イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びそれらの医薬製造のための利用
本発明は、一般式(Ｉ)の新規なイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、可変である）に関する。これらの生成物は、抗増殖活性を有している。それらは、異常な細胞増殖と関係する病理的状態及び疾患、例えば癌の治療に特に有利である。本発明は又、該生成物を含む医薬組成物及び医薬の製造のためのそれらの利用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願の主題は、新規なイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体である。これらの生成物は、抗増殖活性を有している。それらは、異常な細胞増殖と関係した病理的状態及び疾患例えば癌の治療に特に有用である。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物及び医薬の製造のためのそれらの利用にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
現代において、医薬品市場に多数の分子があるにもかかわらず、未だに癌は主要な死因のひとつである。
それ故、特に腫瘍細胞コロニーの増殖に対する優れた阻害活性によって、より良い抗腫瘍応答を与える一層強力な新規な分子を同定する必要がある。
【０００３】
それ故、かかる分子は、異常細胞増殖と関係する病状の治療に特に有用である。それ故、それらは、腫瘍又は癌、例えば、食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、大腸、乳房、子宮頸部、子宮内膜、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織の癌、皮膚の癌例えばメラノーマ、眼、脳及び中枢神経系の腫瘍又は癌、並びに甲状腺の癌、白血病、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、多発性骨髄腫及びその他の癌の治療に利用することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ホルモン依存性の癌、アンドロゲンレセプターを発現している腫瘍、乳房及び前立腺の癌の治療薬を発見することは、特に重要である。
前立腺癌における抗アンドロゲンの利用は、それらのアンドロゲンレセプターの天然のアゴニストと競争する性質に基づいている。しかしながら、これらの抗アンドロゲンの効力は、時間的に限られており、末期患者の治療では成功していない。この不成功に関して、これらの分子がアンタゴニスト活性の代わりにアゴニスト活性を示すという幾つかの仮説が立てられている(Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9)。例えば、ニルタミドは、ヒトの培養前立腺癌細胞の増殖を刺激することができる。これらの実験の示すことに加えて、臨床データも、この抗アンドロゲンの有害な役割を支持している(Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Aug;56(8):2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov;23(5):381-90)。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この問題において、出願人は、前立腺の腫瘍に対して、驚くべきことに、ニルタミドがアゴニストとして振舞う濃度においてアゴニスト活性を示さない抗増殖活性を示す化合物を同定している。この新規な化合物の、ニルタミドと比較しての、増殖に対する作用における差異は、それらのタンパク質型のアンドロゲンレセプターの消失を誘導する能力によって支持される。ニルタミドは、このレセプターレベルにおいて何の効果も有しない。
【０００６】
これらの新規な分子の性質は、前立腺癌の一層優れた治療を可能にして、現在の抗アンドロゲンの失敗を回避するはずである。
【０００７】
その上、本発明の化合物は、アンドロゲンレセプターの存在と関係した病気、例えば良性の前立腺肥大、前立腺肥大(prostamegaly)、座瘡、アンドロゲン性脱毛症、多毛症などの治療に用いることもできる。
【０００８】
それ故、この発明の主題は、下記の一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるその塩である
【化１】
（式中、
Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＯＲ4又は−ＮＨＣＯＲ4基を表し；
Ｒ2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシ基を表し；
Ｒ3は、アルキル基又は水素原子を表し；又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜４員のシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、下記を表し、
３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖（この鎖は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つ以上の更なる同一又は異なる構成員を含むことができる）；又は
【化２】
基（式中、ｎ1及びｐ1は、和ｎ1＋ｐ1が２、３、４又は５から選択される２つの整数である）；
Ｒ6及びＲ7は、一緒に共有結合を形成し、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
【化３】
環又は３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は、アルキル、アリール、又はヘテロアリール基を表し；
Ｒ5は、水素、アルキル、又はアルアルキル基を表す）。
【０００９】
好ましくは、Ｘは、３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つ以上の更なる同一又は異なる構成員を含むことができる。
【００１０】
一層好ましくは、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つを含有するアルキレン鎖を表す。
【００１１】
別の態様として、Ｘは、
【化４】
基（式中、ｎ1及びｐ1は、和ｎ1＋ｐ1が２、３、４及び５から選択される２つの整数であり；
Ｒ6及びＲ7は、一緒に共有結合を形成し、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
【化５】
環又は３〜６員のシクロアルキル基を形成する）を表す。
【００１２】
好ましくは、ｎ1とｐ1は、等しい。
【００１３】
好ましくは、和ｎ1＋ｐ1は、２に等しい。好ましくは、和ｎ1＋ｐ1は、３に等しい。好ましくは、和ｎ1＋ｐ1は、４に等しい。好ましくは、和ｎ1＋ｐ1は、５に等しい。
【００１４】
他の態様によれば、Ｘは、
【化６】
基を表し、且つＸ’は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−又は
【化７】
基を表し、そして
ｎ2及びｐ2は、和ｎ2＋ｐ2が、Ｘ’が−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−基を表すときに３、４、５、６及び７から選択される整数であるか又はＸ’が−ＣＨ2−又は
【化８】
基を表すときに２、３、４及び５から選択される整数であることを特徴とする整数である。
【００１５】
好ましくは、Ｘ’は、
【化９】
基を表す。
【００１６】
好ましくは、Ｘ’は、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ5)−又は(ＣＨ2)−基を表す。
好ましくは、ｎ2とｐ2は、等しい。
好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、２に等しい。好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、３に等しい。好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、４に等しい。好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、５に等しい。好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、６に等しい。好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、７に等しい。
【００１７】
好ましくは、Ｒ3は、アルキル基を表し又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜４員のシクロアルキル基を形成する。
好ましくは、Ｒ4は、アルキル基を表す。
好ましくは、Ｒ5は、アルキル基を表す。
【００１８】
好ましくは、Ｘは、３〜７炭素原子を有する直鎖のアルキレン鎖を表す。
好ましくは、Ｒ1は、パラの位置にある。
好ましくは、Ｒ2は、メタの位置にある。
好ましくは、Ｒ2は、ハロアルキル基を表す。
好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、一緒に共有結合を形成する。
好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
【化１０】
環を形成する。
好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
３〜６員のシクロアルキル基を形成する。
【００１９】
他の態様によれば、Ｒ3は、アルキル基又は水素を表し、好ましくは、アルキル基を表す。
好ましくは、Ｒ4は、アルキル基を表し、Ｒ5は、アルキル基を表す。
【００２０】
好ましくは、
Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＯＲ4又は−ＮＨＣＯＲ4基を表し；
Ｒ2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ基を表し；
Ｒ3は、アルキル基を表し；
Ｘは、３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、更に、−Ｏ−又は−Ｎ(Ｒ5)−を含むことができ；
Ｒ4は、アルキル基を表し；
そしてＲ5は、アルキル基を表す。
【００２１】
尚一層好ましくは、Ｒ１は、シアノ基、ニトロ基、又は−ＮＨＣＯＯＲ4基を表す。
【００２２】
非常に好ましくは、やはり、Ｘは、４〜７炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、この鎖は、更に、−Ｏ−を含むことができる。
【００２３】
好ましくは、アルキル基は、メチル基を表す。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、下記より選択される：
１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ヘキサン−１，６−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ヘプタン−１，７−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
１，１’−（３−メチルペンタン−１，５−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン｝。
Ｎ，Ｎ’−（ペンタン−１，５−ジイルビス｛（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）［２−（トリフルオロメチル）−４，１−フェニレン］｝）ジアセトアミド、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
ジメチル｛ペンタン−１，５−ジイルビス［（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）（２−メチル−４，１−フェニレン）］｝ビスカルバメート、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−クロロベンゾニトリル）、
１，１’−プロパン−１，３−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルエタンアミン、
１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−［（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−｛（２Ｒ，３Ｓ）−オキシラン−２，３−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロパン−１，２−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
又は製薬上許容しうるこの化合物の塩。
【００２５】
特に、式（Ｉ）の化合物は、下記より選択される：
１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ヘキサン−１，６−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ヘプタン−１，７−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
１，１’−（３−メチルペンタン−１，５−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
Ｎ，Ｎ’−（ペンタン−１，５−ジイルビス｛（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）［２−（トリフルオロメチル）−４，１−フェニレン］｝）ジアセトアミド、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
ジメチル｛ペンタン−１，５−ジイルビス［（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）（２−メチル−４，１−フェニレン）］｝ビスカルバメート、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−クロロベンゾニトリル）、
１，１’−プロパン−１，３−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルエタンアミン、
１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−［（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−｛（２Ｒ，３Ｓ）−オキシラン−２，３−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロパン−１，２−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
又は、製薬上許容しうるこの化合物の塩。
【００２６】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記より選択される：
１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）、
１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
又は製薬上許容しうるその塩。
【００２７】
一層特に、式（Ｉ）の化合物は、下記より選択される：
１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）．
１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
又は製薬上許容しうるこの化合物の塩。
【００２８】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝又は１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝である。
【００２９】
特に、式(Ｉ)の化合物は、１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝である。
【００３０】
この発明の主題は又、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、下記よりなるステップを含む当該方法である
(ｉ) ２当量の一般式(II)のアリールヒダントイン
【００３１】
【化１１】
(式中、Ｒ2及びＲ3は、前記の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)を、一般式Ｇｐ1−Ｘ−Ｇｐ2(Ｇｐ1及びＧｐ2は脱離基であり、Ｘは前記の通りである)の誘導体と、強塩基の存在下で縮合させて、一般式(Ｉ)の化合物を形成する
【００３２】
【化１２】
(式中、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、前記の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)。
【００３３】
好ましくは、この縮合は、反応混合物を、２０〜１００℃、好ましくは４５〜６５℃の温度に加熱することにより行われる。
好ましくは、この反応は、非プロトン性溶媒中で行われる。
【００３４】
好ましくは、この方法は、下記の更なるステップを含む
(ii) ニトロ基を還元して、式(III)の化合物
【化１３】
を得る
【００３５】
好ましくは、この方法は、下記の更なるステップを含む
(iii) ステップ(ii)で得られた式(III)の化合物を、一般式Ｒ4−ＣＯＣｌ(Ｒ4は、前記の通りである)の酸塩化物と反応させて、一般式(IV)の化合物、
【化１４】
を得る。
【００３６】
ある態様によれば、この方法は、下記よりなる更なるステップを含む
(iv) ステップ(ii)で得られた化合物を、一般式Ｒ4−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ(式中、Ｒ4は、前記の通りである)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(Ｖ)の化合物、
【化１５】
を得る。
【００３７】
別の態様によれば、もしＲ6とＲ7が、一緒に共有結合を形成するならば、この方法は、下記のステップを更に含むことができる
(ｖ) Ｒ6とＲ7が一緒に共有結合を形成し、従ってＲ6とＲ7によって二重結合が形成されている式(Ｉ)の化合物を酸化して、式(VI)の化合物、
【化１６】
を得る。
【００３８】
この発明は又、医薬としての、式(Ｉ)の化合物にも関係する。
【００３９】
この発明は又、有効成分として、少なくとも一の式(Ｉ)の化合物を、製薬上許容しうる支持体と共に含む治療用組成物にも関係する。
【００４０】
この発明は又、癌治療用の医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物の利用にも関係する。
【００４１】
好ましくは、この医薬は、ホルモン依存性の癌の治療用である。
好ましくは、この医薬は、アンドロゲンレセプターを発現している癌の治療用である。
好ましくは、この医薬は、乳癌又は前立腺癌、好ましくは前立腺癌の治療用である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、実施例２及び１９の化合物の、ステロイドを含まない培地で培養されたＬＮＣａＰ細胞の増殖に対する効果を表す図である。
【図２】図２は、実施例２の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図３】図３は、実施例７の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図４】図４は、実施例１０の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図５】図５は、実施例１５の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図６】図６は、実施例１６の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図７】図７は、実施例１９の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図８】図８は、実施例２１の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図９】図９は、実施例２２の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図１０】図１０は、ニルタミドの、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
それ故、この発明の主題は、一般式(Ｉ)の化合物
【化１７】
(式中、Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＯＲ4又は−ＮＨＣＯＲ4基を表す)
である。
【００４４】
Ｒ2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ基を表す。Ｒ3は、アルキル基又は水素を表す。或は、２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜４員のシクロアルキル基を形成する。
【００４５】
Ｘは、３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、一つ以上の同一又は異なる構成員の−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−を含むことができる。或は、Ｘは、
【化１８】
基を表し、式中、ｎ１及びｐ１は、和ｎ１＋ｐ１が２〜５である２つの整数である。例えば、ｎ１及びｐ１は、各々、１又は２に等しく、好ましくは、ｎ１及びｐ１は、１に等しい。
【００４６】
Ｒ6及びＲ7は、一緒に、共有結合を形成する。この場合、Ｘは、(ＣＨ2)ｎ1−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)ｐ1基を表す。
【００４７】
或は、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
【化１９】
環を形成する。或は、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル基例えばシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。
【００４８】
Ｒ4は、アルキル、アリール、又はヘテロアリール基を表す。
Ｒ5は、水素、アルキル又はアルアルキル基を表す。
【００４９】
式(Ｉ)の化合物は、製薬上許容しうる塩の形態であってよい。
製薬上許容しうる塩とは、特に、無機酸の付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩又は有機酸の付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリン酸塩を意味する。塩基例えば水酸化ナトリウム又はカリウムから形成される塩も又、利用することができるのであれば、やはり、本発明の範囲内に含まれる。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt selection for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００５０】
上記の定義において、表現ハロゲン(又は、ハロ)は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を、好ましくは、クロロ、フルオロ又はブロモを表す。
【００５１】
別途特定しない限り、用語アルキルは、本発明の意味において、１〜１２炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル又はアミル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル又はドデシル基を表す。好ましくは、アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり即ち上記のように１〜６炭素原子を有するアルキル基を表し、又は１〜４炭素原子を有するアルキル基を表す（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基である。非常に好ましくは、アルキル基は、メチル基である。
【００５２】
表現アルコキシ(又はアルキルオキシ)、又はハロアルキル中の用語アルキルは、上で規定したアルキル基を表す。
一層特に、ハロアルキルとは、少なくとも一つの(適宜、すべての)水素原子がハロゲン原子(ハロ)で置換されたアルキル基、例えば、好ましくは、トリフルオロメチルを意味する。
【００５３】
シクロアルキルとは、別途特定しない限り、飽和の３〜６員の環状の炭素基例えばシクロプロピル又はシクロブチルを意味する。
【００５４】
本発明の意味内において、アリール基は、単環式又は多環式の芳香族型であってよい。単環式アリール基は、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル基から選択することができ、好ましくは、フェニルである。多環式アリール基は、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル基から選択することができる。それらは、適宜、一つ以上の、同一又は異なる基例えばアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル又はアリールカルボニルオキシによって置換されうる。
【００５５】
本発明の意味内において、用語アルアルキルは、上記のアリール基により置換された上記のアルキル基を表す。
【００５６】
本発明の意味内において、用語へテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む不飽和の芳香族環例えばフリル、チエニル、イソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル又はキノキサリルを指す。
【００５７】
この発明の主題は又、式(Ｉ)の化合物の製造方法でもあって、該方法は、下記よりなるステップを含む
(ｉ)２当量の一般式(II)のアリールヒダントイン
【化２０】
(式中、Ｒ2及びＲ3は、前記の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)を、一般式Ｇｐ1−Ｘ−Ｇｐ2(Ｇｐ1及びＧｐ2は脱離基であり、Ｘは前記の通りである)の誘導体と、強塩基の存在下で縮合させて、一般式(Ｉ)の化合物を形成する、
【００５８】
【化２１】
(式中、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、前記の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)。
【００５９】
Ａ）Ｒ1がニトロ基又はシアノ基である化合物の製造：
この発明の一般式(Ｉ)の化合物は、下記のダイヤグラム１に表示した合成経路に従って製造することができる。一般式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、前記の通りである)は、２当量の一般式(II)のアリールヒダントイン中間体の、一般式Ｇｐ1−Ｘ−Ｇｐ2(式中、Ｇｐ1及びＧｐ2は、脱離基と考えられ、Ｘは、前記の通りであり、例えば、ハロゲン基又はスルホネート基である)の誘導体との縮合によって、一ステップで得ることができる。この縮合は、塩基例えばＮａＨの存在下で行なわれる。好ましくは、この縮合は、反応混合物を２０〜１００℃、好ましくは４５〜６５℃の温度に加熱することにより行なわれる。好ましくは、この縮合は、極性溶媒、好ましくは、非プロトン性極性溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ中で行なわれる。一般に、この反応は、１〜１５時間の持続期間にわたって行なわれる。
【００６０】
【化２２】
【００６１】
Ａ．１）Ｒ1がアミノ基である化合物の製造
Ｒ1がニトロ基であり、Ｒ2、Ｒ3及びＸが前記のとおりである特定の場合において、一般式(Ｉ)A1のアニリン誘導体の製造は、ダイヤグラムＡ１に表示されている。ニトロ基の還元は、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏを用いて(J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 927-930; Tetrahedron Letters 1984, 25 (8), 839-842)、適当な溶媒例えば酢酸エチル中で行なわれる。
【００６２】
【化２３】
【００６３】
Ａ．２）Ｒ1がアセトアミド基である化合物の製造
一般式(Ｉ)A2のアセトアミド誘導体(式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、前記の通りである)は、ダイヤグラムＡ２の一般式(Ｉ)A1のアニリン誘導体から一ステップで到達することができる。アシル化反応は、大過剰の一般式Ｒ4−ＣＯＣｌの酸クロリド例えば塩化アセチル又は(Ｒ4−ＣＯ)2Ｏ型の無水物例えば無水酢酸を用いて、そしてこの試薬を溶媒として過剰に用いて行うことができる。
【００６４】
【化２４】
【００６５】
Ａ．３）Ｒ1がカルバメート基である化合物の製造：
一般式(Ｉ)A3のカルバメート誘導体(式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、上記の通りである)を、ダイヤグラムＡ３の一般式(Ｉ)A1のアニリン誘導体から、一ステップで製造する。カルバメートの形成は、大過剰の一般式Ｒ4−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌのクロロホルメートを用いて、無水溶媒好ましくは無水非プロトン性極性溶媒の存在下で行なわれる。好ましくは、無水ピリジンを用いる。この反応は、一般に、６０〜１００℃の温度まで加熱することにより開始して、１２〜２４時間にわたって持続する。
【００６６】
【化２５】
【００６７】
Ａ．４）Ｘがオキシランを含む化合物の製造。
Ｘが二重結合を含み、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が上記の通りである特定の場合において、一般式(Ｉ)A4の化合物は、一般式(Ｉ)の化合物を、適当な酸化剤、例えば過安息香酸又は過酢酸を用いて、非プロトン性溶媒中で酸化することにより得ることができる。この反応は、一般に、周囲温度で起き、１〜４日間継続する。
【００６８】
【化２６】
【００６９】
Ｂ）一般式(II)の中間体の製造：
一般式(II)のアリールヒダントイン中間体(式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記の通りである)の合成は、下記のダイヤグラムに記載したストラテジーに従って行なうことができる：
【００７０】
Ｂ．１）縮合によるアリールヒダントインの製造：
ダイヤグラムＢ１の一般式(II)のアリールヒダントインの合成は、一般式(II)1の化合物の芳香族環により運ばれるフッ素原子の、塩基例えばＫ2ＣＯ3の存在下で生成される一般式(II)2のヒダントインのアニオンによる求核置換によって行なうことができる。この反応は、６５〜１４０℃の温度に加熱することにより、極性非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ中で行なわれる。この温度及び反応時間は、フッ素原子の離核性の関数であり、それは、Ｒ1及びＲ2の性質に大いに依存する。市販されていない一般式(II)2のヒダントインは、文献（例えば、J. Med. Chem. 1984, 27 (12),1663-8）に記載された方法に従って製造することができる。
【００７１】
【化２７】
【００７２】
Ｒ1及びＲ2が、ダイヤグラムＢ１に記載された芳香族求核置換を促進するのに十分な電子吸引性ががない場合には、一般式(II)の化合物をえるための、アリールボロン酸と一般式(II)2のヒダントインとの間の、酢酸銅の存在下での結合によるアプローチを構想することができる（Synlett 2006, 14, 2290-2）。
【００７３】
Ｂ．２）アリールイソシアネートからのヒダントイン環の構築によるアリールヒダントインの製造：
一般式(II)のヒダントインへのアクセスは、この場合、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5285に記載されたプロトコールに従って行なわれる。
【００７４】
Ｂ．３） アリール尿素の環化によるアリールヒダントインの製造
ダイヤグラムＢ３の一般式(II)のアリールヒダントイン中間体(式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記の通りである)の合成は、文献(例えば、Organic Process Research & Development 2002, 6, 759-761)に記載された方法に従って製造した一般式(II)3の中間体の環化によって行なうことができる。この環化反応は、アシルハリドの中間体形成とその後の加熱によって行なうことができる。このアシルハリドは、ハロゲン化試薬例えば塩化オキサリル又は塩化チオニルによって、非プロトン性溶媒例えば１−４ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で生成されうる。
【００７５】
【化２８】
【００７６】
Ｂ．４）アミノエステルイソシアネートからのヒダントイン環の構築によるアリールヒダントインの製造：
別法として、一般式(II)のアリールヒダントインは、Eur. J. Med. Chem. 1984, 19 (3), 261に記載されたように、アミノエステルイソシアネートから合成することができる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の塩化は、当業者に公知の任意の方法によって行なうことができる。例えば、この塩化は、塩基又は酸、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は塩酸の添加によって行なうことができる。
【００７８】
本発明の式(Ｉ)の化合物は、有用な薬理学的特性を有している。事実、本発明の式(Ｉ)の化合物は、抗腫瘍(抗癌)活性を有し、特に、アンドロゲンレセプターを発現している細胞例えばＬｎＣＡＰ型前立腺細胞の細胞増殖に対する阻害活性を有することが発見されている。従って、本発明の化合物は、種々の治療用途に用いることができる。それらは、癌、特にホルモン依存性の癌、アンドロゲンレセプターを発現している癌、一層特に、乳癌及び前立腺癌の治療に有利に用いることができる。この発明の化合物の薬理学的特性の例証は、以下の、実施例部に見出される。
【００７９】
それ故、本発明の主題は又、医薬としての、上記の式(Ｉ)の化合物でもある。
【００８０】
本願の主題は又、増殖性疾患、好ましくは癌、非常に好ましくはホルモン依存性の癌又はアンドロゲンレセプターを発現している癌、又は前立腺癌及び乳癌、非常に好ましくは前立腺癌の治療を意図した医薬としての前記の式(Ｉ)の化合物でもある。
【００８１】
本願の主題は又、有効成分としての少なくとも一種の上記の式(Ｉ)の化合物を製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物でもある。
【００８２】
本願の主題は又、抗腫瘍性医薬の製造のための、本発明の式(Ｉ)の化合物の利用でもある。
【００８３】
本願の主題は又、本発明の式(Ｉ)の化合物の、細胞増殖を阻止することを意図した医薬の製造のための利用でもある。
【００８４】
本願の主題は又、本発明の式(Ｉ)の化合物の、増殖性疾患、好ましくは癌、非常に好ましくはホルモン依存性の癌又はアンドロゲンレセプターを発現している癌、又は前立腺癌及び乳癌、非常に好ましくは前立腺癌の治療を意図した医薬の製造のための利用でもある。
【００８５】
この医薬組成物は、固体例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセルの形態であってよい。適切な固体支持体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであってよい。
【００８６】
この発明の化合物を含む医薬組成物は又、液体形態例えば溶液、乳液、懸濁又はシロップで与えることもできる。適切な液体支持体は、例えば、水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール並びにそれらの、水中での様々な割合での混合物（製薬上許容しうる油脂に添加）であってよい。これらの無菌の液体組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射、又は皮下注射に用いることができ、これらの無菌の組成物は、静脈内経路によって投与することもできる。
【００８７】
本テキスト中で用いられるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に公知の意味を有する。その上、すべての特許(又は、特許出願)並びに他の書誌的参考文献を、参考として援用する。
【００８８】
実施例部
様々なＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸの限定によって、この発明の化合物は、上記の種々の方法によって製造することができる。
実施例１〜２３のＮＭＲ分析を、４００ＭＨｚ Bruker-Avance II 分光計にて実施した。
これらの実施例は、上記の手順を例証するために与えられるものであり、決して、この発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。
下記の化合物の命名法及び実施例において用いた用語は、ＩＵＰＡＣ用語法である。
【実施例】
【００８９】
実施例１：１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
ＮａＨ(６０％)(２２ｍｇ、０．５５ｍモル)を、アルゴン下で、無水ＤＭＦ(８ｍｌ)中の５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１５８ｍｇ、０．５ｍモル）の溶液に加える。ガスの放出は、反応媒質の色の橙色への変化を伴う。撹拌を、２３℃で３０分間維持した後、１，４−ジブロモブタン(３０μｌ、０．２５ｍモル)を加える。反応混合物を、５５℃に１時間加熱した後、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液(２５ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、水(２５ｍｌ)と塩水(２５ｍｌ)で連続的に洗う。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥後、この有機溶液を濾過して、真空下で濃縮する。蒸発残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：４／６〜１／９)。
予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率４５％で得られる。融点：２１１−２１２℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6）δ：8.32(d, 2H, Ph); 8.21(d, 2H, Ph); 8.08(dd, 2H, Ph); 3.39(m, 4H, 2 x NCH2); 1.70(m, 4H, 2 x CH2); 1.49(s, 12H, 4 x CH3)。
【００９０】
実施例２：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１，５−ジヨードペンタンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率４０％で得られる。融点：１６３−１６４℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.33(d, 2H, Ph); 8.21(d, 2H, Ph); 8.07(d, 2H, Ph); 3.34(m, 4H, 2 x NCH2); 1.69(m, 4H, 2 x CH2); 1.50(s, 12H, 4 x CH3); 1.41(m, 2H, CH2)。
【００９１】
実施例３：１，１’−ヘキサン−１，６−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１，６−ジヨードヘキサンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率２７％で得られる。融点：１８７−１８８℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.31(broad d, 2H, Ph); 8.20(broad s, 2H, Ph); 8.07 (broad d, 2H, Ph); 3.32(m, 4H, 2 x NCH2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.38(m, 4H, 2 x CH2)。
【００９２】
実施例４：１，１’−ヘプタン−１，７−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１，７−ジブロモペンタンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率３５％で得られる。融点：１３７−１３８℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.31(d, 2H, Ph); 8.19(d, 2H, Ph); 8.06(dd, 2H, Ph); 3.30(m, 4H, 2 x NCH2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.36(m, 6H, 3x CH2)。
【００９３】
実施例５：４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
５．１）４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．６７ｇ、３０ｍモル）、５，５−ジメチル−ヒダントイン（７．６８ｇ、６０ｍモル）、Ｋ2ＣＯ3（８．２８ｇ、６０ｍモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中に置かれる３つのチューブに等部で分配する。マグネチックスターラーで撹拌しながら、各チューブを、１４０℃で２０分間照射する。次いで、反応物を合わせて水(２００ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×７５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏ(２５ｍｌ)から結晶させる。ＥｔＯＨ(７５ｍｌ)からの再結晶後、粉末を濾過して、真空下で乾燥する。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率４６％で得られる(４．１ｇ)。融点：２１２−２１３℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.80(s, 1H, NH); 8.29(d, 1H, Ph); 8.18(s, 1H, Ph); 8.02(d, 1H, Ph); 1.42(s, 6H, 2 x CH3)。
【００９４】
５．２）４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
用いるプロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体５．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率５０％で得られる(３３０ｍｇ)。融点：１６７−１６９℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.28(d, 2H, Ph); 8.18(s, 2H, Ph); 8.02(d, 2H, Ph); 3.30(m, 4H, 2 x NCH2); 1.67(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.40(m, 2H, CH2)。
【００９５】
実施例６：１，１’−（３−メチルペンタン−１，５−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３-（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１，５−ジブロモ−３−メチルペンタンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の泡の形態で、収率３９％で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.30(d, 2H, Ph); 8.20(d, 2H, Ph); 8.07(dd, 2H, Ph); 3.38(m, 4H, 2 x NCH2); 1.72(m, 4H, 2 x CH2); 1.53(m, 1H, CH); 1.49(s, 12H, 4 x CH3); 1.00(d, 3H, CH3)。
【００９６】
実施例７：１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、ビス−（２−ブロモエチル）エーテルが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率７０％で得られる。融点：１８６−１８８℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.28(d, 2H, Ph); 8.16(d, 2H, Ph); 8.03(dd, 2H, Ph); 3.67(t, 4H, 2 x CH2); 3.52(t, 4H, 2 x CH2); 1.47(s, 12H, 4 x CH3)。
【００９７】
実施例８：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
ＡｃＯＥｔ(１０ｍｌ)中の実施例２の化合物(４１０ｍｇ、０．５８ｍモル)とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ(１．３２ｇ、５．８ｍモル)の混合物を、８０℃で、９０分間加熱する。次いで、この反応媒質を、０℃に冷却した後、Ｎａ2ＣＯ3の飽和水溶液(４０ｍｌ)中に注ぐ。こうして得られた不均質な混合物を、セライト上で濾過して、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)ですすぐ。デカンテーション後、有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物中に取り、濾過後、白色の固体を、収率７８％で生成する(２９０ｍｇ)。融点：１０８−１０９℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：7.32(d, 2H, Ph); 7.23(dd, 2H, Ph); 6.85(d, 2H, Ph); 5.80(s, 4H, 2 x NH2); 3.27(m, 4H, 2 x NCH2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.40(s, 12H, 4 x CH3); 1.31(m, 2H, CH2)。
【００９８】
実施例９：Ｎ，Ｎ’−（ペンタン−１，５−ジイルビス｛（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）［２−（トリフルオロメチル）−４，１−フェニレン］｝）ジアセトアミド
実施例８の化合物(１６１ｍｇ、０．２５ｍモル)を、アルゴン大気下で塩化アセチル(１０ｍｌ)と混合して、撹拌を１５時間２３℃で維持する。次いで。反応混合物を蒸発乾燥させ(トルエンによる連行)、得られた残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ ９９／１〜９０／１０)。蒸発後、予想した化合物が、クリーム色の泡の形態で、収率５２％で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.63(s, 2H, CONH); 7.81(d, 2H, Ph); 7.69(dd, 2H, Ph); 7.58(d, 2H, Ph); 3.30(m, 4H, 2 x NCH2); 2.06(s, 6H, 2 x CH3); 1.67(m, 4H, 2 x CH2); 1.40(s, 12H, 4 x CH3); 1.40(m, 2H, CH2)。
【００９９】
実施例１０：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
１０．１）５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．５５ｇ、１０ｍモル）、５，５−ジメチルヒダントイン（１．２８ｇ、１０ｍモル）、Ｋ2ＣＯ3（１．３８ｇ、１０ｍモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中に置かれるチューブに導入して、１００℃で７０分間、マグネチックスターラーで撹拌しながら照射する。次いで、この反応混合物を水(２００ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×７５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：７／３）。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率２５％で得られる(６６６ｍｇ)。融点：１７７−１７８℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.70(s, 1H, NH); 8.10(d, 1H, Ph); 7.58(s, 1H, Ph); 7.52(dd, 1H, Ph); 2.54(s, 3H, CH3); 1.41(s, 6H, 2 x CH3)。
【０１００】
１０．２）１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１０．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率６７％で得られる(４９５ｍｇ)。融点：１３０−１３１℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.09(d, 2H, Ph); 7.58(s, 2H, Ph); 7.52(dd, 2H, Ph); 3.32(s, 4H, 2 x NCH2); 2.53(s, 6H, 2 x CH3); 1.68(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.38(m, 2H, CH2)。
【０１０１】
実施例１１：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
１１．１）５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いるプロトコールは、中間体１０．１の合成のために記載したものと同じであるが、２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドが５−フルオロ−２−ニトロトルエンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率２９％で得られる。融点：１７５−１７６℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.76(s, 1H, NH); 8.68(dd, 1H, Ph); 8.58(d, 1H, Ph); 8.04(d, 1H, Ph); 1.47(s, 3H, CH3); 1.38(s, 3H, CH3)。
【０１０２】
１１．２）１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１１．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の泡の形態で、収率１２％で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.68(m, 2H, Ph); 8.58(d, 2H, Ph); 8.04(d, 2H, Ph); 3.33(m, 4H, 2 x NCH2); 1.66(m, 4H, 2 x CH2); 1.50(m, 6H, 2 x CH3); 1.42(m, 6H, 2 x CH3); 1.35(m, 2H, CH2)。
【０１０３】
実施例１２：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
１２．１）３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、中間体１０．１の合成のために記載したものと同じであるが、２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンが５−フルオロ−２−ニトロトルエンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率２８％せ得られる。融点：１４４−１４５℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.77(s, 1H, NH); 8.21(d, 1H, Ph); 7.92(d, 1H, Ph); 7.71(dd, 1H, Ph); 1.41(s, 6H, 2 x CH3)。
【０１０４】
１２．２）１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン］；
実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１２．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の泡の形態で、収率７％で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.28(d, 2H, Ph); 7.99(d, 2H, Ph); 7.79(dd, 2H, Ph); 3.37(m, 4H, 2 x NCH2); 1.74(m, 4H, 2 x CH2); 1.53(m, 12H, 4 x CH3); 1.46(m, 2H, CH2)。
【０１０５】
実施例１３：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
13.1)3-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
用いる実験プロトコールは、中間体１０．１の合成のために記載したものと同じであるが、５−フルオロ−２−ニトロアニソールが５−フルオロ−２−ニトロトルエンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率２０％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.70 (s, 1H, NH); 7.99 (d, 1H, Ph); 7.47 (d, 1H, Ph); 7.20 (dd, 1H, Ph); 3.91 (s, 3H, OCH3); 1.42 (s, 6H, 2 x CH3)。
【０１０６】
１３．２）１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１３．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３-（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色の泡の形態で、収率１０％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.07 (d, 2H, Ph); 7.54 (d, 2H, Ph); 7.28 (dd, 2H, Ph); 3.97 (s, 6H, 2 x OCH3); 3.38 (m, 4H, 2 x NCH2); 1.74 (m, 4H, 2 x CH2); 1.53 (m, 12H, 4 x CH3); 1.46 (m, 2H, CH2)。
【０１０７】
実施例１４：ジメチル｛ペンタン−１，５−ジイルビス［（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）（２−メチル−４，１−フェニレン）］｝ビスカルバメート；
１４．１）１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
用いる実験プロトコールは、実施例８の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、出発化合物として実施例１０の化合物が実施例２の化合物の代わりに使用される。予想した化合物が、白色の泡の形態で、収率６９％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：6.79 (m, 4H, Ph); 6.60 (d, 2H, Ph); 5.02 (s, 4H, 2 x NH2); 3.26 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.03 (s, 6H, 2 x CH3); 1.62 (m, 4H, 2 x CH2); 1.39 (s, 12H, 4 x CH3); 1.31 (m, 2H, CH2)。
【０１０８】
１４．２）ジメチル｛ペンタン−１，５−ジイルビス［（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）（２−メチル−４，１−フェニレン）］｝ビスカルバメート；
無水ピリジン(１０ｍｌ)中に溶解された中間体１４．１(２６８ｍｇ、０．５ｍモル)を、クロロギ酸メチル(０．８ｍｌ、１０ｍモル)と、アルゴン大気下で混合する。攪拌を、９０℃で、１８時間継続する。次いで、その反応混合物を、氷水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×５０ｍｌ)を用いて抽出する。有機相を合わせて、塩水(２５ｍｌ)で洗う。この有機溶液を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過し、溶媒を、減圧下で蒸発させて、残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：４／６〜０／１)。予想した化合物が、白色の泡の形態で、収率４０％で得られる（１３０ｍｇ）。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.92 (s, 2H, NH); 7.43 (d, 2H, Ph); 7.17 (d, 2H, Ph); 7.12 (dd, 2H, Ph); 3.66 (s, 6H, 2 x OCH3); 3.29 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.20 (s, 6H, 2 x CH3); 1.66 (m, 4H, 2 x CH2); 1.42 (s, 12H, 4 x CH3); 1.37 (m, 2H, CH2)。
【０１０９】
実施例１５：４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）；
１５．１）４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
用いる実験プロトコールは、中間体５．１の合成のために記載したものと同じであるが、４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルが４−フルオロ−２-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用される。ＥｔＯＨ(７５ｍｌ)からの再結晶後、予想した化合物が、白色固体の形態で、収率５％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.70 (s, 1H, NH); 7.89 (d, 1H, Ph); 7.54 (s, 1H, Ph); 7.43 (d, 1H, Ph); 2.49 (s, 3H, CH3); 1.40 (s, 6H, 2 x CH3)。
【０１１０】
１５．２）４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１５．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収６６％で得られる。融点：１４８−１４９℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：7.81 (d, 2H, Ph); 7.49 (d, 2H, Ph); 7.39 (dd, 2H, Ph); 3.30 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.43 (s, 6H, 2 x CH3); 1.62 (m, 4H, 2 x CH2); 1.39 (s, 12H, 4 x CH3); 1.31 (m, 2H, CH2)。
【０１１１】
実施例１６：４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−クロロベンゾニトリル）；
１６．１）２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
用いる実験プロトコールは、中間体５．１の合成のために記載したものと同じであるが、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルが４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率２３％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.76 (s, 1H, NH); 8.08 (d, 1H, Ph); 7.90 (d, 1H, Ph); 7.67 (dd, 1H, Ph); 1.40 (s, 6H, 2 x CH3)。
【０１１２】
１６．２）４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−クロロベンゾニトリル）；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１６．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率５１％で得られる。融点：１６６−１６７℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.08 (d, 2H, Ph); 7.90 (d, 2H, Ph); 7.68 (dd, 2H, Ph); 3.30 (m, 4H, 2 x NCH2); 1.64 (m, 4H, 2 x CH2); 1.45 (s, 12H, 4 x CH3); 1.38 (m, 2H, CH2)。
【０１１３】
実施例１７：１，１’−プロパン−１，３−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１，３−ジヨードプロパンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率１５％で得られる(５０ｍｇ)。融点：１６４−１６５℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6）δ：8.33(d, 2H, Ph); 8.21(d, 2H, Ph); 8.09(dd, 2H, Ph); 3.45(t, 4H, 2 x NCH2); 2.01(m, 2H, CH2); 1.50(s, 12H, 4 x CH3)。
【０１１４】
実施例１８：２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、塩酸メクロレタミンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率３０％で得られる。融点：１３６−１３７℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6）δ: 11.08 (broad s, 1H, NH+); 8.31 (m, 4H, Ph); 8.10 (d, 2H, Ph); 3.87 (m, 4H, 2 x NCH2); 3.51 (m, 2H, NCH2); 3.38 (m, 2H, NCH2); 2.99 (broad s, 3H, CH3); 1.55 (s, 12H, 4 x CH3)。
【０１１５】
実施例１９：１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率４０％で得られる。融点：１９１−１９３℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6）δ：8.34 (d, 2H, Ph); 8.22 (d, 2H, Ph); 8.09 (dd, 2H, Ph); 5.61 (q, 2H, CH=CH); 4.2 (q, 4H, 2 x CH2); 1.50 (s, 12H, 4 x CH3)。
【０１１６】
実施例２０：４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
２０．１）１−（｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸；
アセトン(１２ｍｌ)中の４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．５６ｇ、２１．５ｍモル）の溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（１２ｍｌ、０．８ｇ、２０ｍモル）に溶解させた１−アミノシクロプロパンカルボン酸（２．０２ｇ、２０ｍモル）に滴下して加える。この反応媒質を、周囲温度で１時間攪拌してから、水酸化ナトリウム水溶液(１Ｎ、４０ｍｌ)中に注ぐ。得られた溶液を、酢酸エチル(３０ｍｌ)で洗ってから、硫酸水溶液(２Ｍ、３０ｍｌ)の添加により酸性化して、酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出する。こうして得られた有機相を、水で洗ってから、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過する。溶媒を、減圧下で蒸発させて、得られた残留物を、エチルエーテル中に取り、濾過後、白色固体を、収率５０％で生成する(３．１６ｇ)。
【０１１７】
２０．２）４−（５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプト−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
塩化オキサリル(１．１２ｍｌ、１３ｍモル)を、アルゴン下で、１，４−ジオキサン(２０ｍｌ)中の中間体２０．１(３．１６ｇ、１０ｍモル)及びＤＭＦ(０．５ｍｌ)の溶液に加える。反応媒質を、還流下で、１時間攪拌し、溶媒を、減圧下で蒸発させて、残留物を、水(３０ｍｌ)中に取り、得られた溶液を酢酸エチル(５０ｍｌ)で抽出する。有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶媒を、減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、エチルエーテル中に取り、濾過後、白色固体を、収率２０％(０．６ｇ)で生成する。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6）δ：8.91 (s, 1H, NH); 8.27 (d, 1H, Ph); 8.18 (s, 1H, Ph); 8.04 (d, 1H, Ph); 1,3-1.45 (m, 4H, 2 x CH2 spiro)。
【０１１８】
２０．３）４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体２０．２が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で得られる。融点：１５４−１５５℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6）δ：8.27(d, 2H, Ph); 8.17(d, 2H, Ph); 8.03(dd, 2H, Ph); 3.14(t, 4H, CH2 x 2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.55(m, 4H, 2x CH2 spiro); 1.36(m, 6H, CH2 central, 2x CH2 spiro)。
【０１１９】
実施例２１：４，４’−［（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
用いる実験プロトコールは、実施例１の合成のために記載したものと同じであるが、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用され、中間体５．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡いベージュ色の固体の形態で得られる。融点：１８８−１９０℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6）δ：8.32(d, 2H, Ph); 8.19(d, 2H, Ph); 8.05(dd, 2H, Ph); 5.60(q, 2H, CH=CH); 4.2(q, 4H, 2 x CH2); 1.49(s, 12H, 4 x CH3)。
【０１２０】
実施例２２：４，４’−｛（２Ｒ，３Ｓ）−オキシラン−２，３−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
実施例２１の化合物(９０ｍｇ、０．１３９ｍモル)を、アルゴン下で、無水ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の３−メタクロロ過安息香酸(７２．５ｍｇ、０．１３９ｍモル)と混合する。この混合物を、周囲温度で攪拌する。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターする(溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：９５／０５)。４日後、出発化合物は、残っている。新たなメタクロロ過安息香酸(０．１２４ｇ、０．３６ｍモル)を反応媒質に加えて、その反応媒質を周囲温度で更に４日間攪拌する。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(BIOTAGE 25+M カラム、ジクロロメタン／アセトン勾配：０〜８％のアセトン)により精製する。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率５０％で得られる。融点：１０８〜１１０℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6）δ：8.32(d, 2H, Ph); 8.21 (d, 2H, Ph); 8.05 (dd, 2H, Ph); 4.05 (q, 2H, CH-CH); 3.28 (m, 4H, 2 x CH2); 1.53 (d, 12H, 4 x CH3)。
【０１２１】
実施例２３：４，４’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロパン−１，２−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、トランス−１，２−ビス（ブロモメチル）シクロプロパン（J. Med. Chem. 2003, 46 (21), 4586-4600に従って製造）が１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、クリーム色の固体の形態で得られる。融点：１７８−１８０℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,26(d, 2H, Ph); 8.15 (d, 2H, Ph); 8.01 (dd, 2H, Ph); 3.2-3.4 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.49 (s, 12H, 4 x CH3); 1.24 (m, 2H, 2 x CH); 0.61 (t, 2H, 1 x CH2)。
【０１２２】
この発明による化合物の薬理学的研究
抗増殖活性の測定
１．完全培地上でのＬＮＣａＰに対する抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を、下記の実験手順を適用することにより、完全培地中のＬＮＣａＰについて測定する：
アンドロゲンレセプターを発現している前立腺癌由来のＬＮＣａＰ細胞型(ＡＴＣＣ、１７４０)、この系統は、ホルモン依存性である。
【０１２３】
ＬＮＣａＰ系統の維持は、完全培養培地ＲＰＭＩ、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、４０％ Ｄ−グルコース上で行なわれる。
プレートへの播種：
ＬＮＣａＰ系統を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた９６ウェルプレート(商品名Biocoat, Costar社製)中の９０μｌの完全培地に２０，０００細胞／ウェルで播種する。
細胞の処理：播種の２４時間後、これらの細胞を、ウェル当たり１０μｌの、培養培地で希釈した化合物で処理する。用いる濃度は、次の通りである：１ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ、１０，０００ｎＭ、１００，０００ｎＭ。細胞は、１４４時間にわたって、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートされる。
読み取り：６日間のインキュベーションの後、１０μＬの「ＷＳＴ−１細胞増殖」試薬(Roche社製 ref 1644807)を各ウェルに加える。２時間、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートした後に、４５０ｎｍで、吸光度を、分光測光法により測定する(商品名Envision, Perkin Elmer社製)。
結果：これらの実験は、二重に行なわれ、最良の化合物を２回試験する。５０％だけ細胞増殖を阻止する濃度値(ＩＣ50)を計算する。
【０１２４】
前記の実施例１〜２３のすべての化合物は、培養されたＬＮＣａＰ細胞に対する５０００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
これらのうちで、次の実施例の化合物は、培養されたＬＮＣａＰ細胞に対して、１５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：１、２、４、７、１０、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２１及び２２。
次の実施例の化合物は、培養されたＬＮＣａＰ細胞に対して、５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：１、２、７、１５、１９、２０、２１及び２２。
【０１２５】
２．ステロイドが涸渇した培地におけるＬＮＣａＰに対する抗増殖活性：
本発明の化合物の増殖促進及び／又は抗増殖活性(pro- and/or anti-proliferative activity)を、ステロイドを涸渇させた培地におけるＬＮＣａＰについて測定する。
【０１２６】
ＬＮＣａＰ(ＡＴＣＣ、１７４０)系統は、アンドロゲンレセプターを発現する前立腺の癌に由来し、ホルモン依存性である。
【０１２７】
ＬＮＣａＰ系統の維持は、通常条件下で、ＲＰＭＩ、１０％ ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ピルビン酸ナトリウム、４０％ Ｄ−グルコース中で行なわれる。
【０１２８】
ステロイドを含まない条件下での研究のために、播種の２４時間前に、これらの細胞の培養場位置を除去する。細胞を、ＰＢＳで洗ってから、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、ステロイドを含有しない１０％ウシ胎児血清(カーボンデキストランで予め処理)、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４０％Ｄ−グルコースの存在下でインキュベートする。
プレートへの播種：
ＬＮＣａＰ系統を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた９６ウェルプレート(商品名Biocoat, Costar社製)中の、１０％ウシ胎児血清を含むがステロイドが涸渇したＲＰＭＩ培地の９０μｌのウェル当たり２０，０００で播種する。
細胞の処理：播種の２４時間後に、これらの細胞を、ウェル当たり１０μｌの、培養培地で希釈した化合物で処理する。用いる濃度は、次の通りである：１ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ、１０，０００ｎＭ、１００，０００ｎＭ。これらの細胞は、１４４時間にわたって、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートされる。
読み取り：６日間のインキュベーションの後に、１０μＬの細胞増殖試薬ＷＳＴ−１(Roche社製 ref 1644807)を、各ウェルに加える。２〜４時間にわたって、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートした後、４５０ｎｍでの吸光度を、分光測光法により測定する(商品名Envision, Perkin Elmer社製)。
結果：これらの実験は、二重に行なわれ、最良の化合物を２回試験する。５０％だけ細胞増殖を阻止する濃度値(ＩＣ50)を計算する。
【０１２９】
前に記載されたように(Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9)、ニルタミドは、アゴニスト活性を低濃度で与え、高濃度では、阻害活性を与える。
【０１３０】
驚くべきことには、化合物１〜２３は、ステロイドの涸渇した培地で培養されたＬＮＣａＰに対してアゴニスト効果を有しない。その上、化合物２及び１９は、低濃度で、可視的な阻害活性を示す。
【０１３１】
化合物２及び１９の、ステロイドの涸渇した培地で培養されたＬＮＣａＰの細胞増殖に対する効果は、図１に示してある。
【０１３２】
３．アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の測定
ＬＮＣａＰ系統の細胞は、１０ｃｍペトリ皿当たり２５０万の割合で、ＲＰＭＩ、１０％ ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、４０％ Ｄ−グルコース中に播種される。４日後、これらの細胞を、試験すべき化合物で処理する。処理の７２時間後に、細胞を溶解緩衝液(５０ｍＭ トリス ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ｍＭ ＮａＦ、１００ｍＭ Ｎａ2ＶＯ3、０．５％ ＮＰ４０、１％ 商品名トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＥＧＴＡ、商品名ペファブロック、プロテアーゼ阻害剤カクテル、１１８３６１７０００１ RocheDiagnostics社製, ホスファターゼ阻害剤カクテルセットII Calbiochem)中で溶解させる。次いで、これらの細胞をかき取って、溶解物をQIAシュレッダーチューブ(cat No. 79656 Qiagen社製)に移して、４℃で、１５分間、１３，０００ｒｐｍで遠心分離する。上清をQIAシュレッダーチューブに移して、１３，０００ｒｐｍで５分間の第二の遠心分離を行なって、ＤＮＡ断片を完全に除去する。次いで、タンパク質濃度を測定して(Bio-Rad DC社製 プロテインアッセイキット)、ウェル当たり同じ量のタンパク質（実験により、１０〜２０μｇ／ウェル）を載せるように調節する。ローディング用緩衝液(試料ローディング用緩衝液 ３Ｘ ref 7722 Cell signaling technology社製)に１％ベータ−メルカプトエタノール及び５０ｍＭ ＤＴＴを加えたものを、これらの試料に加え、次いで、それらを１０分間９０℃にて加熱する。これらの試料は、ＮｕＰＡＧＥ ４〜１２％ ビス−トリスゲル(cat No. NP0322BOX, Invitrogen社製)上に、２０μｌの容積で積載される。この移動は、ＭＯＰＳ緩衝液(Invitrogen社製)中で起き、１８０Ｖで１時間行なわれる。これらのタンパク質は、ニトロセルロース膜(Hybond ECL RPN78D, GE Healthcare社製)上に半乾燥状態で、移動用緩衝液(NP0006-1, Invitrogen社製)の存在下で、４５分にわたって１５Ｖで移動される。次いで、この膜を、１時間にわたって、トリス緩衝塩溶液(ＴＢＳ) ０．１％ツィーン２０中の５％ブロック用緩衝剤(脱脂粉乳、cat 170-6404, Biorad社製)にて、ブロックする。次いで、それを、４℃で、一晩、ブロッキング用緩衝液にて１／２０００に希釈されたアンドロゲンレセプターに向けられた一次抗体（ＡＲ４４１、ｓｃ−７３０５、Santa Cruz社製）の存在下で並びにブロッキング用緩衝液にて１／２０，０００に希釈されたＧＡＰＤＨ（Cat. ＭＡＢ３７４、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）に向けられた一次抗体(タンパク質ローディングをモニターする)の存在下でインキュベートする。次いで、この膜を、３回、洗浄用緩衝液(ＴＢＳ、０．１％ 商品名ツィーン２０)で洗う。次いで、この膜を、ブロッキング用緩衝液にて１／５０００に希釈されたＨＲＰと結合された二次抗免疫グロブリンマウス抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ、ｓｃ２０３１、Santa Cruz社製）の存在下でインキュベートする。この膜を、次いで、洗浄用緩衝液で３回洗う。これらのタンパク質は、電気化学発光(ウエスタンブロッティング検出システムＥＣＬ＋、Amersham社製)によって示され、写真フィルム（Biomax light, Sigma社製）を用いることにより又は化学発光検出システム(G:Box, Syngene社製)により検出される。
【０１３３】
化合物２、７、１０、１５、１６、１９、２１、２２の効果は図２〜９に示してあり；これらの化合物は、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現を低減させる。他方、図１０に示したように、ニルタミドは、このレセプターのタンパク質発現を低減させない(図１０)。
【技術分野】
【０００１】
本願の主題は、新規なイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体である。これらの生成物は、抗増殖活性を有している。それらは、異常な細胞増殖と関係した病理的状態及び疾患例えば癌の治療に特に有用である。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物及び医薬の製造のためのそれらの利用にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
現代において、医薬品市場に多数の分子があるにもかかわらず、未だに癌は主要な死因のひとつである。
それ故、特に腫瘍細胞コロニーの増殖に対する優れた阻害活性によって、より良い抗腫瘍応答を与える一層強力な新規な分子を同定する必要がある。
【０００３】
それ故、かかる分子は、異常細胞増殖と関係する病状の治療に特に有用である。それ故、それらは、腫瘍又は癌、例えば、食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、大腸、乳房、子宮頸部、子宮内膜、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織の癌、皮膚の癌例えばメラノーマ、眼、脳及び中枢神経系の腫瘍又は癌、並びに甲状腺の癌、白血病、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、多発性骨髄腫及びその他の癌の治療に利用することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ホルモン依存性の癌、アンドロゲンレセプターを発現している腫瘍、乳房及び前立腺の癌の治療薬を発見することは、特に重要である。
前立腺癌における抗アンドロゲンの利用は、それらのアンドロゲンレセプターの天然のアゴニストと競争する性質に基づいている。しかしながら、これらの抗アンドロゲンの効力は、時間的に限られており、末期患者の治療では成功していない。この不成功に関して、これらの分子がアンタゴニスト活性の代わりにアゴニスト活性を示すという幾つかの仮説が立てられている(Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9)。例えば、ニルタミドは、ヒトの培養前立腺癌細胞の増殖を刺激することができる。これらの実験の示すことに加えて、臨床データも、この抗アンドロゲンの有害な役割を支持している(Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Aug;56(8):2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov;23(5):381-90)。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この問題において、出願人は、前立腺の腫瘍に対して、驚くべきことに、ニルタミドがアゴニストとして振舞う濃度においてアゴニスト活性を示さない抗増殖活性を示す化合物を同定している。この新規な化合物の、ニルタミドと比較しての、増殖に対する作用における差異は、それらのタンパク質型のアンドロゲンレセプターの消失を誘導する能力によって支持される。ニルタミドは、このレセプターレベルにおいて何の効果も有しない。
【０００６】
これらの新規な分子の性質は、前立腺癌の一層優れた治療を可能にして、現在の抗アンドロゲンの失敗を回避するはずである。
【０００７】
その上、本発明の化合物は、アンドロゲンレセプターの存在と関係した病気、例えば良性の前立腺肥大、前立腺肥大(prostamegaly)、座瘡、アンドロゲン性脱毛症、多毛症などの治療に用いることもできる。
【０００８】
それ故、この発明の主題は、下記の一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるその塩である
【化１】
（式中、
Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＯＲ4又は−ＮＨＣＯＲ4基を表し；
Ｒ2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシ基を表し；
Ｒ3は、アルキル基又は水素原子を表し；又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜４員のシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、下記を表し、
３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖（この鎖は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つ以上の更なる同一又は異なる構成員を含むことができる）；又は
【化２】
基（式中、ｎ1及びｐ1は、和ｎ1＋ｐ1が２、３、４又は５から選択される２つの整数である）；
Ｒ6及びＲ7は、一緒に共有結合を形成し、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
【化３】
環又は３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は、アルキル、アリール、又はヘテロアリール基を表し；
Ｒ5は、水素、アルキル、又はアルアルキル基を表す）。
【０００９】
好ましくは、Ｘは、３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つ以上の更なる同一又は異なる構成員を含むことができる。
【００１０】
一層好ましくは、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つを含有するアルキレン鎖を表す。
【００１１】
別の態様として、Ｘは、
【化４】
基（式中、ｎ1及びｐ1は、和ｎ1＋ｐ1が２、３、４及び５から選択される２つの整数であり；
Ｒ6及びＲ7は、一緒に共有結合を形成し、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
【化５】
環又は３〜６員のシクロアルキル基を形成する）を表す。
【００１２】
好ましくは、ｎ1とｐ1は、等しい。
【００１３】
好ましくは、和ｎ1＋ｐ1は、２に等しい。好ましくは、和ｎ1＋ｐ1は、３に等しい。好ましくは、和ｎ1＋ｐ1は、４に等しい。好ましくは、和ｎ1＋ｐ1は、５に等しい。
【００１４】
他の態様によれば、Ｘは、
【化６】
基を表し、且つＸ’は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−又は
【化７】
基を表し、そして
ｎ2及びｐ2は、和ｎ2＋ｐ2が、Ｘ’が−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−基を表すときに３、４、５、６及び７から選択される整数であるか又はＸ’が−ＣＨ2−又は
【化８】
基を表すときに２、３、４及び５から選択される整数であることを特徴とする整数である。
【００１５】
好ましくは、Ｘ’は、
【化９】
基を表す。
【００１６】
好ましくは、Ｘ’は、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ5)−又は(ＣＨ2)−基を表す。
好ましくは、ｎ2とｐ2は、等しい。
好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、２に等しい。好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、３に等しい。好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、４に等しい。好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、５に等しい。好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、６に等しい。好ましくは、和ｎ2＋ｐ2は、７に等しい。
【００１７】
好ましくは、Ｒ3は、アルキル基を表し又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜４員のシクロアルキル基を形成する。
好ましくは、Ｒ4は、アルキル基を表す。
好ましくは、Ｒ5は、アルキル基を表す。
【００１８】
好ましくは、Ｘは、３〜７炭素原子を有する直鎖のアルキレン鎖を表す。
好ましくは、Ｒ1は、パラの位置にある。
好ましくは、Ｒ2は、メタの位置にある。
好ましくは、Ｒ2は、ハロアルキル基を表す。
好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、一緒に共有結合を形成する。
好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
【化１０】
環を形成する。
好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
３〜６員のシクロアルキル基を形成する。
【００１９】
他の態様によれば、Ｒ3は、アルキル基又は水素を表し、好ましくは、アルキル基を表す。
好ましくは、Ｒ4は、アルキル基を表し、Ｒ5は、アルキル基を表す。
【００２０】
好ましくは、
Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＯＲ4又は−ＮＨＣＯＲ4基を表し；
Ｒ2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ基を表し；
Ｒ3は、アルキル基を表し；
Ｘは、３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、更に、−Ｏ−又は−Ｎ(Ｒ5)−を含むことができ；
Ｒ4は、アルキル基を表し；
そしてＲ5は、アルキル基を表す。
【００２１】
尚一層好ましくは、Ｒ１は、シアノ基、ニトロ基、又は−ＮＨＣＯＯＲ4基を表す。
【００２２】
非常に好ましくは、やはり、Ｘは、４〜７炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、この鎖は、更に、−Ｏ−を含むことができる。
【００２３】
好ましくは、アルキル基は、メチル基を表す。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、下記より選択される：
１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ヘキサン−１，６−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ヘプタン−１，７−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
１，１’−（３−メチルペンタン−１，５−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン｝。
Ｎ，Ｎ’−（ペンタン−１，５−ジイルビス｛（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）［２−（トリフルオロメチル）−４，１−フェニレン］｝）ジアセトアミド、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
ジメチル｛ペンタン−１，５−ジイルビス［（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）（２−メチル−４，１−フェニレン）］｝ビスカルバメート、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−クロロベンゾニトリル）、
１，１’−プロパン−１，３−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルエタンアミン、
１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−［（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−｛（２Ｒ，３Ｓ）−オキシラン−２，３−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロパン−１，２−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
又は製薬上許容しうるこの化合物の塩。
【００２５】
特に、式（Ｉ）の化合物は、下記より選択される：
１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ヘキサン−１，６−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ヘプタン−１，７−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
１，１’−（３−メチルペンタン−１，５−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
Ｎ，Ｎ’−（ペンタン−１，５−ジイルビス｛（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）［２−（トリフルオロメチル）−４，１−フェニレン］｝）ジアセトアミド、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］、
ジメチル｛ペンタン−１，５−ジイルビス［（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）（２−メチル−４，１−フェニレン）］｝ビスカルバメート、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−クロロベンゾニトリル）、
１，１’−プロパン−１，３−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルエタンアミン、
１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−［（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−｛（２Ｒ，３Ｓ）−オキシラン−２，３−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
４，４’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロパン−１，２−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］、
又は、製薬上許容しうるこの化合物の塩。
【００２６】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記より選択される：
１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）、
１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
又は製薬上許容しうるその塩。
【００２７】
一層特に、式（Ｉ）の化合物は、下記より選択される：
１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）．
１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
又は製薬上許容しうるこの化合物の塩。
【００２８】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝又は１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝である。
【００２９】
特に、式(Ｉ)の化合物は、１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝である。
【００３０】
この発明の主題は又、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、下記よりなるステップを含む当該方法である
(ｉ) ２当量の一般式(II)のアリールヒダントイン
【００３１】
【化１１】
(式中、Ｒ2及びＲ3は、前記の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)を、一般式Ｇｐ1−Ｘ−Ｇｐ2(Ｇｐ1及びＧｐ2は脱離基であり、Ｘは前記の通りである)の誘導体と、強塩基の存在下で縮合させて、一般式(Ｉ)の化合物を形成する
【００３２】
【化１２】
(式中、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、前記の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)。
【００３３】
好ましくは、この縮合は、反応混合物を、２０〜１００℃、好ましくは４５〜６５℃の温度に加熱することにより行われる。
好ましくは、この反応は、非プロトン性溶媒中で行われる。
【００３４】
好ましくは、この方法は、下記の更なるステップを含む
(ii) ニトロ基を還元して、式(III)の化合物
【化１３】
を得る
【００３５】
好ましくは、この方法は、下記の更なるステップを含む
(iii) ステップ(ii)で得られた式(III)の化合物を、一般式Ｒ4−ＣＯＣｌ(Ｒ4は、前記の通りである)の酸塩化物と反応させて、一般式(IV)の化合物、
【化１４】
を得る。
【００３６】
ある態様によれば、この方法は、下記よりなる更なるステップを含む
(iv) ステップ(ii)で得られた化合物を、一般式Ｒ4−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ(式中、Ｒ4は、前記の通りである)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(Ｖ)の化合物、
【化１５】
を得る。
【００３７】
別の態様によれば、もしＲ6とＲ7が、一緒に共有結合を形成するならば、この方法は、下記のステップを更に含むことができる
(ｖ) Ｒ6とＲ7が一緒に共有結合を形成し、従ってＲ6とＲ7によって二重結合が形成されている式(Ｉ)の化合物を酸化して、式(VI)の化合物、
【化１６】
を得る。
【００３８】
この発明は又、医薬としての、式(Ｉ)の化合物にも関係する。
【００３９】
この発明は又、有効成分として、少なくとも一の式(Ｉ)の化合物を、製薬上許容しうる支持体と共に含む治療用組成物にも関係する。
【００４０】
この発明は又、癌治療用の医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物の利用にも関係する。
【００４１】
好ましくは、この医薬は、ホルモン依存性の癌の治療用である。
好ましくは、この医薬は、アンドロゲンレセプターを発現している癌の治療用である。
好ましくは、この医薬は、乳癌又は前立腺癌、好ましくは前立腺癌の治療用である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、実施例２及び１９の化合物の、ステロイドを含まない培地で培養されたＬＮＣａＰ細胞の増殖に対する効果を表す図である。
【図２】図２は、実施例２の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図３】図３は、実施例７の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図４】図４は、実施例１０の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図５】図５は、実施例１５の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図６】図６は、実施例１６の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図７】図７は、実施例１９の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図８】図８は、実施例２１の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図９】図９は、実施例２２の化合物の、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【図１０】図１０は、ニルタミドの、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の低減に対する効果を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
それ故、この発明の主題は、一般式(Ｉ)の化合物
【化１７】
(式中、Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＯＲ4又は−ＮＨＣＯＲ4基を表す)
である。
【００４４】
Ｒ2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ基を表す。Ｒ3は、アルキル基又は水素を表す。或は、２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜４員のシクロアルキル基を形成する。
【００４５】
Ｘは、３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、一つ以上の同一又は異なる構成員の−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−を含むことができる。或は、Ｘは、
【化１８】
基を表し、式中、ｎ１及びｐ１は、和ｎ１＋ｐ１が２〜５である２つの整数である。例えば、ｎ１及びｐ１は、各々、１又は２に等しく、好ましくは、ｎ１及びｐ１は、１に等しい。
【００４６】
Ｒ6及びＲ7は、一緒に、共有結合を形成する。この場合、Ｘは、(ＣＨ2)ｎ1−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)ｐ1基を表す。
【００４７】
或は、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
【化１９】
環を形成する。或は、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル基例えばシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。
【００４８】
Ｒ4は、アルキル、アリール、又はヘテロアリール基を表す。
Ｒ5は、水素、アルキル又はアルアルキル基を表す。
【００４９】
式(Ｉ)の化合物は、製薬上許容しうる塩の形態であってよい。
製薬上許容しうる塩とは、特に、無機酸の付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩又は有機酸の付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリン酸塩を意味する。塩基例えば水酸化ナトリウム又はカリウムから形成される塩も又、利用することができるのであれば、やはり、本発明の範囲内に含まれる。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt selection for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００５０】
上記の定義において、表現ハロゲン(又は、ハロ)は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を、好ましくは、クロロ、フルオロ又はブロモを表す。
【００５１】
別途特定しない限り、用語アルキルは、本発明の意味において、１〜１２炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル又はアミル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル又はドデシル基を表す。好ましくは、アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり即ち上記のように１〜６炭素原子を有するアルキル基を表し、又は１〜４炭素原子を有するアルキル基を表す（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基である。非常に好ましくは、アルキル基は、メチル基である。
【００５２】
表現アルコキシ(又はアルキルオキシ)、又はハロアルキル中の用語アルキルは、上で規定したアルキル基を表す。
一層特に、ハロアルキルとは、少なくとも一つの(適宜、すべての)水素原子がハロゲン原子(ハロ)で置換されたアルキル基、例えば、好ましくは、トリフルオロメチルを意味する。
【００５３】
シクロアルキルとは、別途特定しない限り、飽和の３〜６員の環状の炭素基例えばシクロプロピル又はシクロブチルを意味する。
【００５４】
本発明の意味内において、アリール基は、単環式又は多環式の芳香族型であってよい。単環式アリール基は、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル基から選択することができ、好ましくは、フェニルである。多環式アリール基は、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル基から選択することができる。それらは、適宜、一つ以上の、同一又は異なる基例えばアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル又はアリールカルボニルオキシによって置換されうる。
【００５５】
本発明の意味内において、用語アルアルキルは、上記のアリール基により置換された上記のアルキル基を表す。
【００５６】
本発明の意味内において、用語へテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む不飽和の芳香族環例えばフリル、チエニル、イソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル又はキノキサリルを指す。
【００５７】
この発明の主題は又、式(Ｉ)の化合物の製造方法でもあって、該方法は、下記よりなるステップを含む
(ｉ)２当量の一般式(II)のアリールヒダントイン
【化２０】
(式中、Ｒ2及びＲ3は、前記の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)を、一般式Ｇｐ1−Ｘ−Ｇｐ2(Ｇｐ1及びＧｐ2は脱離基であり、Ｘは前記の通りである)の誘導体と、強塩基の存在下で縮合させて、一般式(Ｉ)の化合物を形成する、
【００５８】
【化２１】
(式中、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、前記の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)。
【００５９】
Ａ）Ｒ1がニトロ基又はシアノ基である化合物の製造：
この発明の一般式(Ｉ)の化合物は、下記のダイヤグラム１に表示した合成経路に従って製造することができる。一般式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、前記の通りである)は、２当量の一般式(II)のアリールヒダントイン中間体の、一般式Ｇｐ1−Ｘ−Ｇｐ2(式中、Ｇｐ1及びＧｐ2は、脱離基と考えられ、Ｘは、前記の通りであり、例えば、ハロゲン基又はスルホネート基である)の誘導体との縮合によって、一ステップで得ることができる。この縮合は、塩基例えばＮａＨの存在下で行なわれる。好ましくは、この縮合は、反応混合物を２０〜１００℃、好ましくは４５〜６５℃の温度に加熱することにより行なわれる。好ましくは、この縮合は、極性溶媒、好ましくは、非プロトン性極性溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ中で行なわれる。一般に、この反応は、１〜１５時間の持続期間にわたって行なわれる。
【００６０】
【化２２】
【００６１】
Ａ．１）Ｒ1がアミノ基である化合物の製造
Ｒ1がニトロ基であり、Ｒ2、Ｒ3及びＸが前記のとおりである特定の場合において、一般式(Ｉ)A1のアニリン誘導体の製造は、ダイヤグラムＡ１に表示されている。ニトロ基の還元は、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏを用いて(J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 927-930; Tetrahedron Letters 1984, 25 (8), 839-842)、適当な溶媒例えば酢酸エチル中で行なわれる。
【００６２】
【化２３】
【００６３】
Ａ．２）Ｒ1がアセトアミド基である化合物の製造
一般式(Ｉ)A2のアセトアミド誘導体(式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、前記の通りである)は、ダイヤグラムＡ２の一般式(Ｉ)A1のアニリン誘導体から一ステップで到達することができる。アシル化反応は、大過剰の一般式Ｒ4−ＣＯＣｌの酸クロリド例えば塩化アセチル又は(Ｒ4−ＣＯ)2Ｏ型の無水物例えば無水酢酸を用いて、そしてこの試薬を溶媒として過剰に用いて行うことができる。
【００６４】
【化２４】
【００６５】
Ａ．３）Ｒ1がカルバメート基である化合物の製造：
一般式(Ｉ)A3のカルバメート誘導体(式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、上記の通りである)を、ダイヤグラムＡ３の一般式(Ｉ)A1のアニリン誘導体から、一ステップで製造する。カルバメートの形成は、大過剰の一般式Ｒ4−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌのクロロホルメートを用いて、無水溶媒好ましくは無水非プロトン性極性溶媒の存在下で行なわれる。好ましくは、無水ピリジンを用いる。この反応は、一般に、６０〜１００℃の温度まで加熱することにより開始して、１２〜２４時間にわたって持続する。
【００６６】
【化２５】
【００６７】
Ａ．４）Ｘがオキシランを含む化合物の製造。
Ｘが二重結合を含み、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が上記の通りである特定の場合において、一般式(Ｉ)A4の化合物は、一般式(Ｉ)の化合物を、適当な酸化剤、例えば過安息香酸又は過酢酸を用いて、非プロトン性溶媒中で酸化することにより得ることができる。この反応は、一般に、周囲温度で起き、１〜４日間継続する。
【００６８】
【化２６】
【００６９】
Ｂ）一般式(II)の中間体の製造：
一般式(II)のアリールヒダントイン中間体(式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記の通りである)の合成は、下記のダイヤグラムに記載したストラテジーに従って行なうことができる：
【００７０】
Ｂ．１）縮合によるアリールヒダントインの製造：
ダイヤグラムＢ１の一般式(II)のアリールヒダントインの合成は、一般式(II)1の化合物の芳香族環により運ばれるフッ素原子の、塩基例えばＫ2ＣＯ3の存在下で生成される一般式(II)2のヒダントインのアニオンによる求核置換によって行なうことができる。この反応は、６５〜１４０℃の温度に加熱することにより、極性非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ中で行なわれる。この温度及び反応時間は、フッ素原子の離核性の関数であり、それは、Ｒ1及びＲ2の性質に大いに依存する。市販されていない一般式(II)2のヒダントインは、文献（例えば、J. Med. Chem. 1984, 27 (12),1663-8）に記載された方法に従って製造することができる。
【００７１】
【化２７】
【００７２】
Ｒ1及びＲ2が、ダイヤグラムＢ１に記載された芳香族求核置換を促進するのに十分な電子吸引性ががない場合には、一般式(II)の化合物をえるための、アリールボロン酸と一般式(II)2のヒダントインとの間の、酢酸銅の存在下での結合によるアプローチを構想することができる（Synlett 2006, 14, 2290-2）。
【００７３】
Ｂ．２）アリールイソシアネートからのヒダントイン環の構築によるアリールヒダントインの製造：
一般式(II)のヒダントインへのアクセスは、この場合、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5285に記載されたプロトコールに従って行なわれる。
【００７４】
Ｂ．３） アリール尿素の環化によるアリールヒダントインの製造
ダイヤグラムＢ３の一般式(II)のアリールヒダントイン中間体(式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記の通りである)の合成は、文献(例えば、Organic Process Research & Development 2002, 6, 759-761)に記載された方法に従って製造した一般式(II)3の中間体の環化によって行なうことができる。この環化反応は、アシルハリドの中間体形成とその後の加熱によって行なうことができる。このアシルハリドは、ハロゲン化試薬例えば塩化オキサリル又は塩化チオニルによって、非プロトン性溶媒例えば１−４ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で生成されうる。
【００７５】
【化２８】
【００７６】
Ｂ．４）アミノエステルイソシアネートからのヒダントイン環の構築によるアリールヒダントインの製造：
別法として、一般式(II)のアリールヒダントインは、Eur. J. Med. Chem. 1984, 19 (3), 261に記載されたように、アミノエステルイソシアネートから合成することができる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の塩化は、当業者に公知の任意の方法によって行なうことができる。例えば、この塩化は、塩基又は酸、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は塩酸の添加によって行なうことができる。
【００７８】
本発明の式(Ｉ)の化合物は、有用な薬理学的特性を有している。事実、本発明の式(Ｉ)の化合物は、抗腫瘍(抗癌)活性を有し、特に、アンドロゲンレセプターを発現している細胞例えばＬｎＣＡＰ型前立腺細胞の細胞増殖に対する阻害活性を有することが発見されている。従って、本発明の化合物は、種々の治療用途に用いることができる。それらは、癌、特にホルモン依存性の癌、アンドロゲンレセプターを発現している癌、一層特に、乳癌及び前立腺癌の治療に有利に用いることができる。この発明の化合物の薬理学的特性の例証は、以下の、実施例部に見出される。
【００７９】
それ故、本発明の主題は又、医薬としての、上記の式(Ｉ)の化合物でもある。
【００８０】
本願の主題は又、増殖性疾患、好ましくは癌、非常に好ましくはホルモン依存性の癌又はアンドロゲンレセプターを発現している癌、又は前立腺癌及び乳癌、非常に好ましくは前立腺癌の治療を意図した医薬としての前記の式(Ｉ)の化合物でもある。
【００８１】
本願の主題は又、有効成分としての少なくとも一種の上記の式(Ｉ)の化合物を製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物でもある。
【００８２】
本願の主題は又、抗腫瘍性医薬の製造のための、本発明の式(Ｉ)の化合物の利用でもある。
【００８３】
本願の主題は又、本発明の式(Ｉ)の化合物の、細胞増殖を阻止することを意図した医薬の製造のための利用でもある。
【００８４】
本願の主題は又、本発明の式(Ｉ)の化合物の、増殖性疾患、好ましくは癌、非常に好ましくはホルモン依存性の癌又はアンドロゲンレセプターを発現している癌、又は前立腺癌及び乳癌、非常に好ましくは前立腺癌の治療を意図した医薬の製造のための利用でもある。
【００８５】
この医薬組成物は、固体例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセルの形態であってよい。適切な固体支持体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであってよい。
【００８６】
この発明の化合物を含む医薬組成物は又、液体形態例えば溶液、乳液、懸濁又はシロップで与えることもできる。適切な液体支持体は、例えば、水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール並びにそれらの、水中での様々な割合での混合物（製薬上許容しうる油脂に添加）であってよい。これらの無菌の液体組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射、又は皮下注射に用いることができ、これらの無菌の組成物は、静脈内経路によって投与することもできる。
【００８７】
本テキスト中で用いられるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に公知の意味を有する。その上、すべての特許(又は、特許出願)並びに他の書誌的参考文献を、参考として援用する。
【００８８】
実施例部
様々なＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸの限定によって、この発明の化合物は、上記の種々の方法によって製造することができる。
実施例１〜２３のＮＭＲ分析を、４００ＭＨｚ Bruker-Avance II 分光計にて実施した。
これらの実施例は、上記の手順を例証するために与えられるものであり、決して、この発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。
下記の化合物の命名法及び実施例において用いた用語は、ＩＵＰＡＣ用語法である。
【実施例】
【００８９】
実施例１：１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
ＮａＨ(６０％)(２２ｍｇ、０．５５ｍモル)を、アルゴン下で、無水ＤＭＦ(８ｍｌ)中の５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１５８ｍｇ、０．５ｍモル）の溶液に加える。ガスの放出は、反応媒質の色の橙色への変化を伴う。撹拌を、２３℃で３０分間維持した後、１，４−ジブロモブタン(３０μｌ、０．２５ｍモル)を加える。反応混合物を、５５℃に１時間加熱した後、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液(２５ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、水(２５ｍｌ)と塩水(２５ｍｌ)で連続的に洗う。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥後、この有機溶液を濾過して、真空下で濃縮する。蒸発残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：４／６〜１／９)。
予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率４５％で得られる。融点：２１１−２１２℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6）δ：8.32(d, 2H, Ph); 8.21(d, 2H, Ph); 8.08(dd, 2H, Ph); 3.39(m, 4H, 2 x NCH2); 1.70(m, 4H, 2 x CH2); 1.49(s, 12H, 4 x CH3)。
【００９０】
実施例２：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１，５−ジヨードペンタンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率４０％で得られる。融点：１６３−１６４℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.33(d, 2H, Ph); 8.21(d, 2H, Ph); 8.07(d, 2H, Ph); 3.34(m, 4H, 2 x NCH2); 1.69(m, 4H, 2 x CH2); 1.50(s, 12H, 4 x CH3); 1.41(m, 2H, CH2)。
【００９１】
実施例３：１，１’−ヘキサン−１，６−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１，６−ジヨードヘキサンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率２７％で得られる。融点：１８７−１８８℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.31(broad d, 2H, Ph); 8.20(broad s, 2H, Ph); 8.07 (broad d, 2H, Ph); 3.32(m, 4H, 2 x NCH2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.38(m, 4H, 2 x CH2)。
【００９２】
実施例４：１，１’−ヘプタン−１，７−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１，７−ジブロモペンタンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率３５％で得られる。融点：１３７−１３８℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.31(d, 2H, Ph); 8.19(d, 2H, Ph); 8.06(dd, 2H, Ph); 3.30(m, 4H, 2 x NCH2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.36(m, 6H, 3x CH2)。
【００９３】
実施例５：４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
５．１）４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．６７ｇ、３０ｍモル）、５，５−ジメチル−ヒダントイン（７．６８ｇ、６０ｍモル）、Ｋ2ＣＯ3（８．２８ｇ、６０ｍモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中に置かれる３つのチューブに等部で分配する。マグネチックスターラーで撹拌しながら、各チューブを、１４０℃で２０分間照射する。次いで、反応物を合わせて水(２００ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×７５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏ(２５ｍｌ)から結晶させる。ＥｔＯＨ(７５ｍｌ)からの再結晶後、粉末を濾過して、真空下で乾燥する。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率４６％で得られる(４．１ｇ)。融点：２１２−２１３℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.80(s, 1H, NH); 8.29(d, 1H, Ph); 8.18(s, 1H, Ph); 8.02(d, 1H, Ph); 1.42(s, 6H, 2 x CH3)。
【００９４】
５．２）４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
用いるプロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体５．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率５０％で得られる(３３０ｍｇ)。融点：１６７−１６９℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.28(d, 2H, Ph); 8.18(s, 2H, Ph); 8.02(d, 2H, Ph); 3.30(m, 4H, 2 x NCH2); 1.67(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.40(m, 2H, CH2)。
【００９５】
実施例６：１，１’−（３−メチルペンタン−１，５−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３-（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１，５−ジブロモ−３−メチルペンタンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の泡の形態で、収率３９％で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.30(d, 2H, Ph); 8.20(d, 2H, Ph); 8.07(dd, 2H, Ph); 3.38(m, 4H, 2 x NCH2); 1.72(m, 4H, 2 x CH2); 1.53(m, 1H, CH); 1.49(s, 12H, 4 x CH3); 1.00(d, 3H, CH3)。
【００９６】
実施例７：１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、ビス−（２−ブロモエチル）エーテルが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率７０％で得られる。融点：１８６−１８８℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.28(d, 2H, Ph); 8.16(d, 2H, Ph); 8.03(dd, 2H, Ph); 3.67(t, 4H, 2 x CH2); 3.52(t, 4H, 2 x CH2); 1.47(s, 12H, 4 x CH3)。
【００９７】
実施例８：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
ＡｃＯＥｔ(１０ｍｌ)中の実施例２の化合物(４１０ｍｇ、０．５８ｍモル)とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ(１．３２ｇ、５．８ｍモル)の混合物を、８０℃で、９０分間加熱する。次いで、この反応媒質を、０℃に冷却した後、Ｎａ2ＣＯ3の飽和水溶液(４０ｍｌ)中に注ぐ。こうして得られた不均質な混合物を、セライト上で濾過して、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)ですすぐ。デカンテーション後、有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物中に取り、濾過後、白色の固体を、収率７８％で生成する(２９０ｍｇ)。融点：１０８−１０９℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：7.32(d, 2H, Ph); 7.23(dd, 2H, Ph); 6.85(d, 2H, Ph); 5.80(s, 4H, 2 x NH2); 3.27(m, 4H, 2 x NCH2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.40(s, 12H, 4 x CH3); 1.31(m, 2H, CH2)。
【００９８】
実施例９：Ｎ，Ｎ’−（ペンタン−１，５−ジイルビス｛（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）［２−（トリフルオロメチル）−４，１−フェニレン］｝）ジアセトアミド
実施例８の化合物(１６１ｍｇ、０．２５ｍモル)を、アルゴン大気下で塩化アセチル(１０ｍｌ)と混合して、撹拌を１５時間２３℃で維持する。次いで。反応混合物を蒸発乾燥させ(トルエンによる連行)、得られた残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ ９９／１〜９０／１０)。蒸発後、予想した化合物が、クリーム色の泡の形態で、収率５２％で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.63(s, 2H, CONH); 7.81(d, 2H, Ph); 7.69(dd, 2H, Ph); 7.58(d, 2H, Ph); 3.30(m, 4H, 2 x NCH2); 2.06(s, 6H, 2 x CH3); 1.67(m, 4H, 2 x CH2); 1.40(s, 12H, 4 x CH3); 1.40(m, 2H, CH2)。
【００９９】
実施例１０：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
１０．１）５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．５５ｇ、１０ｍモル）、５，５−ジメチルヒダントイン（１．２８ｇ、１０ｍモル）、Ｋ2ＣＯ3（１．３８ｇ、１０ｍモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中に置かれるチューブに導入して、１００℃で７０分間、マグネチックスターラーで撹拌しながら照射する。次いで、この反応混合物を水(２００ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×７５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：７／３）。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率２５％で得られる(６６６ｍｇ)。融点：１７７−１７８℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.70(s, 1H, NH); 8.10(d, 1H, Ph); 7.58(s, 1H, Ph); 7.52(dd, 1H, Ph); 2.54(s, 3H, CH3); 1.41(s, 6H, 2 x CH3)。
【０１００】
１０．２）１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１０．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率６７％で得られる(４９５ｍｇ)。融点：１３０−１３１℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.09(d, 2H, Ph); 7.58(s, 2H, Ph); 7.52(dd, 2H, Ph); 3.32(s, 4H, 2 x NCH2); 2.53(s, 6H, 2 x CH3); 1.68(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.38(m, 2H, CH2)。
【０１０１】
実施例１１：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
１１．１）５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いるプロトコールは、中間体１０．１の合成のために記載したものと同じであるが、２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドが５−フルオロ−２−ニトロトルエンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率２９％で得られる。融点：１７５−１７６℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.76(s, 1H, NH); 8.68(dd, 1H, Ph); 8.58(d, 1H, Ph); 8.04(d, 1H, Ph); 1.47(s, 3H, CH3); 1.38(s, 3H, CH3)。
【０１０２】
１１．２）１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１１．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の泡の形態で、収率１２％で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.68(m, 2H, Ph); 8.58(d, 2H, Ph); 8.04(d, 2H, Ph); 3.33(m, 4H, 2 x NCH2); 1.66(m, 4H, 2 x CH2); 1.50(m, 6H, 2 x CH3); 1.42(m, 6H, 2 x CH3); 1.35(m, 2H, CH2)。
【０１０３】
実施例１２：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
１２．１）３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、中間体１０．１の合成のために記載したものと同じであるが、２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンが５−フルオロ−２−ニトロトルエンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率２８％せ得られる。融点：１４４−１４５℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.77(s, 1H, NH); 8.21(d, 1H, Ph); 7.92(d, 1H, Ph); 7.71(dd, 1H, Ph); 1.41(s, 6H, 2 x CH3)。
【０１０４】
１２．２）１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン］；
実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１２．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の泡の形態で、収率７％で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.28(d, 2H, Ph); 7.99(d, 2H, Ph); 7.79(dd, 2H, Ph); 3.37(m, 4H, 2 x NCH2); 1.74(m, 4H, 2 x CH2); 1.53(m, 12H, 4 x CH3); 1.46(m, 2H, CH2)。
【０１０５】
実施例１３：１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
13.1)3-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
用いる実験プロトコールは、中間体１０．１の合成のために記載したものと同じであるが、５−フルオロ−２−ニトロアニソールが５−フルオロ−２−ニトロトルエンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率２０％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.70 (s, 1H, NH); 7.99 (d, 1H, Ph); 7.47 (d, 1H, Ph); 7.20 (dd, 1H, Ph); 3.91 (s, 3H, OCH3); 1.42 (s, 6H, 2 x CH3)。
【０１０６】
１３．２）１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１３．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３-（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色の泡の形態で、収率１０％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.07 (d, 2H, Ph); 7.54 (d, 2H, Ph); 7.28 (dd, 2H, Ph); 3.97 (s, 6H, 2 x OCH3); 3.38 (m, 4H, 2 x NCH2); 1.74 (m, 4H, 2 x CH2); 1.53 (m, 12H, 4 x CH3); 1.46 (m, 2H, CH2)。
【０１０７】
実施例１４：ジメチル｛ペンタン−１，５−ジイルビス［（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）（２−メチル−４，１−フェニレン）］｝ビスカルバメート；
１４．１）１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス［３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン］；
用いる実験プロトコールは、実施例８の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、出発化合物として実施例１０の化合物が実施例２の化合物の代わりに使用される。予想した化合物が、白色の泡の形態で、収率６９％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：6.79 (m, 4H, Ph); 6.60 (d, 2H, Ph); 5.02 (s, 4H, 2 x NH2); 3.26 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.03 (s, 6H, 2 x CH3); 1.62 (m, 4H, 2 x CH2); 1.39 (s, 12H, 4 x CH3); 1.31 (m, 2H, CH2)。
【０１０８】
１４．２）ジメチル｛ペンタン−１，５−ジイルビス［（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）（２−メチル−４，１−フェニレン）］｝ビスカルバメート；
無水ピリジン(１０ｍｌ)中に溶解された中間体１４．１(２６８ｍｇ、０．５ｍモル)を、クロロギ酸メチル(０．８ｍｌ、１０ｍモル)と、アルゴン大気下で混合する。攪拌を、９０℃で、１８時間継続する。次いで、その反応混合物を、氷水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×５０ｍｌ)を用いて抽出する。有機相を合わせて、塩水(２５ｍｌ)で洗う。この有機溶液を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過し、溶媒を、減圧下で蒸発させて、残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：４／６〜０／１)。予想した化合物が、白色の泡の形態で、収率４０％で得られる（１３０ｍｇ）。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.92 (s, 2H, NH); 7.43 (d, 2H, Ph); 7.17 (d, 2H, Ph); 7.12 (dd, 2H, Ph); 3.66 (s, 6H, 2 x OCH3); 3.29 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.20 (s, 6H, 2 x CH3); 1.66 (m, 4H, 2 x CH2); 1.42 (s, 12H, 4 x CH3); 1.37 (m, 2H, CH2)。
【０１０９】
実施例１５：４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）；
１５．１）４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
用いる実験プロトコールは、中間体５．１の合成のために記載したものと同じであるが、４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルが４−フルオロ−２-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用される。ＥｔＯＨ(７５ｍｌ)からの再結晶後、予想した化合物が、白色固体の形態で、収率５％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.70 (s, 1H, NH); 7.89 (d, 1H, Ph); 7.54 (s, 1H, Ph); 7.43 (d, 1H, Ph); 2.49 (s, 3H, CH3); 1.40 (s, 6H, 2 x CH3)。
【０１１０】
１５．２）４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１５．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収６６％で得られる。融点：１４８−１４９℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：7.81 (d, 2H, Ph); 7.49 (d, 2H, Ph); 7.39 (dd, 2H, Ph); 3.30 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.43 (s, 6H, 2 x CH3); 1.62 (m, 4H, 2 x CH2); 1.39 (s, 12H, 4 x CH3); 1.31 (m, 2H, CH2)。
【０１１１】
実施例１６：４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−クロロベンゾニトリル）；
１６．１）２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
用いる実験プロトコールは、中間体５．１の合成のために記載したものと同じであるが、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルが４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率２３％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.76 (s, 1H, NH); 8.08 (d, 1H, Ph); 7.90 (d, 1H, Ph); 7.67 (dd, 1H, Ph); 1.40 (s, 6H, 2 x CH3)。
【０１１２】
１６．２）４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−クロロベンゾニトリル）；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１６．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率５１％で得られる。融点：１６６−１６７℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.08 (d, 2H, Ph); 7.90 (d, 2H, Ph); 7.68 (dd, 2H, Ph); 3.30 (m, 4H, 2 x NCH2); 1.64 (m, 4H, 2 x CH2); 1.45 (s, 12H, 4 x CH3); 1.38 (m, 2H, CH2)。
【０１１３】
実施例１７：１，１’−プロパン−１，３−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１，３−ジヨードプロパンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率１５％で得られる(５０ｍｇ)。融点：１６４−１６５℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6）δ：8.33(d, 2H, Ph); 8.21(d, 2H, Ph); 8.09(dd, 2H, Ph); 3.45(t, 4H, 2 x NCH2); 2.01(m, 2H, CH2); 1.50(s, 12H, 4 x CH3)。
【０１１４】
実施例１８：２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、塩酸メクロレタミンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率３０％で得られる。融点：１３６−１３７℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6）δ: 11.08 (broad s, 1H, NH+); 8.31 (m, 4H, Ph); 8.10 (d, 2H, Ph); 3.87 (m, 4H, 2 x NCH2); 3.51 (m, 2H, NCH2); 3.38 (m, 2H, NCH2); 2.99 (broad s, 3H, CH3); 1.55 (s, 12H, 4 x CH3)。
【０１１５】
実施例１９：１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率４０％で得られる。融点：１９１−１９３℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6）δ：8.34 (d, 2H, Ph); 8.22 (d, 2H, Ph); 8.09 (dd, 2H, Ph); 5.61 (q, 2H, CH=CH); 4.2 (q, 4H, 2 x CH2); 1.50 (s, 12H, 4 x CH3)。
【０１１６】
実施例２０：４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
２０．１）１−（｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸；
アセトン(１２ｍｌ)中の４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．５６ｇ、２１．５ｍモル）の溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（１２ｍｌ、０．８ｇ、２０ｍモル）に溶解させた１−アミノシクロプロパンカルボン酸（２．０２ｇ、２０ｍモル）に滴下して加える。この反応媒質を、周囲温度で１時間攪拌してから、水酸化ナトリウム水溶液(１Ｎ、４０ｍｌ)中に注ぐ。得られた溶液を、酢酸エチル(３０ｍｌ)で洗ってから、硫酸水溶液(２Ｍ、３０ｍｌ)の添加により酸性化して、酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出する。こうして得られた有機相を、水で洗ってから、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過する。溶媒を、減圧下で蒸発させて、得られた残留物を、エチルエーテル中に取り、濾過後、白色固体を、収率５０％で生成する(３．１６ｇ)。
【０１１７】
２０．２）４−（５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプト−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
塩化オキサリル(１．１２ｍｌ、１３ｍモル)を、アルゴン下で、１，４−ジオキサン(２０ｍｌ)中の中間体２０．１(３．１６ｇ、１０ｍモル)及びＤＭＦ(０．５ｍｌ)の溶液に加える。反応媒質を、還流下で、１時間攪拌し、溶媒を、減圧下で蒸発させて、残留物を、水(３０ｍｌ)中に取り、得られた溶液を酢酸エチル(５０ｍｌ)で抽出する。有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶媒を、減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、エチルエーテル中に取り、濾過後、白色固体を、収率２０％(０．６ｇ)で生成する。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6）δ：8.91 (s, 1H, NH); 8.27 (d, 1H, Ph); 8.18 (s, 1H, Ph); 8.04 (d, 1H, Ph); 1,3-1.45 (m, 4H, 2 x CH2 spiro)。
【０１１８】
２０．３）４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体２０．２が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で得られる。融点：１５４−１５５℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6）δ：8.27(d, 2H, Ph); 8.17(d, 2H, Ph); 8.03(dd, 2H, Ph); 3.14(t, 4H, CH2 x 2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.55(m, 4H, 2x CH2 spiro); 1.36(m, 6H, CH2 central, 2x CH2 spiro)。
【０１１９】
実施例２１：４，４’−［（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
用いる実験プロトコールは、実施例１の合成のために記載したものと同じであるが、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンが１，４−ジブロモブタンの代わりに使用され、中間体５．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡いベージュ色の固体の形態で得られる。融点：１８８−１９０℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6）δ：8.32(d, 2H, Ph); 8.19(d, 2H, Ph); 8.05(dd, 2H, Ph); 5.60(q, 2H, CH=CH); 4.2(q, 4H, 2 x CH2); 1.49(s, 12H, 4 x CH3)。
【０１２０】
実施例２２：４，４’−｛（２Ｒ，３Ｓ）−オキシラン−２，３−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
実施例２１の化合物(９０ｍｇ、０．１３９ｍモル)を、アルゴン下で、無水ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の３−メタクロロ過安息香酸(７２．５ｍｇ、０．１３９ｍモル)と混合する。この混合物を、周囲温度で攪拌する。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターする(溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：９５／０５)。４日後、出発化合物は、残っている。新たなメタクロロ過安息香酸(０．１２４ｇ、０．３６ｍモル)を反応媒質に加えて、その反応媒質を周囲温度で更に４日間攪拌する。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(BIOTAGE 25+M カラム、ジクロロメタン／アセトン勾配：０〜８％のアセトン)により精製する。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率５０％で得られる。融点：１０８〜１１０℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6）δ：8.32(d, 2H, Ph); 8.21 (d, 2H, Ph); 8.05 (dd, 2H, Ph); 4.05 (q, 2H, CH-CH); 3.28 (m, 4H, 2 x CH2); 1.53 (d, 12H, 4 x CH3)。
【０１２１】
実施例２３：４，４’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロパン−１，２−ジイルビス［メタンジイル（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、トランス−１，２−ビス（ブロモメチル）シクロプロパン（J. Med. Chem. 2003, 46 (21), 4586-4600に従って製造）が１，４−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、クリーム色の固体の形態で得られる。融点：１７８−１８０℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,26(d, 2H, Ph); 8.15 (d, 2H, Ph); 8.01 (dd, 2H, Ph); 3.2-3.4 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.49 (s, 12H, 4 x CH3); 1.24 (m, 2H, 2 x CH); 0.61 (t, 2H, 1 x CH2)。
【０１２２】
この発明による化合物の薬理学的研究
抗増殖活性の測定
１．完全培地上でのＬＮＣａＰに対する抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を、下記の実験手順を適用することにより、完全培地中のＬＮＣａＰについて測定する：
アンドロゲンレセプターを発現している前立腺癌由来のＬＮＣａＰ細胞型(ＡＴＣＣ、１７４０)、この系統は、ホルモン依存性である。
【０１２３】
ＬＮＣａＰ系統の維持は、完全培養培地ＲＰＭＩ、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、４０％ Ｄ−グルコース上で行なわれる。
プレートへの播種：
ＬＮＣａＰ系統を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた９６ウェルプレート(商品名Biocoat, Costar社製)中の９０μｌの完全培地に２０，０００細胞／ウェルで播種する。
細胞の処理：播種の２４時間後、これらの細胞を、ウェル当たり１０μｌの、培養培地で希釈した化合物で処理する。用いる濃度は、次の通りである：１ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ、１０，０００ｎＭ、１００，０００ｎＭ。細胞は、１４４時間にわたって、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートされる。
読み取り：６日間のインキュベーションの後、１０μＬの「ＷＳＴ−１細胞増殖」試薬(Roche社製 ref 1644807)を各ウェルに加える。２時間、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートした後に、４５０ｎｍで、吸光度を、分光測光法により測定する(商品名Envision, Perkin Elmer社製)。
結果：これらの実験は、二重に行なわれ、最良の化合物を２回試験する。５０％だけ細胞増殖を阻止する濃度値(ＩＣ50)を計算する。
【０１２４】
前記の実施例１〜２３のすべての化合物は、培養されたＬＮＣａＰ細胞に対する５０００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
これらのうちで、次の実施例の化合物は、培養されたＬＮＣａＰ細胞に対して、１５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：１、２、４、７、１０、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２１及び２２。
次の実施例の化合物は、培養されたＬＮＣａＰ細胞に対して、５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：１、２、７、１５、１９、２０、２１及び２２。
【０１２５】
２．ステロイドが涸渇した培地におけるＬＮＣａＰに対する抗増殖活性：
本発明の化合物の増殖促進及び／又は抗増殖活性(pro- and/or anti-proliferative activity)を、ステロイドを涸渇させた培地におけるＬＮＣａＰについて測定する。
【０１２６】
ＬＮＣａＰ(ＡＴＣＣ、１７４０)系統は、アンドロゲンレセプターを発現する前立腺の癌に由来し、ホルモン依存性である。
【０１２７】
ＬＮＣａＰ系統の維持は、通常条件下で、ＲＰＭＩ、１０％ ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ピルビン酸ナトリウム、４０％ Ｄ−グルコース中で行なわれる。
【０１２８】
ステロイドを含まない条件下での研究のために、播種の２４時間前に、これらの細胞の培養場位置を除去する。細胞を、ＰＢＳで洗ってから、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、ステロイドを含有しない１０％ウシ胎児血清(カーボンデキストランで予め処理)、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４０％Ｄ−グルコースの存在下でインキュベートする。
プレートへの播種：
ＬＮＣａＰ系統を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた９６ウェルプレート(商品名Biocoat, Costar社製)中の、１０％ウシ胎児血清を含むがステロイドが涸渇したＲＰＭＩ培地の９０μｌのウェル当たり２０，０００で播種する。
細胞の処理：播種の２４時間後に、これらの細胞を、ウェル当たり１０μｌの、培養培地で希釈した化合物で処理する。用いる濃度は、次の通りである：１ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ、１０，０００ｎＭ、１００，０００ｎＭ。これらの細胞は、１４４時間にわたって、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートされる。
読み取り：６日間のインキュベーションの後に、１０μＬの細胞増殖試薬ＷＳＴ−１(Roche社製 ref 1644807)を、各ウェルに加える。２〜４時間にわたって、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートした後、４５０ｎｍでの吸光度を、分光測光法により測定する(商品名Envision, Perkin Elmer社製)。
結果：これらの実験は、二重に行なわれ、最良の化合物を２回試験する。５０％だけ細胞増殖を阻止する濃度値(ＩＣ50)を計算する。
【０１２９】
前に記載されたように(Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9)、ニルタミドは、アゴニスト活性を低濃度で与え、高濃度では、阻害活性を与える。
【０１３０】
驚くべきことには、化合物１〜２３は、ステロイドの涸渇した培地で培養されたＬＮＣａＰに対してアゴニスト効果を有しない。その上、化合物２及び１９は、低濃度で、可視的な阻害活性を示す。
【０１３１】
化合物２及び１９の、ステロイドの涸渇した培地で培養されたＬＮＣａＰの細胞増殖に対する効果は、図１に示してある。
【０１３２】
３．アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現の測定
ＬＮＣａＰ系統の細胞は、１０ｃｍペトリ皿当たり２５０万の割合で、ＲＰＭＩ、１０％ ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、４０％ Ｄ−グルコース中に播種される。４日後、これらの細胞を、試験すべき化合物で処理する。処理の７２時間後に、細胞を溶解緩衝液(５０ｍＭ トリス ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ｍＭ ＮａＦ、１００ｍＭ Ｎａ2ＶＯ3、０．５％ ＮＰ４０、１％ 商品名トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＥＧＴＡ、商品名ペファブロック、プロテアーゼ阻害剤カクテル、１１８３６１７０００１ RocheDiagnostics社製, ホスファターゼ阻害剤カクテルセットII Calbiochem)中で溶解させる。次いで、これらの細胞をかき取って、溶解物をQIAシュレッダーチューブ(cat No. 79656 Qiagen社製)に移して、４℃で、１５分間、１３，０００ｒｐｍで遠心分離する。上清をQIAシュレッダーチューブに移して、１３，０００ｒｐｍで５分間の第二の遠心分離を行なって、ＤＮＡ断片を完全に除去する。次いで、タンパク質濃度を測定して(Bio-Rad DC社製 プロテインアッセイキット)、ウェル当たり同じ量のタンパク質（実験により、１０〜２０μｇ／ウェル）を載せるように調節する。ローディング用緩衝液(試料ローディング用緩衝液 ３Ｘ ref 7722 Cell signaling technology社製)に１％ベータ−メルカプトエタノール及び５０ｍＭ ＤＴＴを加えたものを、これらの試料に加え、次いで、それらを１０分間９０℃にて加熱する。これらの試料は、ＮｕＰＡＧＥ ４〜１２％ ビス−トリスゲル(cat No. NP0322BOX, Invitrogen社製)上に、２０μｌの容積で積載される。この移動は、ＭＯＰＳ緩衝液(Invitrogen社製)中で起き、１８０Ｖで１時間行なわれる。これらのタンパク質は、ニトロセルロース膜(Hybond ECL RPN78D, GE Healthcare社製)上に半乾燥状態で、移動用緩衝液(NP0006-1, Invitrogen社製)の存在下で、４５分にわたって１５Ｖで移動される。次いで、この膜を、１時間にわたって、トリス緩衝塩溶液(ＴＢＳ) ０．１％ツィーン２０中の５％ブロック用緩衝剤(脱脂粉乳、cat 170-6404, Biorad社製)にて、ブロックする。次いで、それを、４℃で、一晩、ブロッキング用緩衝液にて１／２０００に希釈されたアンドロゲンレセプターに向けられた一次抗体（ＡＲ４４１、ｓｃ−７３０５、Santa Cruz社製）の存在下で並びにブロッキング用緩衝液にて１／２０，０００に希釈されたＧＡＰＤＨ（Cat. ＭＡＢ３７４、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）に向けられた一次抗体(タンパク質ローディングをモニターする)の存在下でインキュベートする。次いで、この膜を、３回、洗浄用緩衝液(ＴＢＳ、０．１％ 商品名ツィーン２０)で洗う。次いで、この膜を、ブロッキング用緩衝液にて１／５０００に希釈されたＨＲＰと結合された二次抗免疫グロブリンマウス抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ、ｓｃ２０３１、Santa Cruz社製）の存在下でインキュベートする。この膜を、次いで、洗浄用緩衝液で３回洗う。これらのタンパク質は、電気化学発光(ウエスタンブロッティング検出システムＥＣＬ＋、Amersham社製)によって示され、写真フィルム（Biomax light, Sigma社製）を用いることにより又は化学発光検出システム(G:Box, Syngene社製)により検出される。
【０１３３】
化合物２、７、１０、１５、１６、１９、２１、２２の効果は図２〜９に示してあり；これらの化合物は、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現を低減させる。他方、図１０に示したように、ニルタミドは、このレセプターのタンパク質発現を低減させない(図１０)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるその塩
【化１】
｛式中、
Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＯＲ4又は−ＮＨＣＯＲ4基を表し；
Ｒ2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシ基を表し；
Ｒ3は、アルキル基又は水素原子を表し；又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜４員のシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、下記を表し、
３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖
（この鎖は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つ以上の更なる同一又は異なる構成員を含むことができる）；又は
【化２】
基（式中、ｎ1及びｐ1は、和ｎ1＋ｐ1が２、３、４又は５から選択される２つの整数であり；
Ｒ6及びＲ7は、一緒に共有結合を形成し、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
【化３】
環又は３〜６員のシクロアルキル基を形成する）；
Ｒ4は、アルキル、アリール、又はヘテロアリール基を表し；
Ｒ5は、水素、アルキル、又はアルアルキル基を表す｝。
【請求項２】
Ｘが、３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つ以上の更なる同一又は異なる構成員を含むことができる、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｘが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つを含有することのできるアルキレン鎖を表す、請求項１又は２に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項４】
Ｘが、
【化４】
基（式中、ｎ1及びｐ1は、和ｎ1＋ｐ1が２、３、４及び５から選択される２つの整数であり；
Ｒ6及びＲ7は、一緒に共有結合を形成し、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
【化５】
環又は３〜４員のシクロアルキル基を形成する）を表す、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
ｎ１とｐ１が等しい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、
【化６】
基を表し、且つＸ’は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）−又は
【化７】
基を表し、そして
ｎ2及びｐ2は、和ｎ2＋ｐ2が、Ｘ’が−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ5)−又は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−基を表すときに３、４、５、６及び７から選択される整数であるか又は、Ｘ’が
【化８】
又は−(ＣＨ2)−基を表すときに２、３、４及び５から選択される整数であることを特徴とする整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ’が、
【化９】
基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ’が、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ5)−又は−(ＣＨ2)−基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ｎ２とｐ２が等しい、請求項６〜８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、アルキル基を表し又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜４員のシクロアルキル基を形成する、請求項１〜９の一つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、アルキル基を表す、請求項１〜１０の一つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、アルキル基を表す、請求項１〜１１の一つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、パラの位置にある、請求項１〜１２の一つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、メタの位置にある、請求項１〜１３の一つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6及びＲ7が、一緒に共有結合を形成する、請求項１〜１４の一つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6及びＲ7が、それらが結合している炭素原子と一緒に、
【化１０】
環を形成する、請求項１〜１４の一つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6及びＲ7が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル基を形成する、請求項１〜１４の一つに記載の化合物。
【請求項１８】
アルキル基が、メチル基を表す、請求項１〜１７の一つに記載の化合物。
【請求項１９】
下記より選択される一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるその塩：
１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）、
１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝。
【請求項２０】
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝又は１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝よりなる一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【化１１】
（式中の記号は、請求項１と同様である。）
【請求項２１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記よりなるステップを含む当該方法
(ｉ)２当量の一般式(II)のアリールヒダントイン
【化１２】
(式中、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に記載の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)を、一般式Ｇｐ1−Ｘ−Ｇｐ2(Ｇｐ1及びＧｐ2は、脱離基であり、Ｘは、前記の通りである)の誘導体と、強塩基の存在下で縮合させて、一般式(Ｉ)の化合物を形成し
【化１３】
(式中、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、請求項１に記載の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)；
任意で、Ｒ1がニトロ基であるならば、この方法は、下記の更なるステップを含むことができる；
(ii) ニトロ基を還元して、式(III)の化合物
【化１４】
を得、任意で、この方法は、下記から選択する更なるステップを含むことができる；
(iii) ステップ(ii)で得られた式(III)の化合物を、一般式Ｒ4−ＣＯＣｌ(Ｒ4は、請求項１に記載の通りである)の酸塩化物と反応させて、一般式(IV)の化合物
【化１５】
を得る；
(iv) ステップ(ii)で得られた式(III)の化合物を、一般式Ｒ4−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ(式中、Ｒ4は、請求項１に記載の通りである)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(Ｖ)の化合物
【化１６】
を得る；
任意で、Ｒ6及びＲ7が一緒に共有結合を形成する場合は、この方法は、更に、下記のステップを含むことができる：
(ｖ) Ｒ6及びＲ7が一緒に共有結合を形成し、それ故Ｒ6及びＲ7によって二重結合が形成された式(Ｉ)の化合物を酸化して、式(ＶＩ)の化合物
を得る。
【請求項２２】
医薬としての、請求項１〜２０の一つに記載の化合物。
【請求項２３】
有効成分として、請求項１〜２０の一つに記載の少なくとも一の式(Ｉ)の化合物を、製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２０の一つに記載の式(Ｉ)の化合物の、癌治療用の医薬の製造のための使用。
【請求項２５】
医薬が、ホルモン依存性の癌の治療用である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
医薬が、アンドロゲンレセプターを発現する癌の治療用である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
医薬が、乳癌又は前立腺癌の治療用である、請求項２４〜２６の一つに記載の使用。
【請求項１】
下記の一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるその塩
【化１】
｛式中、
Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＯＲ4又は−ＮＨＣＯＲ4基を表し；
Ｒ2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシ基を表し；
Ｒ3は、アルキル基又は水素原子を表し；又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜４員のシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、下記を表し、
３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖
（この鎖は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つ以上の更なる同一又は異なる構成員を含むことができる）；又は
【化２】
基（式中、ｎ1及びｐ1は、和ｎ1＋ｐ1が２、３、４又は５から選択される２つの整数であり；
Ｒ6及びＲ7は、一緒に共有結合を形成し、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
【化３】
環又は３〜６員のシクロアルキル基を形成する）；
Ｒ4は、アルキル、アリール、又はヘテロアリール基を表し；
Ｒ5は、水素、アルキル、又はアルアルキル基を表す｝。
【請求項２】
Ｘが、３〜７炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つ以上の更なる同一又は異なる構成員を含むことができる、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｘが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−から選択される一つを含有することのできるアルキレン鎖を表す、請求項１又は２に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項４】
Ｘが、
【化４】
基（式中、ｎ1及びｐ1は、和ｎ1＋ｐ1が２、３、４及び５から選択される２つの整数であり；
Ｒ6及びＲ7は、一緒に共有結合を形成し、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
【化５】
環又は３〜４員のシクロアルキル基を形成する）を表す、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
ｎ１とｐ１が等しい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、
【化６】
基を表し、且つＸ’は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）−又は
【化７】
基を表し、そして
ｎ2及びｐ2は、和ｎ2＋ｐ2が、Ｘ’が−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ5)−又は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−基を表すときに３、４、５、６及び７から選択される整数であるか又は、Ｘ’が
【化８】
又は−(ＣＨ2)−基を表すときに２、３、４及び５から選択される整数であることを特徴とする整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ’が、
【化９】
基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ’が、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ5)−又は−(ＣＨ2)−基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ｎ２とｐ２が等しい、請求項６〜８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、アルキル基を表し又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜４員のシクロアルキル基を形成する、請求項１〜９の一つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、アルキル基を表す、請求項１〜１０の一つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、アルキル基を表す、請求項１〜１１の一つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、パラの位置にある、請求項１〜１２の一つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、メタの位置にある、請求項１〜１３の一つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6及びＲ7が、一緒に共有結合を形成する、請求項１〜１４の一つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6及びＲ7が、それらが結合している炭素原子と一緒に、
【化１０】
環を形成する、請求項１〜１４の一つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6及びＲ7が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル基を形成する、請求項１〜１４の一つに記載の化合物。
【請求項１８】
アルキル基が、メチル基を表す、請求項１〜１７の一つに記載の化合物。
【請求項１９】
下記より選択される一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるその塩：
１，１’−ブタン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
１，１’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝、
４，４’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−３，１−ジイル）］ビス（２−メチルベンゾニトリル）、
１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝。
【請求項２０】
１，１’−ペンタン−１，５−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝又は１，１’−（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン｝よりなる一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【化１１】
（式中の記号は、請求項１と同様である。）
【請求項２１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記よりなるステップを含む当該方法
(ｉ)２当量の一般式(II)のアリールヒダントイン
【化１２】
(式中、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に記載の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)を、一般式Ｇｐ1−Ｘ−Ｇｐ2(Ｇｐ1及びＧｐ2は、脱離基であり、Ｘは、前記の通りである)の誘導体と、強塩基の存在下で縮合させて、一般式(Ｉ)の化合物を形成し
【化１３】
(式中、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、請求項１に記載の通りであり、Ｒ1は、ニトロ基又はシアノ基である)；
任意で、Ｒ1がニトロ基であるならば、この方法は、下記の更なるステップを含むことができる；
(ii) ニトロ基を還元して、式(III)の化合物
【化１４】
を得、任意で、この方法は、下記から選択する更なるステップを含むことができる；
(iii) ステップ(ii)で得られた式(III)の化合物を、一般式Ｒ4−ＣＯＣｌ(Ｒ4は、請求項１に記載の通りである)の酸塩化物と反応させて、一般式(IV)の化合物
【化１５】
を得る；
(iv) ステップ(ii)で得られた式(III)の化合物を、一般式Ｒ4−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ(式中、Ｒ4は、請求項１に記載の通りである)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(Ｖ)の化合物
【化１６】
を得る；
任意で、Ｒ6及びＲ7が一緒に共有結合を形成する場合は、この方法は、更に、下記のステップを含むことができる：
(ｖ) Ｒ6及びＲ7が一緒に共有結合を形成し、それ故Ｒ6及びＲ7によって二重結合が形成された式(Ｉ)の化合物を酸化して、式(ＶＩ)の化合物
を得る。
【請求項２２】
医薬としての、請求項１〜２０の一つに記載の化合物。
【請求項２３】
有効成分として、請求項１〜２０の一つに記載の少なくとも一の式(Ｉ)の化合物を、製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２０の一つに記載の式(Ｉ)の化合物の、癌治療用の医薬の製造のための使用。
【請求項２５】
医薬が、ホルモン依存性の癌の治療用である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
医薬が、アンドロゲンレセプターを発現する癌の治療用である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
医薬が、乳癌又は前立腺癌の治療用である、請求項２４〜２６の一つに記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１２−５２４０５１（Ｐ２０１２−５２４０５１Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０５１９７（Ｐ２０１２−５０５１９７）
【出願日】平成２２年４月１６日（２０１０．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０００３１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１９１９４
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（５０９１２０４６９）イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ (51)
【氏名又は名称原語表記】ＩＰＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ａ．Ｓ．
【住所又は居所原語表記】６５ Ｑｕａｉ Ｇｅｏｒｇｅｓ Ｇｏｒｓｅ，Ｆ−９２１００ Ｂｏｕｌｏｇｎｅ Ｂｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１６日（２０１０．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０００３１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１９１９４
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（５０９１２０４６９）イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ (51)
【氏名又は名称原語表記】ＩＰＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ａ．Ｓ．
【住所又は居所原語表記】６５ Ｑｕａｉ Ｇｅｏｒｇｅｓ Ｇｏｒｓｅ，Ｆ−９２１００ Ｂｏｕｌｏｇｎｅ Ｂｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]