アンサマイシン製剤およびその使用方法
本発明は、ベンゾキノン含有アンサマイシンの還元体およびその塩の医薬組成物を提供する。本発明はさらに、癌等の過剰増殖に関連する障害を治療するおよび調節する方法における該医薬組成物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（原文に記載なし）
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒートショックプロテイン９０（「ＨＳＰ９０」）は、豊富に存在するタンパク質であり、細胞の生存に極めて重要で、デュアルシャペロン機構を示す（J. Cell. Biol. (2001) 154:267-273, Trends Biochem. Sci. (1999) 24:136-141）。このタンパク質は、多くのタンパク質が、熱ショック、適切なタンパク質折り畳みの確保、非特異的凝集の阻止等の様々な環境のストレスによってその元々の立体配座の改変を受けた後、それらと相互作用することにより細胞ストレス応答における重要な役割を担っている（Pharmacological Rev. (1998) 50:493-513）。さらに、最近の結果から、ＨＳＰ９０は、恐らくは突然変異したタンパク質の不適当な折り畳みを修正することによって、突然変異の影響に対する緩衝においても重要な役割をになっていることが示唆されている（Nature (1998) 396:336-342）。また一方で、ＨＳＰ９０は、通常の生理学的条件下で重要な調節の役割も有し、約４０種類が知られている具体的な多くのクライアントタンパク質のコンフォメーションの安定性および成熟に関与している（Expert. Opin. Biol Ther. (2002) 2(1):3-24参照）。
【０００３】
ＨＳＰ９０アンタゴニストは、現在、ＨＳＰ９０活性の１以上の側面を阻害することにより、疾患または障害に対する治療効果をもたらし得る、数多くの生物学的役割において研究がなされている。癌などの増殖性障害に主に焦点が当てられているものの、その他の疾患を治療するためのＨＳＰ９０アンタゴニストの使用が研究されている。そのような疾患の例としては、ウイルス性障害、炎症、自己免疫障害、卒中、虚血、心疾患、繊維形成障害（fibrogenetic disorders）、強皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、慢性関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症が挙げられる。
【０００４】
ゲルダナマイシンは、天然物のベンゾキノン含有アンサマイシンファミリーに属する大環状ラクタムである。癌細胞の死滅に関するゲルダナマイシンのナノモル濃度の効力と明らかな選択性並びに哺乳類細胞におけるその主要な標的がＨＳＰ９０であるという発見は、その抗癌薬としての開発において関心を呼び起こした。しかし、その非常に低い溶解度とゲルダナマイシンの投与に伴う肝臓毒性は、治療上の適用について承認される薬剤の開発において困難を招いていた。特に、ゲルダナマイシンは水に溶け難いため、治療的に有効な用量での送達が困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、アンサマイシンのヒドロキノン類縁体の医薬組成物を提供する。本発明はさらに、癌などの細胞の望ましくない過剰増殖によって特徴付けられる疾患または状態、並びに望ましくないＨＳＰ９０活性に関連するまたはその障害を引き起こすことにＨＳＰ９０が関与している細胞において役割を担っている他の状態または障害の処置におけるこれら医薬組成物の使用方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、少なくとも１つの製薬的に許容し得る賦形剤および式１で示される化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【化１】
式中、各々独立に、
Ｗは酸素または硫黄であり；
Ｑは酸素、ＮＲ、Ｎ（アシル）または結合であり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ1は、ヒドロキシル、アルコキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−ＯＳＯ2Ｒ12、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ14またはハライドであり、Ｒ2は、水素、アルキルまたはアラルキルであるか；またはＲ1とＲ2がそれらが結合している炭素と共に一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＨＲ）−、または−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ）−であり；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ3はＲ4と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アラルキルおよび式１ａ：
【化２】
（式中、Ｒ17は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルアルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−ＣＯＲ18、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯ2Ｒ19、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）および−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される）
を有する基
からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7はいずれも水素であるか、またはＲ6およびＲ7が一緒になって結合を形成し；
Ｒ8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ10とＲ11は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ13とＲ14は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ16はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯＲ19、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2（Ｒ19）、−ＣＯＮ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ18、−ＣＯＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ18）、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲ18、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ18、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）、−Ｎ（Ｒ18）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）からなる群から独立に選択され；
Ｐは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ18はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ19はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ18はＲ19と一緒になって４〜８員の場合により置換された環を表し；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24およびＲ25はそれぞれ独立にアルキルであり；
Ｒ23は、アルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ18または−ＣＨ（ＯＲ18）2であり；
Ｒ26およびＲ27はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
式１の立体中心の絶対立体化学は、ＲもしくはＳまたはそれらの混合物であってよく、二重結合の立体化学は、ＥもしくはＺまたはそれらの混合物であってよい。
【０００７】
ある態様では、式１の化合物は以下からなる群から選択される。
【化３】
【０００８】
ある態様では、上記の医薬組成物はさらに酸化防止剤および／または金属キレート剤を含有する。
【０００９】
酸化防止剤は、例えば、アスコルビン酸塩、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリセリン、メルカプト酢酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、またはアルファ−トコフェロールである。
【００１０】
金属キレート剤は、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）もしくはその塩、ＥＧＴＡもしくはその塩、ＮＴＡ（ニトリロ酢酸）もしくはその塩、ソルビトールもしくはその塩、酒石酸もしくはその塩、Ｎ−ヒドロキシイミノ二酢酸もしくはその塩、ヒドロキシエチル−エチレンジアミン四酢酸もしくはその塩、１−プロパンジアミン四酢酸もしくはその塩、３−プロパンジアミン四酢酸もしくはその塩、１−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸もしくはその塩、３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸もしくはその塩、グルコン酸ナトリウム、ヒドロキシエタン二ホスホン酸もしくはその塩、またはリン酸もしくはその塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な記載
本明細書において用いる用語の定義には、化学および医薬の分野における用語それぞれについて認識されている当分野の技術水準が盛り込まれることを意図している。適宜、例を示す。特別に限定する場合を除き、個別にまたは大きなグループの一部として、その用語に対して本明細書中に用いる定義をそのまま適用する。
【００１２】
立体化学を特定していない場合は、純粋な化合物、並びにそれらの混合物として、本発明化合物のすべての立体異性体が本発明の範囲に含まれる。特に指定しない限り、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、並びにそれらの組合せおよびそれらの混合物がすべて本発明に含まれる。多形結晶形態および溶媒和物もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００１３】
用語「ヘテロ原子」は当分野で認識されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが挙げられる。
【００１４】
用語「アルキル」は、当分野において認識されており、飽和脂肪族基を包含し、直鎖のアルキル基、分岐鎖のアルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基が挙げられる。ある態様では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、その骨格に約３０個またはそれ以下（例えば、直鎖がＣ1−Ｃ30、分岐鎖がＣ3−Ｃ30）、あるいは約２０個またはそれ以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、環構造において約３〜約１０個の炭素原子を有する、あるいは約５、６または７個の炭素を環構造に有する。
【００１５】
炭素数を特定しない限り、「低級アルキル」は前記と同意義のアルキル基であって、１〜約１０個の炭素、あるいは１〜約６個の炭素原子、をその骨格に有するものを意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の長さの鎖を有する。
【００１６】
用語「アラルキル」は、当分野において認識されており、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を意味する。
【００１７】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、当分野において認識されており、長さとそれらの置換基において上記のアルキルと同様であるが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む不飽和脂肪族基を意味する。
【００１８】
用語「アリール」は、当分野において認識されており、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５、６および７員の単環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを意味する。環構造においてヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリールヘテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも称される。芳香族環は、１またはそれ以上の環の位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどの上記の置換基で置換されていてもよい。用語「アリール」はまた、２またはそれ以上の炭素が２つの隣接する環で共通している（その環は「縮合環」である）、２またはそれ以上の環を有する多環系を含んでいてもよく、少なくとも１つの環が芳香族であり、それ以外の環が、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってよい。
【００１９】
用語「オルト」「メタ」および「パラ」は、当分野において認識されており、それぞれ１,２−,１,３−および１,４−ジ置換されたベンゼンを意味する。例えば、１,２−ジメチルベンゼンなる名称とオルト−ジメチルベンゼンは同義語である。
【００２０】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ環基」は、当分野において認識されており、３員〜約１０員環、あるいは３〜約７員環の構造を有し、その環構造に１〜４個のヘテロ原子を含む。ヘテロ環は多環であってもよい。ヘテロ環基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジニン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリドン等のラクタム、スルタム、スルトンなどが挙げられる。ヘテロ環は、１以上の位置で上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどで置換されていてもよい。
【００２１】
用語「場合により置換された」は、１以上の水素が、本明細書に記載された置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどで置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキルアリール等の化学基を意味する。
【００２２】
用語「多環」または「多環基」は、当分野において認識されており、２またはそれ以上の炭素が２つの隣接する環で共通している（例えば、その環は「縮合環」である）、２またはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を意味する。隣接していない原子を介して連結している環は、「架橋」環と称する。多環のそれぞれの環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどで置換されていてもよい。
【００２３】
用語「炭素環」は、当分野において認識されており、環のそれぞれの原子が炭素である芳香族または非芳香族環を意味する。
【００２４】
用語「ニトロ」は、当分野において認識されており、−ＮＯ2を意味し；用語「ハロゲン」は、当分野において認識されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し；用語「スルフヒドリル」は、当分野において認識されており、ＳＨを意味し；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し；および用語「スルホニル」は、当分野において認識されており、−ＳＯ2-を意味する。「ハライド」はハロゲンに対応するアニオンであり、「シュードハライド」は、Cotton and Wilkinson著，"Advanced Inorganic Chemistry"の第５６０頁に記載されている定義を有する。
【００２５】
用語「アミン」および「アミノ」は、当分野において認識されており、置換されていないアミンおよび置換されたアミンの両方を意味し、例えば、一般式：
【化４】
［式中、
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、（ＣＨ2）m−Ｒ６１を表すか、またはＲ５０およびＲ５１はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって環構造において４〜８原子を有するヘテロ環を形成し；Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し；およびｍは０または１〜８の範囲の整数である。その他の態様では、Ｒ５０およびＲ５１（および場合によりＲ５２）はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒ６１を表する］
で示され得る部分を意味する。従って、用語「アルキルアミン」には、アミンに結合した置換されたまたは置換されていないアルキルを有する、即ち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも１つがアルキル基である、上で定義したアミン基が含まれる。
【００２６】
用語「アシルアミノ」は、当分野において認識されており、一般式：
【化５】
［式中、
Ｒ５０は前記と同意義であり、Ｒ５４は水素、アルキル、アルケニルまたは（ＣＨ2）m−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は前記と同意義である］
で示され得る部分を意味する。
【００２７】
用語「アミド」は、アミノ置換カルボニルとして当分野において認識されており、一般式：
【化６】
［式中、Ｒ５０およびＲ５１は前記と同意義である］
で示され得る部分が挙げられる。本発明におけるアミドの特定の態様では、不安定であるイミドは含まれない。
【００２８】
用語「アルキルチオ」は、アルキル基に結合した硫黄ラジカルを有する、上で定義したアルキル基を意味する。ある態様では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｒ６１（ここでｍおよびＲ６１は前記と同意義）のいずれかによって表される。アルキルチオ基の代表例としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【００２９】
用語「カルボキシル」は、当分野において認識されており、一般式：
【化７】
［式中、Ｘ５０は結合または酸素または硫黄を表し、Ｒ５５およびＲ５６は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ６１または医薬上許容される塩を表し、Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は前記と同意義である］
で示され得るような部分が挙げられる。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でないとき、この式は「エステル」を表する。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が前記と同意義であるとき、本明細書においてこの部分はカルボキシル基を表し、特にＲ５５が水素であるとき、この式は「カルボン酸」を表する。Ｘ５０が酸素でありＲ５６が水素であるとき、この式は「ギ酸エステル」を表する。一般に、上記式の酸素原子が硫黄によって置き換わる場合は、この式は「チオールカルボニル」基を表する。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でないとき、この式は「チオールエステル」を表する。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５が水素であるとき、この式は「チオールカルボン酸」を表する。Ｘ５０が硫黄でありＲ５６が水素であるとき、この式は「チオールギ酸エステル」を意味する。他方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素でないとき、この式は「ケトン」基を表する。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素であるとき、上記式は「アルデヒド」基を表する。
【００３０】
用語「カルバモイル」は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は独立にＨ、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である）を意味する。
【００３１】
用語「オキソ」はカルボニル酸素（＝Ｏ）を意味する。
【００３２】
用語「オキシム」および「オキシムエーテル」は、当分野において認識されており、一般式：
【化８】
［式中、Ｒ７５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ６１である］
で示され得る部分を意味する。この部分は、ＲがＨである場合は「オキシム」であり；Ｒがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ６１である場合は「オキシムエーテル」である。
【００３３】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、当分野において認識されており、アルキル基に結合した酸素ラジカルを有する、上で意義したアルキル基を意味する。アルコキシル基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素により共有結合で連なった２つの炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｒ６１（ここでｍおよびＲ６１は前記と同意義である）のいずれかによって表されるようなアルコシルに類似するものである。
【００３４】
用語「スルホナート」は、当分野において認識されており、一般式：
【化９】
［式中、Ｒ５７は電子対、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである］
で表され得る部分を意味する。
【００３５】
用語「スルファート」は、当分野において認識されており、一般式：
【化１０】
［式中、Ｒ５７は前記と同意義である］
で表され得る部分が挙げられる。
【００３６】
用語「スルホンアミド」は、当分野において認識されており、一般式：
【化１１】
［式中、Ｒ５０およびＲ５６は前記と同意義である］
で表され得る部分が挙げられる。
【００３７】
用語「スルファモイル」は、当分野において認識されており、一般式：
【化１２】
［式中、Ｒ５０およびＲ５１は前記と同意義である］
で表され得る部分を意味する。
【００３８】
用語「スルホニル」は、当分野において認識されており、一般式：
【化１３】
［式中、Ｒ５８は以下のいずれか１つ：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール］
で表され得る部分を意味する。
【００３９】
用語「スルホキシド」は、当分野において認識されており、一般式：
【化１４】
［式中、Ｒ５８は前記と同意義である］
で表され得る部分を意味する。
【００４０】
例えばアルキル、ｍ、ｎなどの表現の定義については、ある構造においてそれが２個以上存在する場合、同構造の他の場所での定義と無関係であると意図している。
【００４１】
トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルなる用語は、当分野において認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、およびノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。トリフラート、トシラート、メシラート、およびノナフレートなる用語は、当分野において認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基およびそれらの基を含む分子を意味する。
【００４２】
略語、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表する。当分野の有機化学者によって用いられている略語のより包括的な一覧は、Journal of Organic Chemistryの第１版の各巻に記載されている;この一覧は典型的に、Standard List of Abbreviationsと題する表に示されている。
【００４３】
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲に含まれる化合物として、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、および他のそれらの混合物を含むそのような化合物をすべて企図する。さらなる不斉炭素原子はアルキル基等の置換基に存在し得る。そのような異性体、並びにそれらの混合物、はすべて本発明に含まれると意図している。
【００４４】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合は、不斉合成により、またはキラル補助基により誘導体化して得られたジアステレオマー混合物を分離して補助基を開裂することによって純粋な所望のエナンチオマーを得ることにより、製造することができる。あるいは、分子が、アミノのような塩基性の官能基、またはカルボキシルのような酸性官能基を含む場合、適当な光学活性な酸または塩基とともにジアステレオマーの塩を形成した後、形成したジアステレオマーを、当分野において周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段により分割し、純粋なエナンチオマーを回収する。
【００４５】
「置換された」または「で置換された」には、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従うものであり、そして、その置換により、例えば転位、環化、脱離またはその他の反応などによるトランスフォーメーションを自発的に受けない安定な化合物を生じるという、暗黙の条件が含まれる。
【００４６】
用語「置換された」にはまた、有機化合物の許容されるすべての置換基が包含される。広い態様では、許容される置換基として、有機化合物の、非環式および環式の、枝分かれしているおよび枝分かれしていない、炭素環のおよびヘテロ環の、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。置換基の例としては、例えば、本明細書中、上に記載されたものが挙げられる。許容される置換基は、適当な有機化合物に関して、１個でもまたはそれ以上でも、同一でも異なっていてもよい。本発明においては、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足する本明細書に記載された水素置換基および／または有機化合物の許容される任意の置換基を有していてもよい。有機化合物の許容される置換基によって本発明が限定されることは何ら意図していない。
【００４７】
本明細書で用いられる「保護基」なる語は、反応の可能性がある官能基を、望ましくない化学的変換から一時的に保護する置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、およびそれぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基の化学の分野についての総説がある（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。本発明化合物の保護された形態は、本発明の範囲に含まれる。
【００４８】
用語「組成物」は、特定量の特定成分を含有する生成物、並びに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを企図している。
【００４９】
用語「ＨＳＰ９０介在疾患」または「ＨＳＰ９０発現細胞が介在する障害」は、ＨＳＰ９０が役割を担っている病理学的および病的状態を意味する。そのような役割は、病理学的状態に直接関連するかまたはその状態に間接的に関連する。このクラスの状態に共通する特徴は、その状態が、ＨＳＰ９０の活性、機能または他のタンパク質との会合を阻害することによって改善されるということである。
【００５０】
用語「製薬的に許容し得る担体」は、化合物の所望の投与形態を製造するために用いられる媒体を意味する。製薬的に許容し得る担体としては、１以上の溶媒、希釈剤、またはその他の液体ビークル；分散または懸濁補助剤；表面活性剤；等張剤；増粘剤または乳化剤；保存剤；固形結合剤（solid binder）；滑沢剤などが挙げられる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) および Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000)には、医薬組成物の製剤化およびその製造のための公知技術に用いられる様々な担体が開示されている。
【００５１】
本発明の組成物は酸化防止剤を含有してよい。製薬的に許容し得る酸化防止剤としては、以下のものが挙げられるがこれに限定されない：（１）水溶性の酸化防止剤（アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリセリン、メルカプト酢酸ナトリウム、およびホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム等）；（２）脂溶性の酸化防止剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等）。
【００５２】
式１の化合物は、溶液中または固体の形態中で長期間保管すると酸化し得る。鉄や銅などの重金属は、酸化反応の触媒となり得、一般的な試薬や実験器具には微量が存在し得る。金属キレート剤により重金属の酸化作用から保護することができる。
【００５３】
組成物中に存在させることができる製薬的に許容し得る金属キレート剤としては、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）またはその塩、ＥＧＴＡまたはその塩、ＮＴＡ（ニトリロ酢酸）またはその塩、ソルビトールまたはその塩、酒石酸またはその塩、Ｎ−ヒドロキシイミノ二酢酸またはその塩、ヒドロキシエチル−エチレンジアミン四酢酸またはその塩、１−または３−プロパンジアミン四酢酸またはその塩、１−または３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸またはその塩、グルコン酸ナトリウム、ヒドロキシエタン二ホスホン酸またはその塩、およびリン酸またはその塩が挙げられるがこれに限定されない。
【００５４】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤、可溶化剤、緩衝剤および酸化防止剤もまた組成物中に存在させることができる。
【００５５】
式１の化合物の溶解度は、可溶化剤またはまたは錯化剤の添加により液体媒体中で改善することができる。
【００５６】
組成物中に存在させてもよい製薬的に許容し得る可溶化剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０を含む）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ベンジルアルコール、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリム、シクロデキストリン、およびポロクサマーが挙げられるがこれに限定されない。
【００５７】
組成物中に存在させてよい製薬的に許容し得る錯化剤としては、シクロデキストリン（アルファ、ベータ、ガンマ）、特に、置換されたベータシクロデキストリン（２−ヒドロキシプロピル−ベータ、ジメチルベータ、２−ヒドロキシエチルベータ、３−ヒドロキシプロピルベータ、トリメチルベータ等）が挙げられるがこれに限定されない。
【００５８】
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、錯化剤、製剤の浸透圧を目的とするレシピエントの血液と等しくするための溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有してもよい、１以上の製薬的に許容し得る無菌の等張性の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液もしくは乳液、または使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成することができる無菌の粉末と共に含有する。例えば、活性成分を製薬的に許容し得る担体と溶液中で一緒にした後、凍結乾燥して乾燥粉末を得る。乾燥粉末は、単位投与剤型に包装され、その後、水または生理食塩水等の滅菌溶液をその粉末に添加することにより非経口投与用に再構成される。
【００５９】
本発明の医薬組成物に用いることができる適当な水性および非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）および適当なそれらの混合物、植物油（オリーブ油等）および注射可能な有機エステル（オレイン酸エチル等）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材の使用により、分散液の場合は要求される粒子サイズを維持することにより、および表面活性剤の使用により得られる。
【００６０】
これらの組成物はさらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の助剤を含有することもできる。様々な抗菌薬や抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）を含有させることにより、本発明化合物に対する微生物の作用を防止することができる。また、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に含有させることも好ましいであろう。さらに、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収を遅らせる物質を含有させることにより、注射可能な医薬形態を長時間に渡って吸収させることができる。
【００６１】
いくつかの場合では、薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質材料の懸濁液を用いることにより可能である。薬物の吸収速度は、その拡散速度に依存し、それは結晶サイズと結晶形態に依存し得る。あるいは、薬物を油のビークル中に溶解または懸濁することにより、非経口投与形態の薬物の吸収遅延が可能である。
【００６２】
本発明化合物の製剤の１つは、アスコルビン酸を含有する（例えば、式１で示される化合物に対するアスコルビン酸のモル比が約０．１〜約１０の範囲であるか；または別の例では、式１で示される化合物に対するアスコルビン酸のモル比が約１〜約６の範囲である）。
【００６３】
製造方法
本発明の化合物の製造に様々な方法論を適用することができる。一般的に、（１）アンサマイシンを１７−脱メトキシ−１７−アミノ類縁体（例えば、１７−ＡＡＧ）に変換する、（２）アンサマイシン中のベンゾキノンを還元してヒドロキノンとする、および（３）還元されたベンゾキノン含有アンサマイシンを少なくとも１つの製薬的に許容し得る賦形剤と組み合わせる、工程が含まれる。
【００６４】
ある態様では、生物から既知の方法を用いて単離された天然物の類縁体を合成法を用いて作製する。例えば、適当な微生物の発酵培養物からゲルダナマイシンを単離し、当分野で知られている官能基化反応を用いて誘導体にすることができる。代表例としては、金属触媒によるカップリング反応、酸化、還元、求核試薬との反応、求電子試薬との反応、ペリ環状反応、保護基の導入、保護基の脱離などが挙げられる。様々なベンゾキノンアンサマイシンの類縁体を製造するための多くの方法が当分野において知られている（例えば、本明細書の一部を構成する、米国特許第４,２６１,９８９；５,３８７,５８４；および５,９３２,５６６およびJ. Med. Chem. 1995, 38, 3806-3812を参照）。これらの類縁体を以下に概説する方法を用いて容易に還元し、本発明の１８,２１−ジヒドロ誘導体が得られる。
【００６５】
様々な方法および反応条件を用いて、アンサマイシンのベンゾキノン部分を還元することができる。還元剤としてヒドロ亜硫酸ナトリウムを用いることができる。用いることができる他の還元剤としては、亜鉛末と無水酢酸または酢酸、アスコルビン酸および電気化学的還元が挙げられるがこれに限定されない。還元方法については、ＷＯ２００５／０６３７１４にさらに記載されている。
【００６６】
アンサマイシン誘導体のベンゾキノン部分の還元は、二相性の反応混合物中、ヒドロ亜硫酸ナトリウムを用いて行うことができる。典型的には、ゲルダナマイシン類縁体は、ＥｔＯＡｃ等の有機溶媒に溶解する。使用できる他の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジグリム、１，２−ジメトキシエタン、ＭＴＢＥ、ＴＨＰ、ジオキサン、２−エトキシブタン、メチルブチルエーテル、酢酸メチル、２−ブタノン、水およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。室温にて２当量以上のヒドロ亜硫酸ナトリウムを水中の溶液（５〜３０％（ｍ／ｖ）、好ましくは１０％（ｍ／ｖ））として反応溶液に加える。ヒドロ亜硫酸ナトリウムの水溶液は不安定であるため、使用直前に新たに調製する必要がある。二相性の混合物を勢いよく混合し十分な反応速度が得られるようにする。
【００６７】
出発物質である１７−ＡＡＧの紫色は、黄色の生成物であるジヒドロ−１７ＡＡＧへの反応が進行するに従い消失するので、この工程では反応を目視により容易に観察することができる。但し、ＨＰＬＣ／ＵＶまたは他の解析方法を用いて反応を監視することができる。
【００６８】
反応が完了したら、ヒドロキノンの酸化を最小限にするため、精製することなく粗製の反応生成物を本発明の医薬組成物の製造に直接用いてもよい。
【００６９】
製剤または組成物の製造方法は、本発明化合物と、担体および所望により１以上の副成分とを接触させる工程を含む。一般に、本発明化合物を液体の担体（液体製剤）、凍結乾燥した液体の担体（滅菌水等による再構成のための粉末製剤）もしくは微粉化した固形担体またはその両方と均一に且つ密に会合させた後、適宜、生成物を成形または包装する。液体の担体の例としてはアセトニトリル、アルコール、ＴＨＦ、アセトンブタノン、およびポリオールが挙げられるがこれに限定されない。本発明の医薬組成物の製造方法を以下に記載する。
【実施例】
【００７０】
実施例
いまここで一般的に記載した発明は、本発明のある特定の側面および態様の説明のために単に記載され、本発明の限定を意図していない、以下の実施例を参照することでさらに容易に理解される。
【００７１】
実施例１
１７−ＡＡＧのヒドロキノン類縁体の製造
【化１５】
１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１）（０．５４８ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を１２．０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、ヒドロ亜硫酸ナトリウムの水溶液（水１２ｍＬ中のヒドロ亜硫酸ナトリウム１．２ｇ）と共に攪拌した。５分後に濃紫色の溶液は黄色になり、混合物をさらに２５分間攪拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して所望のヒドロキノン２（０．５００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【００７２】
実施例２
ヒドロキノン２の医薬組成物の製造
アセトニトリル（４ｍＬ）中のヒドロキノン２（５８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に、水（４ｍＬ）中のアスコルビン酸（０．８７２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を加えた。この溶液を凍結し、凍結乾燥して灰白色の粉末を得た。
【００７３】
実施例３
ヒドロキノン２の医薬組成物の製造
ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のヒドロキノン２（５８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）に、ｐＨ３．１の緩衝溶液（４ｍＬ；２．４ｍＭ、ＥＤＴＡ ５０ｍＭアスコルビン酸、および５０ｍＭクエン酸）を加え、得られた溶液を凍結し、凍結乾燥して医薬組成物を得た。
【００７４】
均等物および文献の援用
本明細書において記載した例示および態様は単に説明を目的としたものであり、それに照らし合わせて様々な修飾または変更が当業者には示唆され、本願の精神と範囲そして添付する請求項の範囲に含まれるものと理解される。本明細書において引用した米国特許および米国特許出願公報は、あらゆる目的においてその全体を援用する。
【技術分野】
【０００１】
（原文に記載なし）
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒートショックプロテイン９０（「ＨＳＰ９０」）は、豊富に存在するタンパク質であり、細胞の生存に極めて重要で、デュアルシャペロン機構を示す（J. Cell. Biol. (2001) 154:267-273, Trends Biochem. Sci. (1999) 24:136-141）。このタンパク質は、多くのタンパク質が、熱ショック、適切なタンパク質折り畳みの確保、非特異的凝集の阻止等の様々な環境のストレスによってその元々の立体配座の改変を受けた後、それらと相互作用することにより細胞ストレス応答における重要な役割を担っている（Pharmacological Rev. (1998) 50:493-513）。さらに、最近の結果から、ＨＳＰ９０は、恐らくは突然変異したタンパク質の不適当な折り畳みを修正することによって、突然変異の影響に対する緩衝においても重要な役割をになっていることが示唆されている（Nature (1998) 396:336-342）。また一方で、ＨＳＰ９０は、通常の生理学的条件下で重要な調節の役割も有し、約４０種類が知られている具体的な多くのクライアントタンパク質のコンフォメーションの安定性および成熟に関与している（Expert. Opin. Biol Ther. (2002) 2(1):3-24参照）。
【０００３】
ＨＳＰ９０アンタゴニストは、現在、ＨＳＰ９０活性の１以上の側面を阻害することにより、疾患または障害に対する治療効果をもたらし得る、数多くの生物学的役割において研究がなされている。癌などの増殖性障害に主に焦点が当てられているものの、その他の疾患を治療するためのＨＳＰ９０アンタゴニストの使用が研究されている。そのような疾患の例としては、ウイルス性障害、炎症、自己免疫障害、卒中、虚血、心疾患、繊維形成障害（fibrogenetic disorders）、強皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、慢性関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症が挙げられる。
【０００４】
ゲルダナマイシンは、天然物のベンゾキノン含有アンサマイシンファミリーに属する大環状ラクタムである。癌細胞の死滅に関するゲルダナマイシンのナノモル濃度の効力と明らかな選択性並びに哺乳類細胞におけるその主要な標的がＨＳＰ９０であるという発見は、その抗癌薬としての開発において関心を呼び起こした。しかし、その非常に低い溶解度とゲルダナマイシンの投与に伴う肝臓毒性は、治療上の適用について承認される薬剤の開発において困難を招いていた。特に、ゲルダナマイシンは水に溶け難いため、治療的に有効な用量での送達が困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、アンサマイシンのヒドロキノン類縁体の医薬組成物を提供する。本発明はさらに、癌などの細胞の望ましくない過剰増殖によって特徴付けられる疾患または状態、並びに望ましくないＨＳＰ９０活性に関連するまたはその障害を引き起こすことにＨＳＰ９０が関与している細胞において役割を担っている他の状態または障害の処置におけるこれら医薬組成物の使用方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、少なくとも１つの製薬的に許容し得る賦形剤および式１で示される化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【化１】
式中、各々独立に、
Ｗは酸素または硫黄であり；
Ｑは酸素、ＮＲ、Ｎ（アシル）または結合であり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ1は、ヒドロキシル、アルコキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−ＯＳＯ2Ｒ12、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ14またはハライドであり、Ｒ2は、水素、アルキルまたはアラルキルであるか；またはＲ1とＲ2がそれらが結合している炭素と共に一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＨＲ）−、または−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ）−であり；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ3はＲ4と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アラルキルおよび式１ａ：
【化２】
（式中、Ｒ17は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルアルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−ＣＯＲ18、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯ2Ｒ19、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）および−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される）
を有する基
からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7はいずれも水素であるか、またはＲ6およびＲ7が一緒になって結合を形成し；
Ｒ8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ10とＲ11は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ13とＲ14は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ16はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯＲ19、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2（Ｒ19）、−ＣＯＮ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ18、−ＣＯＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ18）、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲ18、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ18、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）、−Ｎ（Ｒ18）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）からなる群から独立に選択され；
Ｐは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ18はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ19はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ18はＲ19と一緒になって４〜８員の場合により置換された環を表し；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24およびＲ25はそれぞれ独立にアルキルであり；
Ｒ23は、アルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ18または−ＣＨ（ＯＲ18）2であり；
Ｒ26およびＲ27はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
式１の立体中心の絶対立体化学は、ＲもしくはＳまたはそれらの混合物であってよく、二重結合の立体化学は、ＥもしくはＺまたはそれらの混合物であってよい。
【０００７】
ある態様では、式１の化合物は以下からなる群から選択される。
【化３】
【０００８】
ある態様では、上記の医薬組成物はさらに酸化防止剤および／または金属キレート剤を含有する。
【０００９】
酸化防止剤は、例えば、アスコルビン酸塩、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリセリン、メルカプト酢酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、またはアルファ−トコフェロールである。
【００１０】
金属キレート剤は、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）もしくはその塩、ＥＧＴＡもしくはその塩、ＮＴＡ（ニトリロ酢酸）もしくはその塩、ソルビトールもしくはその塩、酒石酸もしくはその塩、Ｎ−ヒドロキシイミノ二酢酸もしくはその塩、ヒドロキシエチル−エチレンジアミン四酢酸もしくはその塩、１−プロパンジアミン四酢酸もしくはその塩、３−プロパンジアミン四酢酸もしくはその塩、１−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸もしくはその塩、３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸もしくはその塩、グルコン酸ナトリウム、ヒドロキシエタン二ホスホン酸もしくはその塩、またはリン酸もしくはその塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な記載
本明細書において用いる用語の定義には、化学および医薬の分野における用語それぞれについて認識されている当分野の技術水準が盛り込まれることを意図している。適宜、例を示す。特別に限定する場合を除き、個別にまたは大きなグループの一部として、その用語に対して本明細書中に用いる定義をそのまま適用する。
【００１２】
立体化学を特定していない場合は、純粋な化合物、並びにそれらの混合物として、本発明化合物のすべての立体異性体が本発明の範囲に含まれる。特に指定しない限り、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、並びにそれらの組合せおよびそれらの混合物がすべて本発明に含まれる。多形結晶形態および溶媒和物もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００１３】
用語「ヘテロ原子」は当分野で認識されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが挙げられる。
【００１４】
用語「アルキル」は、当分野において認識されており、飽和脂肪族基を包含し、直鎖のアルキル基、分岐鎖のアルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基が挙げられる。ある態様では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、その骨格に約３０個またはそれ以下（例えば、直鎖がＣ1−Ｃ30、分岐鎖がＣ3−Ｃ30）、あるいは約２０個またはそれ以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、環構造において約３〜約１０個の炭素原子を有する、あるいは約５、６または７個の炭素を環構造に有する。
【００１５】
炭素数を特定しない限り、「低級アルキル」は前記と同意義のアルキル基であって、１〜約１０個の炭素、あるいは１〜約６個の炭素原子、をその骨格に有するものを意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の長さの鎖を有する。
【００１６】
用語「アラルキル」は、当分野において認識されており、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を意味する。
【００１７】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、当分野において認識されており、長さとそれらの置換基において上記のアルキルと同様であるが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む不飽和脂肪族基を意味する。
【００１８】
用語「アリール」は、当分野において認識されており、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５、６および７員の単環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを意味する。環構造においてヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリールヘテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも称される。芳香族環は、１またはそれ以上の環の位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどの上記の置換基で置換されていてもよい。用語「アリール」はまた、２またはそれ以上の炭素が２つの隣接する環で共通している（その環は「縮合環」である）、２またはそれ以上の環を有する多環系を含んでいてもよく、少なくとも１つの環が芳香族であり、それ以外の環が、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってよい。
【００１９】
用語「オルト」「メタ」および「パラ」は、当分野において認識されており、それぞれ１,２−,１,３−および１,４−ジ置換されたベンゼンを意味する。例えば、１,２−ジメチルベンゼンなる名称とオルト−ジメチルベンゼンは同義語である。
【００２０】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ環基」は、当分野において認識されており、３員〜約１０員環、あるいは３〜約７員環の構造を有し、その環構造に１〜４個のヘテロ原子を含む。ヘテロ環は多環であってもよい。ヘテロ環基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジニン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリドン等のラクタム、スルタム、スルトンなどが挙げられる。ヘテロ環は、１以上の位置で上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどで置換されていてもよい。
【００２１】
用語「場合により置換された」は、１以上の水素が、本明細書に記載された置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどで置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキルアリール等の化学基を意味する。
【００２２】
用語「多環」または「多環基」は、当分野において認識されており、２またはそれ以上の炭素が２つの隣接する環で共通している（例えば、その環は「縮合環」である）、２またはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を意味する。隣接していない原子を介して連結している環は、「架橋」環と称する。多環のそれぞれの環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどで置換されていてもよい。
【００２３】
用語「炭素環」は、当分野において認識されており、環のそれぞれの原子が炭素である芳香族または非芳香族環を意味する。
【００２４】
用語「ニトロ」は、当分野において認識されており、−ＮＯ2を意味し；用語「ハロゲン」は、当分野において認識されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し；用語「スルフヒドリル」は、当分野において認識されており、ＳＨを意味し；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し；および用語「スルホニル」は、当分野において認識されており、−ＳＯ2-を意味する。「ハライド」はハロゲンに対応するアニオンであり、「シュードハライド」は、Cotton and Wilkinson著，"Advanced Inorganic Chemistry"の第５６０頁に記載されている定義を有する。
【００２５】
用語「アミン」および「アミノ」は、当分野において認識されており、置換されていないアミンおよび置換されたアミンの両方を意味し、例えば、一般式：
【化４】
［式中、
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、（ＣＨ2）m−Ｒ６１を表すか、またはＲ５０およびＲ５１はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって環構造において４〜８原子を有するヘテロ環を形成し；Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し；およびｍは０または１〜８の範囲の整数である。その他の態様では、Ｒ５０およびＲ５１（および場合によりＲ５２）はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒ６１を表する］
で示され得る部分を意味する。従って、用語「アルキルアミン」には、アミンに結合した置換されたまたは置換されていないアルキルを有する、即ち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも１つがアルキル基である、上で定義したアミン基が含まれる。
【００２６】
用語「アシルアミノ」は、当分野において認識されており、一般式：
【化５】
［式中、
Ｒ５０は前記と同意義であり、Ｒ５４は水素、アルキル、アルケニルまたは（ＣＨ2）m−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は前記と同意義である］
で示され得る部分を意味する。
【００２７】
用語「アミド」は、アミノ置換カルボニルとして当分野において認識されており、一般式：
【化６】
［式中、Ｒ５０およびＲ５１は前記と同意義である］
で示され得る部分が挙げられる。本発明におけるアミドの特定の態様では、不安定であるイミドは含まれない。
【００２８】
用語「アルキルチオ」は、アルキル基に結合した硫黄ラジカルを有する、上で定義したアルキル基を意味する。ある態様では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｒ６１（ここでｍおよびＲ６１は前記と同意義）のいずれかによって表される。アルキルチオ基の代表例としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【００２９】
用語「カルボキシル」は、当分野において認識されており、一般式：
【化７】
［式中、Ｘ５０は結合または酸素または硫黄を表し、Ｒ５５およびＲ５６は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ６１または医薬上許容される塩を表し、Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は前記と同意義である］
で示され得るような部分が挙げられる。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でないとき、この式は「エステル」を表する。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が前記と同意義であるとき、本明細書においてこの部分はカルボキシル基を表し、特にＲ５５が水素であるとき、この式は「カルボン酸」を表する。Ｘ５０が酸素でありＲ５６が水素であるとき、この式は「ギ酸エステル」を表する。一般に、上記式の酸素原子が硫黄によって置き換わる場合は、この式は「チオールカルボニル」基を表する。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でないとき、この式は「チオールエステル」を表する。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５が水素であるとき、この式は「チオールカルボン酸」を表する。Ｘ５０が硫黄でありＲ５６が水素であるとき、この式は「チオールギ酸エステル」を意味する。他方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素でないとき、この式は「ケトン」基を表する。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素であるとき、上記式は「アルデヒド」基を表する。
【００３０】
用語「カルバモイル」は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は独立にＨ、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である）を意味する。
【００３１】
用語「オキソ」はカルボニル酸素（＝Ｏ）を意味する。
【００３２】
用語「オキシム」および「オキシムエーテル」は、当分野において認識されており、一般式：
【化８】
［式中、Ｒ７５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ６１である］
で示され得る部分を意味する。この部分は、ＲがＨである場合は「オキシム」であり；Ｒがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ６１である場合は「オキシムエーテル」である。
【００３３】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、当分野において認識されており、アルキル基に結合した酸素ラジカルを有する、上で意義したアルキル基を意味する。アルコキシル基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素により共有結合で連なった２つの炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｒ６１（ここでｍおよびＲ６１は前記と同意義である）のいずれかによって表されるようなアルコシルに類似するものである。
【００３４】
用語「スルホナート」は、当分野において認識されており、一般式：
【化９】
［式中、Ｒ５７は電子対、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである］
で表され得る部分を意味する。
【００３５】
用語「スルファート」は、当分野において認識されており、一般式：
【化１０】
［式中、Ｒ５７は前記と同意義である］
で表され得る部分が挙げられる。
【００３６】
用語「スルホンアミド」は、当分野において認識されており、一般式：
【化１１】
［式中、Ｒ５０およびＲ５６は前記と同意義である］
で表され得る部分が挙げられる。
【００３７】
用語「スルファモイル」は、当分野において認識されており、一般式：
【化１２】
［式中、Ｒ５０およびＲ５１は前記と同意義である］
で表され得る部分を意味する。
【００３８】
用語「スルホニル」は、当分野において認識されており、一般式：
【化１３】
［式中、Ｒ５８は以下のいずれか１つ：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール］
で表され得る部分を意味する。
【００３９】
用語「スルホキシド」は、当分野において認識されており、一般式：
【化１４】
［式中、Ｒ５８は前記と同意義である］
で表され得る部分を意味する。
【００４０】
例えばアルキル、ｍ、ｎなどの表現の定義については、ある構造においてそれが２個以上存在する場合、同構造の他の場所での定義と無関係であると意図している。
【００４１】
トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルなる用語は、当分野において認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、およびノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。トリフラート、トシラート、メシラート、およびノナフレートなる用語は、当分野において認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基およびそれらの基を含む分子を意味する。
【００４２】
略語、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表する。当分野の有機化学者によって用いられている略語のより包括的な一覧は、Journal of Organic Chemistryの第１版の各巻に記載されている;この一覧は典型的に、Standard List of Abbreviationsと題する表に示されている。
【００４３】
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲に含まれる化合物として、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、および他のそれらの混合物を含むそのような化合物をすべて企図する。さらなる不斉炭素原子はアルキル基等の置換基に存在し得る。そのような異性体、並びにそれらの混合物、はすべて本発明に含まれると意図している。
【００４４】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合は、不斉合成により、またはキラル補助基により誘導体化して得られたジアステレオマー混合物を分離して補助基を開裂することによって純粋な所望のエナンチオマーを得ることにより、製造することができる。あるいは、分子が、アミノのような塩基性の官能基、またはカルボキシルのような酸性官能基を含む場合、適当な光学活性な酸または塩基とともにジアステレオマーの塩を形成した後、形成したジアステレオマーを、当分野において周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段により分割し、純粋なエナンチオマーを回収する。
【００４５】
「置換された」または「で置換された」には、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従うものであり、そして、その置換により、例えば転位、環化、脱離またはその他の反応などによるトランスフォーメーションを自発的に受けない安定な化合物を生じるという、暗黙の条件が含まれる。
【００４６】
用語「置換された」にはまた、有機化合物の許容されるすべての置換基が包含される。広い態様では、許容される置換基として、有機化合物の、非環式および環式の、枝分かれしているおよび枝分かれしていない、炭素環のおよびヘテロ環の、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。置換基の例としては、例えば、本明細書中、上に記載されたものが挙げられる。許容される置換基は、適当な有機化合物に関して、１個でもまたはそれ以上でも、同一でも異なっていてもよい。本発明においては、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足する本明細書に記載された水素置換基および／または有機化合物の許容される任意の置換基を有していてもよい。有機化合物の許容される置換基によって本発明が限定されることは何ら意図していない。
【００４７】
本明細書で用いられる「保護基」なる語は、反応の可能性がある官能基を、望ましくない化学的変換から一時的に保護する置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、およびそれぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基の化学の分野についての総説がある（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。本発明化合物の保護された形態は、本発明の範囲に含まれる。
【００４８】
用語「組成物」は、特定量の特定成分を含有する生成物、並びに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを企図している。
【００４９】
用語「ＨＳＰ９０介在疾患」または「ＨＳＰ９０発現細胞が介在する障害」は、ＨＳＰ９０が役割を担っている病理学的および病的状態を意味する。そのような役割は、病理学的状態に直接関連するかまたはその状態に間接的に関連する。このクラスの状態に共通する特徴は、その状態が、ＨＳＰ９０の活性、機能または他のタンパク質との会合を阻害することによって改善されるということである。
【００５０】
用語「製薬的に許容し得る担体」は、化合物の所望の投与形態を製造するために用いられる媒体を意味する。製薬的に許容し得る担体としては、１以上の溶媒、希釈剤、またはその他の液体ビークル；分散または懸濁補助剤；表面活性剤；等張剤；増粘剤または乳化剤；保存剤；固形結合剤（solid binder）；滑沢剤などが挙げられる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) および Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000)には、医薬組成物の製剤化およびその製造のための公知技術に用いられる様々な担体が開示されている。
【００５１】
本発明の組成物は酸化防止剤を含有してよい。製薬的に許容し得る酸化防止剤としては、以下のものが挙げられるがこれに限定されない：（１）水溶性の酸化防止剤（アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリセリン、メルカプト酢酸ナトリウム、およびホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム等）；（２）脂溶性の酸化防止剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等）。
【００５２】
式１の化合物は、溶液中または固体の形態中で長期間保管すると酸化し得る。鉄や銅などの重金属は、酸化反応の触媒となり得、一般的な試薬や実験器具には微量が存在し得る。金属キレート剤により重金属の酸化作用から保護することができる。
【００５３】
組成物中に存在させることができる製薬的に許容し得る金属キレート剤としては、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）またはその塩、ＥＧＴＡまたはその塩、ＮＴＡ（ニトリロ酢酸）またはその塩、ソルビトールまたはその塩、酒石酸またはその塩、Ｎ−ヒドロキシイミノ二酢酸またはその塩、ヒドロキシエチル−エチレンジアミン四酢酸またはその塩、１−または３−プロパンジアミン四酢酸またはその塩、１−または３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸またはその塩、グルコン酸ナトリウム、ヒドロキシエタン二ホスホン酸またはその塩、およびリン酸またはその塩が挙げられるがこれに限定されない。
【００５４】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤、可溶化剤、緩衝剤および酸化防止剤もまた組成物中に存在させることができる。
【００５５】
式１の化合物の溶解度は、可溶化剤またはまたは錯化剤の添加により液体媒体中で改善することができる。
【００５６】
組成物中に存在させてもよい製薬的に許容し得る可溶化剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０を含む）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ベンジルアルコール、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリム、シクロデキストリン、およびポロクサマーが挙げられるがこれに限定されない。
【００５７】
組成物中に存在させてよい製薬的に許容し得る錯化剤としては、シクロデキストリン（アルファ、ベータ、ガンマ）、特に、置換されたベータシクロデキストリン（２−ヒドロキシプロピル−ベータ、ジメチルベータ、２−ヒドロキシエチルベータ、３−ヒドロキシプロピルベータ、トリメチルベータ等）が挙げられるがこれに限定されない。
【００５８】
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、錯化剤、製剤の浸透圧を目的とするレシピエントの血液と等しくするための溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有してもよい、１以上の製薬的に許容し得る無菌の等張性の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液もしくは乳液、または使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成することができる無菌の粉末と共に含有する。例えば、活性成分を製薬的に許容し得る担体と溶液中で一緒にした後、凍結乾燥して乾燥粉末を得る。乾燥粉末は、単位投与剤型に包装され、その後、水または生理食塩水等の滅菌溶液をその粉末に添加することにより非経口投与用に再構成される。
【００５９】
本発明の医薬組成物に用いることができる適当な水性および非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）および適当なそれらの混合物、植物油（オリーブ油等）および注射可能な有機エステル（オレイン酸エチル等）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材の使用により、分散液の場合は要求される粒子サイズを維持することにより、および表面活性剤の使用により得られる。
【００６０】
これらの組成物はさらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の助剤を含有することもできる。様々な抗菌薬や抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）を含有させることにより、本発明化合物に対する微生物の作用を防止することができる。また、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に含有させることも好ましいであろう。さらに、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収を遅らせる物質を含有させることにより、注射可能な医薬形態を長時間に渡って吸収させることができる。
【００６１】
いくつかの場合では、薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質材料の懸濁液を用いることにより可能である。薬物の吸収速度は、その拡散速度に依存し、それは結晶サイズと結晶形態に依存し得る。あるいは、薬物を油のビークル中に溶解または懸濁することにより、非経口投与形態の薬物の吸収遅延が可能である。
【００６２】
本発明化合物の製剤の１つは、アスコルビン酸を含有する（例えば、式１で示される化合物に対するアスコルビン酸のモル比が約０．１〜約１０の範囲であるか；または別の例では、式１で示される化合物に対するアスコルビン酸のモル比が約１〜約６の範囲である）。
【００６３】
製造方法
本発明の化合物の製造に様々な方法論を適用することができる。一般的に、（１）アンサマイシンを１７−脱メトキシ−１７−アミノ類縁体（例えば、１７−ＡＡＧ）に変換する、（２）アンサマイシン中のベンゾキノンを還元してヒドロキノンとする、および（３）還元されたベンゾキノン含有アンサマイシンを少なくとも１つの製薬的に許容し得る賦形剤と組み合わせる、工程が含まれる。
【００６４】
ある態様では、生物から既知の方法を用いて単離された天然物の類縁体を合成法を用いて作製する。例えば、適当な微生物の発酵培養物からゲルダナマイシンを単離し、当分野で知られている官能基化反応を用いて誘導体にすることができる。代表例としては、金属触媒によるカップリング反応、酸化、還元、求核試薬との反応、求電子試薬との反応、ペリ環状反応、保護基の導入、保護基の脱離などが挙げられる。様々なベンゾキノンアンサマイシンの類縁体を製造するための多くの方法が当分野において知られている（例えば、本明細書の一部を構成する、米国特許第４,２６１,９８９；５,３８７,５８４；および５,９３２,５６６およびJ. Med. Chem. 1995, 38, 3806-3812を参照）。これらの類縁体を以下に概説する方法を用いて容易に還元し、本発明の１８,２１−ジヒドロ誘導体が得られる。
【００６５】
様々な方法および反応条件を用いて、アンサマイシンのベンゾキノン部分を還元することができる。還元剤としてヒドロ亜硫酸ナトリウムを用いることができる。用いることができる他の還元剤としては、亜鉛末と無水酢酸または酢酸、アスコルビン酸および電気化学的還元が挙げられるがこれに限定されない。還元方法については、ＷＯ２００５／０６３７１４にさらに記載されている。
【００６６】
アンサマイシン誘導体のベンゾキノン部分の還元は、二相性の反応混合物中、ヒドロ亜硫酸ナトリウムを用いて行うことができる。典型的には、ゲルダナマイシン類縁体は、ＥｔＯＡｃ等の有機溶媒に溶解する。使用できる他の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジグリム、１，２−ジメトキシエタン、ＭＴＢＥ、ＴＨＰ、ジオキサン、２−エトキシブタン、メチルブチルエーテル、酢酸メチル、２−ブタノン、水およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。室温にて２当量以上のヒドロ亜硫酸ナトリウムを水中の溶液（５〜３０％（ｍ／ｖ）、好ましくは１０％（ｍ／ｖ））として反応溶液に加える。ヒドロ亜硫酸ナトリウムの水溶液は不安定であるため、使用直前に新たに調製する必要がある。二相性の混合物を勢いよく混合し十分な反応速度が得られるようにする。
【００６７】
出発物質である１７−ＡＡＧの紫色は、黄色の生成物であるジヒドロ−１７ＡＡＧへの反応が進行するに従い消失するので、この工程では反応を目視により容易に観察することができる。但し、ＨＰＬＣ／ＵＶまたは他の解析方法を用いて反応を監視することができる。
【００６８】
反応が完了したら、ヒドロキノンの酸化を最小限にするため、精製することなく粗製の反応生成物を本発明の医薬組成物の製造に直接用いてもよい。
【００６９】
製剤または組成物の製造方法は、本発明化合物と、担体および所望により１以上の副成分とを接触させる工程を含む。一般に、本発明化合物を液体の担体（液体製剤）、凍結乾燥した液体の担体（滅菌水等による再構成のための粉末製剤）もしくは微粉化した固形担体またはその両方と均一に且つ密に会合させた後、適宜、生成物を成形または包装する。液体の担体の例としてはアセトニトリル、アルコール、ＴＨＦ、アセトンブタノン、およびポリオールが挙げられるがこれに限定されない。本発明の医薬組成物の製造方法を以下に記載する。
【実施例】
【００７０】
実施例
いまここで一般的に記載した発明は、本発明のある特定の側面および態様の説明のために単に記載され、本発明の限定を意図していない、以下の実施例を参照することでさらに容易に理解される。
【００７１】
実施例１
１７−ＡＡＧのヒドロキノン類縁体の製造
【化１５】
１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１）（０．５４８ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を１２．０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、ヒドロ亜硫酸ナトリウムの水溶液（水１２ｍＬ中のヒドロ亜硫酸ナトリウム１．２ｇ）と共に攪拌した。５分後に濃紫色の溶液は黄色になり、混合物をさらに２５分間攪拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して所望のヒドロキノン２（０．５００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【００７２】
実施例２
ヒドロキノン２の医薬組成物の製造
アセトニトリル（４ｍＬ）中のヒドロキノン２（５８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に、水（４ｍＬ）中のアスコルビン酸（０．８７２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を加えた。この溶液を凍結し、凍結乾燥して灰白色の粉末を得た。
【００７３】
実施例３
ヒドロキノン２の医薬組成物の製造
ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のヒドロキノン２（５８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）に、ｐＨ３．１の緩衝溶液（４ｍＬ；２．４ｍＭ、ＥＤＴＡ ５０ｍＭアスコルビン酸、および５０ｍＭクエン酸）を加え、得られた溶液を凍結し、凍結乾燥して医薬組成物を得た。
【００７４】
均等物および文献の援用
本明細書において記載した例示および態様は単に説明を目的としたものであり、それに照らし合わせて様々な修飾または変更が当業者には示唆され、本願の精神と範囲そして添付する請求項の範囲に含まれるものと理解される。本明細書において引用した米国特許および米国特許出願公報は、あらゆる目的においてその全体を援用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの製薬的に許容し得る賦形剤、および式１で示される化合物を含有する医薬組成物：
【化１】
式中、各々独立に、
Ｗは酸素または硫黄であり；
Ｑは酸素、ＮＲ、Ｎ（アシル）または結合であり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ1は、ヒドロキシル、アルコキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−ＯＳＯ2Ｒ12、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ14またはハライドであり、Ｒ2は、水素、アルキルまたはアラルキルであるか；またはＲ1とＲ2がそれらが結合している炭素と共に一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＨＲ）−、または−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ）−を表し；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ3はＲ4と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アラルキルおよび式１ａ：
【化２】
（式中、Ｒ17は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルアルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−ＣＯＲ18、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯ2Ｒ19、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）および−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される）
を有する基
からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7はいずれも水素であるか、またはＲ6およびＲ7が一緒になって結合を形成し；
Ｒ8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ10とＲ11は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ13とＲ14は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ16はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯＲ19、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2（Ｒ19）、−ＣＯＮ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ18、−ＣＯＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ18）、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲ18、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ18、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）、−Ｎ（Ｒ18）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）からなる群から独立に選択され；
Ｐは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ18はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ19はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ18はＲ19と一緒になって４〜８員の場合により置換された環を表し；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24およびＲ25はそれぞれ独立にアルキルであり；
Ｒ23は、アルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ18または−ＣＨ（ＯＲ18）2であり；
Ｒ26およびＲ27はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
但し、Ｒ1がヒドロキシル、Ｒ2が水素、Ｒ6およびＲ7が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ20がメチル、Ｒ21がメチル、Ｒ22がメチル、Ｒ23がメチル、Ｒ24がメチル、Ｒ25がメチル、Ｒ26が水素、Ｒ27が水素、Ｑが結合、およびＷが酸素であるとき；Ｒ3とＲ4の両方が水素であることはなく、一緒になって置換されていないアゼチジンを示すこともない；そして
式１の立体中心の絶対立体化学は、ＲもしくはＳまたはそれらの混合物であってよく、二重結合の立体化学は、ＥもしくはＺまたはそれらの混合物であってよい。
【請求項２】
式１の化合物が
【化３】
からなる群から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
酸化防止剤をさらに含有する請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
金属キレート剤をさらに含有する請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項５】
酸化防止剤および金属キレート剤をさらに含有する請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項６】
酸化防止剤が、アスコルビン酸塩、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリセリン、メルカプト酢酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、またはアルファ−トコフェロールである請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
金属キレート剤が、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）もしくはその塩、ＥＧＴＡもしくはその塩、ＮＴＡ（ニトリロ酢酸）もしくはその塩、ソルビトールもしくはその塩、酒石酸もしくはその塩、Ｎ−ヒドロキシイミノ二酢酸もしくはその塩、ヒドロキシエチルエチレンジアミン四酢酸、１−プロパンジアミン四酢酸もしくはその塩、３−プロパンジアミン四酢酸もしくはその塩、１−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸もしくはその塩、３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸もしくはその塩、グルコン酸ナトリウム、ヒドロキシエタンジホスホン酸もしくはその塩、またはリン酸もしくはその塩である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項１】
少なくとも１つの製薬的に許容し得る賦形剤、および式１で示される化合物を含有する医薬組成物：
【化１】
式中、各々独立に、
Ｗは酸素または硫黄であり；
Ｑは酸素、ＮＲ、Ｎ（アシル）または結合であり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ1は、ヒドロキシル、アルコキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−ＯＳＯ2Ｒ12、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ14またはハライドであり、Ｒ2は、水素、アルキルまたはアラルキルであるか；またはＲ1とＲ2がそれらが結合している炭素と共に一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ）−、−（Ｃ＝Ｎ−ＮＨＲ）−、または−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ）−を表し；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ3はＲ4と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アラルキルおよび式１ａ：
【化２】
（式中、Ｒ17は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルアルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−ＣＯＲ18、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯ2Ｒ19、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）および−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される）
を有する基
からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7はいずれも水素であるか、またはＲ6およびＲ7が一緒になって結合を形成し；
Ｒ8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ10とＲ11は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16であり；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−［（ＣＲ2）p］−Ｒ16からなる群から独立に選択されるか、またはＲ13とＲ14は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜８員の場合により置換されたヘテロ環を表し；
Ｒ16はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯＲ19、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2（Ｒ19）、−ＣＯＮ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ18、−ＣＯＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ18）、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲ18、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ18、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）、−Ｎ（Ｒ18）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ18）（ＯＲ19）からなる群から独立に選択され；
Ｐは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ18はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ19はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ18はＲ19と一緒になって４〜８員の場合により置換された環を表し；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24およびＲ25はそれぞれ独立にアルキルであり；
Ｒ23は、アルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ18または−ＣＨ（ＯＲ18）2であり；
Ｒ26およびＲ27はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され；
但し、Ｒ1がヒドロキシル、Ｒ2が水素、Ｒ6およびＲ7が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ20がメチル、Ｒ21がメチル、Ｒ22がメチル、Ｒ23がメチル、Ｒ24がメチル、Ｒ25がメチル、Ｒ26が水素、Ｒ27が水素、Ｑが結合、およびＷが酸素であるとき；Ｒ3とＲ4の両方が水素であることはなく、一緒になって置換されていないアゼチジンを示すこともない；そして
式１の立体中心の絶対立体化学は、ＲもしくはＳまたはそれらの混合物であってよく、二重結合の立体化学は、ＥもしくはＺまたはそれらの混合物であってよい。
【請求項２】
式１の化合物が
【化３】
からなる群から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
酸化防止剤をさらに含有する請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
金属キレート剤をさらに含有する請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項５】
酸化防止剤および金属キレート剤をさらに含有する請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項６】
酸化防止剤が、アスコルビン酸塩、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリセリン、メルカプト酢酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、またはアルファ−トコフェロールである請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
金属キレート剤が、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）もしくはその塩、ＥＧＴＡもしくはその塩、ＮＴＡ（ニトリロ酢酸）もしくはその塩、ソルビトールもしくはその塩、酒石酸もしくはその塩、Ｎ−ヒドロキシイミノ二酢酸もしくはその塩、ヒドロキシエチルエチレンジアミン四酢酸、１−プロパンジアミン四酢酸もしくはその塩、３−プロパンジアミン四酢酸もしくはその塩、１−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸もしくはその塩、３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸もしくはその塩、グルコン酸ナトリウム、ヒドロキシエタンジホスホン酸もしくはその塩、またはリン酸もしくはその塩である請求項５記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００８−５４３９４１（Ｐ２００８−５４３９４１Ａ）
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８３１４（Ｐ２００８−５１８３１４）
【出願日】平成１８年６月２１日（２００６．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３９８７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２０９３
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０６４１８７５８）インフィニティ・ディスカバリー・インコーポレイテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＦＩＮＩＴＹ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２１日（２００６．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３９８７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２０９３
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０６４１８７５８）インフィニティ・ディスカバリー・インコーポレイテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＦＩＮＩＴＹ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]