エキセメスタンの結晶多形体
【課題】エキセメスタンの新規な結晶多形体及びその製造方法を提供すること。
【解決手段】１０．７±０．１、１５．９±０．１、及び１８．１±０．１（２θ度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、エキセメスタンの新規な結晶多形体。
【解決手段】１０．７±０．１、１５．９±０．１、及び１８．１±０．１（２θ度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、エキセメスタンの新規な結晶多形体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エキセメスタンの新規な結晶多形体に関する。
本出願は、２００７年６月２５日出願の米国特許仮出願番号第６０／９３７，０９９号に基づく優先権を主張する。米国特許仮出願番号第６０／９３７，０９９号の内容全体は、引用により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
エキセメスタン（商品名アロマシン（登録商標））は、アロマターゼ阻害作用を有することが報告されている。エキセメスタンは、化学的には、６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン３，１７−ジオンと表記される。その分子式は、Ｃ20Ｈ24Ｏ2であり、その構造式は、下記の通りである。
【化１】
【０００３】
エキセメスタンを製造するためのさまざまな合成経路が、当該技術分野において公知である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
薬学的用途にさらに適した、新規な形態のエキセメスタンを開発することが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本出願の発明は、エキセメスタンの新規な結晶多形体及びその製造方法を提供する。
【０００６】
本発明の１つの実施形態によれば、新規な結晶性エキセメスタンは、１０．７１±０．１、１５．９±０．１、及び１８．１±０．１（２θ度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好ましくは、粉末Ｘ線回折パターンは、さらに、１７．５±０．１、２０．９±０．１、及び２３．４±０．１（２θ度）にピークを有する。さらに好ましくは、粉末Ｘ線回折パターンは、さらに、１６．４±０．１、１４．０±０．１、１４．４±０．１、２１．４±０．１、２２．９±０．１、２３．１±０．１、２６．１±０．１、及び２９．３±０．１（２θ度）にピークを有する。
本発明の別の実施形態によれば、結晶性固体エキセメスタンは、図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０００７】
本発明のさらに別の実施形態によれば、結晶性固体エキセメスタンは、２９４４±２ｃｍ-1、１７３２±２ｃｍ-1、及び１６５９±２ｃｍ-1にバンドを有する赤外スペクトルを有する。好ましくは、赤外スペクトルは、さらに、３０７８±２ｃｍ-1、１６２３±２ｃｍ-1、１４０６±２ｃｍ-1、１２９８±２ｃｍ-1、１００３±２ｃｍ-1、９０２±２ｃｍ-1、及び８１８±２ｃｍ-1にバンドを有する。
本発明の好ましい実施形態によれば、結晶性固体エキセメスタンは、図２に示されるような赤外スペクトルを有する。
【０００８】
本出願はまた、結晶性固体エキセメスタンの製造プロセスも提供し、このプロセスは、
（１）アセトン、エタノール、及びそれらの混合物から成る群から選択される溶媒に粗エキセメスタンを溶解して、溶液を形成するステップと、
（２）ステップ（１）の溶液にイソプロピルエーテルを添加してスラリーを得ることによって、エキセメスタンの結晶を形成するステップと、
（３）ステップ（２）のスラリーをろ過して、結晶性固体エキセメスタンを得るステップとを含む。
溶解は、摂氏７０〜８０度の温度で行われることが好ましい。ステップ（２）は、摂氏０〜１０度の温度で行われることが好ましい。
【０００９】
本発明を特徴づける新規性の種々の特徴は、特に、本開示に添付され、その一部を構成する特許請求の範囲において示される。本発明、その操作の利点、及びその使用によって達成される具体的な目的をさらによく理解するために、本発明の好ましい実施形態が図示され、説明された図面及び記述事項を参照すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の１つの実施形態による固体状結晶性エキセメスタンの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】本発明の１つの実施形態による固体状結晶性エキセメスタンの赤外スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下の実施例は、本発明を説明するために提示するものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００１２】
適切な反応器に、エキセメスタン（約３ｇ）及びアセトン（約１５ｍＬ）を仕込む。この混合物を攪拌し、固形分が溶解するまで４５〜５５℃に加温する。４５〜７０℃で、イソプロピルエーテル（約５０ｍＬ）を添加する。この溶液を０〜１０℃まで冷却し、０〜１０℃で少なくとも（ＮＬＴ）１時間保持する。このスラリーをろ過し、７０℃で乾燥させて、約０．４ｇのエキセメスタンを得る。
【実施例２】
【００１３】
適切な反応器に、エキセメスタン（約３ｇ）及びＥｔＯＨ（約１２ｍＬ）を仕込む。得られた混合物を攪拌し、溶解するまで７０〜８０℃に加温する。６０〜８０℃で、イソプロピルエーテル（約７２ｍＬ）を添加する。この溶液を０〜１０℃まで冷却し、０〜１０℃で少なくとも（ＮＬＴ）１時間保持する。このスラリーをろ過し、乾燥させて、約２．０１ｇのエキセメスタンを得る。
【００１４】
上記の２つのプロセス（Ａ）及び（Ｂ）は、図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン及び図２に示されるような赤外スペクトルを示す同じ多形を生成する。
【００１５】
図１の結果を得るために用いたＸＲＤ試験の手順は、以下の通りである。試験試料を粉砕し、Ｘ線装置Ｓｃｉｎｔａｇ Ｘ２ Ａｄｖａｎｃｅ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎのトレイ上に均一に置き、連続走査速度２．００度／分で、５．００〜４０．００（度）の範囲を波長１．５４０５６２で測定した。
【００１６】
図２の結果を得るために用いたＩＲ試験の手順は、以下の通りである。試料約３ｍｇを秤量し、この試料を３００ｍｇの乾燥ＫＢｒ中に均一に分散させ、その後速やかに、拡散反射によって、４００ｃｍ-1から４０００ｃｍ-1までの間のスペクトルを記録した。この試料に対して、単回の測定を実施した。ＩＲ装置は、Ｎｉｃｏｌｅｔ、Ｍａｇｎａ−ＩＲ５６０分光計であった。試料走査回数は３２回とした。バックグラウンドの走査回数は３２回とした。分解能は４であった。試料ゲインは８であった。ミラー速度は０．６３２９とした。アパチャーは１００とした。
【００１７】
本発明は、例示のみのために提示した上記の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって規定される保護の範囲内で、さまざまな方法で改変することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エキセメスタンの新規な結晶多形体に関する。
本出願は、２００７年６月２５日出願の米国特許仮出願番号第６０／９３７，０９９号に基づく優先権を主張する。米国特許仮出願番号第６０／９３７，０９９号の内容全体は、引用により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
エキセメスタン（商品名アロマシン（登録商標））は、アロマターゼ阻害作用を有することが報告されている。エキセメスタンは、化学的には、６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン３，１７−ジオンと表記される。その分子式は、Ｃ20Ｈ24Ｏ2であり、その構造式は、下記の通りである。
【化１】
【０００３】
エキセメスタンを製造するためのさまざまな合成経路が、当該技術分野において公知である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
薬学的用途にさらに適した、新規な形態のエキセメスタンを開発することが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本出願の発明は、エキセメスタンの新規な結晶多形体及びその製造方法を提供する。
【０００６】
本発明の１つの実施形態によれば、新規な結晶性エキセメスタンは、１０．７１±０．１、１５．９±０．１、及び１８．１±０．１（２θ度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好ましくは、粉末Ｘ線回折パターンは、さらに、１７．５±０．１、２０．９±０．１、及び２３．４±０．１（２θ度）にピークを有する。さらに好ましくは、粉末Ｘ線回折パターンは、さらに、１６．４±０．１、１４．０±０．１、１４．４±０．１、２１．４±０．１、２２．９±０．１、２３．１±０．１、２６．１±０．１、及び２９．３±０．１（２θ度）にピークを有する。
本発明の別の実施形態によれば、結晶性固体エキセメスタンは、図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０００７】
本発明のさらに別の実施形態によれば、結晶性固体エキセメスタンは、２９４４±２ｃｍ-1、１７３２±２ｃｍ-1、及び１６５９±２ｃｍ-1にバンドを有する赤外スペクトルを有する。好ましくは、赤外スペクトルは、さらに、３０７８±２ｃｍ-1、１６２３±２ｃｍ-1、１４０６±２ｃｍ-1、１２９８±２ｃｍ-1、１００３±２ｃｍ-1、９０２±２ｃｍ-1、及び８１８±２ｃｍ-1にバンドを有する。
本発明の好ましい実施形態によれば、結晶性固体エキセメスタンは、図２に示されるような赤外スペクトルを有する。
【０００８】
本出願はまた、結晶性固体エキセメスタンの製造プロセスも提供し、このプロセスは、
（１）アセトン、エタノール、及びそれらの混合物から成る群から選択される溶媒に粗エキセメスタンを溶解して、溶液を形成するステップと、
（２）ステップ（１）の溶液にイソプロピルエーテルを添加してスラリーを得ることによって、エキセメスタンの結晶を形成するステップと、
（３）ステップ（２）のスラリーをろ過して、結晶性固体エキセメスタンを得るステップとを含む。
溶解は、摂氏７０〜８０度の温度で行われることが好ましい。ステップ（２）は、摂氏０〜１０度の温度で行われることが好ましい。
【０００９】
本発明を特徴づける新規性の種々の特徴は、特に、本開示に添付され、その一部を構成する特許請求の範囲において示される。本発明、その操作の利点、及びその使用によって達成される具体的な目的をさらによく理解するために、本発明の好ましい実施形態が図示され、説明された図面及び記述事項を参照すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の１つの実施形態による固体状結晶性エキセメスタンの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】本発明の１つの実施形態による固体状結晶性エキセメスタンの赤外スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下の実施例は、本発明を説明するために提示するものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００１２】
適切な反応器に、エキセメスタン（約３ｇ）及びアセトン（約１５ｍＬ）を仕込む。この混合物を攪拌し、固形分が溶解するまで４５〜５５℃に加温する。４５〜７０℃で、イソプロピルエーテル（約５０ｍＬ）を添加する。この溶液を０〜１０℃まで冷却し、０〜１０℃で少なくとも（ＮＬＴ）１時間保持する。このスラリーをろ過し、７０℃で乾燥させて、約０．４ｇのエキセメスタンを得る。
【実施例２】
【００１３】
適切な反応器に、エキセメスタン（約３ｇ）及びＥｔＯＨ（約１２ｍＬ）を仕込む。得られた混合物を攪拌し、溶解するまで７０〜８０℃に加温する。６０〜８０℃で、イソプロピルエーテル（約７２ｍＬ）を添加する。この溶液を０〜１０℃まで冷却し、０〜１０℃で少なくとも（ＮＬＴ）１時間保持する。このスラリーをろ過し、乾燥させて、約２．０１ｇのエキセメスタンを得る。
【００１４】
上記の２つのプロセス（Ａ）及び（Ｂ）は、図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン及び図２に示されるような赤外スペクトルを示す同じ多形を生成する。
【００１５】
図１の結果を得るために用いたＸＲＤ試験の手順は、以下の通りである。試験試料を粉砕し、Ｘ線装置Ｓｃｉｎｔａｇ Ｘ２ Ａｄｖａｎｃｅ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎのトレイ上に均一に置き、連続走査速度２．００度／分で、５．００〜４０．００（度）の範囲を波長１．５４０５６２で測定した。
【００１６】
図２の結果を得るために用いたＩＲ試験の手順は、以下の通りである。試料約３ｍｇを秤量し、この試料を３００ｍｇの乾燥ＫＢｒ中に均一に分散させ、その後速やかに、拡散反射によって、４００ｃｍ-1から４０００ｃｍ-1までの間のスペクトルを記録した。この試料に対して、単回の測定を実施した。ＩＲ装置は、Ｎｉｃｏｌｅｔ、Ｍａｇｎａ−ＩＲ５６０分光計であった。試料走査回数は３２回とした。バックグラウンドの走査回数は３２回とした。分解能は４であった。試料ゲインは８であった。ミラー速度は０．６３２９とした。アパチャーは１００とした。
【００１７】
本発明は、例示のみのために提示した上記の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって規定される保護の範囲内で、さまざまな方法で改変することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０．７±０．１、１５．９±０．１、及び１８．１±０．１（２θ度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる結晶性エキセメスタン。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１７．５±０．１、２０．９±０．１、及び２３．４±０．１（２θ度）に、さらにピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１６．４±０．１、１４．０±０．１、１４．４±０．１、２１．４±０．１、２２．９±０．１、２３．１±０．１、２６．１±０．１、及び２９．３±０．１（２θ度）に、さらにピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項４】
図１に示される粉末Ｘ線回折パターンをさらに有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項５】
２９４４±２ｃｍ-1、１７３２±２ｃｍ-1、及び１６５９±２ｃｍ-1にバンドを有する赤外スペクトルを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項６】
３０７８±２ｃｍ-1、１６２３±２ｃｍ-1、１４０６±２ｃｍ-1、１２９８±２ｃｍ-1、１００３±２ｃｍ-1、９０２±２ｃｍ-1、及び８１８±２ｃｍ-1にバンドを有する赤外スペクトルをさらに有することを特徴とする、請求項５に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項７】
図２に示されるような赤外スペクトルを有することを特徴とする、請求項５に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項８】
結晶性固体エキセメスタンの製造方法であって、
（１）アセトン、エタノール、及びそれらの混合物から成る群から選択される溶媒に粗エキセメスタンを溶解して、溶液を形成するステップと、
（２）前記ステップ（１）の溶液にイソプロピルエーテルを添加してスラリーを得ることによって、エキセメスタンの結晶を形成するステップと、
（３）前記ステップ（２）のスラリーをろ過して、前記結晶性固体エキセメスタンを得るステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記溶媒が、アセトンであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、エタノールであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶解が、摂氏７０〜８０度の温度で行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ステップ（２）が、摂氏０〜１０度の温度で行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１】
１０．７±０．１、１５．９±０．１、及び１８．１±０．１（２θ度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる結晶性エキセメスタン。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１７．５±０．１、２０．９±０．１、及び２３．４±０．１（２θ度）に、さらにピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１６．４±０．１、１４．０±０．１、１４．４±０．１、２１．４±０．１、２２．９±０．１、２３．１±０．１、２６．１±０．１、及び２９．３±０．１（２θ度）に、さらにピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項４】
図１に示される粉末Ｘ線回折パターンをさらに有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項５】
２９４４±２ｃｍ-1、１７３２±２ｃｍ-1、及び１６５９±２ｃｍ-1にバンドを有する赤外スペクトルを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項６】
３０７８±２ｃｍ-1、１６２３±２ｃｍ-1、１４０６±２ｃｍ-1、１２９８±２ｃｍ-1、１００３±２ｃｍ-1、９０２±２ｃｍ-1、及び８１８±２ｃｍ-1にバンドを有する赤外スペクトルをさらに有することを特徴とする、請求項５に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項７】
図２に示されるような赤外スペクトルを有することを特徴とする、請求項５に記載の結晶性固体エキセメスタン。
【請求項８】
結晶性固体エキセメスタンの製造方法であって、
（１）アセトン、エタノール、及びそれらの混合物から成る群から選択される溶媒に粗エキセメスタンを溶解して、溶液を形成するステップと、
（２）前記ステップ（１）の溶液にイソプロピルエーテルを添加してスラリーを得ることによって、エキセメスタンの結晶を形成するステップと、
（３）前記ステップ（２）のスラリーをろ過して、前記結晶性固体エキセメスタンを得るステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記溶媒が、アセトンであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、エタノールであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶解が、摂氏７０〜８０度の温度で行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ステップ（２）が、摂氏０〜１０度の温度で行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５３１３０５（Ｐ２０１０−５３１３０５Ａ）
【公表日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１３２７８（Ｐ２０１０−５１３２７８）
【出願日】平成２０年６月２４日（２００８．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００７８９２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００２５１０
【国際公開日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【出願人】（５０３３４５５６９）サイノファーム タイワン リミテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月２４日（２００８．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００７８９２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００２５１０
【国際公開日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【出願人】（５０３３４５５６９）サイノファーム タイワン リミテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
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