エナミンの光学分割を含むピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法
本発明は、光学活性分割剤の存在下で、式（II）（式中、Ｒ１は、低級アルキルである）で示されるエナミンを光学分割して、式（III）（式中、ＲＣＯ２−は、分割剤の共役塩基である）で示される（Ｓ）−エナミン塩を形成させることを含む、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義されたとおりである）で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＰＰ IVに関連する疾患の治療及び／又は予防に有用な式Ｉ：
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルからなる群から選択され、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルからなる基により置換されていてもよい）
で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及びその薬学的に許容され得る塩の製造方法に関する。
【０００４】
式Ｉで示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は、ＰＣＴ国際特許出願公報ＷＯ２００５／０００８４８に開示されている。
【０００５】
式Ｉで示される化合物の合成における主な作業は、ピリド［２，１−ａ］イソキノリン部分にキラル中心を導入することであるが、この作業には、ＰＣＴ国際特許出願公報ＷＯ２００５／０００８４８による現行の合成では、後期段階にキラルＨＰＬＣによるラセミ体分離が含まれる。しかし、そのような方法は、技術的規模で管理することが困難である。それゆえ、解決されるべき課題は、その方法の初期段階で所望の光学異性体を得ることが可能で、より高い収率を与え、技術的規模で実施することができる別の適切な方法を見出すことであった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
以下に概説される本発明の方法により、その課題が解決され得ることが見出された。
【０００７】
他に断りがなければ、以下の定義が、本明細書内の発明を記載するのに用いられる様々な用語の意義及び範囲を例示及び定義するために示される。
【０００８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、臭素及び塩素が、好ましい。
【０００９】
単独又は他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１０】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために用いられる。
【００１１】
つまり、単独又は他の基と一緒に用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個の分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を例とする。好ましい低級アルキル残基は、メチル及びエチルであり、メチルが、特に好ましい。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、炭素原子を１〜６個、好ましくは炭素原子を２〜４個有し、オレフィン性二重結合を１又は２個、好ましくはオレフィン性二重結合を１個有する非置換又は置換された炭化水素鎖基を示す。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’が、先に定義された低級アルキル基である、基：Ｒ’−Ｏ−を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが、特に好ましい。
【００１４】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、基：Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ’は、先に定義された低級アルキル基である）を指す。
【００１５】
用語「アリール」は、場合により、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい、芳香族一価単環式炭素環又は多環式炭素環基、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを指す。
【００１６】
用語「ヘテロシクリル」は、場合により更なる窒素又は酸素原子を含んでいてもよい、５又は６員芳香族又は飽和Ｎ−複素環残基、例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノ、好ましくはピリジル、チアゾリル又はモルホリノを指す。そのような複素環は、場合により、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい。好ましい置換基は、低級アルキルであり、メチルが好ましい。
【００１７】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生命有機体にとって非毒性である、式Ｉで示される化合物と、無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含する。酸での好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００１８】
詳細には、式Ｉ：
【００１９】
【化２】
【００２０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルからなる群から選択され、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい）
で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法は、工程ａ）、ｂ）、ｃ）又はｄ）の１つ以上を含み、ここで、
工程ａ）は、光学活性分割剤の存在下で、式II：
【００２１】
【化３】
【００２２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、Ｒ１は、低級アルキル又はベンジルである）で示されるエナミンを光学分割して、式III：
【００２３】
【化４】
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、ＲＣＯ２−は、分割剤の共役塩基である）で示される（Ｓ）−エナミン塩を形成させることを含み；
工程ｂ）は、式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩を式IV：
【００２５】
【化５】
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先のとおりであり、Ｐｒｏｔは、アミノ保護基を表す）で示されるエステルに転換することを含み；
工程ｃ）は、式IVで示されるエステルをアミド化して、式Ｖ：
【００２７】
【化６】
【００２８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先に定義されたとおりである）で示されるアミドを形成させることを含み；
工程ｄ）は、式Ｖで示されるアミドを分解して、式VI：
【００２９】
【化７】
【００３０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先に定義されたとおりである）で示されるアミンを形成させることを含む。
【００３１】
一実施形態において、本発明の方法は、先に定義された工程ａ）を含む。
【００３２】
別の実施形態において、本発明の方法は、工程ａ）と、続いて先に定義された工程ｂ）を含む。
【００３３】
本発明の更に別の実施形態において、該方法は、工程ａ）〜工程ｄ）を一緒に含む。
【００３４】
更なる実施形態において、本発明は、工程ｂ）及びｃ）が、中間体：IVの単離を行わずに実施される、式Ｉで示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法に関する。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１は、低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル又はイソプロピルである。最も好ましくは、Ｒ１は、エチルである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、低級アルキル及び低級アルコキシから選択される。特に好ましいのは、Ｒ２及びＲ３が、低級アルコキシであり、Ｒ４が、水素である、化合物である。
【００３７】
工程ａ）は、光学活性分割剤の存在下で、式II：
【００３８】
【化８】
【００３９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、Ｒ１は、低級アルキル又はベンジルである）で示されるエナミンを光学分割して、式III：
【００４０】
【化９】
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、ＲＣＯ２−は、分割剤の共役塩基である）で示される（Ｓ）−エナミン塩を形成させることを含む。
【００４２】
式IIで示されるエナミンは、以下のスキーム１により、市販の前駆体から合成することができる。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
式：Ｒ−ＣＯ２Ｈで示される適切な分割剤は、式VII：
【００４５】
【化１１】
【００４６】
［式中、
Ｒ５は、
非置換フェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されたフェニル、
低級アルキル、
ベンジル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）、及び
−ＮＨ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、低級アルキルである）からなる群から選択される］
で示される酒石酸誘導体である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ５は、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換された）、及び−ＮＨ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）からなる群から選択される。
【００４８】
より好ましくは、Ｒ５は、非置換フェニル又は置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換された）である。
【００４９】
好ましくは、Ｒ６は、ヒドロキシ又は−Ｎ（ＣＨ３）２である。より好ましくは、Ｒ６は、ヒドロキシである。
【００５０】
式VIIで示される好ましい化合物の例は、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸モノジメチルアミド、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、及び［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ビス［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−ブタン二酸からなる群から選択される。
【００５１】
好ましい分割剤は、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である。
【００５２】
用語「分割剤の共役塩基」は、式VIIで示される上記の酸から選択される対応するアニオン、つまり式VIII:
【００５３】
【化１２】
【００５４】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、先に定義されたとおりである）
を有するアニオンを意味する。
【００５５】
工程ａ）による光学分割は、好ましくは、結晶誘導性動的光学分割（crystallization-induced dynamic optical resolution）（ＣＩＤＲ）の原理に従う。古典的な光学分解では、所望の異性体は結晶化し、望まない異性体は溶液中に残存する。所望の異性体の収率は、最大で５０％にしかならない可能性がある。動的分割の概念は、溶解された望まない異性体の連続ラセミ化と、所望の異性体の連続結晶化に基づいている。つまり、所望の異性体の収率は、最大で１００％に達する可能性がある。
【００５６】
光学分割又は結晶誘導性動的光学分割は、通常、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン又はそれらの混合物から選択される溶媒中で実施される。その選択は、分割剤による。
【００５７】
動的光学分割では、少なくとも１当量の分割剤が、完全な変換に必要である。
【００５８】
工程温度は、原則として、４０℃〜還流温度の範囲内、好ましくは５５℃〜６５℃の範囲内に保持される。
【００５９】
（Ｓ）−エナミン塩の結晶は、ろ過及び乾燥により、反応混合物から分離することができる。
【００６０】
好ましい実施形態において、工程ａ）の光学分割は、Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルであり、好ましくはＲ１が、エチルである、式IIで示されるエナミンを用いて実施される。
【００６１】
式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩は、新規な化合物であり、したがって、本発明の更なる実施形態である。
【００６２】
好ましい式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩は、
【００６３】
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス−ベンゾイルオキシ−コハク酸塩、
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビスベンゾイルオキシ−コハク酸塩、
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビスベンゾイルオキシ−コハク酸塩、及び
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸塩
【００６４】
である。
【００６５】
工程ｂ）は、式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩を酸性条件下でヒドリド還元し、続いてアミノ保護基を導入することにより、式IV：
【００６６】
【化１３】
【００６７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、Ｐｒｏｔは、アミノ保護基を表す）で示されるエステルに転換することを含む。
【００６８】
この転換により、式IVで示される立体異性体が、高い選択率で生成される。
【００６９】
ヒドリド還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選択される還元剤を用いて実施され、好ましくは還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。
【００７０】
原則として、適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸、モノ−、ジ−もしくはトリクロロ酢酸、又は酢酸）及び有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はメチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ））に懸濁させた式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩を、還元剤と適切な溶媒との混合物に添加する。
【００７１】
（Ｓ）−エナミンを、有機溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムとトリフルオロ酢酸との混合物に添加することもできる。
【００７２】
反応温度は、原則として、−４０℃〜３０℃の範囲内、好ましくは−２０℃〜２５℃の範囲内に保持される。
【００７３】
当業者に公知の後処理により、例えば、適切な有機溶媒による塩基性化反応混合物の抽出、一般的な洗浄手順、及び最終的な溶媒除去により、遊離アミンを分離することができる。
【００７４】
アミノ保護基の導入は、当業者に周知の手順に従って実行することができる。
【００７５】
用語「アミノ保護基」又は「Ｐｒｏｔ」は、アミノ基の反応性を遮断するために従来から用いられる任意の置換基を指す。適切なアミノ保護基及びその導入法は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, Jhon Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385に記載されている。適切なアミノ保護基は、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、メタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、ピバロイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリルなどであり、そのうち、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）が、好ましい。
【００７６】
好ましい実施形態において、工程ｂ）は、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ１及びＰｒｏｔが、先に定義されたとおりである、エステル：IVの製造を含む。
【００７７】
より好ましくは、工程ｂ）は、Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、Ｂｏｃである、エステル：IVの製造を含む。
【００７８】
式IVで示されるエステルは、新規な化合物であり、したがって、本発明の更なる実施形態である。
【００７９】
好ましい式IVで示されるエステルは、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン］−３−カルボン酸エチルエステル、及び
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン］−３−カルボン酸メチルエステル
である。
【００８０】
工程ｃ）は、式IVで示されるエステルをアミド化して、式Ｖ：
【００８１】
【化１４】
【００８２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先に定義されたとおりである）で示されるアミドを形成させることを含む。
【００８３】
アミド化は、通常、適切なアミド化剤（例えば、ホルムアミド／ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ホルムアミド／ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、アセトアミド／ナトリウムメトキシド又はアセトアミド／ナトリウムエトキシド）を用いて実施される。
【００８４】
その反応は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ジオキサン）中、１０℃〜７０℃、好ましくは２０℃〜４５℃の温度で実行することができる。
【００８５】
好ましい実施形態において、工程ｃ）は、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、先に定義されたアミノ保護基である、アミド：Ｖの製造を含む。
【００８６】
好ましい実施形態において、工程ｃ）は、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、Ｂｏｃである、アミド：Ｖの製造を含む。
【００８７】
工程ｄ）は、式Ｖで示されるアミドを分解して、式VI：
【００８８】
【化１５】
【００８９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先のとおりである）で示されるアミンを形成させることを含む。
【００９０】
工程ｄ）における式Ｖで示されるアミドの分解は、ＰＩＤＡ（ヨードソベンゼンジアセタート）、ＰＩＦＡ（ヨードソベンゼンビストリフルオロアセタート）又はヨードソベンゼンビストリクロロアセタートから選択される酸化剤を用いて、Hofmann分解の原理により実施される。好ましい酸化剤は、ＰＩＤＡ（ヨードソベンゼンジアセタート）及びＰＩＦＡ（ヨードソベンゼンビストリフルオロアセタート）である。
【００９１】
通常、その反応は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、水、又はそれらの混合物）中、過剰の塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で、０℃〜７０℃、好ましくは１０℃〜３０℃の範囲内の反応温度で実施される。
【００９２】
式Ｖで示されるアミドの後処理及び単離は、当業者に公知の方法により実施することができる。
【００９３】
好ましい実施形態において、工程ｄ）は、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、先に定義されたアミノ保護基である、アミン：VIの製造を含む。
【００９４】
より好ましくは、工程ｄ）は、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、Ｂｏｃである、アミン：VIの製造を含む。
【００９５】
更なる実施形態において、本発明は、式VIで示されるアミンの製造に関する。この化合物は、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００５／０００８４８に開示されたＤＰＰ−IV阻害剤を製造するための有用な中間体である。より好ましくは、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−３−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造方法に関する。
【００９６】
更なる工程
【００９７】
更に別の実施形態（以下のスキーム２）によれば、（Ｓ）−４−フルオロメチルジヒドロフラン−２−オン（VII）が、アミノピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（VI）と直接カップリングして、ピリド［２，１−ａ］イソキノリン（VIII）のヒドロキシメチル誘導体を形成し、その後、引き続きフルオロメチルピロリジン−２−オン誘導体（IX）に環化される。後者を脱保護して、所望のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（Ｉ）を得ることができる。
【００９８】
【化１６】
【００９９】
更に好ましい実施形態において、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチルピロリジン−２−オン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法は、次の工程：
ｅ）（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、Ｂｏｃである、式VIで示されるアミン）を、式VII：
【０１００】
【化１７】
【０１０１】
で示される（Ｓ）−４−フルオロメチルジヒドロフラン−２−オンとカップリングする工程、
ｆ）塩基の存在下で、得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを環化する工程、及び
ｇ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護する工程、
を含む。
【０１０２】
ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００５／０００８４８に開示された式（II）で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は、ＤＰＰ−IVに関連する疾患、例えば糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、及び／又は耐糖能障害に加え、ＤＰＰ−IVにより正常に不活性化されるペプチドの作用を増幅させることが治療的利益を与える他の状態の治療及び／又は予防に有用である。驚いたことに、本発明の化合物は、肥満、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び／もしくは代謝症候群の治療及び／もしくは予防、又はβ細胞の保護に用いることもできる。更に、本発明の化合物は、利尿薬として、そして高血圧の治療及び／又は予防に用いることができる。意外にも、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の他のＤＰＰ−IV阻害剤に比較して、改善された治療及び薬理学的性質（例えば、薬物動態性及び生物学的利用度に関連して）を示す。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明を例示しており、限定するものではない。
【実施例】
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
前駆体化合物の合成
【０１０６】
Ａ１） （±）−１−（３−イソプロポキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニウムクロリド（３ｃ）の合成
【０１０７】
【化１８】
【０１０８】
メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した１００−ml二首丸底フラスコ中に、１ ５．０ｇを室温でヘプタン１９ml中に懸濁した。２−ＰｒＯＨ １９mlを１５分かけて加えて、撹拌を１時間続けた。メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した２００−ml四首丸底フラスコに、２−ＰｒＯＨ ５６ml中の２ ７．４ｇ、ＮａＯＡｃ ２６８．０mg及びＨ２Ｏ １．９mlを仕込んだ。この混合物に、１．５時間かけて、あらかじめ調製したエマルションを加えて、１時間後、濃含水ＨＣｌ ３３３μＬを加えた。ヘプタン５５mlを３０分かけて加えた。黄色の懸濁液を２時間、室温で撹拌し、濾過して、２−ＰｒＯＨ １２ml及びヘプタン２４ml（０℃に冷却した）で分割して洗浄した。溶媒の蒸発及び高真空下で乾燥を行って、オフホワイトの固体として３ｃを１０．２３ｇ（８４％）得た。
【０１０９】
試薬として使用した式１の環状無水物を、次の通りに調製した：
無水酢酸２．１３Ｌ及び酢酸３Ｌを、室温で反応容器に仕込んだ。溶液を８℃〜１０℃に冷却して、１，３−アセトンジカルボン酸２ｋｇを加えた。反応混合物を３時間８℃〜１０℃で撹拌した。およそ１．５時間の反応時間後、溶液がほとんど得られて、その上に生成物の結晶化が始まった。８〜１０℃で３時間の反応時間後、懸濁液を濾過した。結晶をトルエン４Ｌで洗浄して、一定重量になるまで４５℃／１０mbar〜２０mbarで乾燥させて、環状無水物１が１．３３kg（８０％収率）得られた。
【０１１０】
Ａ２） （±）−１−（３−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニウムクロリド（３ａ）の合成
【０１１１】
【化１９】
【０１１２】
環状無水物１ ２５０ｇを反応容器に仕込み、続けてヘプタン９２５mLを仕込んだ。エタノール９２５mLを、２０−２５℃の間に温度を保持しながら、１５分かけて懸濁液に加えた。１時間反応後、得られた溶液を、２０−２５℃の間に温度を保持しながら、１．５時間かけて、イミン塩酸塩２ ３７０ｇ、酢酸ナトリウム１３．３３ｇ、エタノール２．７７Ｌ及び水９３mLからなる溶液に加えた。反応過程の間、生成物が結晶化し始めた。１．５時間反応後、３７％ ＨＣｌ水溶液１６．４８mLを加えて、続けて３０分かけてヘプタン２．７５Ｌの添加をした。黄色の懸濁液を、２時間、室温で撹拌して、濾過した。フィルターケークを、エタノール５９９mL及びヘプタン１．２Ｌの冷（０℃）混合物で洗浄した。結晶を一定重量になるまで５０℃、１０mbarで乾燥させて、アミン塩酸塩３ａが５３４ｇ（８８％収率、ＨＰＬＣ純度及び残留溶媒容量に対して補正した）得られた。
【０１１３】
Ａ３） （±）−１−（３−メトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニウムクロリドの合成
メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した１００−ml二首丸底フラスコ中に、１ ５．０ｇを室温でヘプタン１９ml中に懸濁した。ＭｅＯＨ １９mlを１５分かけて加えて、撹拌を１時間続けた。メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した２００−ml四首丸底フラスコに、ＭｅＯＨ ５６ml中の２ ７．４ｇ、ＮａＯＡｃ ２６８．０mg及びＨ２Ｏ １．９mlを仕込んだ。この混合物に、１．５時間かけて、あらかじめ調製したエマルションを加えて、１時間後、濃含水ＨＣｌ ３３３μＬを加えた。ヘプタン５５mlを３０分かけて加えた。黄色の懸濁液を２時間、室温で撹拌し、濾過して、ＭｅＯＨ １２ml及びヘプタン２４ml（０℃に冷却した）で分割して洗浄した。溶媒の蒸発及び高真空下で乾燥を行って、オフホワイトの固体として３ｂを９．３７ｇ（８４％）得た。
【０１１４】
Ｂ１） （±）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４ｂ）の合成
【０１１５】
【化２０】
【０１１６】
メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した１００−ml二首丸底フラスコ中に、３ｂ ６．０ｇを室温でＭｅＯＨ ９０ml中に懸濁して、ＮａＯＡｃ １．４４ｇを加えた。懸濁液を、全てが溶解するまで温めて、次に、ＭｅＯＨ ３０ml及びホルムアルデヒド溶液１．４ml（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中１３．３Ｍ）を含有する、メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗、還流冷却器及びアルゴン入口／出口を装備した２００−ml四首丸底フラスコに、３０分かけて室温で加えた。３時間後、ＮＨ４ＯＡｃ ４．０４ｇを加え、次に溶液を４７℃に温めた。３時間後、揮発物を除去して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml及びＨ２Ｏ ２５mlに溶解し、続けて飽和含水ＮａＨＣＯ３ ４０mlをゆっくり添加した。有機相を分離して、ブラインで２回洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２ ２０mlで４回抽出し、有機相を回収して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び溶媒の蒸発を行って、赤色の泡状物として粗４ｂを５．６ｇ得た。
【０１１７】
Ｂ２） （±）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル（４ｃ）の合成
【０１１８】
【化２１】
【０１１９】
メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した１００−ml二首丸底フラスコ中に、３ｃ ６．０ｇを室温でＭｅＯＨ ９０ml中に懸濁して、ＮａＯＡｃ １．４４ｇを加えた。得られた混合物を添加漏斗に移して、ＭｅＯＨ ３０ml及びホルムアルデヒド溶液１．３ml（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中１３．３Ｍ）を含有する、メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器及びアルゴン入口／出口を装備した２００−ml四首丸底フラスコに、０．５時間かけて室温で加えた。３時間後、ＮＨ４ＯＡｃ ３．７３ｇを加えて、溶液を４７℃に温めた。３時間後、揮発物を除去して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml及びＨ２Ｏ ２５mlに溶解し、続けて飽和含水ＮａＨＣＯ３ ３８mlをゆっくり添加した。有機相を分離して、ブラインで２回洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２ ２０mlで４回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去及び高真空上で乾燥を行って、赤色の泡状物として４ｃを４．９８ｇ得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０１２０】
Ｂ３） （±）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４ａ）の合成
【０１２１】
【化２２】
【０１２２】
アミン塩酸塩３ａ ４８０ｇを反応容器に仕込み、続けてメタノール７．２Ｌ及び酢酸ナトリウム１０８．９ｇを仕込んだ。得られた溶液を、２５分間、２０−２２℃で温度を保持しながら、メタノール２．４Ｌ中３６％含水ホルムアルデヒド１０６．６mLの溶液に加えた。２．５時間反応後、酢酸アンモニウム３０６．９ｇを加えて、反応混合物を４５−５０℃に加熱した。一晩撹拌後、溶液を濃化油に濃縮した。ジクロロメタン４．０Ｌを加え、続けて水２．０Ｌを加えた。１０％含水ＮａＨＣＯ３ ３．０Ｌをゆっくり加えた。有機相を分離して、１０％含水ＮａＣｌ ３．０Ｌで洗浄した。水相を順次ジクロロメタン３．６Ｌで再抽出した。合わせた有機相を濃縮して、還流で、メタノール１．３２Ｌ中で再溶解した。溶液を８時間かけて０℃に冷却して、８時間０℃で、そして５時間−２５℃で撹拌して、その後、懸濁液を濾過した。フィルターケークを、全体で８００mLの冷（−２５℃）メタノール及び冷（−２５℃）ヘプタン３００mLで分割して洗浄した。結晶を４５℃、３mbarで乾燥させて、エナミノエステル４ａを３６５ｇ（７３％収率、ＨＰＬＣ純度及び残留溶媒に対して補正した）得た。
【０１２３】
実施例１ａ
（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を使用する（±）−エナミン１の光学分割に関する手順：（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス−ベンジルオキシ−コハク酸との塩（５ａ）
【０１２４】
【化２３】
【０１２５】
古典的な分割：メカニカルスターラー、還流冷却器、温度計、及びアルゴン入口／出口を装備した５００−ml四首フラスコに、ラセミエナミン４ａ（１０．０ｇ、３０．１mmol）を仕込んで、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ ９：１（１２５ml）を加えた。清澄な帯黄色の溶液が得られるとすぐに、混合物を５０℃に加熱した。（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１０．８ｇ、３０．１mmol）を一度に加えて、清澄な溶液を得た。２〜３分後、結晶化が始まった。混合物を放置して２．５時間かけて周囲温度にゆっくり冷却して、次にもう１４時間撹拌した。懸濁液を濾過して、フィルターケークを０℃でＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ml）で洗浄した。減圧下で乾燥後、（Ｓ）−エナミン塩５ａ（９．３７ｇ、４５．１％収率、９８．０％ ｅｅ）を白色の結晶として得た。鏡像体過剰率を、キラルセルＯＤ−Ｈカラムを使用してキラル固定相上のＨＰＬＣにより測定した。
融点＝１６１℃
【０１２６】
実施例１ｂ
メカニカルスターラー、還流冷却器、Ｐｔ−１００温度計及び窒素入口を装備した１．５Ｌ四首フラスコに、エナミン４ａ ８５．０ｇ（２４９mmol）及びエタノール３００mlを仕込んだ。撹拌下、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸９５．７ｇ（２６２mmol）を固体として加えて、添加漏斗を無水エタノール１２５mlですすいだ。白色の懸濁液を２４時間６０℃で撹拌し、次に、放置してゆっくり室温に冷却した。僅かに橙色の懸濁液を濾過し、完全な物質移動のためにその母液で洗浄し、次に全体として２５０mlのエタノールで数回の分割で洗浄した。結晶を４５℃／１０mbarで４８時間乾燥させて、白色の粉末として生成物１５４．６ｇ（９０％収率；分析：９７％；ｅ．ｒ．＞９９：１）を得た。
融点＝１６１℃
【０１２７】
実施例１ｃ
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、（Ｓ），（Ｓ）−２，３−ビスベンゾイルオキシ−コハク酸（５ｂ）の合成
【０１２８】
【化２４】
【０１２９】
還流冷却器及びアルゴン入口／出口を装備した１０−ml二首丸底フラスコ中に、メチルエステル４ｂ ５００mg及び（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸５９７mgを、室温でＥｔＯＨ ３mlに溶解した。混合物を６５℃油浴中で２０時間撹拌した。得られた黄色の懸濁液を１時間かけて室温に冷却し、ＥｔＯＨ ５mlで希釈して、濾過した。結晶をＥｔＯＨ ５mlで２回洗浄して、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として５ｂを６４３mg（９１．６％ ｅｅ）得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ８．００−７．９５（ｍ、４Ｈ）；７．７０−７．６６（ｍ、２Ｈ）；７．５７−７．５３（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）；６．６２（ｓ、１Ｈ）；５．７３（ｓ、２Ｈ）；３．９１−３．６５（ｍ、８Ｈ）；３．６０（ｓ、３Ｈ）；３．３５−３．２０（ｍ、２Ｈ）；３．１５−３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．００−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、２Ｈ）；２．４０−２．２８（ｍ、１Ｈ）；
【０１３０】
実施例１ｄ
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、（Ｓ），（Ｓ）−２，３−ビスベンゾイルオキシ−コハク酸（５ｃ）の合成
【０１３１】
【化２５】
【０１３２】
還流冷却器及びアルゴン入口／出口を装備した１０−ml二首丸底フラスコ中に、イソプロピルエステル４ｃ ５００mg及び（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸５４９mgを、室温でＥｔＯＨ ３ml中に懸濁した。混合物を６５℃油浴中で２０時間撹拌した。得られた懸濁液を２時間かけて室温に冷却し、ＥｔＯＨ ５mlで希釈して、濾過した。固体をＥｔＯＨ ５mlで２回洗浄し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として５ｃを６４３mg（＞９９．５％ ｅｅ）得た。
融点＝１５６℃。
【０１３３】
実施例２
ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸モノジメチルアミドを使用する（±）−エナミン １の光学分割に関する手順：（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸との塩（５ｄ）
【０１３４】
【化２６】
【０１３５】
メカニカルスターラー、還流冷却器、温度計、及びアルゴン入口／出口を装備した１００−ml四首フラスコに、ラセミエナミン１（１０．０ｇ、３０．１mmol）を仕込んで、ＥｔＯＨ（６０ml）を加えた。混合物を５０℃に加熱するとすぐに、清澄な溶液が得られた。（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸モノジメチルアミド（１１．５ｇ、３０．０mmol）を一度に加えて、清澄な帯黄色の溶液を得た。分割剤の添加の５分後、結晶化が５０℃で始まった。混合物を放置して周囲温度にゆっくり冷却して、この温度でもう１２時間撹拌した。懸濁液を濾過して、フィルターケークを０℃でＥｔＯＨ（１５ml）で洗浄した。減圧下で乾燥後、（Ｓ）−エナミン塩３（９．０９ｇ、４２．１％収率、９９．３％ ｅｅ）を白色の結晶として得た。鏡像体過剰率を、キラルセルＯＤ−Ｈカラムを使用してキラル固定相上のＨＰＬＣにより測定した。
融点＝１６１℃
【０１３６】
実施例３
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５ｅ）の調製に関する手順
【０１３７】
【化２７】
【０１３８】
マグネチックスターラーを有する５００−ml一首丸底フラスコに、（Ｓ）−エナミン酒石酸塩５ａ（１８．６ｇ、２９．９mmol、９９．０％ ｅｅ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１８０ml）を仕込んだ。水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ、１８０ml）を加えて、混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移して、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ml）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過及び溶媒の蒸発を行って、黄色の泡状物として所望の（Ｓ）−エナミン５ｅ（８．７７ｇ、９８％収率、９９．０％ ｅｅ）を得た。鏡像体過剰率を、キラルセルＯＤ−Ｈカラムを使用してキラル固定相上のＨＰＬＣにより測定した。
【０１３９】
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン］−３−カルボン酸エチルエステル（６）の調製
【０１４０】
【化２８】
【０１４１】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計及び窒素入口を装備した１．５Ｌ四首フラスコに、酒石酸塩５ａ ２５０ｇ（３６２mmol）及び乾燥ＴＨＦ ６２５mlを仕込んだ。０−５℃に冷却した−１０℃予備冷却した懸濁液に、３０分間、０−５℃で温度を維持しながら、トリフルオロ酢酸１５６ml（１．９９mol）をゆっくり加えた。黄色の溶液を得て、それを０−５℃の温度で保持した。
【０１４２】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、還流冷却器及び窒素入口を装備した第二の１．５Ｌ四首フラスコ中に、水素化ホウ素ナトリウム１４．２７ｇ（３６２mmol）及び乾燥ＴＨＦ３７５mlを仕込んだ。得られた懸濁液を−１０〜−２０℃に冷却した。この懸濁液に、３０分間、−１０〜−２０℃で温度を維持しながら、第一のフラスコから反応混合物をゆっくり加えた。最初に、添加では強い発熱があり、活発な水素発生が起こった。
【０１４３】
添加後、反応混合物を、−５〜０℃で２４時間撹拌した。還元の完了後、次に水１．２５Ｌを慎重に加えて、続けてジクロロメタン１．２５ｌを加えた：次に、酸性反応混合物を、おおよそ４０分間、１３−１４のｐＨに達成するまで、−５〜０℃で温度を維持しながら、３２％水酸化ナトリウム溶液３２５mlを使用してゆっくり塩基性化した。
【０１４４】
有機相を分離し、１０％ブライン１．２５Ｌ、続けて水１．２５Ｌで洗浄した。水相を回収して、ジクロロメタン１．２５Ｌで抽出した。有機相を回収して、減圧下、４５℃で蒸発乾固した。
【０１４５】
次に、赤橙色の残留物をジクロロメタン８００mlに取り、メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、還流冷却器、窒素入口及び滴下漏斗を装備した１．５Ｌ四首フラスコに移した。
【０１４６】
粗反応混合物に、ジクロロメタン２００ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート８８．６８ｇの溶液を室温で加えた。反応は僅かに発熱した。
【０１４７】
反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応の完了後、粗混合物を、４００mlの量まで、減圧下、４５℃で蒸発させた。残留ジクロロメタンを、一定容量下でのヘプタン１．５ｌとの溶媒交換を通して、蒸発させた。
【０１４８】
得られた結晶をヘプタン３００ml中に懸濁して、室温で３時間撹拌した。結晶を濾過し、総量６２５mlのヘプタンで分割して洗浄して、減圧下、４５℃で４８時間乾燥させて、白色の粉末として生成物１０１．６ｇ（６４％収率；分析：９９％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、３８０、３７９、３１８。
【０１４９】
実施例５
［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−カルバモイル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７）の調製
【０１５０】
【化２９】
【０１５１】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した１Ｌ四首フラスコに、エステル６ ５０．０ｇ（１１３mmol）を仕込んで、ＴＨＦ ４８８mlに溶解した。この赤色の溶液に、ホルムアミド２２．６ml（５６６mmol）を室温で加え、続けて１５分間、ナトリウムメトキシド４４．０ml（０．２３８mol、５．４Ｍ）を加えた。添加の間、懸濁液が僅かに帯赤色の懸濁液に変化した。混合物を一晩、室温で撹拌した。それが高粘度であるが、十分に撹拌可能な白色の懸濁液に変化して、それをメタノール２４０mlで希釈して、２０分間撹拌した。懸濁液を濾別して、ＴＨＦ １２０mlとメタノール６０mlの混合物で分割して洗浄した。結晶を、４０−４５℃、≦１０mbarで、２４時間乾燥させて、アミド７ ４３．０ｇ（９１．３％収率；分析：９７．５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、３８８、３５１、３３２、２５５。
【０１５２】
実施例６
酒石酸塩５ａからの［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−カルバモイル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの直接調製（エステル６の単離をしない）
【０１５３】
【化３０】
【０１５４】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した四首フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム４．０５ｇ（１０３mmol）及び乾燥ＴＨＦ １６５mlを仕込んだ。懸濁液を−３０〜−２０℃に冷却して、この温度で、１時間以内に、トリフルオロ酢酸４７．８ｇ（４００mmol）で処理した。得られた溶液に、−３０〜−２０℃で、酒石酸塩５ａ ５４．６０ｇ（７９mmol）を一度に加えた。混合物を放置して室温に７時間以内に温めて、次にこの温度でさらに５時間撹拌した。次に、混合物を０〜１０℃で水２００mlに加えて、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液（水中２８％）４３ｇを加えてｐＨ７．５〜８．０に調整した。次に、ＴＨＦ約２００mlを減圧下で留去して、同量のジクロロメタンに置き換えた。ｐＨを水酸化ナトリウム溶液（水中２８％）約３６ｇを加えてｐＨ１１．０〜１１．５に調整した。スターラーを止めて、層を放置して分離した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（１×９０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（１×９０ml）で洗浄して、次に室温で１０分以内にジクロロメタン４４ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート２２．０ｇ（９９mmol）の溶液で処理した。室温で２時間後、ジクロロメタンを留去して、連続的にＴＨＦ ９００mlに置き換えた。次に、混合物（約４００ml）を引き続いて３２〜３８℃で、ホルムアミド３５．６５ｇ（７８８mmol）及びナトリウムメトキシド溶液（メタノール中３０％）４２．７ｇ（２３７mmol）で処理して、得られた懸濁液を３２〜３８℃で１０時間撹拌した。混合物を水１８０mlで処理して、６０〜６５℃で４時間加熱した。懸濁液を１〜２時間以内に室温に冷却して、室温で１時間撹拌した。結晶を濾別し、ＴＨＦ ９０mlと水４５mlの混合物を用いて２度で洗浄して、６０〜７０℃、≦３０mbarで、１５時間乾燥させて、アミド７ ２５．４０ｇ（７９．２％収率；分析：９８．７％（ｍ／ｍ））が得られた。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、３８８、３５１、３３２、２５５。
融点：２７０℃（ＤＳＣ；＞２５０℃で僅かな分解性）
【０１５５】
実施例７ａ
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８）の調製
【０１５６】
【化３１】
【０１５７】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した６Ｌ四首フラスコに、アミド７ １００ｇ（２４２mmol）を仕込んだ。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液９８２mlを加えて、混合物を５分間、室温で撹拌した。アセトニトリル１．７５Ｌを加えて、撹拌をさらに３０分間続けた。得られた懸濁液に、１８−２２℃で温度を維持しながら、１５分間、水２４０ml及びアセトニトリル５００ml中のジアセトキシヨードソベンゼン９５．５ｇ（２９１mmol）の溶液を加えた。僅かに黄色の反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。いくつかの不溶解結晶を含有する僅かに黄色の二相混合物を形成して、それに塩化ナトリウム４００ｇを加えて、混合物をさらに２０分間、室温で撹拌し、次に５℃に冷却した。２５％塩酸２２０mlと水２２０mlの溶液を、ｐＨがおよそ５．５に至るまで３０分間ゆっくり加えた。ｐＨ８から、沈殿物が形成された。懸濁液を７５分間、５〜１０℃で、そしてｐＨ５．５でさらに撹拌した。懸濁液を濾別し、反応器に戻して、ジクロロメタン１．５Ｌ中に懸濁した。１０％重炭酸ナトリウム溶液１Ｌを懸濁液に加えて、混合物を１５分間撹拌して、一方でｐＨ８に達した。有機相を分離して、水相をジクロロメタン１Ｌで再度抽出した。有機相を回収して、４５℃〜結晶点の直前温度で濃縮した。ＴＢＭＥ ２７５mlを加えて、得られた懸濁液を１時間、室温で、次に１．５時間、０〜４℃で撹拌した。次に、結晶を濾別して、冷ＴＢＭＥ 総量１５０mlで分割して洗浄した。
【０１５８】
結晶を４０−４５℃、１０mbarで４８時間乾燥させ、次にエタノール５３０mlとメタノール５３０mlの混合物中に懸濁して、２時間、室温で撹拌した。沈殿物を濾別して、メタノールとエタノールの１：１混合物の総量１００mlで分割して洗浄した。濾液を５０℃で蒸発乾固して、結晶を５０℃／１mbarで乾燥させた。次に、それらをＴＢＭＥ ４００ml中に懸濁し、２時間、２０℃で、次に２時間、０℃で撹拌した。結晶を濾別して、冷ＴＢＭＥ 総量２００mlで分割して洗浄した。結晶を４０−４５℃、≦２０mbarで２４時間乾燥させて、アミン８ ６７．２ｇ（７３％収率；分析：９９％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋、３２２、３０６、３０５。
【０１５９】
実施例７ｂ
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８）の調製
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した１Ｌ四首フラスコに、アミド７ ２０．００ｇ（４９mmol）、水８５ml及びアセトニトリル２１５mlを仕込んだ。懸濁液を５〜１０℃で、３０分以内に、水酸化ナトリウム溶液６９．７ｇ（水中２８％）で処理した。混合物を１５〜２０℃に加熱して、この温度で、２〜３時間以内に、水４６ml及びアセトニトリル９７ml中のヨードソベンゼンジアセタート１８．０７ｇ（５６mmol）の溶液で処理した。混合物を１５〜２０℃で３０分間撹拌し、約２５０mlの残留容量まで減圧下で濃縮して、次に室温で塩酸３０ｇ（水中３７％）で処理して、ｐＨを９．４〜９．７に調整した。ジクロロメタン（２００ml）を加えて、層を放置して分離した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（１×８０ml）で抽出した。不溶性ウレア副生成物を除去するために、合わせた有機層を濾過した。濾液からジクロロメタンを留去して、連続的にトルエン２２０mlに置き換えた。懸濁液を７０℃に加熱して、得られた僅かに混濁した溶液を研磨濾過した。濾液を約１５０mlの残留容量まで減圧下で濃縮した。得られた懸濁液を７５〜８５℃に加熱して、清澄な溶液を得るまで、この温度で撹拌した。次に、溶液を放置して２時間以内に０〜５℃に冷却して、それにより、結晶化が約６０℃で起こった。０〜５℃で２時間後、結晶を濾別し、トルエン５０mlを用いて２度で洗浄して、４５〜５５℃、≦３０mbarで１５時間乾燥させて、アミン８ １４．７０ｇ（７９．０％収率；分析：９９．６％（ｍ／ｍ））が得られた。
ＭＳ：ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋、３２２、３０６、３０５。
融点：１７０℃（ＤＳＣ）
【０１６０】
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンへの変換
【０１６１】
ａ） ４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの調製
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した６Ｌ反応器に、４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン５００ｇ（４．３８mmol）及びジクロロメタン２．０Ｌを仕込んだ。溶液を−１０℃に冷却して、ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）１．１２kg（４．８２mol）を、−５〜−１０℃で温度を冷却浴で維持しながら、５０分間加えた。添加の間、帯黄色のエマルションが形成され、添加を完了した後、それを橙赤色の溶液に溶解した。この溶液を１．５時間、１５−２０℃で撹拌し、次に−１０℃に冷却した。−５〜−１０℃の間で温度を維持しながら、３０分間、エタノール１．００Ｌ中の水２５０mlの溶液を加え、混合物を放置して１５−２０℃にした。次に、それをロータリーエバポレーター中、４０℃／６００−１２０mbarで、おおよそ１．６Ｌの容量まで濃縮した。残留物をジクロロメタン２．０Ｌに溶解して、１Ｎ塩酸４．０Ｌで３回洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン１．４Ｌで３回抽出した。合わせた有機層を、ロータリーエバポレーター中で蒸発させて、暗褐色の液体として粗生成物６８１ｇを得た。この物質を、ビグリューカラムで、０．１mbarで蒸留し、生成物画分を７１〜７５℃の間で回収した（３１２ｇ）。この物質を同条件下で再蒸留して、画分を６５〜７３℃の間で回収して、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン２９９ｇ（５８％収率；分析：９９％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ １１８ Ｍ＋、７４、５９、４１。
【０１６２】
ｂ） （Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの調製
メカニカルスターラーを装備した２Ｌオートクレーブに、メタノール２８４ml中の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン９６．０ｇ（８．２７×１０−１mol）の溶液を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、微量の酸素を除去するために数回アルゴン（７bar）で加圧した。〜１barアルゴンで、メタノール１００ml中のＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）８２．７４mg（６．６２×１０−５mol）（Ｓ／Ｃ １２５００）の溶液を、撹拌下、グローブボックス（Ｏ２含有量＜２ppm）中にあらかじめ仕込んだ触媒添加装置から加えて、アルゴン（７bar）で加圧した。オートクレーブ中のアルゴン雰囲気を、水素（５bar）に置き換えた。この圧力で、反応混合物を、２０時間、３０℃で撹拌（〜８００rpm）して、次にオートクレーブから取り出し、減圧下で濃縮した。残留物を蒸留して、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン９１．８ｇ（９４％）が得られた。生成物の化学的純度が９９．７％（ＧＣ面積）であった。
【０１６３】
ｃ） （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した１．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル５０ｇ（１２８mmol）、トルエン５００ml及び２−ヒドロキシピリジン２．５１ｇ（２５．６mmol）を仕込んだ。この僅かに帯褐色の懸濁液に、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン２２．７ｇ（１９２mmol）を室温で滴下した。添加の間、発熱状態（exothermy）は観察されなかった。滴下漏斗を総量１００mlのトルエンで分割してすすいだ。懸濁液を加熱し還流して、それが６０℃から出発する清澄な溶液に変化する一方で、４０分後、還流下で、懸濁液が再度形成された。還流下で全体として２３時間後、濃い懸濁液を室温に冷却し、ジクロロメタン１００mlで希釈して、３０分間、室温で撹拌した。濾過後、フィルターケークを、分割してトルエン総量２００mlで、次に分割してジクロロメタン総量１００mlで洗浄した。フィルターケークを５０℃／１０mbarで、２０時間乾燥させて、生成物６０．０ｇ（９４％収率；分析：１００％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、４３７。
【０１６４】
ｄ） （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗、冷却浴及び窒素入口を装備した１．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２８ｇ（５６．５mmol）及びＴＨＦ ７５０mlを仕込んだ。混合物を０℃に冷却して、ＴＨＦ ４２mL中のメタンスルホン酸６．１７mL（７９mmol）の溶液を、１０分間、０−５℃で温度を維持しながら加えた。０℃で、ＴＨＦ ４２mL中のトリエチルアミン１２．６mL（９０．２mmol）の溶液を１５分間加えた。得られた懸濁液を８０分間、０−５℃で撹拌して、一方でそれが徐々に濃くなった。次に、１Ｍリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド１４１mL（１４１mmol）を１５分間、混合物に加えて、一方で懸濁液が溶解した。溶液を６０分間、撹拌下で室温にした。冷却しないで水５００mLを加えて、混合物を抽出して、その後に水相をジクロロメタン５００mLと２５０mLで順次抽出した。有機層をそれぞれ半飽和ブライン３００mLで洗浄し、合わせて、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた泡状物をジクロロメタン１５５mLに溶解し、濾過して、再度蒸発させて、僅かに帯褐色の泡状物として粗生成物３０．５ｇを得た。この物質をメタノール１２２mLに溶解し、濃い懸濁液が得られ、それを加熱還流上で溶解した。還流２０分後、溶液を徐々に冷却して、２時間で室温にして、一方で、結晶化が１０分後に始まった。２時間後、懸濁液を１時間０℃に、続けて１時間−２５℃に冷却した。結晶を予備冷却した焼結ガラス（glasssinter）漏斗を介して濾別し、ＴＢＭＥ ７８mLで分割して洗浄して、１８時間、４５℃／２０mbarで乾燥させて、白色の結晶として標記生成物２１．０ｇ（７７％収率；分析：９９．５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３７、４２２。
【０１６５】
ｅ） （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の調製
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した２．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル６１９ｇ（１．３０mol）、イソプロパノール４．２Ｌ及び水６２mLを仕込んで、懸濁液を４０−４５℃に加熱した。第二の容器中で、イソプロパノール１．９８Ｌを０℃に冷却して、塩化アセチル４６１mL（６．５０mol）を、３５分間、０−７℃で温度を維持しながら加えた。添加を完了後、混合物をおおよそ１５℃にして、次に１．５時間、第一の容器にゆっくり加えた。添加を完了後、混合物を１８時間、４０−４５℃で撹拌して、一方で結晶化が１時間後に始まった。白色の懸濁液を２時間２０℃に冷却し、その温度で、１．５時間撹拌して、濾過した。結晶をイソプロパノール１．１Ｌで分割して洗浄して、７２時間、４５℃／２０mbarで乾燥させて、白色の結晶として生成物５８３ｇ（１００％収率；分析：９９．０％）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＰＰ IVに関連する疾患の治療及び／又は予防に有用な式Ｉ：
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルからなる群から選択され、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルからなる基により置換されていてもよい）
で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及びその薬学的に許容され得る塩の製造方法に関する。
【０００４】
式Ｉで示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は、ＰＣＴ国際特許出願公報ＷＯ２００５／０００８４８に開示されている。
【０００５】
式Ｉで示される化合物の合成における主な作業は、ピリド［２，１−ａ］イソキノリン部分にキラル中心を導入することであるが、この作業には、ＰＣＴ国際特許出願公報ＷＯ２００５／０００８４８による現行の合成では、後期段階にキラルＨＰＬＣによるラセミ体分離が含まれる。しかし、そのような方法は、技術的規模で管理することが困難である。それゆえ、解決されるべき課題は、その方法の初期段階で所望の光学異性体を得ることが可能で、より高い収率を与え、技術的規模で実施することができる別の適切な方法を見出すことであった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
以下に概説される本発明の方法により、その課題が解決され得ることが見出された。
【０００７】
他に断りがなければ、以下の定義が、本明細書内の発明を記載するのに用いられる様々な用語の意義及び範囲を例示及び定義するために示される。
【０００８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、臭素及び塩素が、好ましい。
【０００９】
単独又は他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１０】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために用いられる。
【００１１】
つまり、単独又は他の基と一緒に用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個の分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を例とする。好ましい低級アルキル残基は、メチル及びエチルであり、メチルが、特に好ましい。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、炭素原子を１〜６個、好ましくは炭素原子を２〜４個有し、オレフィン性二重結合を１又は２個、好ましくはオレフィン性二重結合を１個有する非置換又は置換された炭化水素鎖基を示す。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’が、先に定義された低級アルキル基である、基：Ｒ’−Ｏ−を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが、特に好ましい。
【００１４】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、基：Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ’は、先に定義された低級アルキル基である）を指す。
【００１５】
用語「アリール」は、場合により、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい、芳香族一価単環式炭素環又は多環式炭素環基、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを指す。
【００１６】
用語「ヘテロシクリル」は、場合により更なる窒素又は酸素原子を含んでいてもよい、５又は６員芳香族又は飽和Ｎ−複素環残基、例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノ、好ましくはピリジル、チアゾリル又はモルホリノを指す。そのような複素環は、場合により、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい。好ましい置換基は、低級アルキルであり、メチルが好ましい。
【００１７】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生命有機体にとって非毒性である、式Ｉで示される化合物と、無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含する。酸での好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００１８】
詳細には、式Ｉ：
【００１９】
【化２】
【００２０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルからなる群から選択され、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい）
で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法は、工程ａ）、ｂ）、ｃ）又はｄ）の１つ以上を含み、ここで、
工程ａ）は、光学活性分割剤の存在下で、式II：
【００２１】
【化３】
【００２２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、Ｒ１は、低級アルキル又はベンジルである）で示されるエナミンを光学分割して、式III：
【００２３】
【化４】
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、ＲＣＯ２−は、分割剤の共役塩基である）で示される（Ｓ）−エナミン塩を形成させることを含み；
工程ｂ）は、式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩を式IV：
【００２５】
【化５】
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先のとおりであり、Ｐｒｏｔは、アミノ保護基を表す）で示されるエステルに転換することを含み；
工程ｃ）は、式IVで示されるエステルをアミド化して、式Ｖ：
【００２７】
【化６】
【００２８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先に定義されたとおりである）で示されるアミドを形成させることを含み；
工程ｄ）は、式Ｖで示されるアミドを分解して、式VI：
【００２９】
【化７】
【００３０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先に定義されたとおりである）で示されるアミンを形成させることを含む。
【００３１】
一実施形態において、本発明の方法は、先に定義された工程ａ）を含む。
【００３２】
別の実施形態において、本発明の方法は、工程ａ）と、続いて先に定義された工程ｂ）を含む。
【００３３】
本発明の更に別の実施形態において、該方法は、工程ａ）〜工程ｄ）を一緒に含む。
【００３４】
更なる実施形態において、本発明は、工程ｂ）及びｃ）が、中間体：IVの単離を行わずに実施される、式Ｉで示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法に関する。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１は、低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル又はイソプロピルである。最も好ましくは、Ｒ１は、エチルである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、低級アルキル及び低級アルコキシから選択される。特に好ましいのは、Ｒ２及びＲ３が、低級アルコキシであり、Ｒ４が、水素である、化合物である。
【００３７】
工程ａ）は、光学活性分割剤の存在下で、式II：
【００３８】
【化８】
【００３９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、Ｒ１は、低級アルキル又はベンジルである）で示されるエナミンを光学分割して、式III：
【００４０】
【化９】
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、ＲＣＯ２−は、分割剤の共役塩基である）で示される（Ｓ）−エナミン塩を形成させることを含む。
【００４２】
式IIで示されるエナミンは、以下のスキーム１により、市販の前駆体から合成することができる。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
式：Ｒ−ＣＯ２Ｈで示される適切な分割剤は、式VII：
【００４５】
【化１１】
【００４６】
［式中、
Ｒ５は、
非置換フェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されたフェニル、
低級アルキル、
ベンジル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）、及び
−ＮＨ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、低級アルキルである）からなる群から選択される］
で示される酒石酸誘導体である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ５は、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換された）、及び−ＮＨ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）からなる群から選択される。
【００４８】
より好ましくは、Ｒ５は、非置換フェニル又は置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換された）である。
【００４９】
好ましくは、Ｒ６は、ヒドロキシ又は−Ｎ（ＣＨ３）２である。より好ましくは、Ｒ６は、ヒドロキシである。
【００５０】
式VIIで示される好ましい化合物の例は、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸モノジメチルアミド、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、及び［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ビス［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−ブタン二酸からなる群から選択される。
【００５１】
好ましい分割剤は、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である。
【００５２】
用語「分割剤の共役塩基」は、式VIIで示される上記の酸から選択される対応するアニオン、つまり式VIII:
【００５３】
【化１２】
【００５４】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、先に定義されたとおりである）
を有するアニオンを意味する。
【００５５】
工程ａ）による光学分割は、好ましくは、結晶誘導性動的光学分割（crystallization-induced dynamic optical resolution）（ＣＩＤＲ）の原理に従う。古典的な光学分解では、所望の異性体は結晶化し、望まない異性体は溶液中に残存する。所望の異性体の収率は、最大で５０％にしかならない可能性がある。動的分割の概念は、溶解された望まない異性体の連続ラセミ化と、所望の異性体の連続結晶化に基づいている。つまり、所望の異性体の収率は、最大で１００％に達する可能性がある。
【００５６】
光学分割又は結晶誘導性動的光学分割は、通常、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン又はそれらの混合物から選択される溶媒中で実施される。その選択は、分割剤による。
【００５７】
動的光学分割では、少なくとも１当量の分割剤が、完全な変換に必要である。
【００５８】
工程温度は、原則として、４０℃〜還流温度の範囲内、好ましくは５５℃〜６５℃の範囲内に保持される。
【００５９】
（Ｓ）−エナミン塩の結晶は、ろ過及び乾燥により、反応混合物から分離することができる。
【００６０】
好ましい実施形態において、工程ａ）の光学分割は、Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルであり、好ましくはＲ１が、エチルである、式IIで示されるエナミンを用いて実施される。
【００６１】
式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩は、新規な化合物であり、したがって、本発明の更なる実施形態である。
【００６２】
好ましい式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩は、
【００６３】
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス−ベンゾイルオキシ−コハク酸塩、
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビスベンゾイルオキシ−コハク酸塩、
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビスベンゾイルオキシ−コハク酸塩、及び
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸塩
【００６４】
である。
【００６５】
工程ｂ）は、式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩を酸性条件下でヒドリド還元し、続いてアミノ保護基を導入することにより、式IV：
【００６６】
【化１３】
【００６７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、Ｐｒｏｔは、アミノ保護基を表す）で示されるエステルに転換することを含む。
【００６８】
この転換により、式IVで示される立体異性体が、高い選択率で生成される。
【００６９】
ヒドリド還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選択される還元剤を用いて実施され、好ましくは還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。
【００７０】
原則として、適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸、モノ−、ジ−もしくはトリクロロ酢酸、又は酢酸）及び有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はメチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ））に懸濁させた式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩を、還元剤と適切な溶媒との混合物に添加する。
【００７１】
（Ｓ）−エナミンを、有機溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムとトリフルオロ酢酸との混合物に添加することもできる。
【００７２】
反応温度は、原則として、−４０℃〜３０℃の範囲内、好ましくは−２０℃〜２５℃の範囲内に保持される。
【００７３】
当業者に公知の後処理により、例えば、適切な有機溶媒による塩基性化反応混合物の抽出、一般的な洗浄手順、及び最終的な溶媒除去により、遊離アミンを分離することができる。
【００７４】
アミノ保護基の導入は、当業者に周知の手順に従って実行することができる。
【００７５】
用語「アミノ保護基」又は「Ｐｒｏｔ」は、アミノ基の反応性を遮断するために従来から用いられる任意の置換基を指す。適切なアミノ保護基及びその導入法は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, Jhon Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385に記載されている。適切なアミノ保護基は、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、メタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、ピバロイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリルなどであり、そのうち、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）が、好ましい。
【００７６】
好ましい実施形態において、工程ｂ）は、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ１及びＰｒｏｔが、先に定義されたとおりである、エステル：IVの製造を含む。
【００７７】
より好ましくは、工程ｂ）は、Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、Ｂｏｃである、エステル：IVの製造を含む。
【００７８】
式IVで示されるエステルは、新規な化合物であり、したがって、本発明の更なる実施形態である。
【００７９】
好ましい式IVで示されるエステルは、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン］−３−カルボン酸エチルエステル、及び
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン］−３−カルボン酸メチルエステル
である。
【００８０】
工程ｃ）は、式IVで示されるエステルをアミド化して、式Ｖ：
【００８１】
【化１４】
【００８２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先に定義されたとおりである）で示されるアミドを形成させることを含む。
【００８３】
アミド化は、通常、適切なアミド化剤（例えば、ホルムアミド／ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ホルムアミド／ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、アセトアミド／ナトリウムメトキシド又はアセトアミド／ナトリウムエトキシド）を用いて実施される。
【００８４】
その反応は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ジオキサン）中、１０℃〜７０℃、好ましくは２０℃〜４５℃の温度で実行することができる。
【００８５】
好ましい実施形態において、工程ｃ）は、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、先に定義されたアミノ保護基である、アミド：Ｖの製造を含む。
【００８６】
好ましい実施形態において、工程ｃ）は、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、Ｂｏｃである、アミド：Ｖの製造を含む。
【００８７】
工程ｄ）は、式Ｖで示されるアミドを分解して、式VI：
【００８８】
【化１５】
【００８９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先のとおりである）で示されるアミンを形成させることを含む。
【００９０】
工程ｄ）における式Ｖで示されるアミドの分解は、ＰＩＤＡ（ヨードソベンゼンジアセタート）、ＰＩＦＡ（ヨードソベンゼンビストリフルオロアセタート）又はヨードソベンゼンビストリクロロアセタートから選択される酸化剤を用いて、Hofmann分解の原理により実施される。好ましい酸化剤は、ＰＩＤＡ（ヨードソベンゼンジアセタート）及びＰＩＦＡ（ヨードソベンゼンビストリフルオロアセタート）である。
【００９１】
通常、その反応は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、水、又はそれらの混合物）中、過剰の塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で、０℃〜７０℃、好ましくは１０℃〜３０℃の範囲内の反応温度で実施される。
【００９２】
式Ｖで示されるアミドの後処理及び単離は、当業者に公知の方法により実施することができる。
【００９３】
好ましい実施形態において、工程ｄ）は、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、先に定義されたアミノ保護基である、アミン：VIの製造を含む。
【００９４】
より好ましくは、工程ｄ）は、Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、Ｂｏｃである、アミン：VIの製造を含む。
【００９５】
更なる実施形態において、本発明は、式VIで示されるアミンの製造に関する。この化合物は、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００５／０００８４８に開示されたＤＰＰ−IV阻害剤を製造するための有用な中間体である。より好ましくは、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−３−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造方法に関する。
【００９６】
更なる工程
【００９７】
更に別の実施形態（以下のスキーム２）によれば、（Ｓ）−４−フルオロメチルジヒドロフラン−２−オン（VII）が、アミノピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（VI）と直接カップリングして、ピリド［２，１−ａ］イソキノリン（VIII）のヒドロキシメチル誘導体を形成し、その後、引き続きフルオロメチルピロリジン−２−オン誘導体（IX）に環化される。後者を脱保護して、所望のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（Ｉ）を得ることができる。
【００９８】
【化１６】
【００９９】
更に好ましい実施形態において、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチルピロリジン−２−オン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法は、次の工程：
ｅ）（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｒ２及びＲ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、Ｐｒｏｔが、Ｂｏｃである、式VIで示されるアミン）を、式VII：
【０１００】
【化１７】
【０１０１】
で示される（Ｓ）−４−フルオロメチルジヒドロフラン−２−オンとカップリングする工程、
ｆ）塩基の存在下で、得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを環化する工程、及び
ｇ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護する工程、
を含む。
【０１０２】
ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００５／０００８４８に開示された式（II）で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は、ＤＰＰ−IVに関連する疾患、例えば糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、及び／又は耐糖能障害に加え、ＤＰＰ−IVにより正常に不活性化されるペプチドの作用を増幅させることが治療的利益を与える他の状態の治療及び／又は予防に有用である。驚いたことに、本発明の化合物は、肥満、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び／もしくは代謝症候群の治療及び／もしくは予防、又はβ細胞の保護に用いることもできる。更に、本発明の化合物は、利尿薬として、そして高血圧の治療及び／又は予防に用いることができる。意外にも、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の他のＤＰＰ−IV阻害剤に比較して、改善された治療及び薬理学的性質（例えば、薬物動態性及び生物学的利用度に関連して）を示す。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明を例示しており、限定するものではない。
【実施例】
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
前駆体化合物の合成
【０１０６】
Ａ１） （±）−１−（３−イソプロポキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニウムクロリド（３ｃ）の合成
【０１０７】
【化１８】
【０１０８】
メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した１００−ml二首丸底フラスコ中に、１ ５．０ｇを室温でヘプタン１９ml中に懸濁した。２−ＰｒＯＨ １９mlを１５分かけて加えて、撹拌を１時間続けた。メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した２００−ml四首丸底フラスコに、２−ＰｒＯＨ ５６ml中の２ ７．４ｇ、ＮａＯＡｃ ２６８．０mg及びＨ２Ｏ １．９mlを仕込んだ。この混合物に、１．５時間かけて、あらかじめ調製したエマルションを加えて、１時間後、濃含水ＨＣｌ ３３３μＬを加えた。ヘプタン５５mlを３０分かけて加えた。黄色の懸濁液を２時間、室温で撹拌し、濾過して、２−ＰｒＯＨ １２ml及びヘプタン２４ml（０℃に冷却した）で分割して洗浄した。溶媒の蒸発及び高真空下で乾燥を行って、オフホワイトの固体として３ｃを１０．２３ｇ（８４％）得た。
【０１０９】
試薬として使用した式１の環状無水物を、次の通りに調製した：
無水酢酸２．１３Ｌ及び酢酸３Ｌを、室温で反応容器に仕込んだ。溶液を８℃〜１０℃に冷却して、１，３−アセトンジカルボン酸２ｋｇを加えた。反応混合物を３時間８℃〜１０℃で撹拌した。およそ１．５時間の反応時間後、溶液がほとんど得られて、その上に生成物の結晶化が始まった。８〜１０℃で３時間の反応時間後、懸濁液を濾過した。結晶をトルエン４Ｌで洗浄して、一定重量になるまで４５℃／１０mbar〜２０mbarで乾燥させて、環状無水物１が１．３３kg（８０％収率）得られた。
【０１１０】
Ａ２） （±）−１−（３−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニウムクロリド（３ａ）の合成
【０１１１】
【化１９】
【０１１２】
環状無水物１ ２５０ｇを反応容器に仕込み、続けてヘプタン９２５mLを仕込んだ。エタノール９２５mLを、２０−２５℃の間に温度を保持しながら、１５分かけて懸濁液に加えた。１時間反応後、得られた溶液を、２０−２５℃の間に温度を保持しながら、１．５時間かけて、イミン塩酸塩２ ３７０ｇ、酢酸ナトリウム１３．３３ｇ、エタノール２．７７Ｌ及び水９３mLからなる溶液に加えた。反応過程の間、生成物が結晶化し始めた。１．５時間反応後、３７％ ＨＣｌ水溶液１６．４８mLを加えて、続けて３０分かけてヘプタン２．７５Ｌの添加をした。黄色の懸濁液を、２時間、室温で撹拌して、濾過した。フィルターケークを、エタノール５９９mL及びヘプタン１．２Ｌの冷（０℃）混合物で洗浄した。結晶を一定重量になるまで５０℃、１０mbarで乾燥させて、アミン塩酸塩３ａが５３４ｇ（８８％収率、ＨＰＬＣ純度及び残留溶媒容量に対して補正した）得られた。
【０１１３】
Ａ３） （±）−１−（３−メトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニウムクロリドの合成
メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した１００−ml二首丸底フラスコ中に、１ ５．０ｇを室温でヘプタン１９ml中に懸濁した。ＭｅＯＨ １９mlを１５分かけて加えて、撹拌を１時間続けた。メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した２００−ml四首丸底フラスコに、ＭｅＯＨ ５６ml中の２ ７．４ｇ、ＮａＯＡｃ ２６８．０mg及びＨ２Ｏ １．９mlを仕込んだ。この混合物に、１．５時間かけて、あらかじめ調製したエマルションを加えて、１時間後、濃含水ＨＣｌ ３３３μＬを加えた。ヘプタン５５mlを３０分かけて加えた。黄色の懸濁液を２時間、室温で撹拌し、濾過して、ＭｅＯＨ １２ml及びヘプタン２４ml（０℃に冷却した）で分割して洗浄した。溶媒の蒸発及び高真空下で乾燥を行って、オフホワイトの固体として３ｂを９．３７ｇ（８４％）得た。
【０１１４】
Ｂ１） （±）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４ｂ）の合成
【０１１５】
【化２０】
【０１１６】
メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した１００−ml二首丸底フラスコ中に、３ｂ ６．０ｇを室温でＭｅＯＨ ９０ml中に懸濁して、ＮａＯＡｃ １．４４ｇを加えた。懸濁液を、全てが溶解するまで温めて、次に、ＭｅＯＨ ３０ml及びホルムアルデヒド溶液１．４ml（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中１３．３Ｍ）を含有する、メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗、還流冷却器及びアルゴン入口／出口を装備した２００−ml四首丸底フラスコに、３０分かけて室温で加えた。３時間後、ＮＨ４ＯＡｃ ４．０４ｇを加え、次に溶液を４７℃に温めた。３時間後、揮発物を除去して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml及びＨ２Ｏ ２５mlに溶解し、続けて飽和含水ＮａＨＣＯ３ ４０mlをゆっくり添加した。有機相を分離して、ブラインで２回洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２ ２０mlで４回抽出し、有機相を回収して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び溶媒の蒸発を行って、赤色の泡状物として粗４ｂを５．６ｇ得た。
【０１１７】
Ｂ２） （±）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル（４ｃ）の合成
【０１１８】
【化２１】
【０１１９】
メカニカルスターラー、添加漏斗及びアルゴン入口／出口を装備した１００−ml二首丸底フラスコ中に、３ｃ ６．０ｇを室温でＭｅＯＨ ９０ml中に懸濁して、ＮａＯＡｃ １．４４ｇを加えた。得られた混合物を添加漏斗に移して、ＭｅＯＨ ３０ml及びホルムアルデヒド溶液１．３ml（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中１３．３Ｍ）を含有する、メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器及びアルゴン入口／出口を装備した２００−ml四首丸底フラスコに、０．５時間かけて室温で加えた。３時間後、ＮＨ４ＯＡｃ ３．７３ｇを加えて、溶液を４７℃に温めた。３時間後、揮発物を除去して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml及びＨ２Ｏ ２５mlに溶解し、続けて飽和含水ＮａＨＣＯ３ ３８mlをゆっくり添加した。有機相を分離して、ブラインで２回洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２ ２０mlで４回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去及び高真空上で乾燥を行って、赤色の泡状物として４ｃを４．９８ｇ得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０１２０】
Ｂ３） （±）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４ａ）の合成
【０１２１】
【化２２】
【０１２２】
アミン塩酸塩３ａ ４８０ｇを反応容器に仕込み、続けてメタノール７．２Ｌ及び酢酸ナトリウム１０８．９ｇを仕込んだ。得られた溶液を、２５分間、２０−２２℃で温度を保持しながら、メタノール２．４Ｌ中３６％含水ホルムアルデヒド１０６．６mLの溶液に加えた。２．５時間反応後、酢酸アンモニウム３０６．９ｇを加えて、反応混合物を４５−５０℃に加熱した。一晩撹拌後、溶液を濃化油に濃縮した。ジクロロメタン４．０Ｌを加え、続けて水２．０Ｌを加えた。１０％含水ＮａＨＣＯ３ ３．０Ｌをゆっくり加えた。有機相を分離して、１０％含水ＮａＣｌ ３．０Ｌで洗浄した。水相を順次ジクロロメタン３．６Ｌで再抽出した。合わせた有機相を濃縮して、還流で、メタノール１．３２Ｌ中で再溶解した。溶液を８時間かけて０℃に冷却して、８時間０℃で、そして５時間−２５℃で撹拌して、その後、懸濁液を濾過した。フィルターケークを、全体で８００mLの冷（−２５℃）メタノール及び冷（−２５℃）ヘプタン３００mLで分割して洗浄した。結晶を４５℃、３mbarで乾燥させて、エナミノエステル４ａを３６５ｇ（７３％収率、ＨＰＬＣ純度及び残留溶媒に対して補正した）得た。
【０１２３】
実施例１ａ
（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を使用する（±）−エナミン１の光学分割に関する手順：（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス−ベンジルオキシ−コハク酸との塩（５ａ）
【０１２４】
【化２３】
【０１２５】
古典的な分割：メカニカルスターラー、還流冷却器、温度計、及びアルゴン入口／出口を装備した５００−ml四首フラスコに、ラセミエナミン４ａ（１０．０ｇ、３０．１mmol）を仕込んで、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ ９：１（１２５ml）を加えた。清澄な帯黄色の溶液が得られるとすぐに、混合物を５０℃に加熱した。（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１０．８ｇ、３０．１mmol）を一度に加えて、清澄な溶液を得た。２〜３分後、結晶化が始まった。混合物を放置して２．５時間かけて周囲温度にゆっくり冷却して、次にもう１４時間撹拌した。懸濁液を濾過して、フィルターケークを０℃でＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ml）で洗浄した。減圧下で乾燥後、（Ｓ）−エナミン塩５ａ（９．３７ｇ、４５．１％収率、９８．０％ ｅｅ）を白色の結晶として得た。鏡像体過剰率を、キラルセルＯＤ−Ｈカラムを使用してキラル固定相上のＨＰＬＣにより測定した。
融点＝１６１℃
【０１２６】
実施例１ｂ
メカニカルスターラー、還流冷却器、Ｐｔ−１００温度計及び窒素入口を装備した１．５Ｌ四首フラスコに、エナミン４ａ ８５．０ｇ（２４９mmol）及びエタノール３００mlを仕込んだ。撹拌下、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸９５．７ｇ（２６２mmol）を固体として加えて、添加漏斗を無水エタノール１２５mlですすいだ。白色の懸濁液を２４時間６０℃で撹拌し、次に、放置してゆっくり室温に冷却した。僅かに橙色の懸濁液を濾過し、完全な物質移動のためにその母液で洗浄し、次に全体として２５０mlのエタノールで数回の分割で洗浄した。結晶を４５℃／１０mbarで４８時間乾燥させて、白色の粉末として生成物１５４．６ｇ（９０％収率；分析：９７％；ｅ．ｒ．＞９９：１）を得た。
融点＝１６１℃
【０１２７】
実施例１ｃ
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、（Ｓ），（Ｓ）−２，３−ビスベンゾイルオキシ−コハク酸（５ｂ）の合成
【０１２８】
【化２４】
【０１２９】
還流冷却器及びアルゴン入口／出口を装備した１０−ml二首丸底フラスコ中に、メチルエステル４ｂ ５００mg及び（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸５９７mgを、室温でＥｔＯＨ ３mlに溶解した。混合物を６５℃油浴中で２０時間撹拌した。得られた黄色の懸濁液を１時間かけて室温に冷却し、ＥｔＯＨ ５mlで希釈して、濾過した。結晶をＥｔＯＨ ５mlで２回洗浄して、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として５ｂを６４３mg（９１．６％ ｅｅ）得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ８．００−７．９５（ｍ、４Ｈ）；７．７０−７．６６（ｍ、２Ｈ）；７．５７−７．５３（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）；６．６２（ｓ、１Ｈ）；５．７３（ｓ、２Ｈ）；３．９１−３．６５（ｍ、８Ｈ）；３．６０（ｓ、３Ｈ）；３．３５−３．２０（ｍ、２Ｈ）；３．１５−３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．００−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、２Ｈ）；２．４０−２．２８（ｍ、１Ｈ）；
【０１３０】
実施例１ｄ
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、（Ｓ），（Ｓ）−２，３−ビスベンゾイルオキシ−コハク酸（５ｃ）の合成
【０１３１】
【化２５】
【０１３２】
還流冷却器及びアルゴン入口／出口を装備した１０−ml二首丸底フラスコ中に、イソプロピルエステル４ｃ ５００mg及び（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸５４９mgを、室温でＥｔＯＨ ３ml中に懸濁した。混合物を６５℃油浴中で２０時間撹拌した。得られた懸濁液を２時間かけて室温に冷却し、ＥｔＯＨ ５mlで希釈して、濾過した。固体をＥｔＯＨ ５mlで２回洗浄し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として５ｃを６４３mg（＞９９．５％ ｅｅ）得た。
融点＝１５６℃。
【０１３３】
実施例２
ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸モノジメチルアミドを使用する（±）−エナミン １の光学分割に関する手順：（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸との塩（５ｄ）
【０１３４】
【化２６】
【０１３５】
メカニカルスターラー、還流冷却器、温度計、及びアルゴン入口／出口を装備した１００−ml四首フラスコに、ラセミエナミン１（１０．０ｇ、３０．１mmol）を仕込んで、ＥｔＯＨ（６０ml）を加えた。混合物を５０℃に加熱するとすぐに、清澄な溶液が得られた。（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸モノジメチルアミド（１１．５ｇ、３０．０mmol）を一度に加えて、清澄な帯黄色の溶液を得た。分割剤の添加の５分後、結晶化が５０℃で始まった。混合物を放置して周囲温度にゆっくり冷却して、この温度でもう１２時間撹拌した。懸濁液を濾過して、フィルターケークを０℃でＥｔＯＨ（１５ml）で洗浄した。減圧下で乾燥後、（Ｓ）−エナミン塩３（９．０９ｇ、４２．１％収率、９９．３％ ｅｅ）を白色の結晶として得た。鏡像体過剰率を、キラルセルＯＤ−Ｈカラムを使用してキラル固定相上のＨＰＬＣにより測定した。
融点＝１６１℃
【０１３６】
実施例３
（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５ｅ）の調製に関する手順
【０１３７】
【化２７】
【０１３８】
マグネチックスターラーを有する５００−ml一首丸底フラスコに、（Ｓ）−エナミン酒石酸塩５ａ（１８．６ｇ、２９．９mmol、９９．０％ ｅｅ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１８０ml）を仕込んだ。水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ、１８０ml）を加えて、混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移して、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ml）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過及び溶媒の蒸発を行って、黄色の泡状物として所望の（Ｓ）−エナミン５ｅ（８．７７ｇ、９８％収率、９９．０％ ｅｅ）を得た。鏡像体過剰率を、キラルセルＯＤ−Ｈカラムを使用してキラル固定相上のＨＰＬＣにより測定した。
【０１３９】
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン］−３−カルボン酸エチルエステル（６）の調製
【０１４０】
【化２８】
【０１４１】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計及び窒素入口を装備した１．５Ｌ四首フラスコに、酒石酸塩５ａ ２５０ｇ（３６２mmol）及び乾燥ＴＨＦ ６２５mlを仕込んだ。０−５℃に冷却した−１０℃予備冷却した懸濁液に、３０分間、０−５℃で温度を維持しながら、トリフルオロ酢酸１５６ml（１．９９mol）をゆっくり加えた。黄色の溶液を得て、それを０−５℃の温度で保持した。
【０１４２】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、還流冷却器及び窒素入口を装備した第二の１．５Ｌ四首フラスコ中に、水素化ホウ素ナトリウム１４．２７ｇ（３６２mmol）及び乾燥ＴＨＦ３７５mlを仕込んだ。得られた懸濁液を−１０〜−２０℃に冷却した。この懸濁液に、３０分間、−１０〜−２０℃で温度を維持しながら、第一のフラスコから反応混合物をゆっくり加えた。最初に、添加では強い発熱があり、活発な水素発生が起こった。
【０１４３】
添加後、反応混合物を、−５〜０℃で２４時間撹拌した。還元の完了後、次に水１．２５Ｌを慎重に加えて、続けてジクロロメタン１．２５ｌを加えた：次に、酸性反応混合物を、おおよそ４０分間、１３−１４のｐＨに達成するまで、−５〜０℃で温度を維持しながら、３２％水酸化ナトリウム溶液３２５mlを使用してゆっくり塩基性化した。
【０１４４】
有機相を分離し、１０％ブライン１．２５Ｌ、続けて水１．２５Ｌで洗浄した。水相を回収して、ジクロロメタン１．２５Ｌで抽出した。有機相を回収して、減圧下、４５℃で蒸発乾固した。
【０１４５】
次に、赤橙色の残留物をジクロロメタン８００mlに取り、メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、還流冷却器、窒素入口及び滴下漏斗を装備した１．５Ｌ四首フラスコに移した。
【０１４６】
粗反応混合物に、ジクロロメタン２００ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート８８．６８ｇの溶液を室温で加えた。反応は僅かに発熱した。
【０１４７】
反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応の完了後、粗混合物を、４００mlの量まで、減圧下、４５℃で蒸発させた。残留ジクロロメタンを、一定容量下でのヘプタン１．５ｌとの溶媒交換を通して、蒸発させた。
【０１４８】
得られた結晶をヘプタン３００ml中に懸濁して、室温で３時間撹拌した。結晶を濾過し、総量６２５mlのヘプタンで分割して洗浄して、減圧下、４５℃で４８時間乾燥させて、白色の粉末として生成物１０１．６ｇ（６４％収率；分析：９９％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、３８０、３７９、３１８。
【０１４９】
実施例５
［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−カルバモイル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７）の調製
【０１５０】
【化２９】
【０１５１】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した１Ｌ四首フラスコに、エステル６ ５０．０ｇ（１１３mmol）を仕込んで、ＴＨＦ ４８８mlに溶解した。この赤色の溶液に、ホルムアミド２２．６ml（５６６mmol）を室温で加え、続けて１５分間、ナトリウムメトキシド４４．０ml（０．２３８mol、５．４Ｍ）を加えた。添加の間、懸濁液が僅かに帯赤色の懸濁液に変化した。混合物を一晩、室温で撹拌した。それが高粘度であるが、十分に撹拌可能な白色の懸濁液に変化して、それをメタノール２４０mlで希釈して、２０分間撹拌した。懸濁液を濾別して、ＴＨＦ １２０mlとメタノール６０mlの混合物で分割して洗浄した。結晶を、４０−４５℃、≦１０mbarで、２４時間乾燥させて、アミド７ ４３．０ｇ（９１．３％収率；分析：９７．５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、３８８、３５１、３３２、２５５。
【０１５２】
実施例６
酒石酸塩５ａからの［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−カルバモイル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの直接調製（エステル６の単離をしない）
【０１５３】
【化３０】
【０１５４】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した四首フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム４．０５ｇ（１０３mmol）及び乾燥ＴＨＦ １６５mlを仕込んだ。懸濁液を−３０〜−２０℃に冷却して、この温度で、１時間以内に、トリフルオロ酢酸４７．８ｇ（４００mmol）で処理した。得られた溶液に、−３０〜−２０℃で、酒石酸塩５ａ ５４．６０ｇ（７９mmol）を一度に加えた。混合物を放置して室温に７時間以内に温めて、次にこの温度でさらに５時間撹拌した。次に、混合物を０〜１０℃で水２００mlに加えて、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液（水中２８％）４３ｇを加えてｐＨ７．５〜８．０に調整した。次に、ＴＨＦ約２００mlを減圧下で留去して、同量のジクロロメタンに置き換えた。ｐＨを水酸化ナトリウム溶液（水中２８％）約３６ｇを加えてｐＨ１１．０〜１１．５に調整した。スターラーを止めて、層を放置して分離した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（１×９０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（１×９０ml）で洗浄して、次に室温で１０分以内にジクロロメタン４４ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート２２．０ｇ（９９mmol）の溶液で処理した。室温で２時間後、ジクロロメタンを留去して、連続的にＴＨＦ ９００mlに置き換えた。次に、混合物（約４００ml）を引き続いて３２〜３８℃で、ホルムアミド３５．６５ｇ（７８８mmol）及びナトリウムメトキシド溶液（メタノール中３０％）４２．７ｇ（２３７mmol）で処理して、得られた懸濁液を３２〜３８℃で１０時間撹拌した。混合物を水１８０mlで処理して、６０〜６５℃で４時間加熱した。懸濁液を１〜２時間以内に室温に冷却して、室温で１時間撹拌した。結晶を濾別し、ＴＨＦ ９０mlと水４５mlの混合物を用いて２度で洗浄して、６０〜７０℃、≦３０mbarで、１５時間乾燥させて、アミド７ ２５．４０ｇ（７９．２％収率；分析：９８．７％（ｍ／ｍ））が得られた。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、３８８、３５１、３３２、２５５。
融点：２７０℃（ＤＳＣ；＞２５０℃で僅かな分解性）
【０１５５】
実施例７ａ
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８）の調製
【０１５６】
【化３１】
【０１５７】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した６Ｌ四首フラスコに、アミド７ １００ｇ（２４２mmol）を仕込んだ。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液９８２mlを加えて、混合物を５分間、室温で撹拌した。アセトニトリル１．７５Ｌを加えて、撹拌をさらに３０分間続けた。得られた懸濁液に、１８−２２℃で温度を維持しながら、１５分間、水２４０ml及びアセトニトリル５００ml中のジアセトキシヨードソベンゼン９５．５ｇ（２９１mmol）の溶液を加えた。僅かに黄色の反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。いくつかの不溶解結晶を含有する僅かに黄色の二相混合物を形成して、それに塩化ナトリウム４００ｇを加えて、混合物をさらに２０分間、室温で撹拌し、次に５℃に冷却した。２５％塩酸２２０mlと水２２０mlの溶液を、ｐＨがおよそ５．５に至るまで３０分間ゆっくり加えた。ｐＨ８から、沈殿物が形成された。懸濁液を７５分間、５〜１０℃で、そしてｐＨ５．５でさらに撹拌した。懸濁液を濾別し、反応器に戻して、ジクロロメタン１．５Ｌ中に懸濁した。１０％重炭酸ナトリウム溶液１Ｌを懸濁液に加えて、混合物を１５分間撹拌して、一方でｐＨ８に達した。有機相を分離して、水相をジクロロメタン１Ｌで再度抽出した。有機相を回収して、４５℃〜結晶点の直前温度で濃縮した。ＴＢＭＥ ２７５mlを加えて、得られた懸濁液を１時間、室温で、次に１．５時間、０〜４℃で撹拌した。次に、結晶を濾別して、冷ＴＢＭＥ 総量１５０mlで分割して洗浄した。
【０１５８】
結晶を４０−４５℃、１０mbarで４８時間乾燥させ、次にエタノール５３０mlとメタノール５３０mlの混合物中に懸濁して、２時間、室温で撹拌した。沈殿物を濾別して、メタノールとエタノールの１：１混合物の総量１００mlで分割して洗浄した。濾液を５０℃で蒸発乾固して、結晶を５０℃／１mbarで乾燥させた。次に、それらをＴＢＭＥ ４００ml中に懸濁し、２時間、２０℃で、次に２時間、０℃で撹拌した。結晶を濾別して、冷ＴＢＭＥ 総量２００mlで分割して洗浄した。結晶を４０−４５℃、≦２０mbarで２４時間乾燥させて、アミン８ ６７．２ｇ（７３％収率；分析：９９％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋、３２２、３０６、３０５。
【０１５９】
実施例７ｂ
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８）の調製
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した１Ｌ四首フラスコに、アミド７ ２０．００ｇ（４９mmol）、水８５ml及びアセトニトリル２１５mlを仕込んだ。懸濁液を５〜１０℃で、３０分以内に、水酸化ナトリウム溶液６９．７ｇ（水中２８％）で処理した。混合物を１５〜２０℃に加熱して、この温度で、２〜３時間以内に、水４６ml及びアセトニトリル９７ml中のヨードソベンゼンジアセタート１８．０７ｇ（５６mmol）の溶液で処理した。混合物を１５〜２０℃で３０分間撹拌し、約２５０mlの残留容量まで減圧下で濃縮して、次に室温で塩酸３０ｇ（水中３７％）で処理して、ｐＨを９．４〜９．７に調整した。ジクロロメタン（２００ml）を加えて、層を放置して分離した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（１×８０ml）で抽出した。不溶性ウレア副生成物を除去するために、合わせた有機層を濾過した。濾液からジクロロメタンを留去して、連続的にトルエン２２０mlに置き換えた。懸濁液を７０℃に加熱して、得られた僅かに混濁した溶液を研磨濾過した。濾液を約１５０mlの残留容量まで減圧下で濃縮した。得られた懸濁液を７５〜８５℃に加熱して、清澄な溶液を得るまで、この温度で撹拌した。次に、溶液を放置して２時間以内に０〜５℃に冷却して、それにより、結晶化が約６０℃で起こった。０〜５℃で２時間後、結晶を濾別し、トルエン５０mlを用いて２度で洗浄して、４５〜５５℃、≦３０mbarで１５時間乾燥させて、アミン８ １４．７０ｇ（７９．０％収率；分析：９９．６％（ｍ／ｍ））が得られた。
ＭＳ：ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋、３２２、３０６、３０５。
融点：１７０℃（ＤＳＣ）
【０１６０】
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンへの変換
【０１６１】
ａ） ４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの調製
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した６Ｌ反応器に、４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン５００ｇ（４．３８mmol）及びジクロロメタン２．０Ｌを仕込んだ。溶液を−１０℃に冷却して、ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）１．１２kg（４．８２mol）を、−５〜−１０℃で温度を冷却浴で維持しながら、５０分間加えた。添加の間、帯黄色のエマルションが形成され、添加を完了した後、それを橙赤色の溶液に溶解した。この溶液を１．５時間、１５−２０℃で撹拌し、次に−１０℃に冷却した。−５〜−１０℃の間で温度を維持しながら、３０分間、エタノール１．００Ｌ中の水２５０mlの溶液を加え、混合物を放置して１５−２０℃にした。次に、それをロータリーエバポレーター中、４０℃／６００−１２０mbarで、おおよそ１．６Ｌの容量まで濃縮した。残留物をジクロロメタン２．０Ｌに溶解して、１Ｎ塩酸４．０Ｌで３回洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン１．４Ｌで３回抽出した。合わせた有機層を、ロータリーエバポレーター中で蒸発させて、暗褐色の液体として粗生成物６８１ｇを得た。この物質を、ビグリューカラムで、０．１mbarで蒸留し、生成物画分を７１〜７５℃の間で回収した（３１２ｇ）。この物質を同条件下で再蒸留して、画分を６５〜７３℃の間で回収して、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン２９９ｇ（５８％収率；分析：９９％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ １１８ Ｍ＋、７４、５９、４１。
【０１６２】
ｂ） （Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの調製
メカニカルスターラーを装備した２Ｌオートクレーブに、メタノール２８４ml中の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン９６．０ｇ（８．２７×１０−１mol）の溶液を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、微量の酸素を除去するために数回アルゴン（７bar）で加圧した。〜１barアルゴンで、メタノール１００ml中のＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）８２．７４mg（６．６２×１０−５mol）（Ｓ／Ｃ １２５００）の溶液を、撹拌下、グローブボックス（Ｏ２含有量＜２ppm）中にあらかじめ仕込んだ触媒添加装置から加えて、アルゴン（７bar）で加圧した。オートクレーブ中のアルゴン雰囲気を、水素（５bar）に置き換えた。この圧力で、反応混合物を、２０時間、３０℃で撹拌（〜８００rpm）して、次にオートクレーブから取り出し、減圧下で濃縮した。残留物を蒸留して、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン９１．８ｇ（９４％）が得られた。生成物の化学的純度が９９．７％（ＧＣ面積）であった。
【０１６３】
ｃ） （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した１．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル５０ｇ（１２８mmol）、トルエン５００ml及び２−ヒドロキシピリジン２．５１ｇ（２５．６mmol）を仕込んだ。この僅かに帯褐色の懸濁液に、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン２２．７ｇ（１９２mmol）を室温で滴下した。添加の間、発熱状態（exothermy）は観察されなかった。滴下漏斗を総量１００mlのトルエンで分割してすすいだ。懸濁液を加熱し還流して、それが６０℃から出発する清澄な溶液に変化する一方で、４０分後、還流下で、懸濁液が再度形成された。還流下で全体として２３時間後、濃い懸濁液を室温に冷却し、ジクロロメタン１００mlで希釈して、３０分間、室温で撹拌した。濾過後、フィルターケークを、分割してトルエン総量２００mlで、次に分割してジクロロメタン総量１００mlで洗浄した。フィルターケークを５０℃／１０mbarで、２０時間乾燥させて、生成物６０．０ｇ（９４％収率；分析：１００％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、４３７。
【０１６４】
ｄ） （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗、冷却浴及び窒素入口を装備した１．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２８ｇ（５６．５mmol）及びＴＨＦ ７５０mlを仕込んだ。混合物を０℃に冷却して、ＴＨＦ ４２mL中のメタンスルホン酸６．１７mL（７９mmol）の溶液を、１０分間、０−５℃で温度を維持しながら加えた。０℃で、ＴＨＦ ４２mL中のトリエチルアミン１２．６mL（９０．２mmol）の溶液を１５分間加えた。得られた懸濁液を８０分間、０−５℃で撹拌して、一方でそれが徐々に濃くなった。次に、１Ｍリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド１４１mL（１４１mmol）を１５分間、混合物に加えて、一方で懸濁液が溶解した。溶液を６０分間、撹拌下で室温にした。冷却しないで水５００mLを加えて、混合物を抽出して、その後に水相をジクロロメタン５００mLと２５０mLで順次抽出した。有機層をそれぞれ半飽和ブライン３００mLで洗浄し、合わせて、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた泡状物をジクロロメタン１５５mLに溶解し、濾過して、再度蒸発させて、僅かに帯褐色の泡状物として粗生成物３０．５ｇを得た。この物質をメタノール１２２mLに溶解し、濃い懸濁液が得られ、それを加熱還流上で溶解した。還流２０分後、溶液を徐々に冷却して、２時間で室温にして、一方で、結晶化が１０分後に始まった。２時間後、懸濁液を１時間０℃に、続けて１時間−２５℃に冷却した。結晶を予備冷却した焼結ガラス（glasssinter）漏斗を介して濾別し、ＴＢＭＥ ７８mLで分割して洗浄して、１８時間、４５℃／２０mbarで乾燥させて、白色の結晶として標記生成物２１．０ｇ（７７％収率；分析：９９．５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３７、４２２。
【０１６５】
ｅ） （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の調製
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素入口を装備した２．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル６１９ｇ（１．３０mol）、イソプロパノール４．２Ｌ及び水６２mLを仕込んで、懸濁液を４０−４５℃に加熱した。第二の容器中で、イソプロパノール１．９８Ｌを０℃に冷却して、塩化アセチル４６１mL（６．５０mol）を、３５分間、０−７℃で温度を維持しながら加えた。添加を完了後、混合物をおおよそ１５℃にして、次に１．５時間、第一の容器にゆっくり加えた。添加を完了後、混合物を１８時間、４０−４５℃で撹拌して、一方で結晶化が１時間後に始まった。白色の懸濁液を２時間２０℃に冷却し、その温度で、１．５時間撹拌して、濾過した。結晶をイソプロパノール１．１Ｌで分割して洗浄して、７２時間、４５℃／２０mbarで乾燥させて、白色の結晶として生成物５８３ｇ（１００％収率；分析：９９．０％）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルからなる群から選択され、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい）
で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法であって、
工程ａ）、ｂ）、ｃ）又はｄ）の１つ以上を含み、ここで、
工程ａ）は、光学活性分割剤の存在下で、式II：
【化３３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、Ｒ１は、低級アルキル又はベンジルである）で示されるエナミンを光学分割して、式III：
【化３４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、ＲＣＯ２−は、分割剤の共役塩基である）で示される（Ｓ）−エナミン塩を形成させることを含み；
工程ｂ）は、式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩を式IV：
【化３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、Ｐｒｏｔは、アミノ保護基を表す）で示されるエステルに転換することを含み；
工程ｃ）は、式IVで示されるエステルをアミド化して、式Ｖ：
【化３６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先に定義されたとおりである）で示されるアミドを形成させることを含み；
工程ｄ）は、式Ｖで示されるアミドを分解して、式VI：
【化３７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先に定義されたとおりである）で示されるアミンを形成させることを含む、方法。
【請求項２】
工程ａ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）及びｂ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）〜ｄ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）及びｃ）が、中間体：IVの単離を行わずに実施される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）における光学分割が、結晶誘導性動的光学分割であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）における光学分割が、式VII：
【化３８】
［式中、
Ｒ５は、
非置換フェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されたフェニル、
低級アルキル、
ベンジル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）、及び
−ＮＨ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、低級アルキルである）からなる群から選択される］
で示される分割剤を用いて実施されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）における光学分割が、式VII：
【化３９】
［式中、Ｒ５が、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換された）、及び−ＮＨ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ６が、ヒドロキシ又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、低級アルキルである）である］
で示される分割剤を用いて実施されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）における光学分割が、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、及び（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸モノジメチルアミドから選択される分割剤を用いて実施されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
工程ａ）における光学分割が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン又はこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ）における光学分割が、Ｒ１が、メチル、エチル又はイソプロピルである、式IIで示されるエナミンを用いて実施されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂ）における式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩の転換が、酸性条件下での還元と、続くアミノ保護基の導入により実施されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
還元が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選択される還元剤を用いて実施されることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
還元が、−４０℃〜３０℃の温度の有機溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１、１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】
トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−ブトキシカルボニル、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、メタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、ピバロイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びトリフェニルシリルからなる群から選択されるアミノ保護基が、導入されることを特徴とする、請求項１、１２、１３又は１４記載の方法。
【請求項１６】
工程ｃ）におけるアミド化が、ホルムアミド／ナトリウムメトキシド、ホルムアミド／ナトリウムエトキシド、アセトアミド／ナトリウムメトキシド又はアセトアミド／ナトリウムエトキシドを用いて実施されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
工程ｃ）におけるアミド化が、１０℃〜７０℃の範囲内の温度の有機溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１又は１６記載の方法。
【請求項１８】
工程ｄ）における式Ｖで示されるアミドの分解が、Hofmann分解の原理により実施されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
工程ｄ）における式Ｖで示されるアミドの分解が、ヨードソベンゼンジアセタート、ヨードソベンゼンビストリフルオロアセタート及びヨードソベンゼンビストリクロロアセタートから選択される酸化剤を用いて実施されることを特徴とする、請求項１又は１８記載の方法。
【請求項２０】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−３−カルバミン酸tert−ブチルエステルを製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチルピロリジン−２−オンを製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれかに記載の方法と、続いて、
ｅ）（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、式Ｉ：
【化４０】
で示される（Ｓ）−４−フルオロメチルジヒドロフラン−２−オンとカップリングする工程、
ｆ）塩基の存在下で、得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを環化する工程、及び
ｇ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護する工程
を含む、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチルピロリジン−２−オンを製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
式III：
【化４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、ＲＣＯ２−は、分割剤の共役塩基である）で示される（Ｓ）−エナミン塩。
【請求項２４】
式IV：
【化４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｐｒｏｔは、アミノ保護基を表す）で示されるエステル。
【請求項２５】
明細書に記載された新規な方法、中間体及び使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化３２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルからなる群から選択され、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい）
で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法であって、
工程ａ）、ｂ）、ｃ）又はｄ）の１つ以上を含み、ここで、
工程ａ）は、光学活性分割剤の存在下で、式II：
【化３３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、Ｒ１は、低級アルキル又はベンジルである）で示されるエナミンを光学分割して、式III：
【化３４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、ＲＣＯ２−は、分割剤の共役塩基である）で示される（Ｓ）−エナミン塩を形成させることを含み；
工程ｂ）は、式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩を式IV：
【化３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりであり、Ｐｒｏｔは、アミノ保護基を表す）で示されるエステルに転換することを含み；
工程ｃ）は、式IVで示されるエステルをアミド化して、式Ｖ：
【化３６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先に定義されたとおりである）で示されるアミドを形成させることを含み；
工程ｄ）は、式Ｖで示されるアミドを分解して、式VI：
【化３７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰｒｏｔは、先に定義されたとおりである）で示されるアミンを形成させることを含む、方法。
【請求項２】
工程ａ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）及びｂ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）〜ｄ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）及びｃ）が、中間体：IVの単離を行わずに実施される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）における光学分割が、結晶誘導性動的光学分割であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）における光学分割が、式VII：
【化３８】
［式中、
Ｒ５は、
非置換フェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されたフェニル、
低級アルキル、
ベンジル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）、及び
−ＮＨ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、低級アルキルである）からなる群から選択される］
で示される分割剤を用いて実施されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）における光学分割が、式VII：
【化３９】
［式中、Ｒ５が、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換された）、及び−ＮＨ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２、又は３個により置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ６が、ヒドロキシ又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、低級アルキルである）である］
で示される分割剤を用いて実施されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）における光学分割が、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、及び（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸モノジメチルアミドから選択される分割剤を用いて実施されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
工程ａ）における光学分割が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン又はこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ）における光学分割が、Ｒ１が、メチル、エチル又はイソプロピルである、式IIで示されるエナミンを用いて実施されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂ）における式IIIで示される（Ｓ）−エナミン塩の転換が、酸性条件下での還元と、続くアミノ保護基の導入により実施されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
還元が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選択される還元剤を用いて実施されることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
還元が、−４０℃〜３０℃の温度の有機溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１、１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】
トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−ブトキシカルボニル、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、メタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、ピバロイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びトリフェニルシリルからなる群から選択されるアミノ保護基が、導入されることを特徴とする、請求項１、１２、１３又は１４記載の方法。
【請求項１６】
工程ｃ）におけるアミド化が、ホルムアミド／ナトリウムメトキシド、ホルムアミド／ナトリウムエトキシド、アセトアミド／ナトリウムメトキシド又はアセトアミド／ナトリウムエトキシドを用いて実施されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
工程ｃ）におけるアミド化が、１０℃〜７０℃の範囲内の温度の有機溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１又は１６記載の方法。
【請求項１８】
工程ｄ）における式Ｖで示されるアミドの分解が、Hofmann分解の原理により実施されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
工程ｄ）における式Ｖで示されるアミドの分解が、ヨードソベンゼンジアセタート、ヨードソベンゼンビストリフルオロアセタート及びヨードソベンゼンビストリクロロアセタートから選択される酸化剤を用いて実施されることを特徴とする、請求項１又は１８記載の方法。
【請求項２０】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−３−カルバミン酸tert−ブチルエステルを製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチルピロリジン−２−オンを製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれかに記載の方法と、続いて、
ｅ）（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、式Ｉ：
【化４０】
で示される（Ｓ）−４−フルオロメチルジヒドロフラン−２−オンとカップリングする工程、
ｆ）塩基の存在下で、得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを環化する工程、及び
ｇ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護する工程
を含む、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチルピロリジン−２−オンを製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
式III：
【化４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、ＲＣＯ２−は、分割剤の共役塩基である）で示される（Ｓ）−エナミン塩。
【請求項２４】
式IV：
【化４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｐｒｏｔは、アミノ保護基を表す）で示されるエステル。
【請求項２５】
明細書に記載された新規な方法、中間体及び使用。
【公表番号】特表２０１０−５０３６３４（Ｐ２０１０−５０３６３４Ａ）
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７７８３（Ｐ２００９−５２７７８３）
【出願日】平成１９年９月５日（２００７．９．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９２６４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３１７４９
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月５日（２００７．９．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９２６４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３１７４９
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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