順化させた。ビヒクル治療グループのＤＢＡ／２Ｊマウスは、ｗｉｌｄ ｒｕｎｎｉｎｇ、続いて間代性発作、後に強直性伸展、最終的に呼吸停止および９０％以上のマウスの死からなる特徴的な発作シーケンスで音刺激（強直性伸展が発生するまで、または最長６０秒間加えた）に反応した。ビヒクル治療マウスの場合、発作から呼吸停止の全シーケンスは、約１０〜１５秒続いた。
【００９６】
歩行活動：
１６ビームＤｉｇｉｓｃａｎ動物活性モニター（Ａｃｃｕｓｃａｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、米国オハイオ州Ｃｏｌｏｍｂｕｓ）を用いて歩行活動（ＬＭＡ）試験を行う。各チャンバーは、それぞれ７．５×７．５インチの４つの等しい四分円に箱を分割するプレキシグラスインサートを備えた寸法が１６×１６インチのプレキシグラス箱で構成されている。点灯し、チャンバー検出動作の視野計に赤外ビームを設置した状態で、試験のために２匹のマウスを対角線の四分円に置く。試験チャンバー全体を音低減チャンバー中に密閉して、試験期間中の外来騒音を低減させる。試験日の前に全マウスを終夜絶食させる。試験日に、マウスにビヒクルまたは試験化合物を試験３０分前に投与し、総距離（ｃｍ）を５分単位で１時間記録する。データをグループ平均値±ＳＥＭ（Ｎ＝１０／グループ）として報告し、適宜統計分析のために同時ビヒクルグループに対してＯｎｅ Ｗａｙ Ａｎｏｖａ／Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓまたはＡｎｏｖａ ｏｎ Ｒａｎｋｓ／Ｄｕｎｎ’ｓにかける。
【００９７】
加速ロータロッド：
試験装置は、４つのプログラム可能ＳｍａｒｔＲｏｄ（登録商標）チャンバー（ＡｃｃｕＳｃａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国オハイオ州Ｃｏｌｏｍｂｕｓ）で構成されている。各チャンバーは、３６ｃｍ（ｈ）×１１ｃｍ（ｗ）×３０（ｄ）であり、グリッド床上３２．５ｃｍ中央で水平に固定された回転ロッドを装備している。ロッドは、チャンバーの幅１１ｃｍに及び、直径３ｃｍである。装置は、速度０．２５ｒｅｖ／秒から最高速度２０ｒｐｍで６２秒にわたってロッドを加速させるようにプログラムされており、その後ロッドは、最後の５秒にわたって停止位置まで減速する。１トライアルの全サイクル時間は、６７秒である。各トライアルでは、サイクルの開始と同時にマウスを３秒間ロッドの真上にしっぽからぶら下げ、次いで穏やかに回転ロッドの上に下ろす。マウスはロッドを横断しなければならず、あるいは試験チャンバーの底に落ちる。試験チャンバーの床上２センチメートルに、プログラム可能タイマーに連結した２つの赤外線（ＩＲ）ビームが置いてある。ロッドから落ちるマウスによってＩＲビームが遮断され、タイマーの自動停止が作動して落下潜時（秒）が記録される。試験の１日前に、マウスは、６つの連続した訓練トライアルのうち２つを１０秒超の落下潜時で完了しなければならない。訓練基準を完了した動物は、終夜絶食させる。２日目の試験は、３０分の前処理時間後のロッドの上での３つの連続したトライアルの平均で構成される。データをグループ平均値±ＳＥＭ（Ｎ＝１２／グループ）として報告し、適宜統計分析のために同時ビヒクルグループに対してＯｎｅ Ｗａｙ Ａｎｏｖａ／Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓまたはＡｎｏｖａ ｏｎ Ｒａｎｋｓ／Ｄｕｎｎ’ｓにかける。
【００９８】
化合物：
化合物Ａおよび化合物Ｂをそれぞれ別々に無菌生理食塩水中に溶解し、各用量を、用量３〜３０μｇ／マウスで全体積５μＬとして送達した。ビヒクル対照マウスに無菌生理食塩水５μＬを与えた。脳室内（ＩＣＶ）投与のために、３ｍｍ深さに較正した２７ｇスチール針を２５μＬ Ｈａｍｉｌｔｏｎ注射器に取り付けた。マウスを手で拘束し、針の先端で頭蓋冠上のブレグマを探し当てることによって注射部位を見つけた。ブレグマの１ｍｍ横および２ｍｍ後方で、針を頭蓋骨に通して脳室に刺し、薬物またはビヒクルを５μＬ大型丸剤で投与した。
【００９９】
結果
受容体結合
化合物Ａは、組換えブタα２δ−１細胞から調製した膜タンパク質への親和性が中程度から高い［３Ｈ］−ガバペンチン結合を置換することがわかったが、化合物Ａは、組換えヒトα２δ−２細胞から調製した膜タンパク質へ親和性が極めて低い［３Ｈ］−ガバペンチン結合を置換した。組換えブタα２δ−１および組換えヒトα２δ−２細胞膜への［３Ｈ］−ガバペンチンの結合の置換に関するＫｉ値は、それぞれ３５ｎＭ、および１６７０ｎＭであった。α２δ−１に対する選択性は、α２δ−２サイトに対するよりも４８倍高い。比較すると、非選択的化合物（化合物Ｂ）は、それぞれの膜製剤中の［３Ｈ］−ガバペンチンを、組換えブタα２δ−１では３２．８ｎＭおよび組換えヒトα２δ−２細胞膜では３４．９ｎＭのＫｉ値で置換した。ガバペンチンに関して決定したＫｉ値は、組換えブタα２δ−１では７５ｎＭ、および組換えヒトα２δ−２細胞膜では１１４ｎＭであった（この項中のすべての値は平均値である）。
【０１００】
行動試験
ボーゲルコンフリクト試験、音誘発強直発作、ならびに歩行活動およびロータロッド有害作用モデルで化合物Ａを化合物Ｂと比較した。ボーゲルコンフリクト試験で化合物Ａおよび化合物Ｂを用いた３０分の前処理時間後のＣ５７ＢＬ／６ＪマウスへのＩＣＶ投与の効果を、それぞれ表１および２に示す。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
【表２】
【０１０３】
同時ビヒクル対照グループと比較して平均ショックエピソードの増加によって示されたように、α２δ−１選択的リガンド、化合物Ａ（３３０μｇ／マウス）は、ボーゲルコンフリクトで用量依存性抗不安様作用をもたらした（表１）。ビヒクル対照グループの平均値±ＳＥＭは、１０．８±１．１であった。統計的有意性は、１０および３０μｇ／マウスで観察された（平均値±ＳＥＭ＝それぞれ３３．３±５．３および４３．４±３．０）。
【０１０４】
非選択的化合物、化合物Ｂ（０．３３μｇ／マウス）は、ボーゲルコンフリクトモデルで、同時ビヒクル対照グループと比較して平均ショックエピソードの増加によって示された、用量依存性抗不安様作用をもたらした（表２）。ビヒクル対照グループの平均値±ＳＥＭは、９．９±１．０であった。化合物Ｂの最小有効量（ＭＥＤ）は、３μｇ／マウスであり、この用量における反応の大きさが３１．２±８．２であった。したがって、どちらの化合物も抗不安様作用をもたらすことを示した。
【０１０５】
音誘発発作強直発作の予防に対する、化合物Ａおよび化合物Ｂを用いた２時間の前処理時間後のＤＢＡ／２ＪマウスへのＩＣＶ投与の効果を、それぞれ表３および４に示す。
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
【表４】
【０１０８】
化合物Ａ（３〜３０μｇ／マウス）は、ＤＢＡ／２Ｊマウスを強直発作から保護することに関して用量依存性増加をもたらした。化合物ＡのＥＤ５０値は、６．６μｇ ＩＣＶ；［４．２〜１０．３］の９５％信頼区間であることが決定した。同様に、化合物Ｂ（３〜３０μｇ／マウス）は、ＤＢＡ／２Ｊマウスを強直発作からの保護に関して用量依存性増加をもたらした。化合物ＢのＥＤ５０値は、１１．３μｇ ＩＣＶ；［５．７〜２２．１］の９５％信頼区間であることが決定した。
【０１０９】
歩行活動および加速ロータロッド活性試験に対する、化合物Ａおよび化合物Ｂを用いた３０分の前処理時間後のＣ５７ＢＬ／６ＪマウスへのＩＣＶ投与の効果を、それぞれ表５および６、ならびに７および８に示す。
【０１１０】
【表５】
【０１１１】
【表６】
【０１１２】
全体として、ビヒクルに比べて、用量を段階的に増大させた（３〜３０μｇ／マウス、ＩＣＶ）化合物Ｂを投与したマウスの移動した平均距離が１１．４〜８４．３％減少した。用量１０および３０μｇ／マウスで統計的有意性が観察された。化合物ＢのＭＥＤは、１０μｇ／マウスであった。化合物Ａ、（３〜３０μｇ／マウス、ＩＣＶ）は、試験した用量範囲全体にわたって移動した平均距離に対して効果がなかった。したがって、歩行有害作用は、α２δ−１選択的リガンドを投与したマウスで回避された。より高い濃度では溶解度が不十分なため、より高い用量は調べなかった。
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
【表８】
【０１１５】
全体として、ビヒクルに比べて、用量を段階的に増大させた（３〜３０μｇ／マウス、ＩＣＶ）化合物Ｂを投与したマウスにおいて平均落下潜時が用量依存的に減少した。用量１０および３０μｇ／マウスで統計的有意性が観察され、その結果ビヒクルと比較して平均落下潜時が２４．５および５３．８％減少した。化合物ＢのＭＥＤは、１０μｇ／マウスであった。化合物Ａは、用量範囲全体にわたって平均落下潜時に対して統計的に有意な効果がなかった。したがって、α２δ−１選択的リガンドの投与は、改善された有害作用プロファイルを有することが示された。全体として、α２δ−１選択的リガンドの投与後の１種または複数の有害作用の頻度または発生率（パーセント）は、少なくとも１０％以上減少し得る。
【０１１６】
化合物Ａは、α２δ−１選択的リガンドである。［３Ｈ］−ガバペンチンを置換する競合結合試験では、化合物Ａは、結合阻害Ｋｉが３５ｎＭである組換えブタα２δ−１タンパク質を好むが、組換えヒトα２δ−２タンパク質に対するその結合阻害Ｋｉは、１６７０ｎＭで４８倍低かった。対照的に、化合物Ｂのような非選択的α２δリガンドは、α２δ−１（Ｋｉ＝３２．８ｎＭ）とα２δ−２（Ｋｉ＝３４．９ｎＭ）の両方に対して類似した結合親和性を示した。行動試験では、化合物Ａと化合物ＢのどちらもＩＣＶ投与後、ボーゲルコンフリクトモデルでＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに強い抗不安様作用を、マウスＤＢＡ／２音誘発発作モデルで抗けいれん作用をもたらした。
【０１１７】
対照的に、抗不安および抗けいれん作用に必要とされる用量において、化合物Ｂは、潜在的有害作用、加速ロータロッドおよび歩行活動を評価するのによく使用される２つの行動モデルで著しい活性があったが、化合物Ａは、これらの有害作用モデルで著しい効果を示さなかった。
【０１１８】
結論として、α２δ非選択的リガンドと比較した場合、歩行および運動制御有害作用の軽減を伴う強い抗不安様効果を示すことから、これらのデータは、化合物Ａ、α２δ−１タンパク質を好む化合物の治療域の改善を示している。
【０１１９】
本明細書に開示した本発明の形態が現在好ましい実施形態を構成しているものの、他の多くが可能である。本明細書において、本発明の考えられるすべての同等の形態または問題について言及するつもりはない。本明細書で使用した用語は、限定するものではなく説明しているに過ぎず、本発明の精神または範囲から逸脱することなく種々の変更ができることを理解されたい。１個または複数個の端点を含む本明細書に記載のすべての数値範囲には、端点および端点間のすべての数値が含まれる。本明細書で引用したすべての引用文献は、参照によりここに組み込む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウムチャンネル膜タンパク質のアルファ−２−デルタ−１サブユニットを好む選択的リガンドを投与することによって障害または状態を治療する方法を対象とする。こうしたリガンドは、ＣＮＳならびに疼痛関連障害および状態を治療するのに有用であり、非選択的アルファ−２−デルタリガンドの投与に伴う有害作用を回避または軽減させることができる。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型カルシウムチャンネルは、細孔形成アルファ−１（α１）サブユニットと、補助アルファ−２−デルタ、ベータ、およびガンマ（それぞれα２δ、βおよびγ）タンパク質の組合せによって形成される（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ Ｗ．Ａ．（２０００）Ａｎｎｕｌ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：５２１〜５５５）。α２δタンパク質は、これらのカルシウムチャンネルのカルシウムチャンネル密度と電位依存性運動の両方を調節することが知られている（Ｆｅｌｉｘ Ｒ．ら（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：６８８４〜６８９１；Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ Ｎ．ら（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：６８４〜６９１；Ｈｏｂｏｍ Ｍ．ら（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：１２１７〜１２２６；およびＱｉｎ Ｎ．ら（２００２）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２：４８５〜４９６）。
【０００３】
α２δタンパク質は、単一遺伝子によってコードされており、翻訳後α２およびδサブユニットに切断される。α２サブユニットは、高グリコシル化された細胞外タンパク質であり、ジスルフィド結合によって膜アンカータンパク質δと関連している（Ｗａｎｇ Ｍ．ら（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３４２：３１３〜３２０；Ｍａｒａｉｓ Ｅ．ら（２００１）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９：１２４３〜１２４８；およびＧｏｎｇ Ｈ．Ｃ．ら（２００１）Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８４：３５〜４３）。α２δサブユニットの分子クローニングにより、様々な種において４つのα２δサブタイプが明らかになった（Ｑｉｎ Ｎ．ら（２００２）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２：４８５〜４９６）。α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３、およびα２δ−４をそれぞれα２δ−Ａ、α２δ−Ｂ、α２δ−Ｃ、およびα２δ−Ｄと呼ぶ、ＷＯ００／２０４５０も参照のこと。α２δ−１サブユニットのＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号には：Ｍ７６５５９（ヒト）；Ｕ７３４８３、Ｕ７３４８４、Ｕ７３４８５、Ｕ７３４８６、およびＵ７３４８７（マウス）；Ｍ８６６２１（ラット）；ならびにＡＦ０７７６６５（ブタ）がある。ＢｒｏｗｎおよびＮ．Ｇｅｅ．（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：２５４５８〜２５４６５も参照のこと。α２δ−２サブユニットのアクセッション番号には：ＡＪ２５１３６８、ＡＪ２５１３６７．１、Ａｂｏ１１１３０．１、ＮＭ−００６０３０．１、ＡＦ０４０７０９、ＡＦ０４２７９２、ＡＦ０４２７９３（ヒト）；ＡＦ２４７１３９、ＮＭ−０２０６３．２、ＡＦ２４７１４１、ＡＢ０９３２４６．１、ＡＫ０４４６０３．１（マウス）；ならびにＡＦ４８６２７７．１およびＮＭ−１７５５９２．２（ラット）がある。
【０００４】
非選択的α２δリガンドは、カルシウムチャンネルα２δサブタイプのうちの２つのサブタイプと高い親和性で結合する。例えば、ガバペンチン、１−アミノメチル−シクロヘキシル−酢酸（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））は、α２δ−１およびα２δ−２と高い親和性で結合する抗てんかん薬として認識されている。さらに、プレガバリン、Ｓ−（＋）３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））も、α２δ−１およびα２δ−２サブタイプと高い親和性で結合する。ガバペンチンもプレガバリンも、非選択的α２δリガンドであると考えられている（Ｇｏｎｇ Ｈ．Ｃ．ら（２００１）Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８４：３５〜４３）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の障害または状態を治療する方法に関するものであり、前記哺乳動物に治療有効量のアルファ−２−デルタ−１（α２δ−１）選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、前記障害または状態は疼痛、線維筋痛、てんかん、下肢静止不能症候群、ホットフラッシュ、気分障害および睡眠障害から選択される。
【０００６】
以下に示すように、α２δ−１選択的リガンドの投与により、それだけには限らないが鎮静、めまい、失調、および無力症を含む、α２δ非選択的リガンドの投与に伴う１種または複数の有害作用が回避または軽減される。α２δ−１選択的リガンドの投与後に有害作用が回避または軽減されることは、カルシウムチャンネルサブユニットα２δ−１サブタイプとのα２δ−１選択的リガンドの高い結合親和性に帰せられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の障害または状態を治療する方法を対象としており、前記哺乳動物に治療有効量のアルファ−２−デルタ−１（α２δ−１）選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む。こうしたリガンドは、中枢神経系（ＣＮＳ）ならびに疼痛関連障害および状態を治療するのに有用であり、α２δ非選択的リガンドの投与に伴う有害作用を回避または軽減させることができる。ＣＮＳおよび疼痛関連障害には、疼痛、線維筋痛、てんかん、下肢静止不能症候群、ホットフラッシュ、気分障害、および睡眠障害があるが、それだけには限定されない。有害作用には、鎮静、めまい、失調、および無力症があるが、それだけには限定されない。
【０００８】
α２δサブユニットとの結合の度合いは、Ｎ．Ｓ．Ｇｅｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、２７１：５８７９〜５７７６によって記載されているように、［３Ｈ］ガバペンチンおよびブタの脳組織由来のα２δサブユニットを用いた放射リガンド結合アッセイを用いて測定することができる。「α２δ−１選択的」リガンドは、α２δ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を表し、前記リガンドまたは塩は、α２δ−１サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するための化合物の結合阻害値（Ｋｉ）とα２δ−２サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するためのリガンドのＫｉとを比較することによって判定すると、α２δ−２サブユニットよりもα２δ−１サブユニットから結合［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するのに少なくとも３０倍有効である。したがって、本発明において、「選択的」という用語は、α２δ−２サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するための化合物のＫｉ値と比較したα２δ−１サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するためのリガンドのＫｉ値の比率に関する。
【０００９】
こうしたＫｉ値を決定するための方法は、当技術分野で周知であり、本明細書にも記載されている。したがって、α２δ−１選択的リガンドは、α２δ−１サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するための試験リガンドのＫｉと、α２δ−２サブユニットに結合した［３Ｈ］−ガバペンチンを置換するための化合物のＫｉとを比較することによって、試験化合物の間で特定することができる。
【００１０】
本発明において、１種または複数のα２δ−１選択的リガンドは、α２δリガンドの間で特定することができる。アルファ−２−デルタ−１リガンドは、その刊行物のすべてがここに全体として参照により本明細書に組み込まれる、以下の参考文献：３−メチルガバペンチンを含むＵＳ４０２４１７５、ＥＰ０６４１３３０；［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸を含むＵＳ５５６３１７５、ＷＯ９７／３３８５８、ＷＯ９７／３３８５９、ＷＯ／９９／３１０５７、ＷＯ９９／３１０７４、ＷＯ９７／２９１０１、ＷＯ０２／０８５８３９；３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミンを含むＷＯ９９／３１０７５；（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸を含むＷＯ９９／２１８２４；（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸を含むＷＯ０１／９００５２、ＷＯ０１／２８９７８；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸を含むＷＯ９８／１７６２７、ＷＯ００／７６９５８；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸を含むＷＯ０３／０８２８０７；（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンを含むＷＯ０４／０３９３６７；ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ９９／３１０７４、ＷＯ０３／０００６４２、ＷＯ０２／２２５６８、ＷＯ０２／３０８７１、ＷＯ０２／３０８８１、ＷＯ０２／１００３９２、ＷＯ０２／１００３４７、ＷＯ０２／４２４１４、ＷＯ０２／３２７３６；ＷＯ０２／２８８８１；ＵＳ１０／９３５，８２６（公開２００５００５９６５４）；ＵＳ１０／６４０，５１５（公開２００４０００９２５２２；ＷＯ０４／０５４５６６；ＵＳ１０／４０１，０６０（公開２００３０１９５２５１）およびＵＳ１０／９４９，９０８（公開２００５０１２４６６８）に一般的にまたは限定的に開示されている化合物；あるいはその薬学的に許容できる塩、エステルまたは溶媒和物を含んでいてよい。
【００１１】
アルファ−２−デルタリガンドには、以下の式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
（式中、Ｘは、カルボン酸またはカルボン酸の生物学的等価体であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、あるいはＲ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は、一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、これはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）によって示されるもの、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物が含まれる。
【００１３】
式（Ｉ）では、適切には、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、それぞれ独立にＨおよびメチルから選択され、あるいはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、これは１または２個のメチル置換基で置換されていてもよい。適当なカルボン酸の生物学的等価体は、テトラゾリルおよびオキサジアゾロニルから選択される。Ｘは、カルボン酸であることが好ましい。
【００１４】
式（Ｉ）では、好ましくは、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、それぞれ独立にＨおよびメチルから選択され、あるいはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、一緒になってＣ４〜Ｃ５シクロアルキル環を形成し、あるいはｎが０の場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、シクロペンチル環を形成し、あるいはｎが１の場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、両方メチルであり、またはＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、シクロブチル環を形成し、あるいはｎが２の場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、あるいはｎが０の場合、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈであり、かつＲ２およびＲ３は、シクロペンチル環を形成する。
【００１５】
アルファ２デルタリガンドには、以下の式（ＩＩ）
【００１６】
【化２】
（式中、
ｎは、０または１であり、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）によって示されるもの、あるいはその薬学的に許容できる塩、エステルまたは溶媒和物も含まれる。
【００１７】
一実施形態では、α２δリガンドは、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３〜Ｒ６が水素であり、かつｎが０または１である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、α２δリガンドは、Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３〜Ｒ６が水素であり、かつｎが０または１である、式（ＩＩ）の化合物である。Ｒ２がメチルであり、Ｒ３〜Ｒ６が水素であり、かつｎが０の場合、Ｒ１は、適切にはエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである。Ｒ２がメチルであり、Ｒ３〜Ｒ６が水素であり、かつｎが１の場合、Ｒ１は、適切にはメチルまたはｎ−プロピルである。式（ＩＩ）の化合物は、適切には、３Ｓ，５Ｒ配置である。
【００１８】
アルファ−２−デルタリガンドには、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクル−［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物も含まれる。本発明において、α２δ非選択的リガンドには、ガバペンチン（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸、およびプレガバリン、３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸のＳ−（＋）鏡像異性体（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））がある。本発明において、α２δ−１選択的リガンド、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸、以下「化合物Ａ」を記述する。
【００１９】
【化３】
【００２０】
選択性は、組換えブタα２δ−１細胞および組換えヒトα２δ−２細胞の両方から調製したカルシウムチャンネルα２δサブユニット膜タンパク質に結合した［３Ｈ］−ガバペンチンの量から結合親和性Ｋｉ値を計算することによって決定する。組換えブタα２δ−１および組換えヒトα２δ−２細胞膜への［３Ｈ］−ガバペンチンの結合の置換のためのＫｉ値は、α２δリガンドの結合親和性に相当する。２種類の組換え細胞膜タンパク質のそれぞれのＫｉ値の比は、α２δ−１に対する結合選択性に相当する。α２δ−１サブタイプへのα２δ−１選択的リガンドの選択性は、α２δ−２サブユニットへの結合に対するものよりも少なくとも３０、４０、５０、１００、５００、または１０００倍高い。化合物Ａの平均Ｋｉ値は、組換えブタα２δ−１および組換えヒトα２δ−２細胞膜についてそれぞれ３５ｎＭおよび１６７０ｎＭであり、α２δ−１サブユニットに対して４８倍の選択性になる。
【００２１】
本方法を実施するのに必要とされるのは、本明細書に記載された１種もしくは複数の障害または状態を治療するのに治療上有効な量でα２δ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することだけである。かかる治療有効量は、一般に約１〜約３００ｍｇ／対象体重ｋｇになるであろう。通常の用量は、標準体重の大人対象に対して約１０〜約５０００ｍｇ／日になるであろう。臨床の場では、例えば、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）などの監督機関が、特定の治療有効量を要求する可能性がある。
【００２２】
何が本発明の方法に基づいて本明細書において言及した１種または複数の障害または状態を治療するためのα２δ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩の有効量もしくは治療有効量の構成要素となるかを決定するのに、医師または獣医の経験、公表された臨床研究、対象の年齢、性別、体重および全身状態、ならびに治療する障害または状態の種類および範囲、およびもしあれば、対象による他の薬剤の使用に照らしていくつかの因子が一般に医師または獣医によって考慮される。したがって、投薬量は、個々の対象の要件、治療する状態の重症度、および使用する特定の治療用配合物に応じて、上記に列挙した範囲または濃度に含まれていてもよく、あるいはそれらの範囲の外側、すなわち、下側または上側のどちらかに変動してもよい。特定の状況に対する適切な用量の決定は、医学または獣医学分野の技術の範囲内である。一般に、治療は、特定の対象に対して最適未満のより少ない投与量のα２δ−１リガンドを用いて開始することができる。その後、この状況下における最適効果に達するまで少しずつ増量することによって投与量を増やすことができる。便宜上、１日の全投与量は、望むなら、分割し、日中少しずつ投与することができる。
【００２３】
好ましい実施形態は、哺乳動物の急性疼痛、慢性疼痛などの疼痛、急性外傷などの軟組織および末梢損傷の結果として生じる疼痛；反射性交感神経性ジストロフィーとも呼ばれる複合性局所疼痛症候群、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛および他の神経痛；骨折といった挫傷、捻挫および外傷に伴う疼痛などの筋骨格痛；脊椎痛に伴う疼痛、索状組織または脳幹損傷に伴う脊椎痛などの中枢神経系疼痛；腰痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、および火傷の結果として生じる疼痛；心臓痛、筋痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、例えば歯痛などの深部痛および内臓痛；腹痛、ならびに婦人科痛、例えば、月経困難症、陣痛および子宮内膜症に伴う疼痛；体因性疼痛；末梢神経障害、例えば、神経絞扼、腕神経叢剥離、および末梢神経疾患に伴う疼痛など神経および神経根損傷損傷に伴う疼痛；肢切断、疼痛性チック、神経腫、または血管炎に伴う疼痛；糖尿病性神経障害、化学療法誘発神経障害、急性帯状疱疹および帯状疱疹後神経痛；非定型顔面痛およびクモ膜炎；後頭神経痛、異痛、痛覚過敏、特発性疼痛、下肢静止不能症候群に伴う疼痛、胆石に伴う疼痛、癌腫に伴う神経障害性および非神経障害性疼痛、幻肢痛、側頭下顎痛および上顎洞痛、胃腸障害、例えば、潰瘍性大腸炎、消化不良、直腸炎、慢性膵炎に伴う疼痛；術後疼痛、瘢痕疼痛、ならびに関節痛、筋肉痛、血管炎、および線維筋痛に伴う疼痛などの非神経障害性疼痛からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関するものであり、治療有効量のα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００２４】
別の好ましい実施形態は、哺乳動物のうつ病、またはより具体的には、抑うつ障害、例えば、単一偶発性もしくは再発性大うつ病障害、重症単極性再発性大うつ病発症、および憂うつ病などの気分障害；季節性情動障害、行為障害および破壊的行動障害、強迫性障害、ストレス関連身体的障害および不安障害、例えば、全般性不安障害、社会的不安障害；外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関するものであり、治療有効量のα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、１９９４年５月、４３５〜４３６頁を参照のこと。
【００２５】
別の好ましい実施形態は、哺乳動物の睡眠障害、例えば、不眠症（例えば、精神生理学的および特発性不眠症を含めた原発性不眠症、下肢静止不能症候群に続発する不眠症、不安に続発する不眠症、線維筋痛に続発する不眠症、疼痛および神経障害性疼痛に続発する不眠症を含めた続発性不眠症ならびに一過性不眠症）、睡眠遮断、ＲＥＭ睡眠障害、睡眠時無呼吸、睡眠過剰、錯睡眠、睡眠覚醒周期障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、交代勤務または不規則な仕事予定に伴う睡眠障害、投薬または他の原因によって引き起こされた徐波睡眠の減少による不十分な睡眠の質、ならびに他の睡眠障害からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関するものであり、治療有効量のα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００２６】
別の好ましい実施形態は、線維筋痛（ＦＭ）からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。線維筋痛は、広範囲にわたる疼痛、爽快でない睡眠、かき乱された気分、および疲労によって主に特徴付けられる慢性症候群である。ＦＭに一般に伴う症候群には、数ある中で、過敏性腸症候群、および片頭痛がある。単一薬物によるＦＭの治療の成功は、適度と位置づけられ、臨床試験の結果は、期待はずれと位置づけられた。ＦＭに関与するメカニズムおよび経路の現在の知識に基づいて、疼痛の主な症状、睡眠障害、気分障害、および疲労を対象とした複数の薬剤が必要となることが考えられる。線維筋痛患者は、投薬の副作用にしばしば敏感であり、この障害の病態生理学におそらく関連する特徴である（Ｂａｒｋｈｕｉｚｅｎ Ａ、Ｒａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ ２００２；２８：２６１〜２９０；Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ ＬＪ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９９９；１３１：８５０〜８）。
【００２７】
ＦＭは、複数の面をもつ複雑な障害であるが、この複雑性は十分に評価することができる（Ｙｕｎｕｓ ＭＢ、Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｎ Ａｍ ２００２；２８：２０１〜２１７）。ＦＭの診断は、通常米国リウマチ学会の分類基準の１９９０勧告に基づいている（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＲＭ、Ｔｈｅ ｒａｔｉｏｎａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ ２００２；２８：１８１〜１９９；Ｗｏｌｆｅ Ｆ、Ｓｍｙｔｈｅ ＨＡ、Ｙｕｎｕｓ ＭＢ、Ｂｅｎｎｅｔｔ ＲＭ、Ｂｏｍｂａｒｄｉｅｒ Ｃ、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＬら Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ １９９０ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９０；３３：１６０〜７２）。線維筋痛の評価、処置、および薬理学的治療についてよく調べた（Ｂａｒｋｈｕｉｚｅｎ Ａ、Ｒａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ ２００２；Ｂｕｓｋｉｌａ Ｄ、Ｆｉｂｏｍｙａｌｇｉａ、ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｍｙｏｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２００１；１３：１１７〜１２７；Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ ＬＪ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９９９；１３１：８５０〜８；Ｂｅｎｎｅｔｔ ＲＭ、Ｔｈｅ ｒａｔｉｏｎａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ ２００２；２８：１８１〜１９９；Ｙｕｎｕｓ ＭＢ、Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｎ Ａｍ ２００２；２８：２０１〜２１７）。
【００２８】
別の好ましい実施形態は、てんかんからなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。てんかんは、その間に全般性けいれんが起こり得る意識の偶発性障害である。状態は、病因が不明であり、遺伝性であることが多く、「アウラ」と呼ばれる特有の感覚、においまたは触覚の徴候によって現れ、次に意識の消失およびしばしばけいれんが起こる。「てんかん」という用語は、意識の消失または障害を伴い、常にではないが通常特徴的な身体動作（けいれん）を伴い、自律神経機能亢進を伴うことがあり、常に異常および過剰ＥＫＧ障害と関連がある、短時間の症状の発現（発作）という共通点がある慢性中枢神経系障害のグループの集合名称である。ヒトを含む哺乳動物におけるてんかん性発作は、発症の臨床状態およびＥＫＧパターンに基づいて分類される。発作のタイプは、大発作（全般性強直−慢性）、欠神（小発作）、皮質局在性、側頭葉（精神運動性）、および青年期に起こることが多い乳児性を含む特定のタイプまたは複数のタイプのてんかんを分類するのに使用することが多い。
【００２９】
別の好ましい実施形態は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。下肢静止不能症候群は、一般人口の約１０％〜１５％に影響を及ぼし、いまだ認識されておらず誤診されることが多い、一般的な潜在的不能状態である。これは主に臨床的に診断され、まれにしかポリソムノグラフィーを必要としない。状態は、通常原発性であり、治療可能である。下肢静止不能症候群は、慢性状態である。症状は、加齢に伴って悪化する可能性があり、最も不能な特徴は、入眠障害である。下肢静止不能症候群は、脚の不快感を特徴とする感覚運動（動作）障害であり、座っているまたは横になっている間の不動または安静期間中にさらに悪い。ＲＬＳに冒されている個体は、この感覚を、引っ張る、引き寄せる、むずむずする、ちくちくする、ピンおよび針、ならびに時々、脚を動かしたいという圧倒的な衝動を通常伴う痛みの感覚と説明する。突然の筋反射も起こり得る。動くことによって不快感から一時的に解放される。まれに、腕も影響を受けることがある。病徴も入眠に干渉することがある（入眠障害）。妊娠、多発神経障害、および投薬停止を含む種々の病因がＲＬＳについて提案されている。しかし、一般的な主題は、脊髄神経根への血流障害に伴う中枢神経系の炎症のようである。神経伝導の変化も報告されており、脊髄機能の異常を示唆している。
【００３０】
別の好ましい実施形態は、ホットフラッシュからなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。ホットフラッシュは、ヒトを含む、雄と雌の両方の哺乳動物で起こる。エストロゲンのレベルが低い雌は、ホットフラッシュに苦しむ傾向がある。この不足は、放射線治療に起因している可能性があり、これは閉経期を早期に誘発することがあり、あるいは抗エストロゲン治療または特定の薬物（例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ））など特定の投薬法によって生じ得る。さらに、ホットフラッシュは、閉経期または閉経後期、内科的治療、および癌に続発することもある。男性では、アンドロゲン欠乏がホットフラッシュの原因になり得る。同様に、ホルモン不均衡は、薬物誘発（例えばリュープリン（ロイプロリド）およびゾラデックス（ゴセレリン））または放射線誘発の可能性がある。前立腺癌または睾丸癌に対する両側睾丸摘出術などの手術も雄のホットフラッシュの原因になり得る。
【００３１】
前述の方法も本明細書において総称して「本発明の方法」と呼ぶ。
【００３２】
別の好ましい実施形態は、ヒトを含む哺乳動物に治療有効量のα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、少なくとも１つの有害作用を回避または軽減する、本発明の方法から選択される障害または状態を治療する方法に関する。
【００３３】
別の実施形態は、発作、心停止、アルツハイマー病、および他の関連状態が原因である脳損傷に対する神経保護の方法に関する。
【００３４】
別の実施形態は、上記の方法のいずれかで言及した任意の２つ以上の合併障害および状態の治療のための、α２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与する、上記方法のいずれかに関する。
【００３５】
別の実施形態は、ヒトを含む哺乳動物にα２δ−１選択的リガンドを投与することを含み、前記リガンドが（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸またはその薬学的に許容できる塩である、本発明の方法のいずれかの疾患又は障害を治療するための上記の方法のいずれかに関する。
【００３６】
別の実施形態は、α２δ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物で回避または軽減されている有害作用に関する。「有害作用」という用語には、めまい、無力症、失調、鎮静、傾眠、疲労、眼振、体重増加、嘔吐、末梢性浮腫、消化不良、振戦、神経質、健忘、うつ病、単収縮、筋肉痛、鼻炎、複視、弱視、倦怠感、高血圧、鼓腸、ほとんどの場合物理的外傷の結果として生じる挫傷と表される紫斑、関節痛、めまい、運動過剰症、反射低下または無反射、反射増加、敵意、および異常視覚が含まれるが、それだけには限定されない。
【００３７】
本明細書では「回避する（ａｖｏｉｄ）」、「回避する（ａｖｏｉｄｓ）」、または「回避した（ａｖｏｉｄｅｄ）」という用語は、α２δ−１選択的リガンドの投与後に哺乳動物において有害作用が起こらないことを表す。本明細書では「軽減する（ｒｅｄｕｃｅ）」、「軽減する（ｒｅｄｕｃｅｓ）」、または「軽減した（ｒｅｄｕｃｅｄ）」という用語は、１種または複数の有害作用の頻度または発生率が少なくとも１０パーセント低下したことを表す。
【００３８】
別の実施形態は、１日当り約１０〜５０００ｍｇの量のα２δ−１選択的リガンドの投与に関する。
【００３９】
別の実施形態は、液体または固体剤形のα２δ−１選択的リガンドの投与に関する。α２δ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を含む剤形の投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、脳室内に、鼻腔内滴注によって、移植によって、腔内もしくは膀胱内滴注によって、眼内、動脈内、病巣内、脳室内に、または皮膚、舌下、もしくは粘膜への塗布によって投与することができる。
【００４０】
別の実施形態は、α２δ−１選択的リガンドおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。「薬学的に許容できる」という用語は、組成、処方、安定性、安全性、および生物学的利用能を考慮した薬理学および毒物学の観点からヒトを含む哺乳動物が許容できる特性および／または物質を意味する。
【００４１】
α２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩の医薬組成物は、活性化合物を薬剤用担体と一緒に単位用量形態に調製することによって生成する。単位用量形態のいくつかの例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性および非水性経口液剤および懸濁剤、経皮剤、ならびに一またはかなり多くの単位用量を含み、個々の用量に細分できる容器に詰められた非経口液剤である。
【００４２】
薬剤用希釈剤を含めた適当な薬剤用担体のいくつかの例は、ゼラチンカプセル剤；ラクトースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ脂などの植物性油脂；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張生理食塩水、およびリン酸塩緩衝液；ならびに通常医薬配合物で使用される他の適合物質である。
【００４３】
本発明で使用すべき組成物には、着色剤、矯味矯臭剤、および／または防腐剤など他の成分も含まれていてよい。これらの物質は、存在する場合、通常比較的少量で使用する。組成物には、望むなら、一般に治療対象となる障害または状態を治療するために使用する他の治療薬も含まれていてよい。
【００４４】
前述の組成物中の有効成分の割合は、広い範囲内で異なっていてよいが、実際上は、固体組成物中少なくとも１０％、および主要液体組成物中少なくとも２％の濃度で存在することが好ましい。最も満足のいく組成物は、その中により高い割合、例えば、最高約９５％の有効成分が存在するものである。
【００４５】
α２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩は、任意の形態で投与することができる。投与は、単位投与形態であることが好ましい。本発明で使用すべきα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩の単位投与形態は、α２δ−１リガンドを投与している目的の障害または状態あるいはα２δ−１リガンドを投与している目的の障害または治療に続発する障害または状態の治療に有用な他の化合物を含んでいてもよい。
【００４６】
本発明の方法で利用しているいくつかの化合物は、それだけには限らないが、酸付加および／または塩基塩を含む薬学的に許容できる塩をさらに生成することが可能である。酸付加塩は、塩基性化合物から生成されるが、塩基付加塩は、酸性化合物から生成される。これらの形態すべては、本発明の方法に有用な化合物の範囲内である。
【００４７】
本発明の方法に有用な塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸由来の非毒性塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸由来の非毒性塩がある。したがって、こうした塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸、コハク酸、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。さらに企図されているのは、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１を参照のこと）。
【００４８】
本発明の方法に有用な塩基性化合物の酸付加塩は、化合物の遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で非毒性塩を生成することによって調製する。化合物の遊離塩基形態は、そのようにして生成した酸付加塩を塩基と接触させ、従来の方法で化合物の遊離塩基形態を単離することによって再生することができる。本発明のプロセスによって調製した化合物の遊離塩基形態は、それらのそれぞれの酸付加塩形態と溶解度、結晶構造、吸湿性などいくつかの物理的性質が少々異なるが、その他の点では化合物の遊離塩基形態およびそれらのそれぞれの酸付加塩形態は、本発明の目的上同等である。
【００４９】
本発明の方法に有用な酸性化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンなどの非毒性金属カチオン、あるいはアミン、特に有機アミンと接触させることによって調製することができる。適当な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などがある。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである（例えば、Ｂｅｒｇｅ、上掲書、１９７７を参照のこと）。
【００５０】
本発明の方法に有用な酸性化合物の塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製することができる。化合物の遊離酸形態は、そのようにして生成した塩形態を酸と接触させ、従来の方法で化合物の遊離酸を単離することによって再生することができる。本発明の方法に有用な化合物の遊離酸形態は、それらのそれぞれの塩形態と溶解度、結晶構造、吸湿性などいくつかの物理的性質が少々異なるが、その他の点では塩はそれらのそれぞれの遊離酸と本発明の目的上同等である。
【００５１】
本発明の方法に有用な化合物のいくつかは、未溶媒和形態ならびに水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は、未溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含するものである。
【００５２】
本発明の方法に有用な化合物のいくつかは、１つまたは複数の立体中心をもち、各中心は、ＲまたはＳ配置で存在する可能性がある。本発明の方法は、α２δ−１リガンドの任意のジアステレオマー、エナンチオマー、もしくはエピマー形態、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにその混合物を利用することができる。
【００５３】
さらに、本発明の方法に有用ないくつかの化合物は、アルケニル基のｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体などの幾何異性体として存在し得る。本発明の方法は、α２δ−１リガンドの任意のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、もしくはｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにその混合物を利用することができる。
【００５４】
本発明の方法に有用ないくつかの化合物は、２つ以上の互変異性形態として存在し得る。化合物の互変異性形態は、例えば、エノール化／脱エノール化などによって交換することができる。本発明の方法は、α２δ−１リガンドの任意の互変異性形態、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにその混合物を利用することができる。
【００５５】
本発明のリガンドから医薬組成物を調製するために、薬学的に許容できる担体は、固体または液体のどちらであってもよい。固体形態製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤がある。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１種または複数の物質であってよい。
【００５６】
散剤の場合、担体は、微細有効成分と混合した微粉固体である。
【００５７】
錠剤の場合、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
【００５８】
散剤および錠剤は、活性化合物を５または１０〜約７０％含有することが好ましい。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、ココアバターなどである。「製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」という用語は、有効成分が、他の担体を含むまたは含まずに担体で取り囲まれており、したがって担体と結合しているカプセル剤を提供する、担体としての封入材料を含む活性化合物の配合物を含むものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれている。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００５９】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点蝋をまず溶解し、攪拌によってその中に有効成分を均一に分散させる。次いで溶融均質混合物を手頃なサイズの型に注ぎ込み、冷ましておき、それによって凝固させた。
【００６０】
液体形態製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水またはプロピレングリコール水溶液がある。非経口注射の場合、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液の溶液に調製することができる。
【００６１】
経口使用に適した水溶液は、有効成分を水に溶かし、要望通りに適当な着色剤、香味料、安定剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。
【００６２】
経口使用に適した水性懸濁剤は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他のよく知られている懸濁化剤などの粘稠材料と共に微細有効成分を水に分散させることによって作製することができる。
【００６３】
使用の直前に経口投与のための液体形態製剤に転換することになる固体形態製剤も含まれている。このような液体形態には、液剤、懸濁剤、および乳剤がある。これらの製剤は、有効成分の他に、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてよい。
【００６４】
医薬製剤は、単位投与形態であることが好ましい。このような形態では、製剤を適切な量の有効成分を含む単位投与量にさらに分割する。単位投与形態は、包装された製剤であってよく、包装容器には、別々の量の製剤、例えばバイアルまたはアンプル中に小分けにして入れた錠剤、カプセル剤、および散剤などが含まれる。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ自体であってよく、あるいは適切な数の包装形態のこれらのいずれかであってよい。
【００６５】
単位投与量製剤中の有効成分の量は、異なっていてよく、あるいは有効成分の特定の用途および効力に応じて０．１ｍｇ〜１ｇに調整してもよい。医療使用の場合、薬物は、例えば、１００または３００ｍｇのカプセル剤として１日３回投与することができる。望むなら、組成物は、他の適合性がある治療薬も含むことができる。
【００６６】
治療使用の場合、本発明の製薬方法で利用する化合物は、１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与する。約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの１日量範囲が好ましい。しかし、投与量は、患者の要件、治療する状態の重症度、および使用する化合物に応じて異なっていてよい。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当分野の技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量未満のより少ない投与量で始める。その後、この状況下における最適効果に達するまで少しずつ増量することによって投与量を増やす。便宜上、１日の全投与量は、望むなら、分割し、日中少しずつ投与することができる。
【００６７】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書では、このような用語を適用する障害または状態を逆転、軽減、進行の抑制、または予防すること、あるいはこのような状態または障害の１種もしくは複数の病徴を予防することを意味する。「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は直前に定義されているので、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書では、治療行為を意味する。
【００６８】
「使用する（ｕｓｅｓ）」、「利用する（ｕｔｉｌｉｚｅｓ）」、および「用いる（ｅｍｐｌｏｙｓ）」という用語は、本発明の実施形態を説明するとき区別なく用いられることが理解されよう。
【００６９】
「治療上有効な」という用語は、本明細書では、本明細書に記載の１種または複数の本発明の障害または状態を治療するための量のα２δ−１リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を用いたヒトを含む哺乳動物の治療を意味する。
【００７０】
「低級アルキル」という表現は、１〜６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基（ｇｒｏｕｐまたはｒａｄｉｃａｌ）を表す。
【００７１】
「アルキル」という用語には、本明細書では、特に指示がない限り、直鎖状、分枝状もしくは環状部分またはその組合せを有する飽和一価炭化水素基が含まれる。「アルキル」基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどがあるが、それだけには限定されない。
【００７２】
シクロアルキル基は、３〜７個の炭素を含有する飽和一価炭素環基であり、特に記載がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、α２δ−１選択的リガンド、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸（以下「化合物Ａ」）、またはその薬学的に許容できる塩を利用する治療法に関するものであり、この化合物は、以下の方法によって調製することができる。
【００７４】
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−メチル−ヘキサノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
窒素下−３０℃で乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中の臭化銅（１）ジメチルスルフィド複合体（１３．３４ｇ、６４．８７ｍｍｏｌ）に、プロピルマグネシウムクロリド（６４．８７ｍＬ、１２９．７ｍｍｏｌ）の２Ｍエーテル溶液を加え、２０分間攪拌した。ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−３−ブタ−２−エノイル−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（１５．０ｇ、６４．８７ｍｍｏｌ）を−３５℃で１５分間にわたって加え、４時間にわたって室温までゆっくりと温めた。混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。懸濁液をエーテル中に抽出し、５％水酸化アンモニウム溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３．３４ｇ；１００％収率）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．８（ｍ，６Ｈ）１．２（ｍ，３Ｈ）１．６（ｓ，１Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）４．７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２７６［Ｍ＋１Ｈ，１００％］。
【００７５】
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
ナトリウムヘキサメチルジシルアミド（１６．２ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液に−７８℃で、乾燥ＴＨＦ７０ｍＬに溶かした（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−メチル−ヘキサノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（１８．７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液をカニューレによって加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（４８．２ｇ、３３９．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃における攪拌を４時間続けた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、１Ｍ重亜硫酸ナトリウムで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ヘキサンに溶かした１０％酢酸エチル中でクロマトグラフィーによって分離して、表題化合物（１１．１ｇ、５６．５％収率）を油として得た。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）０．９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）１．１（ｍ，１Ｈ）１．４（ｍ，１Ｈ）１．７（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，１Ｈ）４．２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，２Ｈ）７．３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２９０［Ｍ＋１Ｈ，１００％］。
【００７６】
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
オーバーヘッドスターラー、熱電対および蒸留ヘッドを備えた５Ｌ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ）−ジフェニル−２−アミノエタノール５５０ｇ（２．５７９ｍｏｌ）、ジエチルカーボネート４５７ｇ（３．８６８ｍｏｌ、１．５当量）、ＥｔＯＨ１００ｍＬに溶かしたＮａＯＥｔ１８ｇ（０．２５８ｍｏｌ、０．１当量）およびトルエン３．５Ｌを供給した。内部温度が９０℃に達するまで反応液を加熱し、ＥｔＯＨ蒸留を開始した。内部温度が１１０℃に達するまで反応液を還流させた（７時間）。蒸留ヘッドによって溶媒を５００ｍＬ除去する毎に、トルエン５００ｍＬを反応に戻した。合計約１．６Ｌの溶媒を除去した。反応液を室温まで冷ましておき、次いで２ｐｓｉｇのＮ２を用いて３Ｌ粗ガラスフリット漏斗上でろ過した。終夜ケーキに窒素を吹きかけて、表題化合物５８０ｇ（９４％収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．０９０〜６．９８５（ｍ，６Ｈ）、６．９３０〜６．８７７（ｍ，４Ｈ）、５．９００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０１）、５．２０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０１）。
【００７７】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ヘキサ−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（代替物Ａ）
２０Ｌジャケット付反応器に還流コンデンサーを取り付けた。反応器に、（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン１１００ｇ（４．５９７ｍｏｌ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸８８４ｇ（６．８９６ｍｏｌ）、ＥＥＤＱ１７０５ｇ（６．８９６ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ４８ｇ（１．１４９ｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ１６Ｌを供給した。反応混合物を６５℃まで加熱し、２００分間保持した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌのアリコート３．５Ｌを用いて３回抽出した。混合水性抽出物をろ過して、白色固体を得た。回収した白色固体を有機層に戻した。２０Ｌ反応器に蒸留ヘッドを取り付け、有機層を蒸留して連続的に除去した：ＥｔＯＡｃ１３．５Ｌ、その後反応器にヘプタン５Ｌを加えた；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５Ｌ、その後反応器にヘプタン５Ｌを加えた；およびＥｔＯＡｃ／ヘプタン２．７Ｌ、その後反応器にヘプタン２．７Ｌを加えた。反応器の内容物を２５℃まで冷却し、得られた混合物をヘプタン４Ｌで洗浄しながら５ｐｓｉｇ窒素下でろ過した。ウェットケーキを窒素圧下で終夜乾燥させて、表題化合物１５２１ｇを得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．１２〜６．９４（ｍ，８Ｈ）、６．８３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１３，１．７０９）、６．０６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０５７）、６．０５０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４７，１．２２１）、５．７９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０５７）、２．１１９〜２．０６４（ｍ，２Ｈ）、１．７７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９９７）、１．３９４（ｍ，２Ｈ）、０．８７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２４）；元素分析Ｃ２２Ｈ２３Ｎ１Ｏ３の計算値：Ｃ，７５．６２；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．０１。実測値：Ｃ，７５．２６；Ｈ，６．７２；Ｎ，３．９５。
【００７８】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（Ｅ）−メチル−ヘキサ−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（代替物Ｂ）
（Ｅ）−２−メチル−２−ヘキセン酸（６．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５０ｍＬ溶液に０℃で、トリエチルアミン１６．３ｍＬ（１１７ｍｍｏｌ）、次いで塩化ピバロイル５．８ｍＬ（４７ｍｍｏｌ）を加え、濃い懸濁液を得た。混合物を０℃で１時間攪拌し、その時点で塩化リチウム２．０ｇ（４７ｍｍｏｌ）を一度に、続いて（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン１０．０ｇ（４２ｍｍｏｌ）を４つのバッチで加えた。固体を加えている間攪拌を保持した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１時間攪拌し、粗いフリットを通して真空ろ過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／水の間で分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１００ｍＬを加え、混合物をかき混ぜながら慎重に温めた。温かいスラリーをろ過して、表題化合物１０．５ｇ（６４％収率）を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７９】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
２２Ｌ ４つ口丸底フラスコに添加漏斗、メカニカルスターラー、および窒素注入口を備え付けた。この系に窒素を１時間パージした。フラスコにＴＨＦ（６Ｌ）、続いてＣｕＢｒ・Ｓ（ＣＨ３）２１２３６ｇ（６．０１ｍｏｌ）およびＬｉＣｌ３６４ｇ（８．５９ｍｏｌ）を供給した。反応を周囲温度で１５分間攪拌した。溶液を−３５℃まで冷却し、ＴＨＦに溶かしたＣＨ３ＭｇＣｌの３Ｍ溶液３．９６Ｌ（１１．８８ｍｏｌ）を、反応混合物の内部温度を−２５℃未満に維持する速度で供給した。ＣＨ３ＭｇＣｌの添加が完了した後、反応液を１時間攪拌した。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ヘキサ−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（１．００Ｋｇ、２．８６ｍｏｌ）を固体として一度に加え、反応液を−３０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、メカニカルスターラー、トランスファーライン、真空ラインを備え、氷浴中で冷やした１：１の酢酸：ＴＨＦ溶液４Ｌを含有する別の２２Ｌフラスコ中に２時間にわたって移した。反応を停止した溶液を３０分間攪拌し、次いで２Ｍ ＮＨ４ＯＨの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液４Ｌおよび水２Ｌで希釈した。二相混合物を１５分間攪拌し、相を分離した。有機相を２Ｍ ＮＨ４ＯＨ溶液のアリコート４Ｌで４回洗浄した。洗浄液または有機相にそれ以上青色が観察されなくなったので、有機相を水８Ｌで希釈し、蒸留るつぼの内部温度が９５℃に達するまでＴＨＦを蒸留除去した。懸濁液を周囲温度まで冷却し、ろ過した。固体を水４Ｌで洗浄し、減圧乾燥させて、オフホワイト固体８６８．２ｇを得た。この物質を１時間当り５℃の冷却速度で９５：５のヘプタン：トルエン２Ｌから再結晶させて、表題化合物３１７．２５ｇを白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．１２〜６．８５（ｍ，１０Ｈ）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８１）、３．８３〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．３１（ｍ，１Ｈ）。１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８４）、１．１０〜０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５９）、０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０）ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３６６．２。
【００８０】
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール
ＬＡＨ（９５．９ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を、窒素下−７８℃で（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンのＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に加え、その温度で３時間攪拌した。水を１滴ずつ加えて過剰ＬＡＨを停止し、溶液を氷とエーテルの混合物中に注ぎ込んだ。混合物をエーテル中に抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濃縮し、続いて過剰ヘキサンを添加した。得られた白色沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題化合物（５．０５ｇ、１００％収率）を油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９（ｍ，９Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．１（ｍ，１Ｈ）１．２（ｍ，３Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）３．４（ｍ，１Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）。
【００８１】
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサナール
クロロクロム酸ピリジニウム（２７．３５ｇ、１２６．９ｍｍｏｌ）と中性アルミナ（９６ｇ、クロロクロム酸ピリジニウム１グラム当り３．５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を窒素下で０．２５時間攪拌した。（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール（５．０ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を加え、得られた濃いスラリーを室温で３時間攪拌した。過剰ジクロロメタンで溶出させながらシリカの短いパッドを通してスラリーをろ過した。溶媒の蒸発により表題化合物（４．１ｇ、８４％収率）を油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．８（ｍ，３Ｈ）０．９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．２（ｍ，４Ｈ）１．８（ｍ，１Ｈ）２．２（ｍ，１Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−ヒドロキシルアミンシュウ酸塩［Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８５、４１、３４５５］
無水硫酸マグネシウム２０ｇ（１６６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン６０ｍＬ、（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルアミン９．６３ｇ（８０ｍｍｏｌ）、およびｐ−アニスアルデヒド１１ｇ（８０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン１４０ｍＬで洗浄しながら無水ＭｇＳＯ４のパッドを通して混合物をろ過した。ろ液を窒素下で０℃まで冷却し、ジクロロメタン４０ｍＬ中に懸濁させた８５％メタ−クロロ過安息香酸２０．８ｇ（１２１ｍｍｏｌ）を加えた（わずかに発熱）。攪拌を１．５ｈ継続し、その時点で冷却浴を取り除き、攪拌を２．５時間継続した。混合物をろ過し、固体をジクロロメタン５０ｍＬで洗浄した。ろ液を０．５Ｍ亜硫酸ナトリウム１００ｍＬ、０．５Ｍ炭酸カリウム１００ｍＬ、ブライン１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を回転蒸発によって除去した（浴温度＜３０℃）。残留物を無水エタノール１００ｍｌ中で溶解させ、次いで窒素下で０℃まで冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩７．５５ｇ（１０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で終夜攪拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えて、過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩を沈殿させ、２時間放置し、次いでろ過し、濃縮した。得られた油を水５０ｍｌ中に加え、２×５０ｍＬジエチルエーテルで洗浄した。水層を飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬ中に注いで、ｐＨ７〜８の溶液にして（必要に応じて重炭酸ナトリウムをさらに加える）、白色固体を得て、それを４×５０ｍＬジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジエチルエーテル６０ｍＬに溶解させたシュウ酸９．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ中にろ過した。得られた白色固体をろ過によって捕集し、真空中５０℃で乾燥させて、表題化合物１２．１ｇ（６７％）を得た。ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）７．５〜７．４（ｍ，５Ｈ）、４．５１〜４．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．２）、１．６６〜１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．２）。
【００８３】
［（２Ｒ，３Ｒ）−ジメチルヘキシリジン］−２−（Ｓ）−メチルベンジルアミンＮ−オキサイド［Ｏｖｅｒｔｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９９１、１０４１］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチルヘキサナール（３．３３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−ヒドロキシルアミンシュウ酸塩６．００ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン４０ｍＬに溶かしたトリエチルアミン４．０ｍＬ（２９ｍｍｏｌ）を室温で終夜攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液２５ｍＬおよびブライン２５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、酢酸エチル塩のヘキサン溶液を用いてクロマトグラフィーによって分離した。適切な画分を合わせ、濃縮して油にした、５．５０ｇ（８５％）。ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４３〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．６０〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．００〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜０．７７（ｍ，１１Ｈ）。
【００８４】
３−（Ｓ）−［１−（Ｒ），２−（Ｒ）−ジメチルペンチル］−２−（Ｓ）−１−フェニルエチル］−イソオキサゾリジン−５−オン
［２−（Ｒ），３−（Ｒ）−ジメチルヘキシリジン］−２−（Ｓ）−メチルベンジルアミンＮ−オキサイド（４．３０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と亜鉛トリフレート６３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液を０℃で、７．６ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシ−エテンで処理し、５分間攪拌し、次いで冷却浴を取り除いた。攪拌を周囲温度で終夜継続した。溶液を水およびブラインで洗浄し、濃縮して油にし、次いでＴＨＦ４５ｍＬに溶解させた。２Ｎ塩酸水溶液（４５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離して、油を得て、それを熱８０％メタノール／水２０ｍｌから結晶化させて、白色固体２．２６ｇ（４５％）を得た。ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、４．０３〜３．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．２）、３．３８〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５および１１．１）、２．０８〜２．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２および１１．１）、１．６３〜０．７７（ｍ，１８Ｈ）。
【００８５】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸
３−（Ｓ）−［１−（Ｒ）、２−（Ｒ）−ジメチルペンチル］−２−（Ｓ）−１−フェニルエチル］−イソオキサゾリジン−５−オン（２．２６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍＬに溶かした２０％炭素上パラジウム０．８ｇを用いて１７．８ｈ水素化した。混合物をろ過し、濃縮して、白色固体にし、それを熱メタノールおよびアセトニトリル（８：２）１０〜１２ｍＬから結晶化させて、白色固体１．２６ｇ（８６％）を得た。ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．４７〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０および１０．５）、２．２４〜２．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５および１０．５）、１．６３〜１．０２（ｍ，６Ｈ）、０．９６〜０．８８（ｍ，１２Ｈ）。
【００８６】
以下の本発明の例示は、一例として示しており、限定するものではない。
【実施例】
【００８７】
以下の方法、結果、および要約は、ＷＯ００／０７６９５８に記載されている、α２δ非選択的リガンド、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸、以下「化合物Ｂ」と比較した、α２δ−１選択的リガンド、化合物Ａのｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体結合および行動影響の例として示す。
【００８８】
【化４】
【００８９】
方法
受容体結合：
組換えブタα２δ−１およびヒトα２δ−２サブユニットを安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞を、以前構築し（Ｇｏｎｇ Ｈ．Ｃ．ら（２００１）Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８４：３５〜４３）、普通の細胞培養条件（３７℃、５％ＣＯ２で１０％ＦＢＳ、Ｇ４１８ ２００μｇ、および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地）下で、Ｔ−７５フラスコ中で９０％コンフルエントに達するまで増殖させ、その時点で回収した。ＰＭＳＦ（０．１ｍＭ）およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含有する氷冷５ｍＭトリス／５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液、ｐＨ７．４（ＴＥ緩衝液）中に細胞を懸濁させ、３０分間氷上に置いた。細胞を音波処理によって２０バースト、４０〜５０サイクルで破砕し、次いで３０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を新しい管に移し、５０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。得られたペレットを１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４中に再懸濁し、ホモジナイズしてから−８０℃で貯蔵した。タンパク質濃度をよく知られている方法によって測定した。
【００９０】
［３Ｈ］−ガバペンチンＳＰＡ結合アッセイを、Ｃｏｓｔａｒ ３６３２ ９６ウェル、クラボトムアッセイプレート中で小麦胚凝集素コートポリビニルトルエンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて行った。アルファ−２−デルタ−１またはα２δ−２膜タンパク質（１ウェル当りタンパク質１０〜２０μｇ）およびＳＰＡビーズ（１ウェル当り０．５ｍｇ）を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／１０ｍＭ ＭｇＳＯ４アッセイ緩衝液、ＫＯＨを用いてｐＨ７．４中で３０ｎＭ［３Ｈ］−ガバペンチン（６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｆｉｚｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｌａｂｓが合成した）と混合した。最終ウェル体積は２００μｌであり、非特異的結合を１０μＭ非標識（冷）プレガバリンの存在下で測定した。ＳＰＡビーズおよび［３Ｈ］−ガバペンチンと一緒に膜タンパク質を含有する混合物を室温で終夜（１６〜２０時間）インキュベートし、次いでプレートをＷａｌｌａｃｅ Ｔｒｉｌｕｘ１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター上でカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウェアから４パラメーター、非線形回帰方程式を用いてカーブフィッティングおよびＩＣ５０値を計算したが、Ｋｉ値は、α２δ−１（ＫＤ＝４１ｎＭ）およびα２δ−２（ＫＤ＝１４６ｎＭ）について以前に測定したＫＤ値とＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｓｏｆｆの方程式（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７３）２２（２３）：３０９９〜３１０８）を用いて決定した。
【００９１】
行動試験
動物：
雄、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国メイン州Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ）をボーゲルコンフリクト、歩行活動および加速ロータロッド試験のために使用した。動物を５週齢で受け取り、施設に１週間順応させてから試験を行った。雄、ＤＢＡ／２Ｊマウス３週齢（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国メイン州Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ）を、抗けいれん作用を評価するために使用した。食物および水が自由に得られる１２：１２時間明：暗スケジュール（午前６：００に点灯）下でマウスを温度／湿度制御室内の５／隔離飼育器に収容した。実験動物の管理と使用に関する国立衛生研究所指針（ＮＩＨ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）に従ってＰＧＲＤ動物使用委員会で承認されたプロトコルの下ですべての手順を実施した。
【００９２】
ボーゲル装置：
試験装置は、１２個のモジュラーオペラントチャンバー（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で構成される。試験チャンバーの前面および背面は、透明なプレキシグラス製である。試験室の内側からの注意散漫を低減するために前部ドアを覆っている。背面は壁に面して、試験室の人の流れを避け、覆いをしないままにして観察の機会を与える。すべてのチャンバーは、ステンレス鋼グリッド床を有し、７×７×１２インチの寸法である。各試験チャンバーは、寸法が６．７５×３．５×１．５インチの透明なプレキシグラス製の内部チャンバーを用いて改良されている。チャンバー空間の減少により、動物の活性が制限され、チャンバー側面の床上１．５インチにある開口部の方へ行動が向けられる。開口部に据付けられたモジュール光学リックメーター（ｌｉｃｋｏｍｅｔｅｒ）を使用してリッキングを測定する。ケージの外側に給水ボトルが取り付けられ、モジュールを通って開口部内に飲料チューブが伸びている。強化因子は、無糖練乳：水が１：１の混合物から構成されている。飲料チューブ先端に近接した２本のガラス棒の両端間にフォトビームを送る。動物が飲料チューブを舐めるたびにビームが遮断され、リック回数が自動的に記録される。（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）プログラム可能万能ショッカーを用いて１秒間、グリッド床と飲料チューブの間にショックを送るが、動物と飲料チューブの間の接触が中断されるとすぐに終了する。
【００９３】
ボーゲル手順：
１日目に、２４時間水を遮断した後、実験対象を試験チャンバー中に置き、１０分の訓練期間に処罰を受けずに飲むことが許された。マウスには、訓練期間中に１００〜１５０リック基準を完了することを求めた。１０分の期間が終わる前に訓練基準を完了した対象を試験チャンバーから移動させた。これにより、全対象の摂取量が、それらの１日合計消費量の約２５％に制限された。１００リックを完了できなかった、または１５０リックを超えたマウスは、試験から除いた。１日目の期間の直後に、マウスをそれらのホームケージに戻し、水の遮断を続けた。その後試験の前に全マウスを終夜絶食させた。試験２日目に、マウスにビヒクルまたは試験化合物を投与し、３０分後に試験した。１０分の試験期間中、マウスに、１０回目のリック［固定比率（ＦＲ）１０スケジュール］毎に軽いショック（０．４ｍＡ）を与えた。したがって、葛藤場面が存在する；マウスは飲みたい気持ちに駆られているが、飲むことがショックによって妨げられている。経験した少ない回数のショックエピソードにより、不安関連挙動を示す。標準的な抗不安薬では、同時ビヒクル対照グループに対してショックエピソードの回数が著しく増加し、抗不安様作用がもたらされる。グループ平均値±ＳＥＭ（Ｎ＝１２／グループ）を計算し、Ａｎｏｖａ ｏｎ Ｒａｎｋｓ／Ｄｕｎｎ’ｓ Ｍｅｔｈｏｄを用いて同時ビヒクル対照グループと比較して全データを分析した。
【００９４】
抗けいれん作用（ＤＢＡ／２Ｊマウス）
抗けいれん試験の直前に、テーブルの上から１２〜１８インチにある鋼棒からぶら下げた４インチの正方形の金網上にマウスを置いた。正方形をゆっくり１８０度反転させ、マウスを３０秒間観察した。金網から落下したどのマウスも失調性と評価した。
【００９５】
抗けいれん試験は、上蓋の中央に高周波スピーカー（直径４ｃｍ）を備えた密閉アクリルプラスチックチャンバー（高さ２１ｃｍ、直径約３０ｃｍ）中に個々のマウスを置くことによって始めた。音声信号発生装置（Ｐｒｏｔｅｋ Ｍｏｄｅｌ Ｂ−８１０）を使用して連続正弦波トーンを発生させ、それを周波数８〜１６ｋＨｚで１０ミリ秒毎に１回直線的に掃引した。刺激中の平均音圧レベルは、チャンバーの床で約１００ｄＢであった。マウスをチャンバー内に置き、１分間順化させた。ビヒクル治療グループのＤＢＡ／２Ｊマウスは、ｗｉｌｄ ｒｕｎｎｉｎｇ、続いて間代性発作、後に強直性伸展、最終的に呼吸停止および９０％以上のマウスの死からなる特徴的な発作シーケンスで音刺激（強直性伸展が発生するまで、または最長６０秒間加えた）に反応した。ビヒクル治療マウスの場合、発作から呼吸停止の全シーケンスは、約１０〜１５秒続いた。
【００９６】
歩行活動：
１６ビームＤｉｇｉｓｃａｎ動物活性モニター（Ａｃｃｕｓｃａｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、米国オハイオ州Ｃｏｌｏｍｂｕｓ）を用いて歩行活動（ＬＭＡ）試験を行う。各チャンバーは、それぞれ７．５×７．５インチの４つの等しい四分円に箱を分割するプレキシグラスインサートを備えた寸法が１６×１６インチのプレキシグラス箱で構成されている。点灯し、チャンバー検出動作の視野計に赤外ビームを設置した状態で、試験のために２匹のマウスを対角線の四分円に置く。試験チャンバー全体を音低減チャンバー中に密閉して、試験期間中の外来騒音を低減させる。試験日の前に全マウスを終夜絶食させる。試験日に、マウスにビヒクルまたは試験化合物を試験３０分前に投与し、総距離（ｃｍ）を５分単位で１時間記録する。データをグループ平均値±ＳＥＭ（Ｎ＝１０／グループ）として報告し、適宜統計分析のために同時ビヒクルグループに対してＯｎｅ Ｗａｙ Ａｎｏｖａ／Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓまたはＡｎｏｖａ ｏｎ Ｒａｎｋｓ／Ｄｕｎｎ’ｓにかける。
【００９７】
加速ロータロッド：
試験装置は、４つのプログラム可能ＳｍａｒｔＲｏｄ（登録商標）チャンバー（ＡｃｃｕＳｃａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国オハイオ州Ｃｏｌｏｍｂｕｓ）で構成されている。各チャンバーは、３６ｃｍ（ｈ）×１１ｃｍ（ｗ）×３０（ｄ）であり、グリッド床上３２．５ｃｍ中央で水平に固定された回転ロッドを装備している。ロッドは、チャンバーの幅１１ｃｍに及び、直径３ｃｍである。装置は、速度０．２５ｒｅｖ／秒から最高速度２０ｒｐｍで６２秒にわたってロッドを加速させるようにプログラムされており、その後ロッドは、最後の５秒にわたって停止位置まで減速する。１トライアルの全サイクル時間は、６７秒である。各トライアルでは、サイクルの開始と同時にマウスを３秒間ロッドの真上にしっぽからぶら下げ、次いで穏やかに回転ロッドの上に下ろす。マウスはロッドを横断しなければならず、あるいは試験チャンバーの底に落ちる。試験チャンバーの床上２センチメートルに、プログラム可能タイマーに連結した２つの赤外線（ＩＲ）ビームが置いてある。ロッドから落ちるマウスによってＩＲビームが遮断され、タイマーの自動停止が作動して落下潜時（秒）が記録される。試験の１日前に、マウスは、６つの連続した訓練トライアルのうち２つを１０秒超の落下潜時で完了しなければならない。訓練基準を完了した動物は、終夜絶食させる。２日目の試験は、３０分の前処理時間後のロッドの上での３つの連続したトライアルの平均で構成される。データをグループ平均値±ＳＥＭ（Ｎ＝１２／グループ）として報告し、適宜統計分析のために同時ビヒクルグループに対してＯｎｅ Ｗａｙ Ａｎｏｖａ／Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓまたはＡｎｏｖａ ｏｎ Ｒａｎｋｓ／Ｄｕｎｎ’ｓにかける。
【００９８】
化合物：
化合物Ａおよび化合物Ｂをそれぞれ別々に無菌生理食塩水中に溶解し、各用量を、用量３〜３０μｇ／マウスで全体積５μＬとして送達した。ビヒクル対照マウスに無菌生理食塩水５μＬを与えた。脳室内（ＩＣＶ）投与のために、３ｍｍ深さに較正した２７ｇスチール針を２５μＬ Ｈａｍｉｌｔｏｎ注射器に取り付けた。マウスを手で拘束し、針の先端で頭蓋冠上のブレグマを探し当てることによって注射部位を見つけた。ブレグマの１ｍｍ横および２ｍｍ後方で、針を頭蓋骨に通して脳室に刺し、薬物またはビヒクルを５μＬ大型丸剤で投与した。
【００９９】
結果
受容体結合
化合物Ａは、組換えブタα２δ−１細胞から調製した膜タンパク質への親和性が中程度から高い［３Ｈ］−ガバペンチン結合を置換することがわかったが、化合物Ａは、組換えヒトα２δ−２細胞から調製した膜タンパク質へ親和性が極めて低い［３Ｈ］−ガバペンチン結合を置換した。組換えブタα２δ−１および組換えヒトα２δ−２細胞膜への［３Ｈ］−ガバペンチンの結合の置換に関するＫｉ値は、それぞれ３５ｎＭ、および１６７０ｎＭであった。α２δ−１に対する選択性は、α２δ−２サイトに対するよりも４８倍高い。比較すると、非選択的化合物（化合物Ｂ）は、それぞれの膜製剤中の［３Ｈ］−ガバペンチンを、組換えブタα２δ−１では３２．８ｎＭおよび組換えヒトα２δ−２細胞膜では３４．９ｎＭのＫｉ値で置換した。ガバペンチンに関して決定したＫｉ値は、組換えブタα２δ−１では７５ｎＭ、および組換えヒトα２δ−２細胞膜では１１４ｎＭであった（この項中のすべての値は平均値である）。
【０１００】
行動試験
ボーゲルコンフリクト試験、音誘発強直発作、ならびに歩行活動およびロータロッド有害作用モデルで化合物Ａを化合物Ｂと比較した。ボーゲルコンフリクト試験で化合物Ａおよび化合物Ｂを用いた３０分の前処理時間後のＣ５７ＢＬ／６ＪマウスへのＩＣＶ投与の効果を、それぞれ表１および２に示す。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
【表２】
【０１０３】
同時ビヒクル対照グループと比較して平均ショックエピソードの増加によって示されたように、α２δ−１選択的リガンド、化合物Ａ（３３０μｇ／マウス）は、ボーゲルコンフリクトで用量依存性抗不安様作用をもたらした（表１）。ビヒクル対照グループの平均値±ＳＥＭは、１０．８±１．１であった。統計的有意性は、１０および３０μｇ／マウスで観察された（平均値±ＳＥＭ＝それぞれ３３．３±５．３および４３．４±３．０）。
【０１０４】
非選択的化合物、化合物Ｂ（０．３３μｇ／マウス）は、ボーゲルコンフリクトモデルで、同時ビヒクル対照グループと比較して平均ショックエピソードの増加によって示された、用量依存性抗不安様作用をもたらした（表２）。ビヒクル対照グループの平均値±ＳＥＭは、９．９±１．０であった。化合物Ｂの最小有効量（ＭＥＤ）は、３μｇ／マウスであり、この用量における反応の大きさが３１．２±８．２であった。したがって、どちらの化合物も抗不安様作用をもたらすことを示した。
【０１０５】
音誘発発作強直発作の予防に対する、化合物Ａおよび化合物Ｂを用いた２時間の前処理時間後のＤＢＡ／２ＪマウスへのＩＣＶ投与の効果を、それぞれ表３および４に示す。
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
【表４】
【０１０８】
化合物Ａ（３〜３０μｇ／マウス）は、ＤＢＡ／２Ｊマウスを強直発作から保護することに関して用量依存性増加をもたらした。化合物ＡのＥＤ５０値は、６．６μｇ ＩＣＶ；［４．２〜１０．３］の９５％信頼区間であることが決定した。同様に、化合物Ｂ（３〜３０μｇ／マウス）は、ＤＢＡ／２Ｊマウスを強直発作からの保護に関して用量依存性増加をもたらした。化合物ＢのＥＤ５０値は、１１．３μｇ ＩＣＶ；［５．７〜２２．１］の９５％信頼区間であることが決定した。
【０１０９】
歩行活動および加速ロータロッド活性試験に対する、化合物Ａおよび化合物Ｂを用いた３０分の前処理時間後のＣ５７ＢＬ／６ＪマウスへのＩＣＶ投与の効果を、それぞれ表５および６、ならびに７および８に示す。
【０１１０】
【表５】
【０１１１】
【表６】
【０１１２】
全体として、ビヒクルに比べて、用量を段階的に増大させた（３〜３０μｇ／マウス、ＩＣＶ）化合物Ｂを投与したマウスの移動した平均距離が１１．４〜８４．３％減少した。用量１０および３０μｇ／マウスで統計的有意性が観察された。化合物ＢのＭＥＤは、１０μｇ／マウスであった。化合物Ａ、（３〜３０μｇ／マウス、ＩＣＶ）は、試験した用量範囲全体にわたって移動した平均距離に対して効果がなかった。したがって、歩行有害作用は、α２δ−１選択的リガンドを投与したマウスで回避された。より高い濃度では溶解度が不十分なため、より高い用量は調べなかった。
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
【表８】
【０１１５】
全体として、ビヒクルに比べて、用量を段階的に増大させた（３〜３０μｇ／マウス、ＩＣＶ）化合物Ｂを投与したマウスにおいて平均落下潜時が用量依存的に減少した。用量１０および３０μｇ／マウスで統計的有意性が観察され、その結果ビヒクルと比較して平均落下潜時が２４．５および５３．８％減少した。化合物ＢのＭＥＤは、１０μｇ／マウスであった。化合物Ａは、用量範囲全体にわたって平均落下潜時に対して統計的に有意な効果がなかった。したがって、α２δ−１選択的リガンドの投与は、改善された有害作用プロファイルを有することが示された。全体として、α２δ−１選択的リガンドの投与後の１種または複数の有害作用の頻度または発生率（パーセント）は、少なくとも１０％以上減少し得る。
【０１１６】
化合物Ａは、α２δ−１選択的リガンドである。［３Ｈ］−ガバペンチンを置換する競合結合試験では、化合物Ａは、結合阻害Ｋｉが３５ｎＭである組換えブタα２δ−１タンパク質を好むが、組換えヒトα２δ−２タンパク質に対するその結合阻害Ｋｉは、１６７０ｎＭで４８倍低かった。対照的に、化合物Ｂのような非選択的α２δリガンドは、α２δ−１（Ｋｉ＝３２．８ｎＭ）とα２δ−２（Ｋｉ＝３４．９ｎＭ）の両方に対して類似した結合親和性を示した。行動試験では、化合物Ａと化合物ＢのどちらもＩＣＶ投与後、ボーゲルコンフリクトモデルでＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに強い抗不安様作用を、マウスＤＢＡ／２音誘発発作モデルで抗けいれん作用をもたらした。
【０１１７】
対照的に、抗不安および抗けいれん作用に必要とされる用量において、化合物Ｂは、潜在的有害作用、加速ロータロッドおよび歩行活動を評価するのによく使用される２つの行動モデルで著しい活性があったが、化合物Ａは、これらの有害作用モデルで著しい効果を示さなかった。
【０１１８】
結論として、α２δ非選択的リガンドと比較した場合、歩行および運動制御有害作用の軽減を伴う強い抗不安様効果を示すことから、これらのデータは、化合物Ａ、α２δ−１タンパク質を好む化合物の治療域の改善を示している。
【０１１９】
本明細書に開示した本発明の形態が現在好ましい実施形態を構成しているものの、他の多くが可能である。本明細書において、本発明の考えられるすべての同等の形態または問題について言及するつもりはない。本明細書で使用した用語は、限定するものではなく説明しているに過ぎず、本発明の精神または範囲から逸脱することなく種々の変更ができることを理解されたい。１個または複数個の端点を含む本明細書に記載のすべての数値範囲には、端点および端点間のすべての数値が含まれる。本明細書で引用したすべての引用文献は、参照によりここに組み込む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む哺乳動物の障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量のアルファ−２−デルタ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、前記障害が疼痛、線維筋痛、てんかん、下肢静止不能症候群、ホットフラッシュ、気分障害および睡眠障害から選択される方法。
【請求項２】
前記アルファ−２−デルタ−１選択的リガンドが、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルファ−２−デルタ−１選択的リガンドが、アルファ−２−デルタ−１サブユニットに対してアルファ−２−デルタ−２サブユニットよりも少なくとも３０、４０、５０、１００、５００、または１０００倍選択的である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルファ−２−デルタ−１選択的リガンド結合が、アルファ−２−デルタ−１サブユニットに対してアルファ−２−デルタ−２サブユニットよりも少なくとも４８倍選択的である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疼痛障害が神経障害性疼痛である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記睡眠障害が不眠症である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記障害がホットフラッシュである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ホットフラッシュが手術または薬物によって誘発されている、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記気分障害が、全般性不安障害および社会的不安障害から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害がてんかんである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記障害が下肢静止不能症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記障害が線維筋痛である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルファ−２−デルタ−１選択的リガンドを、１日当り１０〜５０００ｍｇの量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与を、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内に、鼻腔内滴注によって、移植によって、腔内もしくは膀胱内滴注によって、眼内、動脈内、病巣内、経皮に、または粘膜への塗布によって実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルファ−２−デルタ−１選択的リガンドが、前記リガンドおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、液体または固体剤形である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１】
ヒトを含む哺乳動物の障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量のアルファ−２−デルタ−１選択的リガンド、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、前記障害が疼痛、線維筋痛、てんかん、下肢静止不能症候群、ホットフラッシュ、気分障害および睡眠障害から選択される方法。
【請求項２】
前記アルファ−２−デルタ−１選択的リガンドが、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルファ−２−デルタ−１選択的リガンドが、アルファ−２−デルタ−１サブユニットに対してアルファ−２−デルタ−２サブユニットよりも少なくとも３０、４０、５０、１００、５００、または１０００倍選択的である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルファ−２−デルタ−１選択的リガンド結合が、アルファ−２−デルタ−１サブユニットに対してアルファ−２−デルタ−２サブユニットよりも少なくとも４８倍選択的である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疼痛障害が神経障害性疼痛である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記睡眠障害が不眠症である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記障害がホットフラッシュである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ホットフラッシュが手術または薬物によって誘発されている、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記気分障害が、全般性不安障害および社会的不安障害から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害がてんかんである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記障害が下肢静止不能症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記障害が線維筋痛である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルファ−２−デルタ−１選択的リガンドを、１日当り１０〜５０００ｍｇの量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与を、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内に、鼻腔内滴注によって、移植によって、腔内もしくは膀胱内滴注によって、眼内、動脈内、病巣内、経皮に、または粘膜への塗布によって実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルファ−２−デルタ−１選択的リガンドが、前記リガンドおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、液体または固体剤形である、請求項１５に記載の方法。
【公開番号】特開２００８−１３５５５（Ｐ２００８−１３５５５Ａ）
【公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００７−１７１３４４（Ｐ２００７−１７１３４４）
【出願日】平成１９年６月２９日（２００７．６．２９）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１７１３４４（Ｐ２００７−１７１３４４）
【出願日】平成１９年６月２９日（２００７．６．２９）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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