エダラボン注射液
【課題】添加物が少なく長期安定なエダラボン注射液、もしくは小容量で且つ長期安定性に優れたエダラボン注射液を提供すること。
【解決手段】（１）エダラボン３０ｍｇが注射水もしくはプロピレングリコール含有注射用水に溶解され、安定化剤としてエデト酸類及びシステイン類がそれぞれエダラボン重量の０．１％部〜２０％部溶解され、溶液の容量が２ｍＬ〜２０ｍＬであり、その液性がｐＨ３．０〜ｐＨ６．０である注射液、（２）プロピレングリコールの含有割合が０．１重量％〜８２．５重量％である前記（１）に記載の注射液を提供する。
【解決手段】（１）エダラボン３０ｍｇが注射水もしくはプロピレングリコール含有注射用水に溶解され、安定化剤としてエデト酸類及びシステイン類がそれぞれエダラボン重量の０．１％部〜２０％部溶解され、溶液の容量が２ｍＬ〜２０ｍＬであり、その液性がｐＨ３．０〜ｐＨ６．０である注射液、（２）プロピレングリコールの含有割合が０．１重量％〜８２．５重量％である前記（１）に記載の注射液を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の化学構造式で示される脳保護剤エダラボン（一般的名称）を含有する注射液に関する。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
エダラボンは、急性期の脳血管障害患者に対して期待された薬効を得るために、１回につき３０ｍｇが使用され、朝夕二回点滴投与される。この点滴液を調製するために、製剤は溶液とするのが適切であるが、エダラボンは空気酸化され易く且つ水に溶け難い性質を有している。そのために、安定で且つ安全なエダラボン溶液の創製を求めて種々製剤処方検討がなされ、これまでに、望ましい処方がいくつか提案されている（特許文献１〜６）。しかし、前記提案によれば、エダラボンの水に対する低溶解性から、注射液の容量が２０ｍＬと大きくならざるを得ず、取扱いの点で注射液の小容量化が望まれるものの、溶解補助剤としてエタノールを用いることにより注射液容量を小さくする工夫がなされたものではエダラボンの溶液としての長期安定性が必ずしも十分とは言い難い等の問題があり、注射液に含まれる類縁物質はできるだけ少ない製剤が望まれる。
【０００３】
【特許文献１】特公平７−１２１８６１号公報
【特許文献２】ＷＯ２００２／０９２０８２号公報
【特許文献３】特開２００６−２５７０２０号公報
【特許文献４】特開２００８−１６０５号公報
【特許文献５】特開２００８−１６０６号公報
【特許文献６】特開２００８−１６０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、添加物が少なく長期安定性に優れたエダラボン注射液もしくは臨床現場で取扱い易くした小容量で且つ長期安定性に優れたエダラボン注射液を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、エダラボンの製剤処方につき鋭意検討した結果、所期の目的を達成する本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、下記の注射液を提供することができる。
（１）エダラボン３０ｍｇが注射用水もしくはプロピレングリコール含有注射用水に溶解され、安定化剤としてエデト酸類及びシステイン類がそれぞれエダラボン重量の０．１％部〜２０％部溶解され、溶液の液量が２ｍＬ〜２０ｍＬであり、その液性がｐＨ３．０〜ｐＨ６．０である注射液。
（２）プロピレングリコール含有割合が０．１重量％〜８２．５重量％である前記（１）に記載の注射液。
【発明の効果】
【０００７】
本発明において、活性酸素発生防止剤としてエデト酸類を、且つ、エダラボンの空気酸化阻止剤としてシステイン類をそれぞれ少量添加することにより、エダラボンの長期安定性が可能となり、また、水に対して低溶解性を示すエダラボンの溶解補助剤としてプロピレングリコールを使用することにより注射液の容量を小さくすることができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において使用するプロピレングリコールの含有割合は、０．１重量％〜８２．５重量％が好ましく、さらに好ましくは０．１重量％〜５０．０重量％である。
本発明注射液のエダラボン濃度は、０．１５重量％〜１．５重量％が好ましい。
本発明で使用する活性酸素発生防止剤であるエデト酸類としては、エデト酸二ナトリウムやエデト酸カルシウム二ナトリウムなどが挙げられるが、エデト酸二ナトリウムが好ましい。また、エダラボンの空気酸化阻止剤として用いるシステイン類としては、Ｌ−又はＤ−システイン及びＮ−アセチルシステインが挙げられるが、Ｌ−システインが好ましく、その塩も使用可能であり、塩としては塩酸塩が好ましい。
なお、システイン類及びエデト酸類の使用量は、エダラボン重量の０．１％部〜２０％部が好ましく、さらに好ましくは０．３％部〜１５％部である。また、注射液の液性はｐＨ３．０〜ｐＨ６．０が好ましく、さらに好ましくはｐＨ３．５〜ｐＨ５．５である。
。
【実施例】
【０００９】
以下、実施例によって説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１０】
実施例１
エダラボン３０ｍｇを注射用水１８ｍＬに溶解し、この溶液にＬ−システイン塩酸塩一水和物４．０ｍｇ及びエデト酸二ナトリウム０．１ｍｇを加え、次いで、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ３．６に調整した後、注射用水で希釈して全量を２０ｍＬとし、これを孔径０．２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過し、窒素気流下でアンプル充填して熔封した。
【００１１】
実施例２
エダラボン３０ｍｇをプロピレングリコール１．６５ｇに加熱溶解。この溶液に、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物４．０ｍｇ及びエデト酸二ナトリウム０．１ｍｇを少量の注射用水に溶解した液を添加し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ３．６に調整した後、注射用水で希釈して全量を５ｍＬとし、これを孔径０．２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過し、窒素気流下でアンプル充填して熔封した。
【００１２】
比較例１
エダラボン３０ｍｇを注射用水１８ｍＬに溶解し、この溶液に亜硫酸水素ナトリウム２０ｍｇ及びＬ−システイン塩酸塩一水和物１０ｍｇを加え、次いで、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ３．６に調整した後、注射用水で希釈して全量を２０ｍＬとし、これを孔径０．２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過し、窒素気流下でアンプル充填して熔封した。
【００１３】
比較例２
エダラボン３０ｍｇを注射用水１８ｍＬに溶解し、この溶液に亜硫酸水素ナトリウム０．６ｍｇ及びエデト酸二ナトリウム０．３ｍｇを加え、次いで、０．１モルクエン酸水溶液を用いてｐＨ３．６に調整した後、注射用水で希釈して全量を２０ｍＬとし、これを孔径０．２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過し、窒素気流下でアンプル充填して熔封した。
【００１４】
比較例３
エダラボン３０ｍｇをエタノール１．６０ｍＬに加熱溶解。この溶液に、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物４．０ｍｇ及びエデト酸二ナトリウム０．１ｍｇを少量の水に溶解した液を添加し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ３．６に調整した後、注射用水で希釈して全量を１０ｍＬとし、これを孔径０．２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過し、窒素気流下でアンプル充填して熔封した。
【００１５】
試験例１
実施例１〜２及び比較例１〜３で得たアンプル瓶入りの溶液を４０℃もしくは６０℃で三日間加熱保存した。冷却後、各注射液についてｐＨおよび黄色着色度を測定し、高速液体クロマトグラフィーによりエダラボン残存量と空気酸化によって生成した類縁化合物・エダラボン二量体や三量体ならびにエタノール由来類縁物質（アセトアルデヒド縮合体）の含有比率（面積百分率）を調べた。その結果（下記表１と表２）、本試験条件では、実施例１と実施例２の溶液が、市販製剤の処方内容を模倣した比較例１や特許文献２〜５記載処方内容を模倣した比較例２とほぼ同等であり、注射液として十分安定であることが認められた。また、エダラボンの溶解補助剤としては、プロピレングリコールの方がエタノールよりも適していることが実施例２と比較例３の分析結果により示された。
【表１】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００１６】
臨床現場で有用な本発明のエダラボン注射液は、通常の注射液の製造方法により容易に製造でき、したがって産業上利用可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の化学構造式で示される脳保護剤エダラボン（一般的名称）を含有する注射液に関する。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
エダラボンは、急性期の脳血管障害患者に対して期待された薬効を得るために、１回につき３０ｍｇが使用され、朝夕二回点滴投与される。この点滴液を調製するために、製剤は溶液とするのが適切であるが、エダラボンは空気酸化され易く且つ水に溶け難い性質を有している。そのために、安定で且つ安全なエダラボン溶液の創製を求めて種々製剤処方検討がなされ、これまでに、望ましい処方がいくつか提案されている（特許文献１〜６）。しかし、前記提案によれば、エダラボンの水に対する低溶解性から、注射液の容量が２０ｍＬと大きくならざるを得ず、取扱いの点で注射液の小容量化が望まれるものの、溶解補助剤としてエタノールを用いることにより注射液容量を小さくする工夫がなされたものではエダラボンの溶液としての長期安定性が必ずしも十分とは言い難い等の問題があり、注射液に含まれる類縁物質はできるだけ少ない製剤が望まれる。
【０００３】
【特許文献１】特公平７−１２１８６１号公報
【特許文献２】ＷＯ２００２／０９２０８２号公報
【特許文献３】特開２００６−２５７０２０号公報
【特許文献４】特開２００８−１６０５号公報
【特許文献５】特開２００８−１６０６号公報
【特許文献６】特開２００８−１６０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、添加物が少なく長期安定性に優れたエダラボン注射液もしくは臨床現場で取扱い易くした小容量で且つ長期安定性に優れたエダラボン注射液を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、エダラボンの製剤処方につき鋭意検討した結果、所期の目的を達成する本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、下記の注射液を提供することができる。
（１）エダラボン３０ｍｇが注射用水もしくはプロピレングリコール含有注射用水に溶解され、安定化剤としてエデト酸類及びシステイン類がそれぞれエダラボン重量の０．１％部〜２０％部溶解され、溶液の液量が２ｍＬ〜２０ｍＬであり、その液性がｐＨ３．０〜ｐＨ６．０である注射液。
（２）プロピレングリコール含有割合が０．１重量％〜８２．５重量％である前記（１）に記載の注射液。
【発明の効果】
【０００７】
本発明において、活性酸素発生防止剤としてエデト酸類を、且つ、エダラボンの空気酸化阻止剤としてシステイン類をそれぞれ少量添加することにより、エダラボンの長期安定性が可能となり、また、水に対して低溶解性を示すエダラボンの溶解補助剤としてプロピレングリコールを使用することにより注射液の容量を小さくすることができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において使用するプロピレングリコールの含有割合は、０．１重量％〜８２．５重量％が好ましく、さらに好ましくは０．１重量％〜５０．０重量％である。
本発明注射液のエダラボン濃度は、０．１５重量％〜１．５重量％が好ましい。
本発明で使用する活性酸素発生防止剤であるエデト酸類としては、エデト酸二ナトリウムやエデト酸カルシウム二ナトリウムなどが挙げられるが、エデト酸二ナトリウムが好ましい。また、エダラボンの空気酸化阻止剤として用いるシステイン類としては、Ｌ−又はＤ−システイン及びＮ−アセチルシステインが挙げられるが、Ｌ−システインが好ましく、その塩も使用可能であり、塩としては塩酸塩が好ましい。
なお、システイン類及びエデト酸類の使用量は、エダラボン重量の０．１％部〜２０％部が好ましく、さらに好ましくは０．３％部〜１５％部である。また、注射液の液性はｐＨ３．０〜ｐＨ６．０が好ましく、さらに好ましくはｐＨ３．５〜ｐＨ５．５である。
。
【実施例】
【０００９】
以下、実施例によって説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１０】
実施例１
エダラボン３０ｍｇを注射用水１８ｍＬに溶解し、この溶液にＬ−システイン塩酸塩一水和物４．０ｍｇ及びエデト酸二ナトリウム０．１ｍｇを加え、次いで、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ３．６に調整した後、注射用水で希釈して全量を２０ｍＬとし、これを孔径０．２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過し、窒素気流下でアンプル充填して熔封した。
【００１１】
実施例２
エダラボン３０ｍｇをプロピレングリコール１．６５ｇに加熱溶解。この溶液に、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物４．０ｍｇ及びエデト酸二ナトリウム０．１ｍｇを少量の注射用水に溶解した液を添加し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ３．６に調整した後、注射用水で希釈して全量を５ｍＬとし、これを孔径０．２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過し、窒素気流下でアンプル充填して熔封した。
【００１２】
比較例１
エダラボン３０ｍｇを注射用水１８ｍＬに溶解し、この溶液に亜硫酸水素ナトリウム２０ｍｇ及びＬ−システイン塩酸塩一水和物１０ｍｇを加え、次いで、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ３．６に調整した後、注射用水で希釈して全量を２０ｍＬとし、これを孔径０．２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過し、窒素気流下でアンプル充填して熔封した。
【００１３】
比較例２
エダラボン３０ｍｇを注射用水１８ｍＬに溶解し、この溶液に亜硫酸水素ナトリウム０．６ｍｇ及びエデト酸二ナトリウム０．３ｍｇを加え、次いで、０．１モルクエン酸水溶液を用いてｐＨ３．６に調整した後、注射用水で希釈して全量を２０ｍＬとし、これを孔径０．２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過し、窒素気流下でアンプル充填して熔封した。
【００１４】
比較例３
エダラボン３０ｍｇをエタノール１．６０ｍＬに加熱溶解。この溶液に、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物４．０ｍｇ及びエデト酸二ナトリウム０．１ｍｇを少量の水に溶解した液を添加し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ３．６に調整した後、注射用水で希釈して全量を１０ｍＬとし、これを孔径０．２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過し、窒素気流下でアンプル充填して熔封した。
【００１５】
試験例１
実施例１〜２及び比較例１〜３で得たアンプル瓶入りの溶液を４０℃もしくは６０℃で三日間加熱保存した。冷却後、各注射液についてｐＨおよび黄色着色度を測定し、高速液体クロマトグラフィーによりエダラボン残存量と空気酸化によって生成した類縁化合物・エダラボン二量体や三量体ならびにエタノール由来類縁物質（アセトアルデヒド縮合体）の含有比率（面積百分率）を調べた。その結果（下記表１と表２）、本試験条件では、実施例１と実施例２の溶液が、市販製剤の処方内容を模倣した比較例１や特許文献２〜５記載処方内容を模倣した比較例２とほぼ同等であり、注射液として十分安定であることが認められた。また、エダラボンの溶解補助剤としては、プロピレングリコールの方がエタノールよりも適していることが実施例２と比較例３の分析結果により示された。
【表１】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００１６】
臨床現場で有用な本発明のエダラボン注射液は、通常の注射液の製造方法により容易に製造でき、したがって産業上利用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エダラボン３０ｍｇが注射用水もしくはプロピレングリコール含有注射用水に溶解され、安定化剤としてエデト酸類及びシステイン類がそれぞれエダラボン重量の０．１％部〜２０％部溶解され、溶液の液量が２ｍＬ〜２０ｍＬであり、液性がｐＨ３．０〜ｐＨ６．０である注射液。
【請求項２】
プロピレングリコール含有割合が０．１重量％〜８２．５重量％である請求項１に記載の注射液。
【請求項１】
エダラボン３０ｍｇが注射用水もしくはプロピレングリコール含有注射用水に溶解され、安定化剤としてエデト酸類及びシステイン類がそれぞれエダラボン重量の０．１％部〜２０％部溶解され、溶液の液量が２ｍＬ〜２０ｍＬであり、液性がｐＨ３．０〜ｐＨ６．０である注射液。
【請求項２】
プロピレングリコール含有割合が０．１重量％〜８２．５重量％である請求項１に記載の注射液。
【公開番号】特開２０１０−４７４８２（Ｐ２０１０−４７４８２Ａ）
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２１０２０９（Ｐ２００８−２１０２０９）
【出願日】平成２０年８月１９日（２００８．８．１９）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１９日（２００８．８．１９）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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