インドメタシン含有ゲルクリーム剤
【課題】使用感及び吸収性に優れ、かつ、油層と水層の分離を生じず製剤の経時的安定性が良好なインドメタシン含有ゲルクリーム剤を提供。
【解決手段】インドメタシン０．１〜３重量％、炭素数１〜３のアルコール２５〜５０重量％、高分子などのゲル化剤０．０１〜５重量％、炭化水素類やエステル類等の油分７〜３０重量％、水２０〜５０重量％、及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール０．０１〜１０重量％を含有するインドメタシン含有ゲルクリーム剤。
【解決手段】インドメタシン０．１〜３重量％、炭素数１〜３のアルコール２５〜５０重量％、高分子などのゲル化剤０．０１〜５重量％、炭化水素類やエステル類等の油分７〜３０重量％、水２０〜５０重量％、及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール０．０１〜１０重量％を含有するインドメタシン含有ゲルクリーム剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は使用感及び吸収性に優れ、かつ、製剤の経時的な分離がなく安定な状態を良好に保つことができるインドメタシン外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドメタシンを含有する外用製剤としてゲル剤、クリーム剤、液剤、パップ剤等の剤型が市販されており、それぞれの剤型に特有の特徴を有している。
例えばゲル剤は、多量のアルコールを含んでいるため、インドメタシンの溶解性がよく、皮膚からの吸収性にも優れているが、使用時にはゲル剤特有の現象であるヨレ（高分子化合物が摩擦塗布時に垢状にたまる現象）を生じ、使用感が悪い。一方、クリーム剤は、油分が十分に配合されているため使用後のベタツキが無く使用感は良好であるが、インドメタシンの溶解性が不十分なため、ゲル剤に比べ皮膚からの吸収性が悪い。
そこで、使用感が良く皮膚からの吸収性も良好であるゲル剤とクリーム剤の双方の利点を持つ、いわゆるゲルクリーム剤の開発が望まれ、多くの検討がなされてきた。
【０００３】
通常、クリーム剤には油層と水層の分離を抑制するために界面活性剤が配合されているが、多量のアルコールをクリーム剤に配合すると、アルコールが界面活性剤の乳化作用を妨害するため経時的に製剤が油層と水層に分離してしまう。またヨレを生じさせない程度にゲル化剤を配合しても経時的な製剤の分離を抑えることは難しい。
【０００４】
インドメタシン含有のゲルクリーム剤として報告されている先行文献としては、特許文献１〜４に記載された技術等が知られている。しかし、特許文献１に記載の製剤はアルコールの配合量が１０重量％以下であるため、インドメタシンの溶解性および経皮吸収性が悪い。また、それ以外の先行文献中の製剤もゲル剤特有のヨレを生じたり、製剤が分離したりするため満足のいくものではない。以上の点から、使用感及び吸収性に優れ、かつ、製剤の経時的な分離がなく安定な状態を良好に保つことができるインドメタシン外用剤の提供が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭５８−１８５５１４号公報
【特許文献２】特開昭５９−２２７８１８号公報
【特許文献３】特開昭５７−１２６４１４号公報
【特許文献４】特開平１−２７９８３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明は、使用感及び吸収性に優れ、かつ、製剤の経時的な分離がなく安定な状態を良好に保つことができるインドメタシン含有ゲルクリーム剤を提供することを課題とする。すなわち、インドメタシンを溶解する十分な量のアルコールを配合しながら、良好な使用感を得ることが可能な量の油分を配合し、かつ、油層と水層の分離を生じず経時的安定性に優れたインドメタシン含有ゲルクリーム剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、以上の点を考慮して検討を行った結果、製剤中にインドメタシンを十分溶解できる炭素数１〜３のアルコール２５〜５０重量％と、使用時のヨレの発生や使用後のベタツキを抑制できる油分７〜３０重量％とを含有するインドメタシン製剤に、さらにモノステアリン酸ポリエチレングリコールを０．０１〜１０重量％配合することで、製剤の経時的な分離が抑制されることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下の通りである。
【０００８】
（１）インドメタシン０．１〜３重量％、炭素数１〜３のアルコール２５〜５０重量％、ゲル化剤０．０１〜５重量％、油分７〜３０重量％、水２０〜５０重量％、及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール０．０１〜１０重量％を含有することを特徴とするインドメタシン含有ゲルクリーム剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、使用感及び吸収性に優れ、かつ、油層と水層の分離を生じず製剤の経時的安定性が良好なインドメタシン含有ゲルクリーム剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のインドメタシン外用剤は、インドメタシン０．１〜３重量％、アルコール２５〜５０重量％、ゲル化剤０．０１〜５重量％、油分５〜３０重量％、水２０〜５０重量％、及びモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリルアルコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の成分０．０１〜１０重量％を含有する。本発明のインドメタシン外用剤は、使用感及び吸収性に優れ、かつ、油層と水層の分離を生じず製剤の経時的安定性を良好に保つことができる。
【００１１】
本発明におけるインドメタシンの含有量は、製剤全量に対して通常０．１〜３重量％、好ましくは０．２〜２重量％、特に好ましくは０．５〜１．５重量％である。
【００１２】
本発明におけるアルコールは、好ましくは低級アルコール、より好ましくは炭素数１〜３のアルコールであるとよい。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等を例示することができる。中でもイソプロパノールがより好ましい。
【００１３】
アルコールの含有量は、製剤全量に対して通常２５〜５０重量％、好ましくは３０〜５０重量％、特に好ましくは３０〜４０重量％である。２５重量％未満だと、インドメタシンの溶解が十分でないため吸収性が悪く、また、５０重量％を超えると皮膚刺激があり、かつ製剤が経時的に分離するため好ましくない。
【００１４】
本発明におけるゲル化剤は、例えば、カルボキシビニルポリマーなどのアクリル酸系高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール等を例示することができる。ゲル化剤の含有量は、製剤全量に対して通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．５〜５重量％、特に好ましくは０．５〜２．５重量％である。
【００１５】
本発明における油分は、例えば、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類や、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及びミリスチン酸オクチルドデシル等のエステル類等を例示することができる。油分の含有量は、製剤全量に対して通常５〜３０重量％が好ましく、より好ましくは７〜３０重量％であり、特に好ましくは７〜２０重量％である。
【００１６】
本発明におけるモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリルアルコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の成分の含有量は、製剤全量に対して通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、特に好ましくは０．１〜５重量％である。０．０１重量％未満だと製剤の経時的な分離を抑制することができず、また、１０重量％を超えると製剤の稠度が上昇し硬くなるため使用感が悪く好ましくない。
【００１７】
これら成分の融点は全て通常４０℃以上であり、好ましくは５０℃以上である。融点が４０℃未満だと、製剤の経時的な分離を抑制することができず好ましくない。
【００１８】
ここで、本発明に用いるモノステアリン酸グリセリンとは、α−及びβ−グリセリルモノステアレートとその他のグリセリンの脂肪酸エステルとの混合物で一般に基剤として用いられる。例えばニッコールＭＧＳ−Ａ、ＭＧＳ−Ｂ、ＭＧＳ−Ｆ２０、ＭＧＳ−Ｆ４０（日光ケミカルズ製）、レオドールＭＳ−１６５、レオドールＭＳ−６０（花王製）等が市販されている。
また、本発明に用いるモノステアリン酸ソルビタンとは、無水ソルビトールの水酸基をステアリン酸でエステル化したモノステアレートで一般に基剤として用いられる。例えばニッコールＳＳ−１０、ＳＳ−１０Ｍ（日光ケミカルズ製）、ソルゲン５０、ソルマンＳ−３００（武田薬品工業製）等が市販されている。
また、本発明に用いるステアリルアルコールは、例えばカルコール（花王製）、ニッコール脱臭ステアリルアルコール（日光ケミカルズ製）、ラネッテ１８（ヘンケルジャパン製）、コノール３０Ｓ、コノール３０ＳＳ、コノール３０Ｆ（新日本理化製）、ＮＡＡ−４５、ＮＡＡ−４６（日本油脂製）等が市販されている。
また、本発明に用いるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとは、ステアリン酸に酸化エチレンを付加重合させるか、又は、ポリエチレングリコールをステアリン酸でエステル化して得られる物質で一般に基剤として用いられる。例えばモノステアリン酸ポリエチレングリコール（日光ケミカルズ製）等が市販されている。
【００１９】
本発明における水の含有量は、製剤全量に対して通常２０〜５０重量％、好ましくは３０〜５０重量％、特に好ましくは４０〜５０重量％である。
【００２０】
尚、本発明のインドメタシン外用剤は、各種任意成分を所望に応じて含有させることが可能である。例えば、中和剤、保存剤、安定化剤及び湿潤剤等を含有することが可能である。
【００２１】
ここで、中和剤としては、クエン酸、リン酸、酒石酸、乳酸などの有機酸、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどのアミン類等があげられる。
また、保存剤としては、バラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等があげられる。
また、安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸等があげられる。
また、湿潤剤としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、オレイルアルコール、１、３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールがあげられる。
本発明の外用剤のｐＨは、インドメタシンの安定性ならびに皮膚刺激等の点から、通常ｐＨ４〜８、好ましくはｐＨ５〜７である。
【００２２】
本発明のインドメタシン外用剤の製造方法は、通常の方法で製造できるが、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリルアルコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の成分や油分等を含む油性基剤を４０℃以上に加温し、完全に溶解した後、ゲル化剤や水等を配合した水性基剤と均一になるまで混合し、更にインドメタシンを溶解させたアルコールを添加し、均一になるまで混合することで調製することができる。
【実施例】
【００２３】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００２４】
＜実施例１＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、モノステアリン酸グリセリン（ＭＧＳ−Ｆ２０：日光ケミカルズ：融点５４〜５８℃）２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３６．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解させた後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００２５】
＜実施例２＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、モノステアリン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ ＳＳ−１０Ｍ：日光ケミカルズ：融点５５〜５９℃）０．５ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３７．５ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解させた後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００２６】
＜実施例３＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、ステアリルアルコール（ステアリルアルコール：日光ケミカルズ：融点５６〜５８℃）２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３６．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解させた後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００２７】
＜実施例４＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ．）（ＮＩＫＫＯＬ ＭＹＳ−４０：日光ケミカルズ：融点４２〜４７℃）２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３６．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００２８】
＜実施例５＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、モノステアリン酸ソルビタン０．５ｇ及びモノステアリン酸グリセリン３．５ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３４．５ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．５ｇを水５．５ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００２９】
＜比較例１＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３８．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解させた後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００３０】
＜比較例２＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー２ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
０．５ｇを約７０℃の熱水３７．５ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン１ｇを水５ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄色ゲルクリーム製剤を得た。
【００３１】
＜比較例３＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−５０：日光ケミカルズ：融点２２〜２７℃）２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３６．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００３２】
＜比較例４＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、ポリソルベート６０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−１０：日光ケミカルズ：融点３０〜３４℃）２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３６．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００３３】
＜比較例５＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、ポリソルベート６０ ２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー２ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
０．５ｇを約７０℃の熱水３５．５ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン１ｇを水５ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００３４】
＜実験例１＞
調製した製剤の分離安定性を検討するために実施例１〜５及び比較例１〜５の各製剤をビンに充填し、５℃で１カ月間保存後の製剤の状態を確認し、製剤が油層と水層とに分離が認められなかったものを○、分離が認められたものを×とした。結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】
表１の結果より、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコールやステアリルアルコールを配合した実施例１〜５の製剤は分離が認められず安定であったが、これらを配合しない比較例１〜５の製剤では分離が認められた。
よって、比較例２のようにゲル化剤の配合量を増加させた場合、比較例３及び４のように融点が４０℃未満の界面活性剤を配合した場合、及び比較例５のように、ゲル化剤を増量し、かつ融点が４０℃未満の界面活性剤を併せて配合した場合、製剤の分離抑制には効果がないことがわかった。
【００３７】
＜実験例２＞
本発明の製剤の使用感を評価するために、市販のインドメタシン配合ゲル剤及びクリーム剤と実施例１と実施例５の製剤を用いて実験を行った。使用感の評価は、各製剤０．５ｇを上腕部に塗布した際のベタツキ感とヨレの発生について検討した。
ベタツキ感がなかったものを○、あったものを×で、また、ヨレの発生がなかったものを○、あったものを×で示した。ベタツキ感の評価結果を表２に、ヨレの評価結果を表３に示す。
【００３８】
【表２】
【００３９】
【表３】
【００４０】
表２及び表３の結果より、実施例１及び５は使用後のベタツキ感やヨレの発生がなく、クリーム剤と同様な使用感であった。
【００４１】
＜実験例３＞
本発明の製剤の吸収性を評価するために、市販のインドメタシン配合ゲル剤及びクリーム剤と実施例１と実施例５の製剤を用いて、インドメタシンの皮膚への吸収性について実験を行った。吸収性の評価は、腹部を剃毛したラットに、製剤０．５ｇを２ｃｍ×２ｃｍの大きさに塗布し、４時間後の皮膚中のインドメタシン濃度を測定した。結果を表４に示す。
【００４２】
【表４】
【００４３】
表４の結果より、実施例１及び実施例５の製剤の皮膚への吸収は、市販のクリーム製剤よりも高く、市販のゲル製剤と比べて同等以上であった。
以上の結果より、本発明による製剤は、インドメタシンの吸収性も良好で、使用感に優れていることが確認された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は使用感及び吸収性に優れ、かつ、製剤の経時的な分離がなく安定な状態を良好に保つことができるインドメタシン外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドメタシンを含有する外用製剤としてゲル剤、クリーム剤、液剤、パップ剤等の剤型が市販されており、それぞれの剤型に特有の特徴を有している。
例えばゲル剤は、多量のアルコールを含んでいるため、インドメタシンの溶解性がよく、皮膚からの吸収性にも優れているが、使用時にはゲル剤特有の現象であるヨレ（高分子化合物が摩擦塗布時に垢状にたまる現象）を生じ、使用感が悪い。一方、クリーム剤は、油分が十分に配合されているため使用後のベタツキが無く使用感は良好であるが、インドメタシンの溶解性が不十分なため、ゲル剤に比べ皮膚からの吸収性が悪い。
そこで、使用感が良く皮膚からの吸収性も良好であるゲル剤とクリーム剤の双方の利点を持つ、いわゆるゲルクリーム剤の開発が望まれ、多くの検討がなされてきた。
【０００３】
通常、クリーム剤には油層と水層の分離を抑制するために界面活性剤が配合されているが、多量のアルコールをクリーム剤に配合すると、アルコールが界面活性剤の乳化作用を妨害するため経時的に製剤が油層と水層に分離してしまう。またヨレを生じさせない程度にゲル化剤を配合しても経時的な製剤の分離を抑えることは難しい。
【０００４】
インドメタシン含有のゲルクリーム剤として報告されている先行文献としては、特許文献１〜４に記載された技術等が知られている。しかし、特許文献１に記載の製剤はアルコールの配合量が１０重量％以下であるため、インドメタシンの溶解性および経皮吸収性が悪い。また、それ以外の先行文献中の製剤もゲル剤特有のヨレを生じたり、製剤が分離したりするため満足のいくものではない。以上の点から、使用感及び吸収性に優れ、かつ、製剤の経時的な分離がなく安定な状態を良好に保つことができるインドメタシン外用剤の提供が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭５８−１８５５１４号公報
【特許文献２】特開昭５９−２２７８１８号公報
【特許文献３】特開昭５７−１２６４１４号公報
【特許文献４】特開平１−２７９８３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明は、使用感及び吸収性に優れ、かつ、製剤の経時的な分離がなく安定な状態を良好に保つことができるインドメタシン含有ゲルクリーム剤を提供することを課題とする。すなわち、インドメタシンを溶解する十分な量のアルコールを配合しながら、良好な使用感を得ることが可能な量の油分を配合し、かつ、油層と水層の分離を生じず経時的安定性に優れたインドメタシン含有ゲルクリーム剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、以上の点を考慮して検討を行った結果、製剤中にインドメタシンを十分溶解できる炭素数１〜３のアルコール２５〜５０重量％と、使用時のヨレの発生や使用後のベタツキを抑制できる油分７〜３０重量％とを含有するインドメタシン製剤に、さらにモノステアリン酸ポリエチレングリコールを０．０１〜１０重量％配合することで、製剤の経時的な分離が抑制されることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下の通りである。
【０００８】
（１）インドメタシン０．１〜３重量％、炭素数１〜３のアルコール２５〜５０重量％、ゲル化剤０．０１〜５重量％、油分７〜３０重量％、水２０〜５０重量％、及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール０．０１〜１０重量％を含有することを特徴とするインドメタシン含有ゲルクリーム剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、使用感及び吸収性に優れ、かつ、油層と水層の分離を生じず製剤の経時的安定性が良好なインドメタシン含有ゲルクリーム剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のインドメタシン外用剤は、インドメタシン０．１〜３重量％、アルコール２５〜５０重量％、ゲル化剤０．０１〜５重量％、油分５〜３０重量％、水２０〜５０重量％、及びモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリルアルコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の成分０．０１〜１０重量％を含有する。本発明のインドメタシン外用剤は、使用感及び吸収性に優れ、かつ、油層と水層の分離を生じず製剤の経時的安定性を良好に保つことができる。
【００１１】
本発明におけるインドメタシンの含有量は、製剤全量に対して通常０．１〜３重量％、好ましくは０．２〜２重量％、特に好ましくは０．５〜１．５重量％である。
【００１２】
本発明におけるアルコールは、好ましくは低級アルコール、より好ましくは炭素数１〜３のアルコールであるとよい。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等を例示することができる。中でもイソプロパノールがより好ましい。
【００１３】
アルコールの含有量は、製剤全量に対して通常２５〜５０重量％、好ましくは３０〜５０重量％、特に好ましくは３０〜４０重量％である。２５重量％未満だと、インドメタシンの溶解が十分でないため吸収性が悪く、また、５０重量％を超えると皮膚刺激があり、かつ製剤が経時的に分離するため好ましくない。
【００１４】
本発明におけるゲル化剤は、例えば、カルボキシビニルポリマーなどのアクリル酸系高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール等を例示することができる。ゲル化剤の含有量は、製剤全量に対して通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．５〜５重量％、特に好ましくは０．５〜２．５重量％である。
【００１５】
本発明における油分は、例えば、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類や、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及びミリスチン酸オクチルドデシル等のエステル類等を例示することができる。油分の含有量は、製剤全量に対して通常５〜３０重量％が好ましく、より好ましくは７〜３０重量％であり、特に好ましくは７〜２０重量％である。
【００１６】
本発明におけるモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリルアルコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の成分の含有量は、製剤全量に対して通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、特に好ましくは０．１〜５重量％である。０．０１重量％未満だと製剤の経時的な分離を抑制することができず、また、１０重量％を超えると製剤の稠度が上昇し硬くなるため使用感が悪く好ましくない。
【００１７】
これら成分の融点は全て通常４０℃以上であり、好ましくは５０℃以上である。融点が４０℃未満だと、製剤の経時的な分離を抑制することができず好ましくない。
【００１８】
ここで、本発明に用いるモノステアリン酸グリセリンとは、α−及びβ−グリセリルモノステアレートとその他のグリセリンの脂肪酸エステルとの混合物で一般に基剤として用いられる。例えばニッコールＭＧＳ−Ａ、ＭＧＳ−Ｂ、ＭＧＳ−Ｆ２０、ＭＧＳ−Ｆ４０（日光ケミカルズ製）、レオドールＭＳ−１６５、レオドールＭＳ−６０（花王製）等が市販されている。
また、本発明に用いるモノステアリン酸ソルビタンとは、無水ソルビトールの水酸基をステアリン酸でエステル化したモノステアレートで一般に基剤として用いられる。例えばニッコールＳＳ−１０、ＳＳ−１０Ｍ（日光ケミカルズ製）、ソルゲン５０、ソルマンＳ−３００（武田薬品工業製）等が市販されている。
また、本発明に用いるステアリルアルコールは、例えばカルコール（花王製）、ニッコール脱臭ステアリルアルコール（日光ケミカルズ製）、ラネッテ１８（ヘンケルジャパン製）、コノール３０Ｓ、コノール３０ＳＳ、コノール３０Ｆ（新日本理化製）、ＮＡＡ−４５、ＮＡＡ−４６（日本油脂製）等が市販されている。
また、本発明に用いるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとは、ステアリン酸に酸化エチレンを付加重合させるか、又は、ポリエチレングリコールをステアリン酸でエステル化して得られる物質で一般に基剤として用いられる。例えばモノステアリン酸ポリエチレングリコール（日光ケミカルズ製）等が市販されている。
【００１９】
本発明における水の含有量は、製剤全量に対して通常２０〜５０重量％、好ましくは３０〜５０重量％、特に好ましくは４０〜５０重量％である。
【００２０】
尚、本発明のインドメタシン外用剤は、各種任意成分を所望に応じて含有させることが可能である。例えば、中和剤、保存剤、安定化剤及び湿潤剤等を含有することが可能である。
【００２１】
ここで、中和剤としては、クエン酸、リン酸、酒石酸、乳酸などの有機酸、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどのアミン類等があげられる。
また、保存剤としては、バラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等があげられる。
また、安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸等があげられる。
また、湿潤剤としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、オレイルアルコール、１、３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールがあげられる。
本発明の外用剤のｐＨは、インドメタシンの安定性ならびに皮膚刺激等の点から、通常ｐＨ４〜８、好ましくはｐＨ５〜７である。
【００２２】
本発明のインドメタシン外用剤の製造方法は、通常の方法で製造できるが、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリルアルコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の成分や油分等を含む油性基剤を４０℃以上に加温し、完全に溶解した後、ゲル化剤や水等を配合した水性基剤と均一になるまで混合し、更にインドメタシンを溶解させたアルコールを添加し、均一になるまで混合することで調製することができる。
【実施例】
【００２３】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００２４】
＜実施例１＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、モノステアリン酸グリセリン（ＭＧＳ−Ｆ２０：日光ケミカルズ：融点５４〜５８℃）２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３６．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解させた後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００２５】
＜実施例２＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、モノステアリン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ ＳＳ−１０Ｍ：日光ケミカルズ：融点５５〜５９℃）０．５ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３７．５ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解させた後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００２６】
＜実施例３＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、ステアリルアルコール（ステアリルアルコール：日光ケミカルズ：融点５６〜５８℃）２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３６．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解させた後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００２７】
＜実施例４＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ．）（ＮＩＫＫＯＬ ＭＹＳ−４０：日光ケミカルズ：融点４２〜４７℃）２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３６．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００２８】
＜実施例５＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、モノステアリン酸ソルビタン０．５ｇ及びモノステアリン酸グリセリン３．５ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３４．５ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．５ｇを水５．５ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００２９】
＜比較例１＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３８．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解させた後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００３０】
＜比較例２＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー２ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
０．５ｇを約７０℃の熱水３７．５ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン１ｇを水５ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄色ゲルクリーム製剤を得た。
【００３１】
＜比較例３＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−５０：日光ケミカルズ：融点２２〜２７℃）２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３６．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００３２】
＜比較例４＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、ポリソルベート６０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−１０：日光ケミカルズ：融点３０〜３４℃）２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．５ｇを約７０℃の熱水３６．０ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン０．８ｇを水５．２ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００３３】
＜比較例５＞
（１）ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、ポリソルベート６０ ２ｇを約７０℃に加温・溶解させ、均一になるまで混合した。
（２）カルボキシビニルポリマー２ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
０．５ｇを約７０℃の熱水３５．５ｇに分散させた後、ステップ（１）に添加し、良く混合し乳化させた。
（３）インドメタシン１ｇ、Ｌ−メントール３ｇ及びポリエチレングリコール４００ １ｇをイソプロパノール３６ｇに添加し攪拌溶解した後、ステップ（２）に添加し、良く混合し均一に分散させた。
（４）１％ＥＴＤＡ・２ＮＡ水溶液１ｇ及び２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２ｇをステップ（３）に添加し、良く混合した。
（５）ジイソプロパノールアミン１ｇを水５ｇに添加し攪拌溶解させ、ステップ（４）に添加し、冷却しながら良く分散させ、淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た。
【００３４】
＜実験例１＞
調製した製剤の分離安定性を検討するために実施例１〜５及び比較例１〜５の各製剤をビンに充填し、５℃で１カ月間保存後の製剤の状態を確認し、製剤が油層と水層とに分離が認められなかったものを○、分離が認められたものを×とした。結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】
表１の結果より、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコールやステアリルアルコールを配合した実施例１〜５の製剤は分離が認められず安定であったが、これらを配合しない比較例１〜５の製剤では分離が認められた。
よって、比較例２のようにゲル化剤の配合量を増加させた場合、比較例３及び４のように融点が４０℃未満の界面活性剤を配合した場合、及び比較例５のように、ゲル化剤を増量し、かつ融点が４０℃未満の界面活性剤を併せて配合した場合、製剤の分離抑制には効果がないことがわかった。
【００３７】
＜実験例２＞
本発明の製剤の使用感を評価するために、市販のインドメタシン配合ゲル剤及びクリーム剤と実施例１と実施例５の製剤を用いて実験を行った。使用感の評価は、各製剤０．５ｇを上腕部に塗布した際のベタツキ感とヨレの発生について検討した。
ベタツキ感がなかったものを○、あったものを×で、また、ヨレの発生がなかったものを○、あったものを×で示した。ベタツキ感の評価結果を表２に、ヨレの評価結果を表３に示す。
【００３８】
【表２】
【００３９】
【表３】
【００４０】
表２及び表３の結果より、実施例１及び５は使用後のベタツキ感やヨレの発生がなく、クリーム剤と同様な使用感であった。
【００４１】
＜実験例３＞
本発明の製剤の吸収性を評価するために、市販のインドメタシン配合ゲル剤及びクリーム剤と実施例１と実施例５の製剤を用いて、インドメタシンの皮膚への吸収性について実験を行った。吸収性の評価は、腹部を剃毛したラットに、製剤０．５ｇを２ｃｍ×２ｃｍの大きさに塗布し、４時間後の皮膚中のインドメタシン濃度を測定した。結果を表４に示す。
【００４２】
【表４】
【００４３】
表４の結果より、実施例１及び実施例５の製剤の皮膚への吸収は、市販のクリーム製剤よりも高く、市販のゲル製剤と比べて同等以上であった。
以上の結果より、本発明による製剤は、インドメタシンの吸収性も良好で、使用感に優れていることが確認された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インドメタシン０．１〜３重量％、炭素数１〜３のアルコール２５〜５０重量％、ゲル化剤０．０１〜５重量％、油分７〜３０重量％、水２０〜５０重量％、及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール０．０１〜１０重量％を含有することを特徴とするインドメタシン含有ゲルクリーム剤。
【請求項２】
前記モノステアリン酸ポリエチレングリコールの融点は４０℃以上であることを特徴とする請求項１に記載のインドメタシン含有ゲルクリーム剤。
【請求項１】
インドメタシン０．１〜３重量％、炭素数１〜３のアルコール２５〜５０重量％、ゲル化剤０．０１〜５重量％、油分７〜３０重量％、水２０〜５０重量％、及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール０．０１〜１０重量％を含有することを特徴とするインドメタシン含有ゲルクリーム剤。
【請求項２】
前記モノステアリン酸ポリエチレングリコールの融点は４０℃以上であることを特徴とする請求項１に記載のインドメタシン含有ゲルクリーム剤。
【公開番号】特開２０１０−１６３４５４（Ｐ２０１０−１６３４５４Ａ）
【公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５８０１７（Ｐ２０１０−５８０１７）
【出願日】平成２２年３月１５日（２０１０．３．１５）
【分割の表示】特願２００４−５２４１２０（Ｐ２００４−５２４１２０）の分割
【原出願日】平成１５年７月２２日（２００３．７．２２）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１５日（２０１０．３．１５）
【分割の表示】特願２００４−５２４１２０（Ｐ２００４−５２４１２０）の分割
【原出願日】平成１５年７月２２日（２００３．７．２２）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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