イミダゾ縮合化合物
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｚ、Ｚ1、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は、本明細書中に定義されたとおりである）に相当する化合物、ならびにその医薬製剤、製造方法、およびｐ３８により仲介される疾患の処置のための使用を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、p38タンパク質キナーゼ（「p38」）阻害剤としてのある種の複素環式化合物に関する。特に、本発明は、イミダゾ−置換された複素二環式化合物、これらの製造方法、これらを含む医薬製剤、およびこれらの使用方法に関する。
【０００２】
マイトジュン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）は、それらの基質を二重リン酸化により活性化するプロリン指向セリン／トレオニンキナーゼの一群である。キナーゼは、栄養および浸透圧ストレス、ＵＶ光、成長因子、エンドトキシンおよび炎症性サイトカインを包含する様々な信号により活性化される。MAPキナーゼの一群は、様々なアイソフォーム（例えばp38α、p38β、p38δおよびp38γ）を包含するp38キナーゼ群である。p38キナーゼは、他のキナーゼと同様にリン酸化および転写因子活性化の原因となり、それら自体は、物理的および化学的ストレス、炎症誘発性サイトカインおよび細菌性リポ多糖により活性化される。
【０００３】
より重要なのは、P38リン酸化の生成物が、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６を包含する炎症性サイトカインおよびシクロオキシゲナーゼ−２の産生を仲介することが示されていることである。これらサイトカインのそれぞれは、数多くの病状および状態に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、主として活性化された単球およびマクロファージにより産生されるサイトカインである。その過剰なまたは制御されない産生は、関節リウマチの病理学で原因的な役割を果たしている。より最近では、TNF産生の抑制は、炎症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、クローン病、多発性硬化症および喘息の処置に広い用途があることが示されている。
【０００４】
TNFは、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、および単純ヘルペスウイルスタイプ−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルスタイプ−２（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病および鼻気管炎（rhinotracheitis）等にも関連している。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化された単球およびマクロファージにより産生され、関節リウマチ、発熱および骨吸収の低下を包含する多くの病理生理学的応答で役割を果たしている。
【０００６】
p38キナーゼを阻害することによりこれらのサイトカインを抑制することは、これらの病状の多くを制御し、軽減させ、緩和するのに有益である。
【０００７】
一つの態様（ｉ）で、本発明は、式Ｉ
【化１３】
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合が単結合である場合、Ｚ1は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｃ５とＺ1の間の結合が二重結合である場合、Ｚ1は、Ｃであり；
Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−、−ＣＨＲ’―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）n―または―ＮＲ3−であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、Ｒ3は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合は、単結合または二重結合であり；
原子Ｃ８とＣ９の間の結合は、単結合または二重結合であり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）
により表される化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０００８】
別の態様で、本発明は、
（ii）式
【化１４】
（式中、
Ｒ2は、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、および場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）またはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−であり；
Ｙは、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアルキルから選択された１〜２個の基で置換されたフェニルである）
を有する（ｉ）の化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；あるいは
【０００９】
（iii）Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、該Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、（ii）の化合物；あるいは
【００１０】
（iv）式
【化１５】
（式中、Ｒ2は、（ii）で定義したとおりである）
を有する（ii）の化合物；あるいは
【００１１】
（ｖ）Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここでこのＲ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、（iv）の化合物；あるいは
【００１２】
（vi）Ｚが−Ｎ−である（ｉ）の化合物；あるいは
【００１３】
（vii）Ｚ1が−Ｃ−であり、Ｚ1とＣ５の間の結合が二重結合である（ｉ）または（vi）の化合物；あるいは
【００１４】
（viii）Ａが存在しないか、または−Ｏ−である（ｉ）、（vi）または（vii）のいずれか一つの化合物；あるいは
【００１５】
（ix）Ｒ1が水素である（ｉ）、（vi）〜（viii）のいずれか一つの化合物；あるいは
【００１６】
（ｘ）Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここでこのＲ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、（ｉ）、（vi）〜（ix）のいずれか一つの化合物；あるいは
【００１７】
（xi）Ｙが、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである、（ｉ）、（vi）〜（ix）のいずれか一つの化合物；あるいは
【００１８】
（xii）式Ｉａ
【化１６】
（式中、
Ｙは、アリールであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、存在しないか、またはＯであり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたアラルキルであり；Ｃ８とＣ９の間の結合は単結合または二重結合である）
を有する化合物；あるいは
【００１９】
（xiii）ＺがＮであり、Ａが−Ｏ−であり、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である（xii）の化合物；あるいは
【００２０】
（xiv）Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルであるか、またはＲ2が４−フルオロフェニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルである（xiii）の化合物；あるいは
【００２１】
（xv）ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である（xii）の化合物；あるいは
【００２２】
（xvi）Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がイソプロピルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；または
Ｒ2が４−フルオロベンジルであり、Ｙが２−クロロフェニルである
（xv）の化合物；あるいは
【００２３】
（xvii）式
【化１７】
を有する（ｉ）の化合物；あるいは
【００２４】
（xviii）ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである（xvii）の化合物；あるいは
【００２５】
（xix）式Ｉ（ｃ）
【化１８】
を有する（ｉ）の化合物；あるいは
【００２６】
（xx）ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである（xix）の化合物
を提供する。
【００２７】
式Ｉの化合物およびこれらの上記塩は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、インビトロでp38に対して効果的な活性を示す。したがって、これらの化合物は、炎症誘発性サイトカイン、例えばTNFおよびIL-1により仲介される病気の処置に使用できる。
【００２８】
したがって、もう一つの態様で、本発明は、p38により仲介される病気または状態を処置するための方法であって、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を、このような処置を必要とする患者に投与する方法に関する。
【００２９】
さらに別の態様で、本発明は、上記化合物の製造方法に関する。
【００３０】
さらに別の態様では、本発明は、p38により仲介される病気または状態を処置するのに有用な医薬の製造方法に関する。
【００３１】
ここで使用する用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状の飽和１価炭化水素基または分岐鎖状の飽和１価炭化水素基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、ペンチル、等を意味する。
【００３２】
用語「アリール」は、１価の単環式または二環式芳香族炭化水素基、好ましくは、場合により１個以上の置換基で独立して置換されたフェニルを意味する。アリール基が、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、好ましくはアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｙ−アリール、Ｙ−ヘテロアリール、Ｙ−シクロアルキル、Ｙ−ヘテロシクリル、Ｙ−ＯＲp−Ｙ−ＮＲpＲq、Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒp、−ＹＳ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より選択されるが、ここでＹは、存在しないか、またはＣ1〜Ｃ3アルキレン基であり、ＲpおよびＲqは、それぞれ互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される。より詳しくは、用語アリールは、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびこれらの誘導体を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
「アラルキル」は、基−ＲxＲy（Ｒxはアルキレン基であり、Ｒyは上に定義したアリール基である）、例えばベンジル、フェニルエチレン、等を意味する。
【００３４】
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素を有する飽和１価環式炭化水素基、例えばシクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、等を意味する。上に定義する飽和１価環式炭化水素基は、場合により、水素ではない１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ハロアルキル、ハロ、シアノアルキル、オキソ（すなわちカルボニル酸素）、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、および−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（ここでＸはＯまたはＮＲ”であり、ｎは０または１であり、Ｒ”は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたは場合により置換されたフェニルであり、Ｒ’はＨまたはアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）nＲ’（ここでｎは０〜２である）からなる群から選択される。より詳しくは、置換されたシクロアルキルの用語は、例えば置換されたシクロペンチル、置換されたシクロヘキシル、等を包含する。
【００３５】
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」または「ハロゲン」は、置換基に言及する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはクロロを意味する。
【００３６】
用語「ハロアルキル」は、１個以上の、同一であるかまたは異なったハロ原子で置換されたアルキル、例えば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、等を意味し、さらに、アルキル水素原子のすべてがフッ素原子に置き換わっているペルフルオロアルキルのようなアルキル基を包含する。
【００３７】
ここで使用する用語「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲａ−、−ＮＲｂＲｃおよびＳ（Ｏ）nＲｄ（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択された置換基で置き換えられている、上に定義するアルキル基を意味し、その際、ヘテロラジカルの付加点は炭素原子を通してであるが、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか；あるいはＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが付加している窒素原子と共に、ヘテロシクロもしくはヘテロアリールを形成し；ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−メチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、等があるが、これらに限定するものではない。Ｒａが水素である場合、基−ＯＲａは、「ヒドロキシアルキル」とも呼ばれ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチルおよび２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子を有する１価の単環式または二環式基を意味し、ヘテロアリールが二環系であり、環の一方が炭素環式および／または非芳香族である場合、ヘテロアリール基の付加点は、ヘテロアリール環上であることが理解される。ヘテロアリール環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、Ｙ−アリール、Ｙ−ヘテロアリール、Ｙ−シクロアルキル、Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲ’、−ＹＮＲ’Ｒ”、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ’、−Ｙ−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’Ｒ”、および−Ｙ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から互いに独立して選択された、１個以上の置換基で、好ましくは１または２個の置換基で置換されており、ここでＹは、存在しないか、またはＣ1〜Ｃ3アルキレン基であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。より詳しくは、用語ヘテロアリールは、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、およびこれらの誘導体を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「一置換されたアミノ」は、基−ＮＨＲｅを意味し（ここでＲｅは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである）、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、フェニルアミン、ベンジルアミン、等である。同様に、用語「二置換されたアミノ」は、基−ＮＲｇＲｈを意味し、ここで、ＲｇおよびＲｈは、互いに独立してアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、これらが付加している窒素原子と共に、複素環を形成する。代表的な例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチル−エチル）アミノ、ピペラジニル、等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）n（ｎは、０〜２の整数である）から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである飽和環式基を意味し、その際、１または２個のＣ原子は、場合によりカルボニル酸素原子を含んでもよく、例えば環中の１または２個の原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）−の部分であってもよい。ヘテロシクリル環は、場合により独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、および−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、ＸはＯまたはＮＲ’であり、ｎは０または１であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたは場合により置換されたフェニルであり、Ｒ’はＨまたはアルキルである）、Ｙ−アリール、Ｙ−ヘテロアリール、Ｙ−シクロアルキル、Ｙ−ヘテロシクリル、Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒp、−ＹＳ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲpＲq、から選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｙは存在しないかまたはＣ1〜Ｃ3アルキレン基であり、ＲpおよびＲqは、それぞれ互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される。より詳しくは、用語ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびそれらの誘導体を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｒを意味し、ここでＲｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。
【００４２】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」または「ヘテロアラルキルオキシ」は、基ＯＲを意味し（ここで、Ｒは、それぞれ上に定義したアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）、例えばメトキシ、フェノキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシ、ベンジルオキシ、等である。
【００４３】
本明細書で記載する式に結合が二重結合として現れ、その際、２個の結合の一方が、
【化１９】
のように破線として記載される場合、他に特別な指示がない限り、この記号は、この結合が、隣接する原子に対して適宜選択される、場合により単結合または二重結合であってもよいことを意味する。したがって、「破線は結合である」と記載されている場合、これは二重結合が存在することを意味し、「破線は結合ではない」と記載されている場合、これは単結合が存在することを意味する。
【００４４】
「離脱基」とは、合成有機化学で通常それに関連する意味、すなわち求核試薬により置き換えられ得る原子または基を意味し、ハロ（例えばクロロ、ブロモおよびヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、等が挙げられる。
【００４５】
「薬学的に許容され得る添加剤」とは、医薬組成物の製造において有用であって、一般的に安全であり、無毒性であり、生物学的にも、他の観点からも好ましくないものではない添加剤を意味し、獣医用ならびにヒト用医薬用途に許容され得る添加剤を包含する。本明細書および請求項で使用する「薬学的に許容され得る添加剤」は、このような添加剤の１種以上を包含する。
【００４６】
ある化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等で形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、等で形成される酸付加塩、あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等と配位する場合に形成される塩が挙げられる。
【００４７】
「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書では互換的に使用され、このようなプロドラッグを哺乳動物被検体に投与した時に、式Ｉで示される活性な親薬物をインビボで放出するすべての化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する１個以上の官能基を修飾し、その修飾部がインビトロで開裂し、親化合物が放出されるように製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノまたはスルフィドリル基が、インビトロで開裂して遊離のヒドロキシ、アミノまたはスルフィドリル基をそれぞれ再生することができるいずれかの基に結合している式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えばアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、等を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
「保護基」は、分子中の反応性基に付加した時に、その反応性をマスク、抑制または阻止する原子団を意味する。保護基の例は、T.W. Green and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, （Wiley, 2nd ed. 1991）およびHarrison and Harrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 （John Wiley and Sons, 1971-1996）に記載されている。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、等がある。代表的なヒドロキシ保護基としてはヒドロキシ基をアシル化またはアルキル化する保護基、例えばベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルがある。
【００４９】
病気を「処置すること」または「処置」は、（１）病気を阻止すること、すなわち病気にさらされる可能性があるか、または病気になりやすいが、まだ病気を経験していないか、または症状を示していない哺乳動物に、病気の臨床的症状を引き起こさないこと、（２）病気を抑制すること、すなわち病気またはその臨床的症状の進行を止めるか、または遅らせること、または（３）病気を緩和すること、すなわち病気またはその臨床的症状を後退させることを包含する。
【００５０】
「治療的有効量」は、病気を処置するために哺乳動物に投与した時に、その病気を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、病気およびその重度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重、等により異なる。
【００５１】
一つの実施態様で、本発明は、式
【化２０】
（式中、Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｙ、ならびにＣ５とＺ1の間の結合およびＣ８とＣ９の間の結合は、上に定義したとおりである）により表される化合物を提供する。
【００５２】
式Ｉの好ましい化合物としては、Ａが、存在しないか、または−Ｏ−であり、ＺおよびＺ1の両方がＮであり、Ｙがアリールであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、式（Ｉ）の化合物に関して上に定義したとおりである化合物が挙げられる。より好ましい化合物は、ＺがＮであり、Ｃ５とＺ1の間の結合が二重結合になるようにＺ1がＣであり、Ａが存在しないかまたは−Ｏ−であり、Ｙがアリール（より好ましくは場合により置換されたフェニル）であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が式Ｉの化合物に関して上に定義したとおりである、式Ｉの化合物である。
【００５３】
さらに好ましい化合物は、式Ｉ（ａ）
【化２１】
（式中、ＺがＮであり、Ａが存在しないかまたは−Ｏ−であり、Ｙが場合により置換されたフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が上に定義したとおりである）の化合物である。
【００５４】
最も好ましい化合物は、ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｙがハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、または置換されたフェニルもしくはベンジルである、式Ｉ（ａ）の化合物である。
【００５５】
特に好ましい化合物は、Ａが存在せず、Ｙがハロで置換されたフェニルであり、破線が二重結合であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がアルキル（より好ましくは、場合によりヒドロキシ、メトキシまたはメチルスルホニルで置換された低級アルキル）、ヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル（より好ましくは、場合によりメトキシで置換された、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、場合により置換されたヘテロシクリル（より好ましくは、場合により置換されたピペリジニル）、または置換されたフェニルもしくはベンジル（より好ましくは、ハロで置換された、フェニルまたはベンジル）である、式Ｉ（ａ）の化合物である。下記の表Ｉに、式Ｉ（ａ）の代表的な化合物の幾つかを挙げる。
【００５６】
本発明の他の代表的な化合物は、式Ｉ（ｂ）
【化２２】
（式中、Ｒ1、Ｚ、Ｒ2、ＡおよびＹは、式（Ｉ）およびＩ（ａ）に関して上に定義したとおりである）の化合物である。
【００５７】
本発明のさらに他の代表的な化合物は、式Ｉ（ｃ）
【化２３】
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＹは、式（Ｉ）およびＩ（ａ）に関して上に定義したとおりである）の化合物である。
【００５８】
式Ｉ（ｃ）の好ましい化合物（１２）は、ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである。質量スペクトルは、ＭＨ＋３９９である。
【００５９】
表１
式Ｉ（ａ）の代表的な化合物は、破線が結合であり、ＺがＮであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2、ＡおよびＹの意味が下記の表に示される化合物である。
【００６０】
【化２４】
【００６１】
式Ｉ（ａ）の好ましい化合物（１３）は、ＺがＮであり、破線が結合ではなく、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｙが２−クロロフェニルである化合物である。ＭＨ＋３９６、M.P.１６９．３〜１７５．８℃。
【００６２】
式Ｉ（ａ）の特に好ましい化合物は、上記表１の化合物（３）および（７）である。
【００６３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができ、本発明の範囲内に入る。さらに、上記のように、本発明は、これらの化合物のすべての薬学的に許容され得る塩を、これらの化合物のプロドラッグ形態および純粋なキラル形態であろうと他の形態の混合物のラセミ混合物であろうとすべての立体異性体と共に包含する。
【００６４】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩をさらに形成することができる。これらの形態のすべてが、本発明の範囲内に入る。
【００６５】
式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、等から誘導される塩、ならびに有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、等から誘導される塩を包含する。このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、等が挙げられる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩（例えばBergeら、「Pharmaceutical Salts」J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）も含まれる。
【００６６】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、通常の様式で塩を形成することにより、製造することができる。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を通常の様式で単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態と、特定の物理的特性、例えば極性溶媒に対する溶解度においてある程度異なる場合があるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的についてそれらのそれぞれの遊離塩基と等価である。
【００６７】
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、金属イオンまたはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたは有機アミンを用いて形成することができる。陽イオンとして使用される金属イオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、等が挙げられる。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロロカイン（chlororocaine）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン（例えば上記Bergeら参照）である。
【００６８】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、通常の様式で塩を形成することにより、製造することができる。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を通常の様式で単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、それらのそれぞれの塩形態と、特定の物理的特性、例えば極性溶媒に対する溶解度においてある程度異なる場合があるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的についてそれらのそれぞれの遊離酸と等価である。
【００６９】
本発明の化合物は、様々な方法により、当業者には周知の手順を使用して製造することができる。下記のスキームは、本発明の化合物の製造方法を例示し、ここで使用される略号は下記の意味を有する。
ＭＣＰＢＡ：m-クロロ安息香酸
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
【００７０】
スキーム１は、保護されたチオピリジン−５−カルボキシレート１から出発し、式Ｉ（ａ）（１）の化合物（破線が結合ではない式Ｉ（ａ）の化合物）を合成する一般的な方法を記載するが、その際、ＲpおよびＲpａは、保護基、例えば低級アルキルおよびベンジルであり、ＲＬは、離脱基、例えばハロである。保護基および離脱基は、上記にそれぞれ定義してある。このスキームのカルボキシレート１から化合物５を製造する一般的な方法は、ＷＯ０１２９０４２およびＷＯ０１２９０４１に記載されている。
【００７１】
化合物１をトリエチルアミンおよび水性アンモニウムで処理し、化合物２を得る。化合物２を水素化アルミニウムリチウムまたはこの分野で周知の他の還元剤で還元し、化合物３を得る。化合物３を活性化酸化マンガン粉末で、またはこの分野で周知の他の酸化方法により処理することにより、アルデヒド４に酸化する。化合物４を一般式−Ａ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲz（式中、ＡおよびＹは上に定義したとおりであり、Ｒzは低級アルキル、アリールまたはシクロアルキルである）で示されるエステルと反応させ、ピリミジノン５を得る。
【００７２】
化合物５をＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミドと反応させ、フタルイミド６を得る。フタルイミド６をヒドラジン一水和物と共に攪拌し、化合物７を純粋な形態で単離する。化合物７を、トリメチルアルミニウムと反応させて三環式スルフィド８に環化する。
【００７３】
三環式スルフィド８を一般式−ＮＨ2Ｒ1Ｒ2で示されるアミンと直接反応させ、一般式Ｉ（ａ）（１）の化合物を得ることができる。
【００７４】
【化２５】
【００７５】
スキーム２は、上記のスキーム１から得たアルデヒド４から出発し、これをＤＰＭＵ中で、一般式ＣＮ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ（式中、ＡおよびＹは上に定義したとおりである）で示されるシアニドおよび炭酸カリウムと共に加熱し、アミノピリドピリミジン９を得る、式Ｉ（ａ）（２）の化合物（破線が結合である式Ｉ（ａ）の化合物）を合成する一般的な方法を記載する。化合物９をトリエチルアミンおよび１，２−ジクロロエチルエチルエーテルで処理し、式１０で示されるスルフィドを得る。
【００７６】
次いで、スキーム１に記載する方法により、化合物１０を対応するスルホキシド１１に酸化する。次いで、スルホキシド１１を式−ＮＨ2Ｒ1Ｒ2で示されるアミンと反応させ、一般式Ｉ（ａ）の化合物を得る。あるいは、スルフィド１０を−ＮＨ2Ｒ1Ｒ2と直接反応させ、一般式Ｉ（ａ）（２）の化合物を得ることもできる。
【００７７】
【化２６】
【００７８】
スキーム３は、化合物１２から出発し、式Ｉ（ｃ）の化合物を製造する一般的な方法を記載する。化合物１２は、ＷＯ０１２９０４２およびＷＯ０１２９０４１に記載されている方法により製造される。
【００７９】
【化２７】
【００８０】
化合物１２をトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミドで処理し、化合物１３を得る。次いで、化合物１３をヒドラジン水和物と反応させて化合物１４を得、次いでこれをトリメチルアルミニウム溶液と反応させ、化合物１５を得る。化合物１５を式−Ｈ2ＮＲ1Ｒ2で示されるアミンと反応させ、一般式Ｉ（ｃ）の化合物を得る。あるいは、化合物１５を３−クロロ過安息香酸で酸化し、対応するスルホキシド（スキーム中には示していない）を得、次いでこれをアミン−ＮＲ1Ｒ2と反応させ、所望の式Ｉ（ｃ）の化合物を得ることもできる。
【００８１】
本発明の化合物のこれらの製造方法も本発明の目的であり、下記の方法を含む。
【００８２】
（ｉ）式Ａの化合物を式ＣＮ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ（式中、Ａ、ＺおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルおよびベンジルから選択される）で示されるシアニドと反応させて式Ｂの化合物を得ること；
【００８３】
【化２８】
【００８４】
ｂ）化合物Ｂを、トリエチルアミン、トリアルキルアミン塩基、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択された試薬および１，２−ジクロロエチルエーテルと反応させて化合物Ｃを得ること；
【００８５】
【化２９】
【００８６】
ｃ）化合物Ｃを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して化合物Ｄを得ること；および
【００８７】
【化３０】
【００８８】
ｄ）化合物Ｄを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得る
ことを含む、請求項１の化合物の製造方法。
【００８９】
（ii）
ａ）式Ｅ（式中、Ｚ、ＡおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルまたはベンジルである）の化合物を、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミドから選択された試薬と反応させて化合物Ｆを得ること；
【００９０】
【化３１】
【００９１】
ｂ）化合物Ｆをヒドラジンと反応させて化合物Ｇを得ること；
【００９２】
【化３２】
【００９３】
ｃ）化合物Ｇをトリメチルアルミニウムと反応させて化合物Ｈを得ること；
【００９４】
【化３３】
【００９５】
ｄ）場合により化合物Ｈを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して対応するスルホキシドを得、このスルホキシドを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得ること
を含む、請求項１の化合物の製造方法。
【００９６】
式Ｉの化合物および式Ｉの塩基性化合物の酸との薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経腸的に、例えば経口的に錠剤、コーティング錠、糖剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経鼻的に、例えば鼻噴用スプレーの形態で、または直腸内に、例えば坐剤の形態で投与することができる。しかし、これらの医薬製剤は、非経口的に、例えば注射液剤の形態で投与することもできる。
【００９７】
式Ｉの化合物およびこれらの上記薬学的に許容され得る塩は、医薬製剤製造用の薬学的に不活性な有機または無機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等を、例えば、錠剤、糖剤および硬ゼラチンカプセル剤用の担体などとして使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば植物油、ろう状物、脂肪、半固体および液体ポリオール、等であるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常は担体を必要としない。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、等である。坐剤に適切な担体は、例えば天然または硬化油、ろう状物、脂肪、半液体または液体ポリオール、等である。
【００９８】
医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスク剤または抗酸化剤も含むことができる。医薬製剤は、式Ｉの化合物およびこれらの上記薬学的に許容され得る塩以外の、治療的に有用な物質も含むことができる。
【００９９】
式Ｉの化合物または式Ｉの塩基性化合物の酸との薬学的に許容され得る塩を、適合性のある医薬担体材料と共に含む医薬も、これら化合物または塩の１種以上、および望ましい場合、１種以上の他の治療的に有用な物質を、適合性のある医薬担体と共にガレヌス製剤投与形態中に取り入れることを含む、このような医薬の製造方法と同様に、本発明の目的の一つである。
【０１００】
前に記載したように、式Ｉの化合物およびこれらの上記薬学的に許容され得る塩は、本発明により、治療的に活性な物質として、特に抗炎症剤として、または移植手術に続く拒絶反応を阻止するために使用することができる。投与量は、広い限度内で変えることができるが、無論、それぞれの特別な症例における個別の必要条件に適合させる。一般的に、成人に投与する場合、都合の良い一日量は、約０．１mg/kg〜約１００mg/kg、好ましくは約０．５mg/kg〜約５mg/kgにすべきである。一日量は、１回量または分割量で投与することができ、さらに投与量の上限は、指示されていることが分かった場合には、超えることができる。
【０１０１】
最後に、式Ｉの化合物およびこれらの上記薬学的に許容され得る塩の、医薬を製造するための、特に炎症性、免疫学的、腫瘍学的、気管支肺、皮膚科学的および心臓血管の障害の処置または予防における、喘息、中枢神経系障害または糖尿病合併症の処置における、あるいは移植手術に続く拒絶反応の阻止のための医薬を製造するための使用も本発明の目的である。
【０１０２】
式Ｉの化合物は、ヒトまたは他の哺乳動物における、このような哺乳動物による過剰の制御されないTNFまたはp38キナーゼ産生により悪化するか、または引き起こされるあらゆる障害または病状（ただし、これらに限定するものではない）の処置に有効であろう。したがって、本発明は、サイトカインにより仲介される病気の処置方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体をサイトカインの抑制に有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、被検体における炎症の処置に、および発熱の処置用の解熱薬として使用するのに有用であるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、および他の関節炎症状を包含する（ただし、これらに限定するものではない）関節炎の処置に有用である。このような化合物は、成人呼吸困難症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、および慢性肺炎症性疾患を包含する肺の障害または肺の炎症の処置に有用であろう。これらの化合物はまた、敗血症、感染症ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染または悪性腫瘍による二次性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による二次性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、肺炎、およびヘルペスウイルスを包含するウイルスおよび細菌感染の処置にも有用である。これらの化合物はまた、骨吸収病、例えば骨粗鬆症、内毒素ショック、トキシックショック症候群、再潅流損傷（reperfusion injury）、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶を包含する自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓症、鬱血性心不全および心臓再潅流損傷を包含する心臓血管病、腎再潅流損傷、肝臓病および腎炎、および感染による筋肉痛の処置にも有用である。
【０１０４】
これらの化合物は、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚に関連する状態、例えば乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、および瘢痕組織形成の処置にも有用である。本発明の化合物は、胃腸状態、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎の処置にも有用である。これらの化合物は、眼病、例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼のしゅう明、および眼の組織に対する急性損傷の処置にも有用である。本発明の化合物は、新形成を包含する血管新生；転移；眼科学的状態、例えば角膜移植片拒絶、眼の新生血管形成、損傷または感染に続く新生血管形成を包含する網膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症および新生血管緑内障；潰瘍性疾病、例えば胃潰瘍；病理学的な、ただし悪性ではない状態、例えば小児血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫および無血管性壊死を包含する血管腫；糖尿病性ネフロパシーおよび心筋症；ならびに女性の生殖系障害、例えば子宮内膜の処置にも有用であろう。本発明の化合物は、シクロ−オキシゲナーゼ−２の産生を阻止するのにも有用である。
【０１０５】
ヒトの処置に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類、等を包含するペット、外来動物および家畜類の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物としては、馬、犬および猫が挙げられる。
【０１０６】
本化合物は、他の慣用の抗炎症剤と、部分的にまたは完全に置き換わって、例えばステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、NSAID、DMARDS、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4アンタゴニストおよびＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤と共に、共治療（co-therapy）にも使用できる。
【０１０７】
ここで使用する用語「TNFにより仲介される障害」とは、TNF自体の制御により、あるいはTNFが別のモノカイン、例えばIL-1、IL-6またはIL-8（ただし、これらに限定されるものではない）を放出させることにより、TNFが役割を果たすすべての障害および病気状態を意味する。例えば、IL-1が主成分であり、その産生または作用がTNFに応答して悪化するかまたは分泌される、病気状態は、したがって、TNFにより仲介される障害といえる。
【０１０８】
ここで使用する用語「p38により仲介される障害」とは、p38自体の制御により、あるいはp38が別の因子、例えばIL-1、IL-6またはIL-8（ただし、これらに限定されるものではない）を放出させることにより、p38が役割を果たすすべての障害および病気状態を意味する。例えば、IL-1が主成分であり、その産生または作用がp38に応答して悪化するかまたは分泌される、病気状態は、したがって、p38により仲介される障害といえる。
【０１０９】
TNF−βは、TNF−α（カケクチン（chachectin）とも呼ばれる）と近接した構造上の相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応答を誘発し、また同じ細胞レセプタ−に結合するので、TNF−αとTNF−βの両方の合成が本発明の化合物により阻害され、それゆえ、ここでは他に指示がない限り、一括して「TNF」と呼ぶことにする。
【０１１０】
例
例１（化合物１２）
【化３４】
【０１１１】
この例は、式Ｉ（ｃ）の化合物の製造を例示する。
【０１１２】
【化３５】
【０１１３】
工程１
ピリミジノンＡ３．０g（７．８４mmol）、トリフェニルホスフィン４．１２g（１５．７mmol）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミド４．１２g（１５．７mmol）の１，４−ジオキサン４５mL中の懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート２．７３g（２．５mL、１５．７mmol）の１，４−ジオキサン１０mL中の溶液を、５℃で２０分間かけ、滴下漏斗を通して滴加した。この懸濁液を５℃で１時間、次いで室温で一晩攪拌したが、この時点で懸濁液は黄色の溶液に変化した。この溶液を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中７．５％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、フタルイミド１を３．９２g得た（収率９０％）。
【０１１４】
工程２
【化３６】
【０１１５】
工程１から得たフタルイミド１の１．５g（２．７mmol）とヒドラジン水和物２．０mLのメタノール１００mL中の混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、残留物をクロロホルムと水の間で分配した。クロロホルム溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。生成物を、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体２を１．０g得た（収率８７％）。
【０１１６】
工程３
【化３７】
【０１１７】
化合物２の１．５６g（３．７mmol）のトルエン３０mL中溶液に、トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ、４．６mmol）２．３mLを滴加した。この反応混合物を反応完了まで１時間還流加熱した。トルエンを真空中で除去し、残留物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌの１００mLおよび氷１００gでクエンチした。酢酸エチル２００mLを加え、混合物を濾過した。集めた固体を酢酸エチル２００mLおよび水２００mLと再度混合した。これを１５分間攪拌し、濾過した。この操作をもう一度繰り返した。３回の濾液すべてを一つに合わせ、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに１回抽出した。一つに合わせた酢酸エチル溶液（約８００mL）をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させ、三環式化合物３を１．４g得た（明黄色固体、収率９４％）。
【０１１８】
工程４
【化３８】
【０１１９】
三環式スルフィド３の０．１７１g（０．４２mmol）のジクロロメタン２０mL中溶液を５℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（最大７７％）０．０９４g（０．４２mmol）を加えた。この混合物を反応完了まで３０分間攪拌し、溶液を飽和水性Ｎａ2ＳＯ3中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２ｘ７５mL）で抽出した。次いで、ジクロロメタンを低温飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去し、スルホキシド０．１７gを回収した（収率９６％）。このスルホキシドをトランス−４−アミノシクロヘキサノール０．２１g（１．８mmol）およびＮＭＰ１mLと混合し、１２０℃の油浴中で反応完了まで４５分間熱した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０mL）で抽出した。次いで、一つに合わせた酢酸エチル溶液を水（３ｘ３０mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去し、回収した残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ3Ｎ（１／９／０．４）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１３を１９mg得た（質量スペクトルＭ＋１＝３９９）。
【０１２０】
例２（化合物１３）
この例は、スキーム１に記載する手順にしたがう式Ｉ（ａ）の化合物の製造を例示する。
【０１２１】
工程１
【化３９】
【０１２２】
ピリミジノンＢ３．０g（９．８８mmol）、トリフェニルホスフィン５．１８g（１９．８mmol）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミド３．７８g（１９．８mmol）の１，４−ジオキサン４５mL中の懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート２．７３g（２．５mL、１５．７mmol）の１，４−ジオキサン１０mL中の溶液を、５℃で２０分間かけ、滴下漏斗を通して滴加した。この懸濁液を５℃で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。この懸濁液を濾過し、固体をメタノール、次いでエーテルで洗浄した。白色固体２．１７gが所望の物質であった。濾液を、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をさらに１．２g得た。４の総収率は７１％であった。
【０１２３】
工程２
【化４０】
【０１２４】
フタルイミド４の１．２g（２．５mmol）のメタノール１００mL中懸濁液に、ヒドラジン一水和物６mLを加えた。これを室温で一晩攪拌したところ、懸濁液が透明な黄色溶液になった。この混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミノエチルピリドン５を０．４８g得た（収率５５％）。
【０１２５】
工程３
【化４１】
【０１２６】
化合物５の０．４８g（１．４mmol）のトルエン１０mL中溶液に、トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ、１．７６mmol）０．８７mLを滴加した。この反応混合物を反応完了まで２時間還流加熱した。トルエンを真空中で除去し、残留物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ５０mLでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ７５mL）で抽出した。一つに合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させ、三環式化合物６を０．３６g得た（収率８０％）。
【０１２７】
工程４
【化４２】
【０１２８】
化合物６の０．１g（０．３mmol）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール０．３２５g（１mmol）のＮＭＰ０．５mL中の混合物を２００℃の砂浴（加熱マントル）中で１４時間加熱した。冷却後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出した。一つに合わせた有機溶液を水（３ｘ５０mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去し、生成物を、５％〜２０％勾配のジクロロメタン中メタノールで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１３を０．１０２g得た（質量スペクトルＭ＋１＝３９６、ＭＰ＝１６９．３〜１７５．８℃）。
【０１２９】
例３（化合物１）
【０１３０】
【化４３】
【０１３１】
工程１
４−アミノ−２−ベンジルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４４】
【０１３２】
アルデヒド７の５g（２０．４mmol）、２−クロロベンジルシアニド３．７１g（２４．４mmol）および炭酸カリウム１８g（１３０mmol）のＤＭＰＵ５０mL中の混合物を１１０℃の油浴中、反応が完了するまで３時間加熱した。この混合物を水６００mL中に注ぎ込み、酢酸エチル３００mLで抽出した。有機溶媒を水（３ｘ２５０mL）で洗浄し、ヘキサン２００mLで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、シリカの短いプラグを通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。残留固体を酢酸エチル５０mL中で３０分間攪拌した。固体を濾別し、少量の酢酸エチルで洗浄し、アミノピリドピリミジン８を２．２３g回収した。濾液を濃縮し、残留物をヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ベンジルスルファニル−６−（２−クロロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミン８を０．６２gさらに得た（総収率３７％）。
【０１３３】
工程２
【化４５】
【０１３４】
アミン８の３g（７．９mmol）、トリエチルアミン４．８g（６．６mL、４７．６mmol）、水５mLおよびアセトニトリル５０mLの混合物に、１，２−ジクロロエチルエチルエーテル合計４．０mL（３２mmol）を、反応が完了するまで６時間（最初の２時間は１当量／時間で、続く４時間は０．５当量／時間）かけて加えた。この混合物を室温で一晩放置し、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００mL）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させた。ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、スルフィド９を２g得た（収率６３％）。
【０１３５】
【化４６】
【０１３６】
化合物９の０．０５６g（０．１４mmol）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール０．０５３g（０．４６mmol）のＮＭＰ１mL中の混合物を２０５℃の砂浴（加熱マントル）中で１４時間加熱した。冷却後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出した。一つに合わせた有機溶液を水（３ｘ５０mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去し、所望の化合物１（化合物１）０．３９gを得た（質量スペクトルＭ＋１＝３９４、ＭＰ＝１１６〜１１９℃）。
【０１３７】
工程４
【化４７】
【０１３８】
場合により、スルフィド９の２g（５mmol）のジクロロメタン６０mL中の冷却溶液に、５℃で、３−クロロ過安息香酸（最大７７％）１．１１g（５mmol）を加えた。この反応は３時間で完了し、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機溶液を１０％水性ＮａＨＳＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去した後、スルホキシド１０を２g回収した（収率９６％）。対応するメチルスルホキシドは類似の様式で（ＢｎをＭｅに置き換えて）製造した。次いで、上記の工程４に記載するようにしてスルホキシド１０を化合物１に変換した。
【０１３９】
例４（化合物３）
【化４８】
【０１４０】
１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン（１５）の製造
工程１
ベンジル１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバメート
【化４９】
【０１４１】
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン１１（４１．２g、２１６．５mmol）およびトリエチルアミン（５１．３mL、３６９mmol）のテトラヒドロ６００mL中の０℃溶液に、ベンジルクロロホルメート（３１mL、２１７mmol）を３０〜４５分間かけて、反応温度を５〜１０℃に維持するような速度で滴加した。加えた後、反応混合物を室温に温め、１２時間攪拌した。溶媒および揮発成分を減圧下で除去した。次いで、水（５００mL）および酢酸エチル（１．２Ｌ）を加え、反応混合物を２つの相の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１５０mL）で洗浄し、次いで乾燥させた（食塩水、ＭｇＳＯ4）。溶剤を蒸発させることにより、黄褐色の液体が得られたので、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−３０／７０〜ＥｔＯＡｃ１００）で精製し、アミン１２を白色固体として得た（質量スペクトルＭ＋＝３２４、ＭＰ＝７９．１〜７９．６℃）
【０１４２】
工程２
ベンジルピペリジン−４−イルカルバメート
【化５０】
【０１４３】
ベンジルアミン１２（２７．８g、８５．７mmol）を塩化メチレン４００mLに室温で溶解させ、１−クロロエチルクロロホルメート（２５．４g、１７８mmol）の塩化メチレン５０mL中の液を滴下漏斗を通して滴加した。加えた後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒および揮発成分を減圧下で除去し、メタノール（５００mL）を加えた。反応混合物を攪拌しながら１時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。反応溶液を真空蒸発させることにより、ピペリジン１３を２６．３g灰色がかった白色の固体として得た（質量スペクトルＭ＋１＝２３５、ＭＰ＝１９０．７〜１９２．２℃）。
【０１４４】
工程３
ベンジル１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化５１】
【０１４５】
保護されたピペリジン１３（１０g、４２．７mmol）およびトリエチルアミン（１２mL、８６．７mmol）を塩化メチレン５００mLに室温で溶解させた。メタンスルホニルクロリド（４．３mL、５５．５mmol）の塩化メチレン中の液を滴下漏斗を通して滴加した。加えた後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶剤および揮発成分を減圧下で除去した。酢酸エチル（５００mL）および塩酸の水溶液（０．５Ｍ、３５０mL）を加えた。反応混合物を２つの相の間で分配し、水層を除去した。有機層を塩酸の水溶液（０．５Ｍ、２ｘ、１００mL）で、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｘ、１００mL）で再度洗浄した。次いで、反応溶媒を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させることにより、メタンスルホンアミド１４を９．２g得た（ＭＰ＝１４８．６〜１５２．８℃）
【０１４６】
工程４
１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン
【化５２】
【０１４７】
５００mL丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、メタンスルホンアミド１４（９．２g、２９．５mmol）をテトラヒドロ２００mLに室温で溶解させた。次いで、炭素上パラジウム（１０％、２〜３g）を加え、反応容器を水素ガスで掃気した（３ｘ）。水素気泡を反応フラスコ中に導入し、溶液を１５時間攪拌した（必要であれば、触媒および水素気泡を追加する）。塩化メチレン（１００mL）を反応混合物に加え、セライトパッドを通して混合物を濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、所望のアミン１５を４．６３g得た（質量スペクトルＭ＋１＝１７９、ＭＰ＝６５．３〜６５．７℃）。
【０１４８】
工程５
例３から得たスルホキシド１０の０．６g（１．４３mmol）および１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン１５の０．５１g（２．８６mmol）のＮＭＰ１mLの混合物を７０〜８０℃に１時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７５mL）で抽出した。［出発材料１５および生成物は、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で同じＲｆ値を有しており、反応生成物の質量スペクトルは、Ｍ＋１＝４５７であった］。有機溶液を水（２ｘ７５mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中３０％酢酸エチルで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製することにより、生成物０．４７３g（収率７３％）が得られた。これをジクロロメタン１mLに溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル１．２４mLを加えた。この懸濁液を３０分間攪拌し、濾過し、エーテルで洗浄することにより、化合物３を０．４７g得た。（質量スペクトルＭ＋１＝４５７、ＭＰ＝１８８〜１９４℃）
【０１４９】
例５（化合物２）
【化５３】
【０１５０】
例３から得たスルホキシド１０の０．７g（１．６７mmol）および４−アミノテトラヒドロピラン０．８４g（８．４mmol）のＮＭＰ１mL中の混合物を１０分間攪拌した。反応は発熱反応であり、１０分間で完了した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させた。精製を、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで行うことにより、生成物０．４６g（収率７３％）を得た。この固体をジクロロメタン１mLに入れ、１ＭＨＣｌ／エーテル１．４５mLと混合し、この混合物を１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、化合物２を０．４８g得た。（質量スペクトルＭ＋１＝３８０、ＭＰ＝２１１〜２１４℃）
【０１５１】
例６（化合物５）
【化５４】
【０１５２】
４−アミノテトラヒドロチオピラン−ジオキシドの製造
工程１
４−アミノテトラヒドロチオピラン
【化５５】
【０１５３】
テトラヒドロチオピラン−４−オン１６の５g（０．０４３モル）、酢酸ナトリウム三水和物２９．２６g（０．２１５モル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩１４．９g（０．２１５モル）のエタノール２００mL中の懸濁液混合物を、反応完了まで６時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去した。残留物を氷水４００mLで希釈し、酢酸エチル３ｘ１５０mLで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、チアノンオキシム１７（白色固体）５．６g（定量的収率）を得た。
【０１５４】
【化５６】
【０１５５】
１ＭＬＡＨ／ＴＨＦ７６mL（０．０７６モル）に、チアノンオキシム１７の２g（０．０１５モル）のＴＨＦ３０mL溶液を滴加した。加えた後、この混合物を還流下で７時間、次いで室温で一晩攪拌した。この懸濁液を冷却し、水２．９mL、続いて１５％水性水酸化ナトリウム２．９mL、次いで水８．７mLを注意深く滴加した。この懸濁液を３０分間攪拌し、セライト上で濾過し、酢酸エチル２００mLで洗浄した。濾液を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ（＜５０℃）、４−アミノテトラヒドロチオピラン１８を１．６２g（収率９２．３％）得た。
【０１５６】
工程３
【化５７】
【０１５７】
４−アミノテトラヒドロチオピラン１８の２．３g（０．０１９７モル）の１ＮＮａＯＨ２５mL懸濁液に、ベンジルクロロホルメート３．１４mL（３．７５g、０．０２２モル）を５℃で滴加した。直ちに固体が形成された。加えた後、この混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、水で洗浄した。続いてヘキサン（５０mL）で洗浄した。乾燥（空気乾燥）後、生成物１９を４．４g（収率８８％）得た（質量スペクトルＭ＋１＝２５２）。
【０１５８】
工程４
【化５８】
【０１５９】
スルフィド１９の４０g（０．１５９モル）のジクロロメタン２００mL溶液に、室温で、３−クロロ過安息香酸７５g（０．３３モル）を少量ずつ加えた。反応は発熱反応であった。反応混合物を一晩攪拌した。混合物を水性飽和Ｎａ2ＳＯ3（２ｘ１５０mL）、次いでＮａＨＣＯ3（３ｘ１５０mL）で洗浄した。次いで、有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、スルホン２０を３７．５g得た（収率８３％）。
【０１６０】
【化５９】
【０１６１】
Parrボトル中でＮ−ベンゾイルオキシカルボニル−スルホン２０の１０g（０．０２６モル）のエタノール１５０mL混合物に、水酸化パラジウム０．５g（炭素上２０％、Pearlmanの触媒）を加えた。これをParr水素化装置に５０psiで反応完了まで１５時間かけた。これをセライト上で濾過し、真空中濃縮し、遊離アミン２１を５．０g（収率６８％）得た。
【０１６２】
工程６
スルホキシド１０の１．４g（０．４１mmol）および４−アミノテトラヒドロチオピラン−ジオキシド２１の１．２２g（８．２mmol）のＮＭＰ３mL混合物を７０℃に２時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７５mL）で抽出した。一つに合わせた酢酸エチル溶液を水（３ｘ７５mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、粗製物を、ジクロロメタン中４％メタノールで溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物１．５gを得た。これをジクロロメタン３mLに溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル４．５mLを滴加した。この懸濁液を３０分間攪拌し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、化合物５を１．８６g（収率９８％）得た（質量スペクトルＭ＋１＝４２８、ＭＰ＝２１１．８〜２２６．８℃）。
【０１６３】
例７（化合物６）
【化６０】
【０１６４】
スルホキシド１０の０．４g（１．２モル）および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール０．５２g（５．８mmol）のクロロホルム１０mL混合物を７０℃に３時間加熱した。クロロホルムを減圧下で除去した。メタノール／エーテル（１：１）４０mLを加えた。この懸濁液を１０分間攪拌し、濾過した。固体をさらにエーテルで洗浄し、所望の生成物０．２５８g（収率５８．５％）を得た。これをジクロロメタン中１０％メタノール１５mLに溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル０．８５mLを滴加した。この混合物を３０分間攪拌し、濃縮した。エーテルを加え、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、化合物６を０．２９５g得た（質量スペクトルＭ＋１＝３６８、ＭＰ＝１９０．８〜１９４．３℃）。
【０１６５】
例８（化合物７）
【化６１】
【０１６６】
ガラス製の密封管（テフロンネジ栓）反応器に、スルホキシド１０の０．４g（１．２mmol）を入れた。反応容器を氷水浴で冷却しながら窒素で２時間掃気した。イソプロピルアミン５mLを加え、管を密封した。この赤色の溶液を６４℃の油浴中で反応完了まで２時間加熱した。混合物を冷却し、反応容器をジクロロメタンですすいだ。溶媒を真空中で除去し、試料を、ジクロロメタン中５〜１０％勾配のメタノールで溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物０．３４g（収率８７％）を得た。明黄色の固体を最少量のジクロロメタン中に溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル１．２mL、続いてエーテル５mLを加えた。この黄色の懸濁液を１時間攪拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、化合物７０．３４gを得た。（質量スペクトルＭ＋１＝３３８、ＭＰ＝２１０〜２１２．５℃）。
【０１６７】
例９（化合物８）
【化６２】
【０１６８】
スルホキシド１０の０．４g（１．２mmol）および４−フルオロベンジルアミン０．２９g（２．３３mmol）のクロロホルム５mL中の混合物を、６０℃油浴中で反応完了まで１．５時間加熱した。生成物を、ジクロロメタン中５〜１０％勾配の酢酸エチルで溶離させるカラムクロマトグラフィーで直接精製し、生成物０．４２g（収率８９％）を得た。黄色の固体を最少量のジクロロメタン中に溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル１．２５mLを加えた。この混合物を３０分間攪拌し、溶剤を真空中で除去した。エーテルを加え、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、化合物８を０．４６９g得た。（質量スペクトルＭ＋１＝４０４、ＭＰ＝１７８〜１８０℃）
【０１６９】
例１０（化合物９）
【化６３】
【０１７０】
スルホキシド１０の０．４g（１．２mmol）および２−アミノエチルメチルスルホン０．３６g（２．４mmol）のＮＭＰ３mL中の混合物を６５℃に３０分間加熱した。［２−アミノエチルメチルスルホンは、ＴＨＦ中、トリエチルアミンの存在下で、４−メトキシベンジルアミンをメチルビニルスルホンと室温で反応させ、Ｎ−ベンジル基を、メタノール中、ギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ−Ｃの存在下で攪拌することにより除去することにより製造された］。この混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。形成された固体を濾過し、さらに酢酸エチル、次いでメタノール４０mLで洗浄し、生成物０．３４g（収率７２．６％）を得た。これをジクロロメタン中１０％メタノール５mLに溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル１mLを加えた。攪拌を３０分間続け、溶媒を真空中で除去した。粉末化（trituation）するためにエーテルを加え、形成された固体を濾過し、追加のエーテル１０mLで洗浄し、化合物９を０．３７４g得た（質量スペクトルＭ＋１＝４０２、ＭＰ＝１７２．２〜１７６℃）。
【０１７１】
例１１（化合物１０）
【化６４】
【０１７２】
工程１
【化６５】
【０１７３】
例２から得たアルデヒド４の２．４８g（１０．１mmol）、４−フルオロフェノキシアセトニトリル（Ｋ2ＣＯ3／ＤＭＦ中で４−フルオロフェノールとヨードアセトニトリルから製造した）１．８３g（１２mmol）および炭酸カリウム７g（５０．６mmol）のＮＭＰ３０mL中の混合物を１１０℃に反応完了まで４時間加熱した。この混合物を水２００mL中に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ１２５mL）で抽出した。有機溶媒を水（３ｘ１５０mL）、ブラインで洗浄し、ヘキサン２００mLで希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、シリカの短いプラグを通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。残留固体をジクロロメタン中５％〜２０％勾配の酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミノピリドピリミジン２２を１．３gを得た（収率３７％）。（質量スペクトルＭ＋１＝３７９、ＭＰ＝１８６．２〜１９２．９℃）。
【０１７４】
工程２
【化６６】
【０１７５】
アミン２２の１．３g（３．４mmol）、トリエチルアミン１．５４g（２．１mL、１５．３mmol）、水３mLおよびアセトニトリル３０mLの混合物に、１，２−ジクロロエチルエチルエーテル合計２．４mL（１９．６mmol、５．８eq）を、反応が完了するまで６時間（最初の２時間は１当量／時間で、続く４時間は０．５当量／時間）かけて加えた。この混合物を室温で一晩放置し、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００mL）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させた。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、フェノキシ−三環式−イミダゾール２３を０．７８g得た（収率５７％）。
【０１７６】
工程３
【化６７】
【０１７７】
スルフィド２３の０．７７g（１．９２mmol）のジクロロメタン３０mL中の冷却溶液に、５℃で、３−クロロ過安息香酸（最大７７％）０．４３g（１．９２mmol）を加えた。この反応は１時間で完了し、混合物を低温の飽和水性ＮａＨＣＯ3中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去した後、スルホキシド０．７６３gを回収した（収率９５％）。
【０１７８】
工程４
スルホキシド２４の０．４g（０．９６mmol）および４−アミノテトラヒドロピラン０．４８g（４．７８mmol）のＮＭＰ１mL中の混合物を６０〜７０℃で３０分間加熱した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させた。精製を、ジクロロメタン中１０〜３０％勾配の酢酸エチルで溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで行い、非極性不純物を溶出させ、最後にジクロロメタン中２．５％メタノールで行い、生成物０．２１０g（収率５８％）を得た。この固体をジクロロメタン１mLに入れ、１ＭＨＣｌ／エーテル０．８３mLと混合し、この混合物を１時間攪拌し、エーテルで希釈し、濾過し、化合物１０ ０．２１gを得た。（質量スペクトルＭ＋１＝３８０、ＭＰ＝１９８〜２０６℃）
【０１７９】
例１２（化合物１１）
【化６８】
【０１８０】
ジクロロメタン５mL中の４−フルオロアニリン０．１１g（１．０mmol）に、５℃で、トリメチルアルミニウム試薬（２Ｍ／トルエン）０．５mL（１．０mmol）を滴加した。加えた後、攪拌を１０分間続けた。次いで、この溶液を、注射器を通して、例１０から得たスルホキシド０．３５５g（０．８５mmol）のジクロロメタン１０mL溶液に５℃で加えた。次いで、混合物を１７時間、さらに３時間還流下で攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液中に注ぎ込んだ。混合物を濾過し、濾液を分液漏斗に移して層を分離した。水層をジクロロメタンでもう一度抽出し、一つに合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ブライン、ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去した後、残留物をジクロロメタン中１０％酢酸エチルで溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体０．１６gを得た。これをジクロロメタン中２０％メタノール５mLと混合し、１ＭＨＣｌ／エーテル０．４９mLを加えた。これを３０分間攪拌し、溶剤を蒸発乾固させた。エーテル１０mLを加え、黄色の懸濁液を１０分間攪拌し、濾過し、さらにエーテルで洗浄し、化合物１１を０．１４５g得た。（質量スペクトルＭ＋１＝３９０、ｍｐ＝２８９．３〜２９１．１℃）
【０１８１】
当業者には明らかなように、上記のスキームに対する特定の修正が可能であり、本発明の範囲内に入る。例えば、特定の工程では、特定の反応条件と適合しない官能基に対する保護基を使用する。
【０１８２】
例１３
式（Ｉ）の化合物を含む代表的な医薬組成物を以下に挙げる。
【０１８３】
錠剤
下記の成分を緊密に混合し、一分割錠に圧縮した。
【０１８４】
【表１】
【０１８５】
カプセル剤
下記の成分を緊密に混合し、硬外皮（hard-shell）ゼラチンカプセルに封入した。
【０１８６】
【表２】
【０１８７】
懸濁剤
下記の成分を混合し、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０１８８】
【表３】
【０１８９】
注射可能な製剤
下記の成分を混合し、注射可能な製剤を形成した。
【０１９０】
【表４】
【０１９１】
水を除く上記の成分をすべて、混合し、攪拌しながら６０〜７０℃に加熱した。次いで十分な量の水を６０℃で強く攪拌しながら加え、成分を乳化させ、次いで適量の水を加えて１００gにした。
【０１９２】
坐剤
本発明の化合物をWitepsol（登録商標）H-15（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド、Riches-Nelson, Inc., ニューヨーク）と混合することにより、下記の組成を有する総重量２．５gの坐剤を製造した。
【０１９３】
【表５】
【０１９４】
例１４
p38（MAP）キナーゼの阻害−インビトロアッセイ
本発明の化合物のインビトロp-38MAPキナーゼ阻害活性を、Ahn, N.G.;ら、 J. of Biol. Chem. Vol;. 266（7）, 4220-4227, （1991）に記載されている方法を若干修正した方法を使用し、p-38キナーゼによるγ−33Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（MBP）へのγ−ホスフェートの移動を測定することにより決定した。
【０１９５】
組換えp38MAPキナーゼのリン酸化形態を、SEK-1およびMEKKでE. Coli中で発現させ（Khokhlatchev, A.ら、J. of Biol. Chem. Vol. 272（17）, 11057-11062, （1997）参照）、次いでニッケルカラムを使用するアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０１９６】
リン酸化されたp38MAPキナーゼをキナーゼ緩衝剤（２０mM ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、pH７．２、２５mMβ−グリセロールホスフェート、５mMエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、１ｍMバナジウム酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）で希釈した。ＤＭＳＯ中に溶解させた供試化合物またはＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。キナーゼ反応を、ＭＢＰおよびγ−33Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルを加えることにより開始させた。３０℃でさらに２０分間インキュベートした後、０．７５％リン酸を加えて反応を停止させた。次いで、リン酸化されたMBPをホスホセルロースメンブラン（Millipore, Bedfrod, MA）を使用して残留γ−33Ｐ−ＡＴＰから分離し、シンチレーションカウンター（Packard, Meriden, CT）を使用して定量した。
【０１９７】
本明細書の表１に挙げた化合物のp-38阻害活性（分析されているp-38酵素の５０％阻害を引き起こす濃度ＩＣ50で表す）は、０．００１μM〜１０μMであった。例えば、下記の表２は、例１４のアッセイを使用するp38の阻害に関する代表的な値を示す。
【０１９８】
【表６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、p38タンパク質キナーゼ（「p38」）阻害剤としてのある種の複素環式化合物に関する。特に、本発明は、イミダゾ−置換された複素二環式化合物、これらの製造方法、これらを含む医薬製剤、およびこれらの使用方法に関する。
【０００２】
マイトジュン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）は、それらの基質を二重リン酸化により活性化するプロリン指向セリン／トレオニンキナーゼの一群である。キナーゼは、栄養および浸透圧ストレス、ＵＶ光、成長因子、エンドトキシンおよび炎症性サイトカインを包含する様々な信号により活性化される。MAPキナーゼの一群は、様々なアイソフォーム（例えばp38α、p38β、p38δおよびp38γ）を包含するp38キナーゼ群である。p38キナーゼは、他のキナーゼと同様にリン酸化および転写因子活性化の原因となり、それら自体は、物理的および化学的ストレス、炎症誘発性サイトカインおよび細菌性リポ多糖により活性化される。
【０００３】
より重要なのは、P38リン酸化の生成物が、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６を包含する炎症性サイトカインおよびシクロオキシゲナーゼ−２の産生を仲介することが示されていることである。これらサイトカインのそれぞれは、数多くの病状および状態に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、主として活性化された単球およびマクロファージにより産生されるサイトカインである。その過剰なまたは制御されない産生は、関節リウマチの病理学で原因的な役割を果たしている。より最近では、TNF産生の抑制は、炎症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、クローン病、多発性硬化症および喘息の処置に広い用途があることが示されている。
【０００４】
TNFは、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、および単純ヘルペスウイルスタイプ−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルスタイプ−２（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病および鼻気管炎（rhinotracheitis）等にも関連している。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化された単球およびマクロファージにより産生され、関節リウマチ、発熱および骨吸収の低下を包含する多くの病理生理学的応答で役割を果たしている。
【０００６】
p38キナーゼを阻害することによりこれらのサイトカインを抑制することは、これらの病状の多くを制御し、軽減させ、緩和するのに有益である。
【０００７】
一つの態様（ｉ）で、本発明は、式Ｉ
【化１３】
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合が単結合である場合、Ｚ1は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｃ５とＺ1の間の結合が二重結合である場合、Ｚ1は、Ｃであり；
Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−、−ＣＨＲ’―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）n―または―ＮＲ3−であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、Ｒ3は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合は、単結合または二重結合であり；
原子Ｃ８とＣ９の間の結合は、単結合または二重結合であり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）
により表される化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０００８】
別の態様で、本発明は、
（ii）式
【化１４】
（式中、
Ｒ2は、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、および場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）またはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−であり；
Ｙは、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアルキルから選択された１〜２個の基で置換されたフェニルである）
を有する（ｉ）の化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；あるいは
【０００９】
（iii）Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、該Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、（ii）の化合物；あるいは
【００１０】
（iv）式
【化１５】
（式中、Ｒ2は、（ii）で定義したとおりである）
を有する（ii）の化合物；あるいは
【００１１】
（ｖ）Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここでこのＲ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、（iv）の化合物；あるいは
【００１２】
（vi）Ｚが−Ｎ−である（ｉ）の化合物；あるいは
【００１３】
（vii）Ｚ1が−Ｃ−であり、Ｚ1とＣ５の間の結合が二重結合である（ｉ）または（vi）の化合物；あるいは
【００１４】
（viii）Ａが存在しないか、または−Ｏ−である（ｉ）、（vi）または（vii）のいずれか一つの化合物；あるいは
【００１５】
（ix）Ｒ1が水素である（ｉ）、（vi）〜（viii）のいずれか一つの化合物；あるいは
【００１６】
（ｘ）Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここでこのＲ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、（ｉ）、（vi）〜（ix）のいずれか一つの化合物；あるいは
【００１７】
（xi）Ｙが、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである、（ｉ）、（vi）〜（ix）のいずれか一つの化合物；あるいは
【００１８】
（xii）式Ｉａ
【化１６】
（式中、
Ｙは、アリールであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、存在しないか、またはＯであり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたアラルキルであり；Ｃ８とＣ９の間の結合は単結合または二重結合である）
を有する化合物；あるいは
【００１９】
（xiii）ＺがＮであり、Ａが−Ｏ−であり、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である（xii）の化合物；あるいは
【００２０】
（xiv）Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルであるか、またはＲ2が４−フルオロフェニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルである（xiii）の化合物；あるいは
【００２１】
（xv）ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である（xii）の化合物；あるいは
【００２２】
（xvi）Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がイソプロピルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；または
Ｒ2が４−フルオロベンジルであり、Ｙが２−クロロフェニルである
（xv）の化合物；あるいは
【００２３】
（xvii）式
【化１７】
を有する（ｉ）の化合物；あるいは
【００２４】
（xviii）ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである（xvii）の化合物；あるいは
【００２５】
（xix）式Ｉ（ｃ）
【化１８】
を有する（ｉ）の化合物；あるいは
【００２６】
（xx）ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである（xix）の化合物
を提供する。
【００２７】
式Ｉの化合物およびこれらの上記塩は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、インビトロでp38に対して効果的な活性を示す。したがって、これらの化合物は、炎症誘発性サイトカイン、例えばTNFおよびIL-1により仲介される病気の処置に使用できる。
【００２８】
したがって、もう一つの態様で、本発明は、p38により仲介される病気または状態を処置するための方法であって、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を、このような処置を必要とする患者に投与する方法に関する。
【００２９】
さらに別の態様で、本発明は、上記化合物の製造方法に関する。
【００３０】
さらに別の態様では、本発明は、p38により仲介される病気または状態を処置するのに有用な医薬の製造方法に関する。
【００３１】
ここで使用する用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状の飽和１価炭化水素基または分岐鎖状の飽和１価炭化水素基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、ペンチル、等を意味する。
【００３２】
用語「アリール」は、１価の単環式または二環式芳香族炭化水素基、好ましくは、場合により１個以上の置換基で独立して置換されたフェニルを意味する。アリール基が、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、好ましくはアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｙ−アリール、Ｙ−ヘテロアリール、Ｙ−シクロアルキル、Ｙ−ヘテロシクリル、Ｙ−ＯＲp−Ｙ−ＮＲpＲq、Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒp、−ＹＳ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より選択されるが、ここでＹは、存在しないか、またはＣ1〜Ｃ3アルキレン基であり、ＲpおよびＲqは、それぞれ互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される。より詳しくは、用語アリールは、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびこれらの誘導体を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
「アラルキル」は、基−ＲxＲy（Ｒxはアルキレン基であり、Ｒyは上に定義したアリール基である）、例えばベンジル、フェニルエチレン、等を意味する。
【００３４】
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素を有する飽和１価環式炭化水素基、例えばシクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、等を意味する。上に定義する飽和１価環式炭化水素基は、場合により、水素ではない１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ハロアルキル、ハロ、シアノアルキル、オキソ（すなわちカルボニル酸素）、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、および−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（ここでＸはＯまたはＮＲ”であり、ｎは０または１であり、Ｒ”は水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたは場合により置換されたフェニルであり、Ｒ’はＨまたはアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）nＲ’（ここでｎは０〜２である）からなる群から選択される。より詳しくは、置換されたシクロアルキルの用語は、例えば置換されたシクロペンチル、置換されたシクロヘキシル、等を包含する。
【００３５】
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」または「ハロゲン」は、置換基に言及する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはクロロを意味する。
【００３６】
用語「ハロアルキル」は、１個以上の、同一であるかまたは異なったハロ原子で置換されたアルキル、例えば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、等を意味し、さらに、アルキル水素原子のすべてがフッ素原子に置き換わっているペルフルオロアルキルのようなアルキル基を包含する。
【００３７】
ここで使用する用語「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲａ−、−ＮＲｂＲｃおよびＳ（Ｏ）nＲｄ（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択された置換基で置き換えられている、上に定義するアルキル基を意味し、その際、ヘテロラジカルの付加点は炭素原子を通してであるが、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか；あるいはＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが付加している窒素原子と共に、ヘテロシクロもしくはヘテロアリールを形成し；ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−メチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、等があるが、これらに限定するものではない。Ｒａが水素である場合、基−ＯＲａは、「ヒドロキシアルキル」とも呼ばれ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチルおよび２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子を有する１価の単環式または二環式基を意味し、ヘテロアリールが二環系であり、環の一方が炭素環式および／または非芳香族である場合、ヘテロアリール基の付加点は、ヘテロアリール環上であることが理解される。ヘテロアリール環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、Ｙ−アリール、Ｙ−ヘテロアリール、Ｙ−シクロアルキル、Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲ’、−ＹＮＲ’Ｒ”、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ’、−Ｙ−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’Ｒ”、および−Ｙ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から互いに独立して選択された、１個以上の置換基で、好ましくは１または２個の置換基で置換されており、ここでＹは、存在しないか、またはＣ1〜Ｃ3アルキレン基であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。より詳しくは、用語ヘテロアリールは、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、およびこれらの誘導体を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「一置換されたアミノ」は、基−ＮＨＲｅを意味し（ここでＲｅは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである）、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、フェニルアミン、ベンジルアミン、等である。同様に、用語「二置換されたアミノ」は、基−ＮＲｇＲｈを意味し、ここで、ＲｇおよびＲｈは、互いに独立してアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、これらが付加している窒素原子と共に、複素環を形成する。代表的な例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチル−エチル）アミノ、ピペラジニル、等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）n（ｎは、０〜２の整数である）から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである飽和環式基を意味し、その際、１または２個のＣ原子は、場合によりカルボニル酸素原子を含んでもよく、例えば環中の１または２個の原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）−の部分であってもよい。ヘテロシクリル環は、場合により独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、および−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、ＸはＯまたはＮＲ’であり、ｎは０または１であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたは場合により置換されたフェニルであり、Ｒ’はＨまたはアルキルである）、Ｙ−アリール、Ｙ−ヘテロアリール、Ｙ−シクロアルキル、Ｙ−ヘテロシクリル、Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒp、−ＹＳ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲpＲq、から選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｙは存在しないかまたはＣ1〜Ｃ3アルキレン基であり、ＲpおよびＲqは、それぞれ互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される。より詳しくは、用語ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびそれらの誘導体を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｒを意味し、ここでＲｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。
【００４２】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」または「ヘテロアラルキルオキシ」は、基ＯＲを意味し（ここで、Ｒは、それぞれ上に定義したアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）、例えばメトキシ、フェノキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシ、ベンジルオキシ、等である。
【００４３】
本明細書で記載する式に結合が二重結合として現れ、その際、２個の結合の一方が、
【化１９】
のように破線として記載される場合、他に特別な指示がない限り、この記号は、この結合が、隣接する原子に対して適宜選択される、場合により単結合または二重結合であってもよいことを意味する。したがって、「破線は結合である」と記載されている場合、これは二重結合が存在することを意味し、「破線は結合ではない」と記載されている場合、これは単結合が存在することを意味する。
【００４４】
「離脱基」とは、合成有機化学で通常それに関連する意味、すなわち求核試薬により置き換えられ得る原子または基を意味し、ハロ（例えばクロロ、ブロモおよびヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、等が挙げられる。
【００４５】
「薬学的に許容され得る添加剤」とは、医薬組成物の製造において有用であって、一般的に安全であり、無毒性であり、生物学的にも、他の観点からも好ましくないものではない添加剤を意味し、獣医用ならびにヒト用医薬用途に許容され得る添加剤を包含する。本明細書および請求項で使用する「薬学的に許容され得る添加剤」は、このような添加剤の１種以上を包含する。
【００４６】
ある化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等で形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、等で形成される酸付加塩、あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等と配位する場合に形成される塩が挙げられる。
【００４７】
「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書では互換的に使用され、このようなプロドラッグを哺乳動物被検体に投与した時に、式Ｉで示される活性な親薬物をインビボで放出するすべての化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する１個以上の官能基を修飾し、その修飾部がインビトロで開裂し、親化合物が放出されるように製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノまたはスルフィドリル基が、インビトロで開裂して遊離のヒドロキシ、アミノまたはスルフィドリル基をそれぞれ再生することができるいずれかの基に結合している式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えばアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、等を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
「保護基」は、分子中の反応性基に付加した時に、その反応性をマスク、抑制または阻止する原子団を意味する。保護基の例は、T.W. Green and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, （Wiley, 2nd ed. 1991）およびHarrison and Harrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 （John Wiley and Sons, 1971-1996）に記載されている。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、等がある。代表的なヒドロキシ保護基としてはヒドロキシ基をアシル化またはアルキル化する保護基、例えばベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルがある。
【００４９】
病気を「処置すること」または「処置」は、（１）病気を阻止すること、すなわち病気にさらされる可能性があるか、または病気になりやすいが、まだ病気を経験していないか、または症状を示していない哺乳動物に、病気の臨床的症状を引き起こさないこと、（２）病気を抑制すること、すなわち病気またはその臨床的症状の進行を止めるか、または遅らせること、または（３）病気を緩和すること、すなわち病気またはその臨床的症状を後退させることを包含する。
【００５０】
「治療的有効量」は、病気を処置するために哺乳動物に投与した時に、その病気を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、病気およびその重度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重、等により異なる。
【００５１】
一つの実施態様で、本発明は、式
【化２０】
（式中、Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｙ、ならびにＣ５とＺ1の間の結合およびＣ８とＣ９の間の結合は、上に定義したとおりである）により表される化合物を提供する。
【００５２】
式Ｉの好ましい化合物としては、Ａが、存在しないか、または−Ｏ−であり、ＺおよびＺ1の両方がＮであり、Ｙがアリールであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、式（Ｉ）の化合物に関して上に定義したとおりである化合物が挙げられる。より好ましい化合物は、ＺがＮであり、Ｃ５とＺ1の間の結合が二重結合になるようにＺ1がＣであり、Ａが存在しないかまたは−Ｏ−であり、Ｙがアリール（より好ましくは場合により置換されたフェニル）であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が式Ｉの化合物に関して上に定義したとおりである、式Ｉの化合物である。
【００５３】
さらに好ましい化合物は、式Ｉ（ａ）
【化２１】
（式中、ＺがＮであり、Ａが存在しないかまたは−Ｏ−であり、Ｙが場合により置換されたフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が上に定義したとおりである）の化合物である。
【００５４】
最も好ましい化合物は、ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｙがハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、または置換されたフェニルもしくはベンジルである、式Ｉ（ａ）の化合物である。
【００５５】
特に好ましい化合物は、Ａが存在せず、Ｙがハロで置換されたフェニルであり、破線が二重結合であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がアルキル（より好ましくは、場合によりヒドロキシ、メトキシまたはメチルスルホニルで置換された低級アルキル）、ヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル（より好ましくは、場合によりメトキシで置換された、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、場合により置換されたヘテロシクリル（より好ましくは、場合により置換されたピペリジニル）、または置換されたフェニルもしくはベンジル（より好ましくは、ハロで置換された、フェニルまたはベンジル）である、式Ｉ（ａ）の化合物である。下記の表Ｉに、式Ｉ（ａ）の代表的な化合物の幾つかを挙げる。
【００５６】
本発明の他の代表的な化合物は、式Ｉ（ｂ）
【化２２】
（式中、Ｒ1、Ｚ、Ｒ2、ＡおよびＹは、式（Ｉ）およびＩ（ａ）に関して上に定義したとおりである）の化合物である。
【００５７】
本発明のさらに他の代表的な化合物は、式Ｉ（ｃ）
【化２３】
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＹは、式（Ｉ）およびＩ（ａ）に関して上に定義したとおりである）の化合物である。
【００５８】
式Ｉ（ｃ）の好ましい化合物（１２）は、ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである。質量スペクトルは、ＭＨ＋３９９である。
【００５９】
表１
式Ｉ（ａ）の代表的な化合物は、破線が結合であり、ＺがＮであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2、ＡおよびＹの意味が下記の表に示される化合物である。
【００６０】
【化２４】
【００６１】
式Ｉ（ａ）の好ましい化合物（１３）は、ＺがＮであり、破線が結合ではなく、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｙが２−クロロフェニルである化合物である。ＭＨ＋３９６、M.P.１６９．３〜１７５．８℃。
【００６２】
式Ｉ（ａ）の特に好ましい化合物は、上記表１の化合物（３）および（７）である。
【００６３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができ、本発明の範囲内に入る。さらに、上記のように、本発明は、これらの化合物のすべての薬学的に許容され得る塩を、これらの化合物のプロドラッグ形態および純粋なキラル形態であろうと他の形態の混合物のラセミ混合物であろうとすべての立体異性体と共に包含する。
【００６４】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩をさらに形成することができる。これらの形態のすべてが、本発明の範囲内に入る。
【００６５】
式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、等から誘導される塩、ならびに有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、等から誘導される塩を包含する。このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、等が挙げられる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩（例えばBergeら、「Pharmaceutical Salts」J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）も含まれる。
【００６６】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、通常の様式で塩を形成することにより、製造することができる。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を通常の様式で単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態と、特定の物理的特性、例えば極性溶媒に対する溶解度においてある程度異なる場合があるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的についてそれらのそれぞれの遊離塩基と等価である。
【００６７】
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、金属イオンまたはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたは有機アミンを用いて形成することができる。陽イオンとして使用される金属イオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、等が挙げられる。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロロカイン（chlororocaine）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン（例えば上記Bergeら参照）である。
【００６８】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、通常の様式で塩を形成することにより、製造することができる。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を通常の様式で単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、それらのそれぞれの塩形態と、特定の物理的特性、例えば極性溶媒に対する溶解度においてある程度異なる場合があるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的についてそれらのそれぞれの遊離酸と等価である。
【００６９】
本発明の化合物は、様々な方法により、当業者には周知の手順を使用して製造することができる。下記のスキームは、本発明の化合物の製造方法を例示し、ここで使用される略号は下記の意味を有する。
ＭＣＰＢＡ：m-クロロ安息香酸
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
【００７０】
スキーム１は、保護されたチオピリジン−５−カルボキシレート１から出発し、式Ｉ（ａ）（１）の化合物（破線が結合ではない式Ｉ（ａ）の化合物）を合成する一般的な方法を記載するが、その際、ＲpおよびＲpａは、保護基、例えば低級アルキルおよびベンジルであり、ＲＬは、離脱基、例えばハロである。保護基および離脱基は、上記にそれぞれ定義してある。このスキームのカルボキシレート１から化合物５を製造する一般的な方法は、ＷＯ０１２９０４２およびＷＯ０１２９０４１に記載されている。
【００７１】
化合物１をトリエチルアミンおよび水性アンモニウムで処理し、化合物２を得る。化合物２を水素化アルミニウムリチウムまたはこの分野で周知の他の還元剤で還元し、化合物３を得る。化合物３を活性化酸化マンガン粉末で、またはこの分野で周知の他の酸化方法により処理することにより、アルデヒド４に酸化する。化合物４を一般式−Ａ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲz（式中、ＡおよびＹは上に定義したとおりであり、Ｒzは低級アルキル、アリールまたはシクロアルキルである）で示されるエステルと反応させ、ピリミジノン５を得る。
【００７２】
化合物５をＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミドと反応させ、フタルイミド６を得る。フタルイミド６をヒドラジン一水和物と共に攪拌し、化合物７を純粋な形態で単離する。化合物７を、トリメチルアルミニウムと反応させて三環式スルフィド８に環化する。
【００７３】
三環式スルフィド８を一般式−ＮＨ2Ｒ1Ｒ2で示されるアミンと直接反応させ、一般式Ｉ（ａ）（１）の化合物を得ることができる。
【００７４】
【化２５】
【００７５】
スキーム２は、上記のスキーム１から得たアルデヒド４から出発し、これをＤＰＭＵ中で、一般式ＣＮ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ（式中、ＡおよびＹは上に定義したとおりである）で示されるシアニドおよび炭酸カリウムと共に加熱し、アミノピリドピリミジン９を得る、式Ｉ（ａ）（２）の化合物（破線が結合である式Ｉ（ａ）の化合物）を合成する一般的な方法を記載する。化合物９をトリエチルアミンおよび１，２−ジクロロエチルエチルエーテルで処理し、式１０で示されるスルフィドを得る。
【００７６】
次いで、スキーム１に記載する方法により、化合物１０を対応するスルホキシド１１に酸化する。次いで、スルホキシド１１を式−ＮＨ2Ｒ1Ｒ2で示されるアミンと反応させ、一般式Ｉ（ａ）の化合物を得る。あるいは、スルフィド１０を−ＮＨ2Ｒ1Ｒ2と直接反応させ、一般式Ｉ（ａ）（２）の化合物を得ることもできる。
【００７７】
【化２６】
【００７８】
スキーム３は、化合物１２から出発し、式Ｉ（ｃ）の化合物を製造する一般的な方法を記載する。化合物１２は、ＷＯ０１２９０４２およびＷＯ０１２９０４１に記載されている方法により製造される。
【００７９】
【化２７】
【００８０】
化合物１２をトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミドで処理し、化合物１３を得る。次いで、化合物１３をヒドラジン水和物と反応させて化合物１４を得、次いでこれをトリメチルアルミニウム溶液と反応させ、化合物１５を得る。化合物１５を式−Ｈ2ＮＲ1Ｒ2で示されるアミンと反応させ、一般式Ｉ（ｃ）の化合物を得る。あるいは、化合物１５を３−クロロ過安息香酸で酸化し、対応するスルホキシド（スキーム中には示していない）を得、次いでこれをアミン−ＮＲ1Ｒ2と反応させ、所望の式Ｉ（ｃ）の化合物を得ることもできる。
【００８１】
本発明の化合物のこれらの製造方法も本発明の目的であり、下記の方法を含む。
【００８２】
（ｉ）式Ａの化合物を式ＣＮ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ（式中、Ａ、ＺおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルおよびベンジルから選択される）で示されるシアニドと反応させて式Ｂの化合物を得ること；
【００８３】
【化２８】
【００８４】
ｂ）化合物Ｂを、トリエチルアミン、トリアルキルアミン塩基、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択された試薬および１，２−ジクロロエチルエーテルと反応させて化合物Ｃを得ること；
【００８５】
【化２９】
【００８６】
ｃ）化合物Ｃを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して化合物Ｄを得ること；および
【００８７】
【化３０】
【００８８】
ｄ）化合物Ｄを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得る
ことを含む、請求項１の化合物の製造方法。
【００８９】
（ii）
ａ）式Ｅ（式中、Ｚ、ＡおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルまたはベンジルである）の化合物を、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミドから選択された試薬と反応させて化合物Ｆを得ること；
【００９０】
【化３１】
【００９１】
ｂ）化合物Ｆをヒドラジンと反応させて化合物Ｇを得ること；
【００９２】
【化３２】
【００９３】
ｃ）化合物Ｇをトリメチルアルミニウムと反応させて化合物Ｈを得ること；
【００９４】
【化３３】
【００９５】
ｄ）場合により化合物Ｈを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して対応するスルホキシドを得、このスルホキシドを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得ること
を含む、請求項１の化合物の製造方法。
【００９６】
式Ｉの化合物および式Ｉの塩基性化合物の酸との薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経腸的に、例えば経口的に錠剤、コーティング錠、糖剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経鼻的に、例えば鼻噴用スプレーの形態で、または直腸内に、例えば坐剤の形態で投与することができる。しかし、これらの医薬製剤は、非経口的に、例えば注射液剤の形態で投与することもできる。
【００９７】
式Ｉの化合物およびこれらの上記薬学的に許容され得る塩は、医薬製剤製造用の薬学的に不活性な有機または無機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等を、例えば、錠剤、糖剤および硬ゼラチンカプセル剤用の担体などとして使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば植物油、ろう状物、脂肪、半固体および液体ポリオール、等であるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常は担体を必要としない。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、等である。坐剤に適切な担体は、例えば天然または硬化油、ろう状物、脂肪、半液体または液体ポリオール、等である。
【００９８】
医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスク剤または抗酸化剤も含むことができる。医薬製剤は、式Ｉの化合物およびこれらの上記薬学的に許容され得る塩以外の、治療的に有用な物質も含むことができる。
【００９９】
式Ｉの化合物または式Ｉの塩基性化合物の酸との薬学的に許容され得る塩を、適合性のある医薬担体材料と共に含む医薬も、これら化合物または塩の１種以上、および望ましい場合、１種以上の他の治療的に有用な物質を、適合性のある医薬担体と共にガレヌス製剤投与形態中に取り入れることを含む、このような医薬の製造方法と同様に、本発明の目的の一つである。
【０１００】
前に記載したように、式Ｉの化合物およびこれらの上記薬学的に許容され得る塩は、本発明により、治療的に活性な物質として、特に抗炎症剤として、または移植手術に続く拒絶反応を阻止するために使用することができる。投与量は、広い限度内で変えることができるが、無論、それぞれの特別な症例における個別の必要条件に適合させる。一般的に、成人に投与する場合、都合の良い一日量は、約０．１mg/kg〜約１００mg/kg、好ましくは約０．５mg/kg〜約５mg/kgにすべきである。一日量は、１回量または分割量で投与することができ、さらに投与量の上限は、指示されていることが分かった場合には、超えることができる。
【０１０１】
最後に、式Ｉの化合物およびこれらの上記薬学的に許容され得る塩の、医薬を製造するための、特に炎症性、免疫学的、腫瘍学的、気管支肺、皮膚科学的および心臓血管の障害の処置または予防における、喘息、中枢神経系障害または糖尿病合併症の処置における、あるいは移植手術に続く拒絶反応の阻止のための医薬を製造するための使用も本発明の目的である。
【０１０２】
式Ｉの化合物は、ヒトまたは他の哺乳動物における、このような哺乳動物による過剰の制御されないTNFまたはp38キナーゼ産生により悪化するか、または引き起こされるあらゆる障害または病状（ただし、これらに限定するものではない）の処置に有効であろう。したがって、本発明は、サイトカインにより仲介される病気の処置方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体をサイトカインの抑制に有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、被検体における炎症の処置に、および発熱の処置用の解熱薬として使用するのに有用であるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、および他の関節炎症状を包含する（ただし、これらに限定するものではない）関節炎の処置に有用である。このような化合物は、成人呼吸困難症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、および慢性肺炎症性疾患を包含する肺の障害または肺の炎症の処置に有用であろう。これらの化合物はまた、敗血症、感染症ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染または悪性腫瘍による二次性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による二次性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、肺炎、およびヘルペスウイルスを包含するウイルスおよび細菌感染の処置にも有用である。これらの化合物はまた、骨吸収病、例えば骨粗鬆症、内毒素ショック、トキシックショック症候群、再潅流損傷（reperfusion injury）、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶を包含する自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓症、鬱血性心不全および心臓再潅流損傷を包含する心臓血管病、腎再潅流損傷、肝臓病および腎炎、および感染による筋肉痛の処置にも有用である。
【０１０４】
これらの化合物は、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚に関連する状態、例えば乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、および瘢痕組織形成の処置にも有用である。本発明の化合物は、胃腸状態、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎の処置にも有用である。これらの化合物は、眼病、例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼のしゅう明、および眼の組織に対する急性損傷の処置にも有用である。本発明の化合物は、新形成を包含する血管新生；転移；眼科学的状態、例えば角膜移植片拒絶、眼の新生血管形成、損傷または感染に続く新生血管形成を包含する網膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症および新生血管緑内障；潰瘍性疾病、例えば胃潰瘍；病理学的な、ただし悪性ではない状態、例えば小児血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫および無血管性壊死を包含する血管腫；糖尿病性ネフロパシーおよび心筋症；ならびに女性の生殖系障害、例えば子宮内膜の処置にも有用であろう。本発明の化合物は、シクロ−オキシゲナーゼ−２の産生を阻止するのにも有用である。
【０１０５】
ヒトの処置に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類、等を包含するペット、外来動物および家畜類の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物としては、馬、犬および猫が挙げられる。
【０１０６】
本化合物は、他の慣用の抗炎症剤と、部分的にまたは完全に置き換わって、例えばステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、NSAID、DMARDS、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4アンタゴニストおよびＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤と共に、共治療（co-therapy）にも使用できる。
【０１０７】
ここで使用する用語「TNFにより仲介される障害」とは、TNF自体の制御により、あるいはTNFが別のモノカイン、例えばIL-1、IL-6またはIL-8（ただし、これらに限定されるものではない）を放出させることにより、TNFが役割を果たすすべての障害および病気状態を意味する。例えば、IL-1が主成分であり、その産生または作用がTNFに応答して悪化するかまたは分泌される、病気状態は、したがって、TNFにより仲介される障害といえる。
【０１０８】
ここで使用する用語「p38により仲介される障害」とは、p38自体の制御により、あるいはp38が別の因子、例えばIL-1、IL-6またはIL-8（ただし、これらに限定されるものではない）を放出させることにより、p38が役割を果たすすべての障害および病気状態を意味する。例えば、IL-1が主成分であり、その産生または作用がp38に応答して悪化するかまたは分泌される、病気状態は、したがって、p38により仲介される障害といえる。
【０１０９】
TNF−βは、TNF−α（カケクチン（chachectin）とも呼ばれる）と近接した構造上の相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応答を誘発し、また同じ細胞レセプタ−に結合するので、TNF−αとTNF−βの両方の合成が本発明の化合物により阻害され、それゆえ、ここでは他に指示がない限り、一括して「TNF」と呼ぶことにする。
【０１１０】
例
例１（化合物１２）
【化３４】
【０１１１】
この例は、式Ｉ（ｃ）の化合物の製造を例示する。
【０１１２】
【化３５】
【０１１３】
工程１
ピリミジノンＡ３．０g（７．８４mmol）、トリフェニルホスフィン４．１２g（１５．７mmol）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミド４．１２g（１５．７mmol）の１，４−ジオキサン４５mL中の懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート２．７３g（２．５mL、１５．７mmol）の１，４−ジオキサン１０mL中の溶液を、５℃で２０分間かけ、滴下漏斗を通して滴加した。この懸濁液を５℃で１時間、次いで室温で一晩攪拌したが、この時点で懸濁液は黄色の溶液に変化した。この溶液を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中７．５％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、フタルイミド１を３．９２g得た（収率９０％）。
【０１１４】
工程２
【化３６】
【０１１５】
工程１から得たフタルイミド１の１．５g（２．７mmol）とヒドラジン水和物２．０mLのメタノール１００mL中の混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、残留物をクロロホルムと水の間で分配した。クロロホルム溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。生成物を、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体２を１．０g得た（収率８７％）。
【０１１６】
工程３
【化３７】
【０１１７】
化合物２の１．５６g（３．７mmol）のトルエン３０mL中溶液に、トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ、４．６mmol）２．３mLを滴加した。この反応混合物を反応完了まで１時間還流加熱した。トルエンを真空中で除去し、残留物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌの１００mLおよび氷１００gでクエンチした。酢酸エチル２００mLを加え、混合物を濾過した。集めた固体を酢酸エチル２００mLおよび水２００mLと再度混合した。これを１５分間攪拌し、濾過した。この操作をもう一度繰り返した。３回の濾液すべてを一つに合わせ、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに１回抽出した。一つに合わせた酢酸エチル溶液（約８００mL）をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させ、三環式化合物３を１．４g得た（明黄色固体、収率９４％）。
【０１１８】
工程４
【化３８】
【０１１９】
三環式スルフィド３の０．１７１g（０．４２mmol）のジクロロメタン２０mL中溶液を５℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（最大７７％）０．０９４g（０．４２mmol）を加えた。この混合物を反応完了まで３０分間攪拌し、溶液を飽和水性Ｎａ2ＳＯ3中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２ｘ７５mL）で抽出した。次いで、ジクロロメタンを低温飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去し、スルホキシド０．１７gを回収した（収率９６％）。このスルホキシドをトランス−４−アミノシクロヘキサノール０．２１g（１．８mmol）およびＮＭＰ１mLと混合し、１２０℃の油浴中で反応完了まで４５分間熱した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０mL）で抽出した。次いで、一つに合わせた酢酸エチル溶液を水（３ｘ３０mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去し、回収した残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ3Ｎ（１／９／０．４）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１３を１９mg得た（質量スペクトルＭ＋１＝３９９）。
【０１２０】
例２（化合物１３）
この例は、スキーム１に記載する手順にしたがう式Ｉ（ａ）の化合物の製造を例示する。
【０１２１】
工程１
【化３９】
【０１２２】
ピリミジノンＢ３．０g（９．８８mmol）、トリフェニルホスフィン５．１８g（１９．８mmol）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミド３．７８g（１９．８mmol）の１，４−ジオキサン４５mL中の懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート２．７３g（２．５mL、１５．７mmol）の１，４−ジオキサン１０mL中の溶液を、５℃で２０分間かけ、滴下漏斗を通して滴加した。この懸濁液を５℃で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。この懸濁液を濾過し、固体をメタノール、次いでエーテルで洗浄した。白色固体２．１７gが所望の物質であった。濾液を、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をさらに１．２g得た。４の総収率は７１％であった。
【０１２３】
工程２
【化４０】
【０１２４】
フタルイミド４の１．２g（２．５mmol）のメタノール１００mL中懸濁液に、ヒドラジン一水和物６mLを加えた。これを室温で一晩攪拌したところ、懸濁液が透明な黄色溶液になった。この混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミノエチルピリドン５を０．４８g得た（収率５５％）。
【０１２５】
工程３
【化４１】
【０１２６】
化合物５の０．４８g（１．４mmol）のトルエン１０mL中溶液に、トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ、１．７６mmol）０．８７mLを滴加した。この反応混合物を反応完了まで２時間還流加熱した。トルエンを真空中で除去し、残留物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ５０mLでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ７５mL）で抽出した。一つに合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させ、三環式化合物６を０．３６g得た（収率８０％）。
【０１２７】
工程４
【化４２】
【０１２８】
化合物６の０．１g（０．３mmol）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール０．３２５g（１mmol）のＮＭＰ０．５mL中の混合物を２００℃の砂浴（加熱マントル）中で１４時間加熱した。冷却後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出した。一つに合わせた有機溶液を水（３ｘ５０mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去し、生成物を、５％〜２０％勾配のジクロロメタン中メタノールで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１３を０．１０２g得た（質量スペクトルＭ＋１＝３９６、ＭＰ＝１６９．３〜１７５．８℃）。
【０１２９】
例３（化合物１）
【０１３０】
【化４３】
【０１３１】
工程１
４−アミノ−２−ベンジルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４４】
【０１３２】
アルデヒド７の５g（２０．４mmol）、２−クロロベンジルシアニド３．７１g（２４．４mmol）および炭酸カリウム１８g（１３０mmol）のＤＭＰＵ５０mL中の混合物を１１０℃の油浴中、反応が完了するまで３時間加熱した。この混合物を水６００mL中に注ぎ込み、酢酸エチル３００mLで抽出した。有機溶媒を水（３ｘ２５０mL）で洗浄し、ヘキサン２００mLで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、シリカの短いプラグを通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。残留固体を酢酸エチル５０mL中で３０分間攪拌した。固体を濾別し、少量の酢酸エチルで洗浄し、アミノピリドピリミジン８を２．２３g回収した。濾液を濃縮し、残留物をヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ベンジルスルファニル−６−（２−クロロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミン８を０．６２gさらに得た（総収率３７％）。
【０１３３】
工程２
【化４５】
【０１３４】
アミン８の３g（７．９mmol）、トリエチルアミン４．８g（６．６mL、４７．６mmol）、水５mLおよびアセトニトリル５０mLの混合物に、１，２−ジクロロエチルエチルエーテル合計４．０mL（３２mmol）を、反応が完了するまで６時間（最初の２時間は１当量／時間で、続く４時間は０．５当量／時間）かけて加えた。この混合物を室温で一晩放置し、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００mL）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させた。ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、スルフィド９を２g得た（収率６３％）。
【０１３５】
【化４６】
【０１３６】
化合物９の０．０５６g（０．１４mmol）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール０．０５３g（０．４６mmol）のＮＭＰ１mL中の混合物を２０５℃の砂浴（加熱マントル）中で１４時間加熱した。冷却後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出した。一つに合わせた有機溶液を水（３ｘ５０mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去し、所望の化合物１（化合物１）０．３９gを得た（質量スペクトルＭ＋１＝３９４、ＭＰ＝１１６〜１１９℃）。
【０１３７】
工程４
【化４７】
【０１３８】
場合により、スルフィド９の２g（５mmol）のジクロロメタン６０mL中の冷却溶液に、５℃で、３−クロロ過安息香酸（最大７７％）１．１１g（５mmol）を加えた。この反応は３時間で完了し、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機溶液を１０％水性ＮａＨＳＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去した後、スルホキシド１０を２g回収した（収率９６％）。対応するメチルスルホキシドは類似の様式で（ＢｎをＭｅに置き換えて）製造した。次いで、上記の工程４に記載するようにしてスルホキシド１０を化合物１に変換した。
【０１３９】
例４（化合物３）
【化４８】
【０１４０】
１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン（１５）の製造
工程１
ベンジル１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバメート
【化４９】
【０１４１】
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン１１（４１．２g、２１６．５mmol）およびトリエチルアミン（５１．３mL、３６９mmol）のテトラヒドロ６００mL中の０℃溶液に、ベンジルクロロホルメート（３１mL、２１７mmol）を３０〜４５分間かけて、反応温度を５〜１０℃に維持するような速度で滴加した。加えた後、反応混合物を室温に温め、１２時間攪拌した。溶媒および揮発成分を減圧下で除去した。次いで、水（５００mL）および酢酸エチル（１．２Ｌ）を加え、反応混合物を２つの相の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１５０mL）で洗浄し、次いで乾燥させた（食塩水、ＭｇＳＯ4）。溶剤を蒸発させることにより、黄褐色の液体が得られたので、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−３０／７０〜ＥｔＯＡｃ１００）で精製し、アミン１２を白色固体として得た（質量スペクトルＭ＋＝３２４、ＭＰ＝７９．１〜７９．６℃）
【０１４２】
工程２
ベンジルピペリジン−４−イルカルバメート
【化５０】
【０１４３】
ベンジルアミン１２（２７．８g、８５．７mmol）を塩化メチレン４００mLに室温で溶解させ、１−クロロエチルクロロホルメート（２５．４g、１７８mmol）の塩化メチレン５０mL中の液を滴下漏斗を通して滴加した。加えた後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒および揮発成分を減圧下で除去し、メタノール（５００mL）を加えた。反応混合物を攪拌しながら１時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。反応溶液を真空蒸発させることにより、ピペリジン１３を２６．３g灰色がかった白色の固体として得た（質量スペクトルＭ＋１＝２３５、ＭＰ＝１９０．７〜１９２．２℃）。
【０１４４】
工程３
ベンジル１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化５１】
【０１４５】
保護されたピペリジン１３（１０g、４２．７mmol）およびトリエチルアミン（１２mL、８６．７mmol）を塩化メチレン５００mLに室温で溶解させた。メタンスルホニルクロリド（４．３mL、５５．５mmol）の塩化メチレン中の液を滴下漏斗を通して滴加した。加えた後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶剤および揮発成分を減圧下で除去した。酢酸エチル（５００mL）および塩酸の水溶液（０．５Ｍ、３５０mL）を加えた。反応混合物を２つの相の間で分配し、水層を除去した。有機層を塩酸の水溶液（０．５Ｍ、２ｘ、１００mL）で、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｘ、１００mL）で再度洗浄した。次いで、反応溶媒を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させることにより、メタンスルホンアミド１４を９．２g得た（ＭＰ＝１４８．６〜１５２．８℃）
【０１４６】
工程４
１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン
【化５２】
【０１４７】
５００mL丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、メタンスルホンアミド１４（９．２g、２９．５mmol）をテトラヒドロ２００mLに室温で溶解させた。次いで、炭素上パラジウム（１０％、２〜３g）を加え、反応容器を水素ガスで掃気した（３ｘ）。水素気泡を反応フラスコ中に導入し、溶液を１５時間攪拌した（必要であれば、触媒および水素気泡を追加する）。塩化メチレン（１００mL）を反応混合物に加え、セライトパッドを通して混合物を濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、所望のアミン１５を４．６３g得た（質量スペクトルＭ＋１＝１７９、ＭＰ＝６５．３〜６５．７℃）。
【０１４８】
工程５
例３から得たスルホキシド１０の０．６g（１．４３mmol）および１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン１５の０．５１g（２．８６mmol）のＮＭＰ１mLの混合物を７０〜８０℃に１時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７５mL）で抽出した。［出発材料１５および生成物は、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で同じＲｆ値を有しており、反応生成物の質量スペクトルは、Ｍ＋１＝４５７であった］。有機溶液を水（２ｘ７５mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中３０％酢酸エチルで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製することにより、生成物０．４７３g（収率７３％）が得られた。これをジクロロメタン１mLに溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル１．２４mLを加えた。この懸濁液を３０分間攪拌し、濾過し、エーテルで洗浄することにより、化合物３を０．４７g得た。（質量スペクトルＭ＋１＝４５７、ＭＰ＝１８８〜１９４℃）
【０１４９】
例５（化合物２）
【化５３】
【０１５０】
例３から得たスルホキシド１０の０．７g（１．６７mmol）および４−アミノテトラヒドロピラン０．８４g（８．４mmol）のＮＭＰ１mL中の混合物を１０分間攪拌した。反応は発熱反応であり、１０分間で完了した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させた。精製を、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで行うことにより、生成物０．４６g（収率７３％）を得た。この固体をジクロロメタン１mLに入れ、１ＭＨＣｌ／エーテル１．４５mLと混合し、この混合物を１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、化合物２を０．４８g得た。（質量スペクトルＭ＋１＝３８０、ＭＰ＝２１１〜２１４℃）
【０１５１】
例６（化合物５）
【化５４】
【０１５２】
４−アミノテトラヒドロチオピラン−ジオキシドの製造
工程１
４−アミノテトラヒドロチオピラン
【化５５】
【０１５３】
テトラヒドロチオピラン−４−オン１６の５g（０．０４３モル）、酢酸ナトリウム三水和物２９．２６g（０．２１５モル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩１４．９g（０．２１５モル）のエタノール２００mL中の懸濁液混合物を、反応完了まで６時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去した。残留物を氷水４００mLで希釈し、酢酸エチル３ｘ１５０mLで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、チアノンオキシム１７（白色固体）５．６g（定量的収率）を得た。
【０１５４】
【化５６】
【０１５５】
１ＭＬＡＨ／ＴＨＦ７６mL（０．０７６モル）に、チアノンオキシム１７の２g（０．０１５モル）のＴＨＦ３０mL溶液を滴加した。加えた後、この混合物を還流下で７時間、次いで室温で一晩攪拌した。この懸濁液を冷却し、水２．９mL、続いて１５％水性水酸化ナトリウム２．９mL、次いで水８．７mLを注意深く滴加した。この懸濁液を３０分間攪拌し、セライト上で濾過し、酢酸エチル２００mLで洗浄した。濾液を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ（＜５０℃）、４−アミノテトラヒドロチオピラン１８を１．６２g（収率９２．３％）得た。
【０１５６】
工程３
【化５７】
【０１５７】
４−アミノテトラヒドロチオピラン１８の２．３g（０．０１９７モル）の１ＮＮａＯＨ２５mL懸濁液に、ベンジルクロロホルメート３．１４mL（３．７５g、０．０２２モル）を５℃で滴加した。直ちに固体が形成された。加えた後、この混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、水で洗浄した。続いてヘキサン（５０mL）で洗浄した。乾燥（空気乾燥）後、生成物１９を４．４g（収率８８％）得た（質量スペクトルＭ＋１＝２５２）。
【０１５８】
工程４
【化５８】
【０１５９】
スルフィド１９の４０g（０．１５９モル）のジクロロメタン２００mL溶液に、室温で、３−クロロ過安息香酸７５g（０．３３モル）を少量ずつ加えた。反応は発熱反応であった。反応混合物を一晩攪拌した。混合物を水性飽和Ｎａ2ＳＯ3（２ｘ１５０mL）、次いでＮａＨＣＯ3（３ｘ１５０mL）で洗浄した。次いで、有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、スルホン２０を３７．５g得た（収率８３％）。
【０１６０】
【化５９】
【０１６１】
Parrボトル中でＮ−ベンゾイルオキシカルボニル−スルホン２０の１０g（０．０２６モル）のエタノール１５０mL混合物に、水酸化パラジウム０．５g（炭素上２０％、Pearlmanの触媒）を加えた。これをParr水素化装置に５０psiで反応完了まで１５時間かけた。これをセライト上で濾過し、真空中濃縮し、遊離アミン２１を５．０g（収率６８％）得た。
【０１６２】
工程６
スルホキシド１０の１．４g（０．４１mmol）および４−アミノテトラヒドロチオピラン−ジオキシド２１の１．２２g（８．２mmol）のＮＭＰ３mL混合物を７０℃に２時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７５mL）で抽出した。一つに合わせた酢酸エチル溶液を水（３ｘ７５mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、粗製物を、ジクロロメタン中４％メタノールで溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物１．５gを得た。これをジクロロメタン３mLに溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル４．５mLを滴加した。この懸濁液を３０分間攪拌し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、化合物５を１．８６g（収率９８％）得た（質量スペクトルＭ＋１＝４２８、ＭＰ＝２１１．８〜２２６．８℃）。
【０１６３】
例７（化合物６）
【化６０】
【０１６４】
スルホキシド１０の０．４g（１．２モル）および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール０．５２g（５．８mmol）のクロロホルム１０mL混合物を７０℃に３時間加熱した。クロロホルムを減圧下で除去した。メタノール／エーテル（１：１）４０mLを加えた。この懸濁液を１０分間攪拌し、濾過した。固体をさらにエーテルで洗浄し、所望の生成物０．２５８g（収率５８．５％）を得た。これをジクロロメタン中１０％メタノール１５mLに溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル０．８５mLを滴加した。この混合物を３０分間攪拌し、濃縮した。エーテルを加え、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、化合物６を０．２９５g得た（質量スペクトルＭ＋１＝３６８、ＭＰ＝１９０．８〜１９４．３℃）。
【０１６５】
例８（化合物７）
【化６１】
【０１６６】
ガラス製の密封管（テフロンネジ栓）反応器に、スルホキシド１０の０．４g（１．２mmol）を入れた。反応容器を氷水浴で冷却しながら窒素で２時間掃気した。イソプロピルアミン５mLを加え、管を密封した。この赤色の溶液を６４℃の油浴中で反応完了まで２時間加熱した。混合物を冷却し、反応容器をジクロロメタンですすいだ。溶媒を真空中で除去し、試料を、ジクロロメタン中５〜１０％勾配のメタノールで溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物０．３４g（収率８７％）を得た。明黄色の固体を最少量のジクロロメタン中に溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル１．２mL、続いてエーテル５mLを加えた。この黄色の懸濁液を１時間攪拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、化合物７０．３４gを得た。（質量スペクトルＭ＋１＝３３８、ＭＰ＝２１０〜２１２．５℃）。
【０１６７】
例９（化合物８）
【化６２】
【０１６８】
スルホキシド１０の０．４g（１．２mmol）および４−フルオロベンジルアミン０．２９g（２．３３mmol）のクロロホルム５mL中の混合物を、６０℃油浴中で反応完了まで１．５時間加熱した。生成物を、ジクロロメタン中５〜１０％勾配の酢酸エチルで溶離させるカラムクロマトグラフィーで直接精製し、生成物０．４２g（収率８９％）を得た。黄色の固体を最少量のジクロロメタン中に溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル１．２５mLを加えた。この混合物を３０分間攪拌し、溶剤を真空中で除去した。エーテルを加え、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、化合物８を０．４６９g得た。（質量スペクトルＭ＋１＝４０４、ＭＰ＝１７８〜１８０℃）
【０１６９】
例１０（化合物９）
【化６３】
【０１７０】
スルホキシド１０の０．４g（１．２mmol）および２−アミノエチルメチルスルホン０．３６g（２．４mmol）のＮＭＰ３mL中の混合物を６５℃に３０分間加熱した。［２−アミノエチルメチルスルホンは、ＴＨＦ中、トリエチルアミンの存在下で、４−メトキシベンジルアミンをメチルビニルスルホンと室温で反応させ、Ｎ−ベンジル基を、メタノール中、ギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ−Ｃの存在下で攪拌することにより除去することにより製造された］。この混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。形成された固体を濾過し、さらに酢酸エチル、次いでメタノール４０mLで洗浄し、生成物０．３４g（収率７２．６％）を得た。これをジクロロメタン中１０％メタノール５mLに溶解させ、１ＭＨＣｌ／エーテル１mLを加えた。攪拌を３０分間続け、溶媒を真空中で除去した。粉末化（trituation）するためにエーテルを加え、形成された固体を濾過し、追加のエーテル１０mLで洗浄し、化合物９を０．３７４g得た（質量スペクトルＭ＋１＝４０２、ＭＰ＝１７２．２〜１７６℃）。
【０１７１】
例１１（化合物１０）
【化６４】
【０１７２】
工程１
【化６５】
【０１７３】
例２から得たアルデヒド４の２．４８g（１０．１mmol）、４−フルオロフェノキシアセトニトリル（Ｋ2ＣＯ3／ＤＭＦ中で４−フルオロフェノールとヨードアセトニトリルから製造した）１．８３g（１２mmol）および炭酸カリウム７g（５０．６mmol）のＮＭＰ３０mL中の混合物を１１０℃に反応完了まで４時間加熱した。この混合物を水２００mL中に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ１２５mL）で抽出した。有機溶媒を水（３ｘ１５０mL）、ブラインで洗浄し、ヘキサン２００mLで希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、シリカの短いプラグを通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。残留固体をジクロロメタン中５％〜２０％勾配の酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミノピリドピリミジン２２を１．３gを得た（収率３７％）。（質量スペクトルＭ＋１＝３７９、ＭＰ＝１８６．２〜１９２．９℃）。
【０１７４】
工程２
【化６６】
【０１７５】
アミン２２の１．３g（３．４mmol）、トリエチルアミン１．５４g（２．１mL、１５．３mmol）、水３mLおよびアセトニトリル３０mLの混合物に、１，２−ジクロロエチルエチルエーテル合計２．４mL（１９．６mmol、５．８eq）を、反応が完了するまで６時間（最初の２時間は１当量／時間で、続く４時間は０．５当量／時間）かけて加えた。この混合物を室温で一晩放置し、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００mL）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させた。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、フェノキシ−三環式−イミダゾール２３を０．７８g得た（収率５７％）。
【０１７６】
工程３
【化６７】
【０１７７】
スルフィド２３の０．７７g（１．９２mmol）のジクロロメタン３０mL中の冷却溶液に、５℃で、３−クロロ過安息香酸（最大７７％）０．４３g（１．９２mmol）を加えた。この反応は１時間で完了し、混合物を低温の飽和水性ＮａＨＣＯ3中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去した後、スルホキシド０．７６３gを回収した（収率９５％）。
【０１７８】
工程４
スルホキシド２４の０．４g（０．９６mmol）および４−アミノテトラヒドロピラン０．４８g（４．７８mmol）のＮＭＰ１mL中の混合物を６０〜７０℃で３０分間加熱した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させた。精製を、ジクロロメタン中１０〜３０％勾配の酢酸エチルで溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで行い、非極性不純物を溶出させ、最後にジクロロメタン中２．５％メタノールで行い、生成物０．２１０g（収率５８％）を得た。この固体をジクロロメタン１mLに入れ、１ＭＨＣｌ／エーテル０．８３mLと混合し、この混合物を１時間攪拌し、エーテルで希釈し、濾過し、化合物１０ ０．２１gを得た。（質量スペクトルＭ＋１＝３８０、ＭＰ＝１９８〜２０６℃）
【０１７９】
例１２（化合物１１）
【化６８】
【０１８０】
ジクロロメタン５mL中の４−フルオロアニリン０．１１g（１．０mmol）に、５℃で、トリメチルアルミニウム試薬（２Ｍ／トルエン）０．５mL（１．０mmol）を滴加した。加えた後、攪拌を１０分間続けた。次いで、この溶液を、注射器を通して、例１０から得たスルホキシド０．３５５g（０．８５mmol）のジクロロメタン１０mL溶液に５℃で加えた。次いで、混合物を１７時間、さらに３時間還流下で攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液中に注ぎ込んだ。混合物を濾過し、濾液を分液漏斗に移して層を分離した。水層をジクロロメタンでもう一度抽出し、一つに合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ブライン、ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去した後、残留物をジクロロメタン中１０％酢酸エチルで溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体０．１６gを得た。これをジクロロメタン中２０％メタノール５mLと混合し、１ＭＨＣｌ／エーテル０．４９mLを加えた。これを３０分間攪拌し、溶剤を蒸発乾固させた。エーテル１０mLを加え、黄色の懸濁液を１０分間攪拌し、濾過し、さらにエーテルで洗浄し、化合物１１を０．１４５g得た。（質量スペクトルＭ＋１＝３９０、ｍｐ＝２８９．３〜２９１．１℃）
【０１８１】
当業者には明らかなように、上記のスキームに対する特定の修正が可能であり、本発明の範囲内に入る。例えば、特定の工程では、特定の反応条件と適合しない官能基に対する保護基を使用する。
【０１８２】
例１３
式（Ｉ）の化合物を含む代表的な医薬組成物を以下に挙げる。
【０１８３】
錠剤
下記の成分を緊密に混合し、一分割錠に圧縮した。
【０１８４】
【表１】
【０１８５】
カプセル剤
下記の成分を緊密に混合し、硬外皮（hard-shell）ゼラチンカプセルに封入した。
【０１８６】
【表２】
【０１８７】
懸濁剤
下記の成分を混合し、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０１８８】
【表３】
【０１８９】
注射可能な製剤
下記の成分を混合し、注射可能な製剤を形成した。
【０１９０】
【表４】
【０１９１】
水を除く上記の成分をすべて、混合し、攪拌しながら６０〜７０℃に加熱した。次いで十分な量の水を６０℃で強く攪拌しながら加え、成分を乳化させ、次いで適量の水を加えて１００gにした。
【０１９２】
坐剤
本発明の化合物をWitepsol（登録商標）H-15（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド、Riches-Nelson, Inc., ニューヨーク）と混合することにより、下記の組成を有する総重量２．５gの坐剤を製造した。
【０１９３】
【表５】
【０１９４】
例１４
p38（MAP）キナーゼの阻害−インビトロアッセイ
本発明の化合物のインビトロp-38MAPキナーゼ阻害活性を、Ahn, N.G.;ら、 J. of Biol. Chem. Vol;. 266（7）, 4220-4227, （1991）に記載されている方法を若干修正した方法を使用し、p-38キナーゼによるγ−33Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（MBP）へのγ−ホスフェートの移動を測定することにより決定した。
【０１９５】
組換えp38MAPキナーゼのリン酸化形態を、SEK-1およびMEKKでE. Coli中で発現させ（Khokhlatchev, A.ら、J. of Biol. Chem. Vol. 272（17）, 11057-11062, （1997）参照）、次いでニッケルカラムを使用するアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０１９６】
リン酸化されたp38MAPキナーゼをキナーゼ緩衝剤（２０mM ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、pH７．２、２５mMβ−グリセロールホスフェート、５mMエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、１ｍMバナジウム酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）で希釈した。ＤＭＳＯ中に溶解させた供試化合物またはＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。キナーゼ反応を、ＭＢＰおよびγ−33Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルを加えることにより開始させた。３０℃でさらに２０分間インキュベートした後、０．７５％リン酸を加えて反応を停止させた。次いで、リン酸化されたMBPをホスホセルロースメンブラン（Millipore, Bedfrod, MA）を使用して残留γ−33Ｐ−ＡＴＰから分離し、シンチレーションカウンター（Packard, Meriden, CT）を使用して定量した。
【０１９７】
本明細書の表１に挙げた化合物のp-38阻害活性（分析されているp-38酵素の５０％阻害を引き起こす濃度ＩＣ50で表す）は、０．００１μM〜１０μMであった。例えば、下記の表２は、例１４のアッセイを使用するp38の阻害に関する代表的な値を示す。
【０１９８】
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合が単結合である場合、Ｚ1は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｃ５とＺ1の間の結合が二重結合である場合、Ｚ1は、Ｃであり；
Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−、―Ｓ（Ｏ）n―、−ＣＨＲ’―、―Ｃ（＝Ｏ）―もしくは―ＮＲ3−であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、Ｒ3は、水素、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたシクロアルキルであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合は、単結合または二重結合であり；
原子Ｃ８とＣ９の間の結合は、単結合または二重結合であり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである）
により表される化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式
【化２】
（式中、
Ｒ2は、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、および場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−であり；
Ｙは、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアルキルから選択された１〜２個の基で置換されたフェニルである）
を有する請求項１記載の化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式
【化３】
（式中、Ｒ2は、請求項２で定義したとおりである）
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ1が−Ｃ−であり、Ｚ1とＣ５の間の結合が二重結合である、請求項１または６記載の化合物。
【請求項８】
Ａが存在しないか、または−Ｏ−である、請求項１、６または７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素である、請求項１、６〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項１、６〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである、請求項１、６〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉａ
【化４】
（式中、
Ｙは、アリールであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、存在しないか、またはＯであり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたアラルキルであり；Ｃ８とＣ９の間の結合は単結合または二重結合である）
を有する化合物。
【請求項１３】
ＺがＮであり、Ａが−Ｏ−であり、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルであるか、または
Ｒ2が４−フルオロフェニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がイソプロピルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；または
Ｒ2が４−フルオロベンジルであり、Ｙが２−クロロフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化５】
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉ（ｃ）
【化６】
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８または２４のいずれか一項記載の１種以上の化合物の治療的に有効な量を、薬学的に許容され得る担体との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、式Ａの化合物を式ＣＮ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ（式中、Ａ、ＺおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルおよびベンジルから選択される）で示されるシアニドと反応させて式Ｂの化合物を得ること；
【化７】
b）化合物Ｂを、トリエチルアミン、トリアルキルアミン塩基、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択された試薬および１，２−ジクロロエチルエーテルで処理して化合物Ｃを得ること；
【化８】
c）化合物Ｃを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して化合物Ｄを得ること；及び
【化９】
d）化合物Ｄを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得る
ことを含む製造方法。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
a）式Ｅ（式中、Ｚ、ＡおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルまたはベンジルである）の化合物を、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミドから選択された試薬と反応させて化合物Ｆを得ること；
【化１０】
b）化合物Ｆをヒドラジンと反応させて化合物Ｇを得ること；
【化１１】
c）化合物Ｇをトリメチルアルミニウムと反応させて化合物Ｈを得ること；及び
【化１２】
d）場合により化合物Ｈを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して、対応するスルホキシドを得、前記スルホキシドを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得る
ことを含む製造方法。
【請求項２４】
請求項２２または２３記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
医薬としての、請求項１〜２０または２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
p38により仲介される障害の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項１〜２０または２４のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
p38により仲介される障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
p38により仲介される障害の処置用医薬を製造するための、請求項１〜２０または２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
P38により仲介される障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
前記の発明。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合が単結合である場合、Ｚ1は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｃ５とＺ1の間の結合が二重結合である場合、Ｚ1は、Ｃであり；
Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−、―Ｓ（Ｏ）n―、−ＣＨＲ’―、―Ｃ（＝Ｏ）―もしくは―ＮＲ3−であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、Ｒ3は、水素、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたシクロアルキルであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合は、単結合または二重結合であり；
原子Ｃ８とＣ９の間の結合は、単結合または二重結合であり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである）
により表される化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式
【化２】
（式中、
Ｒ2は、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、および場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−であり；
Ｙは、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアルキルから選択された１〜２個の基で置換されたフェニルである）
を有する請求項１記載の化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式
【化３】
（式中、Ｒ2は、請求項２で定義したとおりである）
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ1が−Ｃ−であり、Ｚ1とＣ５の間の結合が二重結合である、請求項１または６記載の化合物。
【請求項８】
Ａが存在しないか、または−Ｏ−である、請求項１、６または７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素である、請求項１、６〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項１、６〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである、請求項１、６〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉａ
【化４】
（式中、
Ｙは、アリールであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、存在しないか、またはＯであり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたアラルキルであり；Ｃ８とＣ９の間の結合は単結合または二重結合である）
を有する化合物。
【請求項１３】
ＺがＮであり、Ａが−Ｏ−であり、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルであるか、または
Ｒ2が４−フルオロフェニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がイソプロピルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；または
Ｒ2が４−フルオロベンジルであり、Ｙが２−クロロフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化５】
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉ（ｃ）
【化６】
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、式Ａの化合物を式ＣＮ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ（式中、Ａ、ＺおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルおよびベンジルから選択される）で示されるシアニドと反応させて式Ｂの化合物を得ること；
【化７】
b）化合物Ｂを、トリエチルアミン、トリアルキルアミン塩基、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択された試薬および１，２−ジクロロエチルエーテルで処理して化合物Ｃを得ること；
【化８】
c）化合物Ｃを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して化合物Ｄを得ること；及び
【化９】
d）化合物Ｄを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得ることを含む製造方法。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
a）式Ｅ（式中、Ｚ、ＡおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルまたはベンジルである）の化合物を、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミドから選択された試薬と反応させて化合物Ｆを得ること；
【化１０】
b）化合物Ｆをヒドラジンと反応させて化合物Ｇを得ること；
【化１１】
c）化合物Ｇをトリメチルアルミニウムと反応させて化合物Ｈを得ること；及び
【化１２】
d）場合により化合物Ｈを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して、対応するスルホキシドを得、前記スルホキシドを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得る
ことを含む製造方法。
【請求項２３】
請求項２１または２２記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
医薬としての、請求項１〜２０または２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２０または２３のいずれか一項記載の１種以上の化合物の治療的に有効な量を、薬学的に許容され得る担体との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項２６】
p38により仲介される障害の処置用の、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
p38により仲介される障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
p38により仲介される障害の処置用医薬を製造するための、請求項１〜２０または２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
P38により仲介される障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合が単結合である場合、Ｚ1は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｃ５とＺ1の間の結合が二重結合である場合、Ｚ1は、Ｃであり；
Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−、―Ｓ（Ｏ）n―、−ＣＨＲ’―、―Ｃ（＝Ｏ）―もしくは―ＮＲ3−であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、Ｒ3は、水素、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたシクロアルキルであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合は、単結合または二重結合であり；
原子Ｃ８とＣ９の間の結合は、単結合または二重結合であり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである）
により表される化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式
【化２】
（式中、
Ｒ2は、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、および場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−であり；
Ｙは、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアルキルから選択された１〜２個の基で置換されたフェニルである）
を有する請求項１記載の化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式
【化３】
（式中、Ｒ2は、請求項２で定義したとおりである）
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ1が−Ｃ−であり、Ｚ1とＣ５の間の結合が二重結合である、請求項１または６記載の化合物。
【請求項８】
Ａが存在しないか、または−Ｏ−である、請求項１、６または７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素である、請求項１、６〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項１、６〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである、請求項１、６〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉａ
【化４】
（式中、
Ｙは、アリールであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、存在しないか、またはＯであり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたアラルキルであり；Ｃ８とＣ９の間の結合は単結合または二重結合である）
を有する化合物。
【請求項１３】
ＺがＮであり、Ａが−Ｏ−であり、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルであるか、または
Ｒ2が４−フルオロフェニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がイソプロピルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；または
Ｒ2が４−フルオロベンジルであり、Ｙが２−クロロフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化５】
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉ（ｃ）
【化６】
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８または２４のいずれか一項記載の１種以上の化合物の治療的に有効な量を、薬学的に許容され得る担体との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、式Ａの化合物を式ＣＮ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ（式中、Ａ、ＺおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルおよびベンジルから選択される）で示されるシアニドと反応させて式Ｂの化合物を得ること；
【化７】
b）化合物Ｂを、トリエチルアミン、トリアルキルアミン塩基、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択された試薬および１，２−ジクロロエチルエーテルで処理して化合物Ｃを得ること；
【化８】
c）化合物Ｃを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して化合物Ｄを得ること；及び
【化９】
d）化合物Ｄを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得る
ことを含む製造方法。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
a）式Ｅ（式中、Ｚ、ＡおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルまたはベンジルである）の化合物を、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミドから選択された試薬と反応させて化合物Ｆを得ること；
【化１０】
b）化合物Ｆをヒドラジンと反応させて化合物Ｇを得ること；
【化１１】
c）化合物Ｇをトリメチルアルミニウムと反応させて化合物Ｈを得ること；及び
【化１２】
d）場合により化合物Ｈを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して、対応するスルホキシドを得、前記スルホキシドを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得る
ことを含む製造方法。
【請求項２４】
請求項２２または２３記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
医薬としての、請求項１〜２０または２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
p38により仲介される障害の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項１〜２０または２４のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
p38により仲介される障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
p38により仲介される障害の処置用医薬を製造するための、請求項１〜２０または２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
P38により仲介される障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
前記の発明。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合が単結合である場合、Ｚ1は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｃ５とＺ1の間の結合が二重結合である場合、Ｚ1は、Ｃであり；
Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−、―Ｓ（Ｏ）n―、−ＣＨＲ’―、―Ｃ（＝Ｏ）―もしくは―ＮＲ3−であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、Ｒ3は、水素、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたシクロアルキルであり；
原子Ｃ５とＺ1の間の結合は、単結合または二重結合であり；
原子Ｃ８とＣ９の間の結合は、単結合または二重結合であり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである）
により表される化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式
【化２】
（式中、
Ｒ2は、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、および場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ａは、存在しないか、または−Ｏ−であり；
Ｙは、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアルキルから選択された１〜２個の基で置換されたフェニルである）
を有する請求項１記載の化合物、またはこれらの異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式
【化３】
（式中、Ｒ2は、請求項２で定義したとおりである）
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（ＣＨ3）もしくはＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ1が−Ｃ−であり、Ｚ1とＣ５の間の結合が二重結合である、請求項１または６記載の化合物。
【請求項８】
Ａが存在しないか、または−Ｏ−である、請求項１、６または７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素である、請求項１、６〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チアノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、前記Ｒ2基のそれぞれが、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されているか；またはＲ2が、場合によりヒドロキシ、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）もしくはＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の一つで置換されたＣ1-4アルキルから選択される、請求項１、６〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである、請求項１、６〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉａ
【化４】
（式中、
Ｙは、アリールであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、存在しないか、またはＯであり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたアラルキルであり；Ｃ８とＣ９の間の結合は単結合または二重結合である）
を有する化合物。
【請求項１３】
ＺがＮであり、Ａが−Ｏ−であり、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルであるか、または
Ｒ2が４−フルオロフェニルであり、Ｙが４−フルオロフェニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｃ８とＣ９の間の結合が二重結合である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−（Ｎ−メチル−スルホニルピペリジニル）であり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2が４−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ2がイソプロピルであり、Ｙが２−クロロフェニルであるか；または
Ｒ2が４−フルオロベンジルであり、Ｙが２−クロロフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化５】
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉ（ｃ）
【化６】
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＮであり、Ａが存在せず、Ｒ1が水素であり、Ｙが２−クロロフェニルであり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、式Ａの化合物を式ＣＮ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ（式中、Ａ、ＺおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルおよびベンジルから選択される）で示されるシアニドと反応させて式Ｂの化合物を得ること；
【化７】
b）化合物Ｂを、トリエチルアミン、トリアルキルアミン塩基、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択された試薬および１，２−ジクロロエチルエーテルで処理して化合物Ｃを得ること；
【化８】
c）化合物Ｃを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して化合物Ｄを得ること；及び
【化９】
d）化合物Ｄを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得ることを含む製造方法。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
a）式Ｅ（式中、Ｚ、ＡおよびＹは、請求項１に定義されており、Ｒpは低級アルキルまたはベンジルである）の化合物を、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミドから選択された試薬と反応させて化合物Ｆを得ること；
【化１０】
b）化合物Ｆをヒドラジンと反応させて化合物Ｇを得ること；
【化１１】
c）化合物Ｇをトリメチルアルミニウムと反応させて化合物Ｈを得ること；及び
【化１２】
d）場合により化合物Ｈを、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素／ギ酸、過酸化水素／メチルトリオキソレニウムVII、またはOXONEから選択された試薬で酸化して、対応するスルホキシドを得、前記スルホキシドを式−Ｈ2Ｎ−Ｒ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されている）で示されるアミンと十分な時間接触させて請求項１の化合物を得る
ことを含む製造方法。
【請求項２３】
請求項２１または２２記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
医薬としての、請求項１〜２０または２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２０または２３のいずれか一項記載の１種以上の化合物の治療的に有効な量を、薬学的に許容され得る担体との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項２６】
p38により仲介される障害の処置用の、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
p38により仲介される障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
p38により仲介される障害の処置用医薬を製造するための、請求項１〜２０または２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
P38により仲介される障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項２８記載の使用。
【公表番号】特表２００６−５０３８０２（Ｐ２００６−５０３８０２Ａ）
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００３−５８０３３６（Ｐ２００３−５８０３３６）
【出願日】平成１５年３月２７日（２００３．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００３１７８
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０８２８７１
【国際公開日】平成１５年１０月９日（２００３．１０．９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年３月２７日（２００３．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００３１７８
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０８２８７１
【国際公開日】平成１５年１０月９日（２００３．１０．９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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