エリスロマイシン誘導体の６―Ｏ―アルキル化法
【課題】６―Ｏ―メチルエリスロマイシンＡを高収率で製造すること。
【解決手段】式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は低アルキル基であり、Ｒ２とＲ３は、Ｒ２とＲ３が同時に共に水素でないことを除いて独立に水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｙは酸素または特定置換オキシムであり；Ｚは水素等である）を有する６―Ｏ―アルキルエリスロマイシン化合物を、Ｒ１が水素である式（１）の化合物とアルキル化剤を、弱有機アミン塩基の存在で、適切に攪拌した極性非プロトン溶媒等で反応する。
【解決手段】式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は低アルキル基であり、Ｒ２とＲ３は、Ｒ２とＲ３が同時に共に水素でないことを除いて独立に水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｙは酸素または特定置換オキシムであり；Ｚは水素等である）を有する６―Ｏ―アルキルエリスロマイシン化合物を、Ｒ１が水素である式（１）の化合物とアルキル化剤を、弱有機アミン塩基の存在で、適切に攪拌した極性非プロトン溶媒等で反応する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌剤合成の中間体として用途を持つエリスロマイシンＡ及びＢの６―Ｏ―アルキル誘導体の製造プロセスに関する。特に関心があるのは６―Ｏ―メチルエリスロマイシンＡ（すなわちクラリスロマイシン）をより高い収率で製造するための本発明の使用である。
【背景技術】
【０００２】
各種のエリスロマイシン誘導体の６―Ｏ―メチル化はいくつかの特許または公開出願で報じられてきた。米国特許第４，４９６，７１７号（１９８５年１月２５日発行）は、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アミドの存在で、メチル化剤との反応によるエリスロマイシンの２′―Ｏ―，３′―Ｎ―ジベンジルオキシカルボニル誘導体のメチル化を記述する。米国特許第４，６７０，５４９号（１９８７年６月２日発行）はアルカリ金属水素化物、水酸化物またはアルコキシドのごとき塩基の存在で、エリスロマイシンＡ９―オキシム四級塩とメチル化剤の反応を記述する。米国特許第４，６７２，１０９号（１９８７年６月９日発行）はアルカリ金属水素化物または水酸化物のごとき塩基の存在で、エリスロマイシンＡ９―オキシムのメチル化剤との反応を記述する。欧州出願ＥＰ２６０，９３８（１９８８年3月２３日公開）はアルカリ金属水素化物、水酸化物またはアルコキシドのごとき塩基の存在で、２′―シリル化エリスロマイシンＡ９―オキシムのメチル化剤との反応により製造される６―Ｏ―メチルエリスロマイシン誘導体を記述し、好ましくない四級塩生成を防止するためと述べている。米国特許第４，９９０，６０２号（１９８１年２月５日発行）は、望ましくない四級塩生成を防止する意図も持って、アルカリ金属水素化物、水酸化物またはアルコキシドのごとき塩基の存在で、かかる２′―シリル化エリスロマイシンＡ９―オキシム誘導体とメチル化剤の反応による追加の６―Ｏ―メチルエリスロマイシンＡ誘導体（オキシム位置でＥＰ２６０、９３８のそれよりもっと広く置換された）を記述する。第４，９９０，６０２号特許とＥＰ２６０、９３８出願は四級塩生成を防止することが望ましいと指摘するが、収率向上のための代替法の必要性は残っている。
【０００３】
６―Ｏ―メチルエリスロマイシン化合物を指向する新しい特許の連続的出現は、望まない副反応の防止と望ましい抗菌化合物の収率向上への継続努力の重要性を示す。
【０００４】
通常、クラリスロマイシン製造プロセスは、エリスロマイシンＡを出発物質として４段工程で考えることができる：
工程１：任意に９―オキソ基をオキシムで保護する；
工程２：２′と４″ヒドロキシル基を保護する；
工程３：６―ヒドロキシル基をメチル化する；
工程４：２′、４″及び９―位置を脱保護する。
【発明の開示】
【０００５】
本発明者は、いま、強塩基の存在で弱塩基を使う６―Ｏ―アルキル化の方法により、高収率の６―Ｏ―アルキルエリスロマイシン誘導体が得られ、副生化合物が減少することを発見した。このアルキル化工程は上述した通常の工程３に該当する。
【０００６】
この方法は、ヒドロキシ―被保護エリスロマイシン誘導体（及び特にシリル化合物、例えばトリメチルシリルで保護された）の混合物をメチル化するときに特に有効である。かかるヒドロキシ―被保護エリスロマイシン誘導体の混合物（すなわち２′―モノ―、４″―モノ、及び２′，４″―ビス―被保護誘導体）は、大規模製造（すなわち、上述した工程２）中に、もしビス―保護が完全に達成されなければ、生成することがあり得る。ヒドロキシ―被保護化合物の混合物をアルキル化する能力は、費用のかかる分離工程を避け得るので明らかな利点である。
【０００７】
発明の概要
本発明は式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
｛式中、
Ｒ１は以下に定義される低（低級のこと。以下同じ）アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は同時に共に水素でないことを除いて、独立に、水素または以下に定義されるヒドロキシ保護基であり；
Ｙは、
ａ）酸素；
ｂ）式 Ｎ―Ｏ―Ｒ４
［式中、Ｒ４は
水素、
以下に定義される低アルケニル基、
以下に定義されるアリール（低アルキル）基、または
以下に定義される置換されたアリール（低アルキル）基
の群から選択される］のオキシム；または
ｃ）式 Ｎ―Ｏ―Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）―Ｏ―Ｒ５
［式中、Ｒ５は
低アルキル基、
以下に定義されるシクロアルキル基、
フェニル基、
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ５とＲ６またはＲ５とＲ７及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し；
Ｒ６は
低アルキル基、
以下に定義される低アルコキシメチル基からなる群から選択され；
またはＲ６とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ６とＲ７及びそれらに付属する原子が共に５〜７員シクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は
水素原子、
低アルキル基、
フェニル基
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ７とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ７とＲ６及びそれらに付属する原子が共に５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
ただ１組の置換基（Ｒ５とＲ６）、（Ｒ５とＲ７）または（Ｒ６とＲ７）がそれらに付属する原子と共に上に定義される環を形成することを必要条件とする］のオキシム；及び
Ｚは水素、ヒドロキシまたは被保護―ヒドロキシである｝
を有する６―Ｏ―アルキルエリスロマイシン化合物を製造するために、
式
【０００９】
【化２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、及びＺは上に定義されている）を有する化合物と下に定義されるアルキル化剤を、下に定義される強アルカリ金属塩基の存在と共に、下に定義される弱有機アミン塩基の存在で、下に定義されるかき回すかまたは攪拌した極性非プロトン性溶媒またはかかる極性非プロトン性溶媒の混合物中でアルキル化を起こすに十分な反応温度と時間を維持して、反応させるという方法を含む。
【００１０】
本発明の方法により製造される化合物は、続いて２′（Ｒ２）及び４″（Ｒ３）位置で脱保護されて、商業的に望ましい６―Ｏ―アルキル抗菌剤を与える。
【００１１】
発明の詳細なる説明
本発明のある実施様態（実施様態Ａ）は、式（Ｉ）
【００１２】
【化３】
｛式中、
Ｒ１は低アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素またはヒドロキシ保護基であり、そのヒドロキシ保護基はベンジルオキシカルボニル、アセチル、または式ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０の置換シリル基（式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同じか異なり、それぞれ水素原子、低アルキル基、アルキル部が１〜３炭素原子であるフェニル置換アルキル基、フェニル基、５〜７炭素原子を有するシクロアルキル基、または２〜５炭素原子を有する低アルケニル基である）であり；少なくともＲ８、Ｒ９及びＲ１０の１つは水素原子でなく、Ｒ２とＲ３は同時に共に水素でないという必要条件を備えており；
Ｙは、
ａ）酸素；
ｂ）式 Ｎ―Ｏ―Ｒ４
［式中、Ｒ４は
水素、
低アルケニル基、
アリール（低アルキル）基、または
置換されたアリール（低アルキル）基
からなる群から選択される］のオキシム；または
ｃ）式
Ｎ―Ｏ―Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）―Ｏ―Ｒ５
［式中、Ｒ５は
低アルキル基、
シクロアルキル基、
フェニル基、
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ５とＲ６またはＲ５とＲ７及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し；
Ｒ６は
低アルキル基、
低アルコキシメチル基からなる群から選択され；
またはＲ６とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ６とＲ７及びそれらに付属する原子が共に５〜７員シクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は
水素原子、
低アルキル基、
フェニル基
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ７とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ７とＲ６及びそれらに付属する原子が共に５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
ただ１組の置換基（Ｒ５とＲ６）、（Ｒ５とＲ７）または（Ｒ６とＲ７）がそれらに付属する原子と共に上に定義される環を形成することを必要条件とする］のオキシム；及び
Ｚは水素、ヒドロキシまたは被保護―ヒドロキシである｝
を有する６―Ｏ―アルキルエリスロマイシン化合物を製造するために、
式
【００１３】
【化４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、及びＺは上に定義されている）を有する化合物と、典型的には臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ―プロピル、沃化メチル、沃化エチル、臭化ｎ―プロピル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ―ｎ―プロピル、ｐ―トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、及びメタンスルホン酸ｎ―プロピルを含むアルキル化剤とを、強アルカリ金属塩基（好ましくは、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される）の存在下、弱有機アミン塩基（好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２―メトキシピリジン、１―メチルピロリジン、１―メチルピペリジン、及び１―エチルピペリジンからなる群から選択される）の存在下で、適切にかき回しまたは攪拌した、例えばＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、アセトニトリルまたは酢酸エチルからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒、またはかかる極性非プロトン性溶媒の混合物中で、アルキル化を起こすに十分な反応温度と時間、好ましくは−１５℃〜室温、１〜８時間維持して、反応させる方法である。
【００１４】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｂ）は、Ｒ２及びＲ３は独立に、水素または式ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０の置換シリル基（式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同じか異なり、それぞれ水素原子、低アルキル基、アルキル部が１〜３炭素原子であるフェニル置換アルキル基、フェニル基、５〜７炭素原子を有するシクロアルキル基、または２〜５炭素原子を有する低アルケニル基である）であり；少なくともＲ８、Ｒ９及びＲ１０の１つは水素原子でなく、Ｒ２とＲ３は同時に共に水素でない必要条件を備える実施様態Ａの方法である。
【００１５】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｃ）は、Ｙが式
Ｎ―Ｏ―Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）―Ｏ―Ｒ５
［式中、Ｒ５は
低アルキル基、
シクロアルキル基、
フェニル基、
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ５とＲ６またはＲ５とＲ７及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し；
Ｒ６は
低アルキル基、
低アルコキシメチル基からなる群から選択され；
またはＲ６とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ６とＲ７及びそれらに付属する原子が共に５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は
水素原子、
低アルキル基、
フェニル基
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ７とＲ５及びそれら付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、またはＲ７とＲ６及びそれらに付属する原子が共に５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
ただ１組の置換基（Ｒ５とＲ６）、（Ｒ５とＲ７）または（Ｒ６とＲ７）がそれらに付属する原子と共に上に定義される環を形成することを必要条件とする］
のオキシムである実施様態Ａの方法である。
【００１６】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｄ）は、Ｚがヒドロキシである実施様態Ａの方法である。
【００１７】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｅ）は、アルキル化剤が臭化メチル、沃化メチル、硫酸ジメチル、及びｐ―トルエンスルホン酸メチルからなる群から選択される実施様態Ａの方法である。
【００１８】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｆ）は、反応が−５〜＋５℃の温度に維持される実施様態Ａの方法である。
【００１９】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｇ）は、溶媒がＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、アセトニトリル及び酢酸エチルからなる溶媒の混合物である実施様態Ａの方法である。
【００２０】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｈ）は、強アルカリ金属塩基がアルカリ金属水酸化物である実施様態Ａの方法である。
【００２１】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｉ）は、弱有機アミン塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２―メトキシピリジン、１―メチルピロリジン、１―メチルピペリジン、及び１―エチルピペリジンからなる群から選択される実施様態Ａの方法である。
【００２２】
本発明の好ましい実施様態（実施様態Ｊ）は、Ｒ２及びＲ３は独立に、水素または式ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０の置換シリル基（式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同じか異なり、それぞれ水素原子、低アルキル基、アルキル部が１〜３炭素原子であるフェニル置換アルキル基、フェニル基、５〜７炭素原子を有するシクロアルキル基、または２〜５炭素原子を有する低アルケニル基である）であり；少なくともＲ８、Ｒ９及びＲ１０の１つは水素原子でなく、Ｒ２とＲ３は同時に共に水素でない必要条件を備えており；
Ｙは、式
Ｎ―Ｏ―Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）―Ｏ―Ｒ５
［式中、Ｒ５は
低アルキル基、
下に定義されるシクロアルキル基、
フェニル基、
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ５とＲ６またはＲ５とＲ７及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し；
Ｒ６は
低アルキル基、
下に定義される低アルコキシメチル基からなる群から選択され；
またはＲ６とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ６とＲ７及びそれらに付属する原子が共に５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は
水素原子、
低アルキル基、
フェニル基
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ７とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ７とＲ６及びそれらに付属する原子が共に１つの５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
ただ１組の置換基（Ｒ５とＲ６）、（Ｒ５とＲ７）または（Ｒ６とＲ７）がそれらに付属する原子と共に上に定義される環を形成することを必要条件とする］のオキシムであり；
Ｚはヒドロキシであり；アルキル化剤は臭化メチル、沃化メチル、硫酸ジエチル、またはｐ―トルエンスルホン酸メチルからなるメチル化剤であり；強アルカリ金属塩基はアルカリ金属水酸化物であり；弱有機アミン塩基はトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２―メトキシピリジン、１―メチルピロリジン、１―メチルピペリジン、及び１―エチルピペリジンからなる群から選択され；溶媒はＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、アセトニトリルまたは酢酸エチルからなる溶媒の混合物であり、反応は−５〜＋５℃の温度に維持される実施様態Ａの方法である。
【００２３】
本発明の更に好ましい実施様態（実施様態Ｋ）は、Ｒ２及びＲ３は独立に、水素またはトリメチルシリル基であるが、Ｒ２及びＲ３は同時に共に水素でなく；Ｙはイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシム基であり；Ｚはヒドロキシであり；アルキル化剤は臭化メチル、沃化メチル、硫酸ジメチル、またはｐ―トルエンスルホン酸メチルからなり；強アルカリ金属塩基は水酸化カリウムであり；弱有機アミン塩基はトリエチルアミンであり；溶媒はＴＨＦとＤＭＳＯの混合物であり、そして反応は−５〜０℃の温度に維持される実施様態Ａの方法である。
【００２４】
本発明の他の姿は新規の中間化合物、４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール及び２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールである。
【００２５】
定義
本明細書には本発明の特別な要素を記すためにいくつかの定義された用語が使われている。使用に際しては次の意味が意図されている。
【００２６】
用語「アルキル」は１〜１０炭素原子を有する飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、これに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、及びネオペンチルを含む。
【００２７】
用語「アルキル化剤」は親核位置にアルキル基を配置する能力のある剤を意味し、これに限定されないが、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ―プロピル、沃化メチル、沃化エチル、臭化ｎ―プロピルのごときハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ―ｎ―プロピルのごとき硫酸ジアルキル；ｐ―トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ―プロピルのごときアルキルまたはアリール硫酸塩、及びその類を含む。
【００２８】
用語「アリール（低アルキル）」は付加された１〜３芳香族炭化水素基を有する低アルキル基、例えばベンジル、ジフェニルベンジル、トリチル、及びフェニルエチルを意味する。
【００２９】
用語「アリールオキシ」は分子の他の部分にエーテル鎖経由で（すなわち酸素原子を介して）接続される芳香族炭化水素基、例えばフェノキシを意味する。
【００３０】
用語「シクロアルキル」は３〜８炭素原子を環内に有し、任意に、低アルキル、ハロ（低アルキル）、低アルコキシ、ハロゲンから選択される１〜３の追加基で置換された飽和単環炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例はこれに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１―フルオロ―シクロプロピル、２―フルオロシクロプロピル、及び２―アミノシクロプロピルを含む。
【００３１】
用語「ヒドロキシ―保護基」は当業界で良く知られており、合成中の望ましくない反応と分解を防止するための化学変化を起こす化合物の官能ヒドロキシ基の置換物を意味する（例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成の保護基），第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）を参照のこと）。ヒドロキシ―保護基の例は、これに限定されないが、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、または式ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０の置換シリル基（Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同じか異なり、それぞれ水素原子、低アルキル基、アルキル部が１〜３炭素原子のフェニル置換アルキル基、フェニル基、５〜７炭素原子を有するシクロアルキル基、または２〜５炭素原子を有する低アルキル基であり、そしてＲ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは水素原子でない）及びその類のものである。
【００３２】
用語「低アルケニル」は２〜６炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素―炭素二重結合を持つ直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。低アルケニル基の例は、ビニル、アリル、２―または３―ブテニル、２―、３―または４―ペンテニル、２―、３―、４―または５―ヘキセニル及びその異性体形を含む。
【００３３】
用語「低アルコキシ」は分子の他の部分にエーテル鎖経由で（すなあわち酸素原子を通して）接続される低アルキル基を意味する。低アルコキシ基の例は、これに限定されないが、メトキシ及びエチルオキシを含む。
【００３４】
用語「低アルキル」は１〜６炭素原子を有するアルキル基を意味し、これに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、及びネオペンチルを含む。
【００３５】
用語「被保護ヒドロキシ」は上に定義されたようにヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を意味する。
【００３６】
用語「極性非プロトン溶媒」は容易に除去されるプロトンを欠く極性有機溶媒を意味し、これに限定されないが、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、アセトニトリルまたは酢酸エチル、及びその類を含む。
【００３７】
用語「強アルカリ金属塩基」は弱い共役酸を有するアルカリ金属塩基を意味し、これに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ―ブトキシド、及びその類を含む。
【００３８】
用語「置換アリール（低アルキル）」は上に定義されたようにそれぞれハロゲン、低アルコキシ、低アルキル、ヒドロキシ置換低アルキル、及び（低アルキル）アミノから独立して選択される１〜３の非水素環置換基を有するアリール（低アルキル）残基を意味する。置換アリール（低アルキル）基の例は、２―フルオロフェニルメチル、４―フルオロフェニルエチル及び２，４―ジフルオロフェニルプロピルである。
【００３９】
用語「弱有機アミン塩基」は強い共役酸を有する有機アミン塩基を意味し、これに限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２―メトキシピリジン、１―メチルピロリジン、１―メチルピペリジン、及び１―エチルピペリジン及びその類を含む。
【００４０】
略語
或る定まった略語が以下の明細書に繰返し使われる。これらは次を含む；ジメチルスルホキシドに対してＤＭＳＯ；高性能液体クロマトグラフィに対してＨＰＬＣ；イソプロピルシクロヘキシルケタールに対してＩＰＣＨケタール；トリエチルアミンに対してＴＥＡ；テトラヒドロフランに対してＴＨＦ；トリメチルシリルに対してＴＭＳ。
【００４１】
出発物質
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールは米国特許第４，９９０，６０２号の実施例３０の記述の通り調製した。
【００４２】
４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの調製
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールをＴＨＦ、ＤＭＳＦ及びイソプロピルアルコール混合物中で、室温、２時間２０分、酢酸で処理し、それから混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、過剰の２Ｎ―ＮａＯＨで急冷して４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールを調製した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールを得た。分子のデソサミン部に対する１Ｈ―ＮＭＲ帰属は次の通りである：１′，４．５７；２′，３．２０；３′，２．４４；４′，１．６９＆１．２１；５′，３．４５；６′，１．２１；ＯＴＭＳ（９Ｈ），０．１２。ＴＭＳ信号（９Ｈ）の積分は、分子中に単一のＴＭＳ基が存在することを示す。０．１２ｐｐｍのＴＭＳ基と３．２０ｐｐｍのＨ２′の間のＲＯＥＳＹスペクトルのＮＯＥは、ＴＭＳ基が２′位置にあることを示す。
【００４３】
２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールを１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ中で、２．５時間、室温で、０．５Ｎ―ＮａＯＨ及びＴＥＡで処理して、２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールを調製した。反応はヘプタンと２Ｎ―ＮａＯＨで急冷し、層を分離した。有機層を水で洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥し、それから溶媒を真空下で除去し、ヘプタンと窒素で追加のフラッシュ洗浄を行い、２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールを得た。ＮＭＲで構造を確定した。分子のクラジノース部の１Ｈ―ＮＭＲ帰属は次の通りである：１″，４．９０；２″，２．３６＆１．５０：３″―メチル，１．１４；４″，３．１６；５″，４．２４；６″，１．２２；Ｏメチル，３．２９；ＯＴＭＳ（９Ｈ），０．１４。ＴＭＳ信号（９Ｈ）の積分は、分子に単一のＴＭＳ基が存在することを示す。０．１４ｐｐｍのＴＭＳ基と３．１６ｐｐｍのＨ４″の間のＲＯＥＳＹスペクトルのＮＯＥは、ＴＭＳ基が４″位置にあることを示す。
【００４４】
実施例
次の実施例は本発明の説明のために提供するもので本発明を制限するものではないが、本発明のプロセスと利点を更なる説明に役立つであろう。
【００４５】
出発物質の混合物が利用できる場合は、出発物質は適切な溶媒に溶解しＨＰＬＣで分析して、それぞれの化合物の正確な評価を得る。同じＨＰＬＣ分析を生成物混合物にも行い、それぞれの生成物化合物の正確な評価を得た。
【実施例１】
【００４６】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ無添加の対照メチル化方法
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（４．０ｍｍｏｌ）を含む１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を調製した。溶液を０〜５℃に冷却し、沃化メチル（２．３４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．４７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。反応混合物を６０分間攪拌し、反応物にヘプタン１００ｍｌを加えて希釈し、２Ｎ―ＮａＯＨ２０ｍｌを加えて反応を急冷した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。ヘプタン層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去して６―Ｏ―メチル―２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール２．９９ｇを含有する生成物３．８６ｇを得た（７１％収率）。生成物の同定は、ＨＰＬＣ分析と対照生成物（米国特許第４，９９０，６０２号参照）と比較して確認した。実施例１、２及び３の総括は下表１を参照すること。
【実施例２】
【００４７】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ低水準のメチル化方法
沃化メチル及びＫＯＨ添加に先立ってＴＥＡ（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加したことを除いて実施例１の方法に従った。６―Ｏ―メチル生成物３．４ｇを含有する粗生成物（４．１４ｇ）を得た（８１％収率）。実施例１、２及び３の総括は下表１を参照すること。
【実施例３】
【００４８】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ高水準のメチル化方法
沃化メチル及びＫＯＨ添加に先立ってＴＥＡ（３．５ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を添加したことを除いて実施例１の方法に従った。６―Ｏ―メチル生成物３．５ｇを含有する粗生成物（３．８４ｇ）を得た（８３％収率）。実施例１、２及び３の総括は下表１を参照すること。
【００４９】
【表１】
【００５０】
これらのデータはＴＥＡの存在で生成物のより高い収率が得られることを示すものであり、より高いＴＥＡ水準で収率が最高であった。
【実施例４】
【００５１】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールと４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの混合物のメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ無添加の対照メチル化方法
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールと４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（各３．０７及び１．０ｍｍｏｌ）を含む１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を調製した。溶液を０〜５℃に冷却し、臭化メチル（０．８５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．４７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、反応物にヘプタン１００ｍｌを加えて希釈し、２Ｎ―ＮａＯＨ２０ｍｌを加えて反応を急冷した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。層を分離して、ゴム状副生物を採集した。ヘプタン層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去して６―Ｏ―メチル―２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールと同定された生成物２．９５ｇを得た（総合収率６９％）。メチル化４″―ＴＭＳ生成物は得られなかった。生成物は、ＮＭＲスペクトルを対照生成物（米国特許第４，９９０，６０２号参照）のそれと比較して同定した。ゴム状副生物を酢酸イソプロピル２５ｍｌに溶解した。溶液を乾燥し濾過し、溶媒を真空下で除去してＮＭＲ分光法により四級塩と同定される物質０．９１ｇを得た。実施例４、５及び６の総括は下表２を参照すること。
【実施例５】
【００５２】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールと４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの混合物のメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ低水準のメチル化方法
出発物質への剤の添加順序が、ＴＥＡ（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、臭化メチル、それからＫＯＨであることを除いて実施例４の方法に従い実施して、所望の生成物、６―Ｏ―メチル―２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール及び６―Ｏ―メチル―４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（各２．５８及び０．４４ｍｍｏｌ；総合収率７４％）の混合物３．９３ｇを得た。中庸の量の四級塩副生物（０．４１ｇ）が単離された。実施例４、５及び６の総括は下表２を参照すること。
【実施例６】
【００５３】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールと４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの混合物のメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ高水準のメチル化方法
出発物質への剤の添加順序が、ＴＥＡ（３．５ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）、臭化メチル、それからＫＯＨであることを除いて実施例４の方法に従い実施して、所望の生成物、６―Ｏ―メチル―２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール及び６―Ｏ―メチル―４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（各２．４８及び０．７２ｍｍｏｌ；総合収率７９％）の混合物３．８７ｇを得た。痕跡量の四級塩副生物を得た。実施例４、５及び６の総括は下表２を参照すること。
【００５４】
【表２】
【００５５】
これらのデータはＴＥＡの存在で生成物のより高い収率が得られることを示すものであり、より高いＴＥＡ水準で収率が最高であった。
【実施例７】
【００５６】
モノ―被保護４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基のみを使うメチル化方法
４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（２．１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、臭化メチル（１．５ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、反応物にヘプタン５０ｍｌを加えて希釈し、２Ｎ―ＮａＯＨ１０ｍｌを加えて反応を急冷した。層を分離し、ゴム状副生物を採集し、有機層を水で洗浄した。ヘプタン層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。生成物は観察されなかった。ゴム状副生物を酢酸イソプロピル５０ｍｌに溶解した。溶液を乾燥し、濾過して、溶媒を真空下で除去して、ＮＭＲ分光法で四級塩と同定された物質１．５ｇを得た。実施例７及び８を総括した下表３を参照のこと。
【実施例８】
【００５７】
モノ被保護４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基とＴＥＡを使うメチル化方法
出発物質への剤の添加順序が、ＴＥＡ（３．５ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）、臭化メチル（０．５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）、それからＫＯＨ（０．２６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）であることを除いて、実施例７の方法に従い実施して、所望の生成物、６―Ｏ―メチル―４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール及び６―Ｏ―メチル―４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール１．３２ｇ（６８％収率）及び四級塩副生物０．３２ｇを得た。実施例７及び８を総括した下表３を参照のこと。
【００５８】
【表３】
【００５９】
これらのデータはＴＥＡが存在しないと４″―モノ―被保護生成物が得られないことを示した。
【実施例９】
【００６０】
モノ―被保護２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基のみを使うメチル化方法
２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（２．１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、臭化メチル（１．０ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、反応物にヘプタン５０ｍｌを加えて希釈し、２Ｎ―ＮａＯＨ１０ｍｌを加えて反応を急冷した。層を分離し、ゴム状副生物を採集し、有機層を水で洗浄した。ヘプタン層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去して、６―Ｏ―メチル―２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール１．５４ｇを得た（６９％収率）。ゴム状副生物を酢酸イソプロピル５０ｍｌに溶解した。溶液を乾燥し濾過して、溶媒を真空下で除去して、ＮＭＲ分光法で四級塩と同定された物質０．３６ｇを得た。実施例９及び１０を総括した下表４を参照すること。
【実施例１０】
【００６１】
モノ―被保護２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基とＴＥＡを使うメチル化方法
出発物質への剤の添加順序が、ＴＥＡ（１．７５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、臭化メチル（０．５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）、それからＫＯＨ（０．２３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）であることを除いて、実施例９の方法に従い実施して、所望の生成物、６―Ｏ―メチル―２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール及び１．８４ｇ（７４．５％収率）及び四級塩副生物０．１ｇを得た。実施例９及び１０を総括した下表４を参照のこと。
【００６２】
【表４】
【００６３】
これらのデータはＴＥＡが存在すると２′―モノ―被保護生成物がより高い収率で得らることを示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌剤合成の中間体として用途を持つエリスロマイシンＡ及びＢの６―Ｏ―アルキル誘導体の製造プロセスに関する。特に関心があるのは６―Ｏ―メチルエリスロマイシンＡ（すなわちクラリスロマイシン）をより高い収率で製造するための本発明の使用である。
【背景技術】
【０００２】
各種のエリスロマイシン誘導体の６―Ｏ―メチル化はいくつかの特許または公開出願で報じられてきた。米国特許第４，４９６，７１７号（１９８５年１月２５日発行）は、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アミドの存在で、メチル化剤との反応によるエリスロマイシンの２′―Ｏ―，３′―Ｎ―ジベンジルオキシカルボニル誘導体のメチル化を記述する。米国特許第４，６７０，５４９号（１９８７年６月２日発行）はアルカリ金属水素化物、水酸化物またはアルコキシドのごとき塩基の存在で、エリスロマイシンＡ９―オキシム四級塩とメチル化剤の反応を記述する。米国特許第４，６７２，１０９号（１９８７年６月９日発行）はアルカリ金属水素化物または水酸化物のごとき塩基の存在で、エリスロマイシンＡ９―オキシムのメチル化剤との反応を記述する。欧州出願ＥＰ２６０，９３８（１９８８年3月２３日公開）はアルカリ金属水素化物、水酸化物またはアルコキシドのごとき塩基の存在で、２′―シリル化エリスロマイシンＡ９―オキシムのメチル化剤との反応により製造される６―Ｏ―メチルエリスロマイシン誘導体を記述し、好ましくない四級塩生成を防止するためと述べている。米国特許第４，９９０，６０２号（１９８１年２月５日発行）は、望ましくない四級塩生成を防止する意図も持って、アルカリ金属水素化物、水酸化物またはアルコキシドのごとき塩基の存在で、かかる２′―シリル化エリスロマイシンＡ９―オキシム誘導体とメチル化剤の反応による追加の６―Ｏ―メチルエリスロマイシンＡ誘導体（オキシム位置でＥＰ２６０、９３８のそれよりもっと広く置換された）を記述する。第４，９９０，６０２号特許とＥＰ２６０、９３８出願は四級塩生成を防止することが望ましいと指摘するが、収率向上のための代替法の必要性は残っている。
【０００３】
６―Ｏ―メチルエリスロマイシン化合物を指向する新しい特許の連続的出現は、望まない副反応の防止と望ましい抗菌化合物の収率向上への継続努力の重要性を示す。
【０００４】
通常、クラリスロマイシン製造プロセスは、エリスロマイシンＡを出発物質として４段工程で考えることができる：
工程１：任意に９―オキソ基をオキシムで保護する；
工程２：２′と４″ヒドロキシル基を保護する；
工程３：６―ヒドロキシル基をメチル化する；
工程４：２′、４″及び９―位置を脱保護する。
【発明の開示】
【０００５】
本発明者は、いま、強塩基の存在で弱塩基を使う６―Ｏ―アルキル化の方法により、高収率の６―Ｏ―アルキルエリスロマイシン誘導体が得られ、副生化合物が減少することを発見した。このアルキル化工程は上述した通常の工程３に該当する。
【０００６】
この方法は、ヒドロキシ―被保護エリスロマイシン誘導体（及び特にシリル化合物、例えばトリメチルシリルで保護された）の混合物をメチル化するときに特に有効である。かかるヒドロキシ―被保護エリスロマイシン誘導体の混合物（すなわち２′―モノ―、４″―モノ、及び２′，４″―ビス―被保護誘導体）は、大規模製造（すなわち、上述した工程２）中に、もしビス―保護が完全に達成されなければ、生成することがあり得る。ヒドロキシ―被保護化合物の混合物をアルキル化する能力は、費用のかかる分離工程を避け得るので明らかな利点である。
【０００７】
発明の概要
本発明は式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
｛式中、
Ｒ１は以下に定義される低（低級のこと。以下同じ）アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は同時に共に水素でないことを除いて、独立に、水素または以下に定義されるヒドロキシ保護基であり；
Ｙは、
ａ）酸素；
ｂ）式 Ｎ―Ｏ―Ｒ４
［式中、Ｒ４は
水素、
以下に定義される低アルケニル基、
以下に定義されるアリール（低アルキル）基、または
以下に定義される置換されたアリール（低アルキル）基
の群から選択される］のオキシム；または
ｃ）式 Ｎ―Ｏ―Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）―Ｏ―Ｒ５
［式中、Ｒ５は
低アルキル基、
以下に定義されるシクロアルキル基、
フェニル基、
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ５とＲ６またはＲ５とＲ７及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し；
Ｒ６は
低アルキル基、
以下に定義される低アルコキシメチル基からなる群から選択され；
またはＲ６とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ６とＲ７及びそれらに付属する原子が共に５〜７員シクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は
水素原子、
低アルキル基、
フェニル基
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ７とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ７とＲ６及びそれらに付属する原子が共に５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
ただ１組の置換基（Ｒ５とＲ６）、（Ｒ５とＲ７）または（Ｒ６とＲ７）がそれらに付属する原子と共に上に定義される環を形成することを必要条件とする］のオキシム；及び
Ｚは水素、ヒドロキシまたは被保護―ヒドロキシである｝
を有する６―Ｏ―アルキルエリスロマイシン化合物を製造するために、
式
【０００９】
【化２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、及びＺは上に定義されている）を有する化合物と下に定義されるアルキル化剤を、下に定義される強アルカリ金属塩基の存在と共に、下に定義される弱有機アミン塩基の存在で、下に定義されるかき回すかまたは攪拌した極性非プロトン性溶媒またはかかる極性非プロトン性溶媒の混合物中でアルキル化を起こすに十分な反応温度と時間を維持して、反応させるという方法を含む。
【００１０】
本発明の方法により製造される化合物は、続いて２′（Ｒ２）及び４″（Ｒ３）位置で脱保護されて、商業的に望ましい６―Ｏ―アルキル抗菌剤を与える。
【００１１】
発明の詳細なる説明
本発明のある実施様態（実施様態Ａ）は、式（Ｉ）
【００１２】
【化３】
｛式中、
Ｒ１は低アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素またはヒドロキシ保護基であり、そのヒドロキシ保護基はベンジルオキシカルボニル、アセチル、または式ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０の置換シリル基（式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同じか異なり、それぞれ水素原子、低アルキル基、アルキル部が１〜３炭素原子であるフェニル置換アルキル基、フェニル基、５〜７炭素原子を有するシクロアルキル基、または２〜５炭素原子を有する低アルケニル基である）であり；少なくともＲ８、Ｒ９及びＲ１０の１つは水素原子でなく、Ｒ２とＲ３は同時に共に水素でないという必要条件を備えており；
Ｙは、
ａ）酸素；
ｂ）式 Ｎ―Ｏ―Ｒ４
［式中、Ｒ４は
水素、
低アルケニル基、
アリール（低アルキル）基、または
置換されたアリール（低アルキル）基
からなる群から選択される］のオキシム；または
ｃ）式
Ｎ―Ｏ―Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）―Ｏ―Ｒ５
［式中、Ｒ５は
低アルキル基、
シクロアルキル基、
フェニル基、
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ５とＲ６またはＲ５とＲ７及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し；
Ｒ６は
低アルキル基、
低アルコキシメチル基からなる群から選択され；
またはＲ６とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ６とＲ７及びそれらに付属する原子が共に５〜７員シクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は
水素原子、
低アルキル基、
フェニル基
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ７とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ７とＲ６及びそれらに付属する原子が共に５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
ただ１組の置換基（Ｒ５とＲ６）、（Ｒ５とＲ７）または（Ｒ６とＲ７）がそれらに付属する原子と共に上に定義される環を形成することを必要条件とする］のオキシム；及び
Ｚは水素、ヒドロキシまたは被保護―ヒドロキシである｝
を有する６―Ｏ―アルキルエリスロマイシン化合物を製造するために、
式
【００１３】
【化４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、及びＺは上に定義されている）を有する化合物と、典型的には臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ―プロピル、沃化メチル、沃化エチル、臭化ｎ―プロピル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ―ｎ―プロピル、ｐ―トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、及びメタンスルホン酸ｎ―プロピルを含むアルキル化剤とを、強アルカリ金属塩基（好ましくは、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される）の存在下、弱有機アミン塩基（好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２―メトキシピリジン、１―メチルピロリジン、１―メチルピペリジン、及び１―エチルピペリジンからなる群から選択される）の存在下で、適切にかき回しまたは攪拌した、例えばＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、アセトニトリルまたは酢酸エチルからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒、またはかかる極性非プロトン性溶媒の混合物中で、アルキル化を起こすに十分な反応温度と時間、好ましくは−１５℃〜室温、１〜８時間維持して、反応させる方法である。
【００１４】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｂ）は、Ｒ２及びＲ３は独立に、水素または式ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０の置換シリル基（式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同じか異なり、それぞれ水素原子、低アルキル基、アルキル部が１〜３炭素原子であるフェニル置換アルキル基、フェニル基、５〜７炭素原子を有するシクロアルキル基、または２〜５炭素原子を有する低アルケニル基である）であり；少なくともＲ８、Ｒ９及びＲ１０の１つは水素原子でなく、Ｒ２とＲ３は同時に共に水素でない必要条件を備える実施様態Ａの方法である。
【００１５】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｃ）は、Ｙが式
Ｎ―Ｏ―Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）―Ｏ―Ｒ５
［式中、Ｒ５は
低アルキル基、
シクロアルキル基、
フェニル基、
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ５とＲ６またはＲ５とＲ７及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し；
Ｒ６は
低アルキル基、
低アルコキシメチル基からなる群から選択され；
またはＲ６とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ６とＲ７及びそれらに付属する原子が共に５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は
水素原子、
低アルキル基、
フェニル基
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ７とＲ５及びそれら付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、またはＲ７とＲ６及びそれらに付属する原子が共に５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
ただ１組の置換基（Ｒ５とＲ６）、（Ｒ５とＲ７）または（Ｒ６とＲ７）がそれらに付属する原子と共に上に定義される環を形成することを必要条件とする］
のオキシムである実施様態Ａの方法である。
【００１６】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｄ）は、Ｚがヒドロキシである実施様態Ａの方法である。
【００１７】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｅ）は、アルキル化剤が臭化メチル、沃化メチル、硫酸ジメチル、及びｐ―トルエンスルホン酸メチルからなる群から選択される実施様態Ａの方法である。
【００１８】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｆ）は、反応が−５〜＋５℃の温度に維持される実施様態Ａの方法である。
【００１９】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｇ）は、溶媒がＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、アセトニトリル及び酢酸エチルからなる溶媒の混合物である実施様態Ａの方法である。
【００２０】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｈ）は、強アルカリ金属塩基がアルカリ金属水酸化物である実施様態Ａの方法である。
【００２１】
本発明の他の実施様態（実施様態Ｉ）は、弱有機アミン塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２―メトキシピリジン、１―メチルピロリジン、１―メチルピペリジン、及び１―エチルピペリジンからなる群から選択される実施様態Ａの方法である。
【００２２】
本発明の好ましい実施様態（実施様態Ｊ）は、Ｒ２及びＲ３は独立に、水素または式ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０の置換シリル基（式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同じか異なり、それぞれ水素原子、低アルキル基、アルキル部が１〜３炭素原子であるフェニル置換アルキル基、フェニル基、５〜７炭素原子を有するシクロアルキル基、または２〜５炭素原子を有する低アルケニル基である）であり；少なくともＲ８、Ｒ９及びＲ１０の１つは水素原子でなく、Ｒ２とＲ３は同時に共に水素でない必要条件を備えており；
Ｙは、式
Ｎ―Ｏ―Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）―Ｏ―Ｒ５
［式中、Ｒ５は
低アルキル基、
下に定義されるシクロアルキル基、
フェニル基、
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ５とＲ６またはＲ５とＲ７及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し；
Ｒ６は
低アルキル基、
下に定義される低アルコキシメチル基からなる群から選択され；
またはＲ６とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ６とＲ７及びそれらに付属する原子が共に５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は
水素原子、
低アルキル基、
フェニル基
アリール（低アルキル）基からなる群から選択され；
またはＲ７とＲ５及びそれらに付属する原子が共に酸素原子１つを含む５〜７員環を形成し、
またはＲ７とＲ６及びそれらに付属する原子が共に１つの５〜７員のシクロアルキル基を形成し；
ただ１組の置換基（Ｒ５とＲ６）、（Ｒ５とＲ７）または（Ｒ６とＲ７）がそれらに付属する原子と共に上に定義される環を形成することを必要条件とする］のオキシムであり；
Ｚはヒドロキシであり；アルキル化剤は臭化メチル、沃化メチル、硫酸ジエチル、またはｐ―トルエンスルホン酸メチルからなるメチル化剤であり；強アルカリ金属塩基はアルカリ金属水酸化物であり；弱有機アミン塩基はトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２―メトキシピリジン、１―メチルピロリジン、１―メチルピペリジン、及び１―エチルピペリジンからなる群から選択され；溶媒はＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、アセトニトリルまたは酢酸エチルからなる溶媒の混合物であり、反応は−５〜＋５℃の温度に維持される実施様態Ａの方法である。
【００２３】
本発明の更に好ましい実施様態（実施様態Ｋ）は、Ｒ２及びＲ３は独立に、水素またはトリメチルシリル基であるが、Ｒ２及びＲ３は同時に共に水素でなく；Ｙはイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシム基であり；Ｚはヒドロキシであり；アルキル化剤は臭化メチル、沃化メチル、硫酸ジメチル、またはｐ―トルエンスルホン酸メチルからなり；強アルカリ金属塩基は水酸化カリウムであり；弱有機アミン塩基はトリエチルアミンであり；溶媒はＴＨＦとＤＭＳＯの混合物であり、そして反応は−５〜０℃の温度に維持される実施様態Ａの方法である。
【００２４】
本発明の他の姿は新規の中間化合物、４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール及び２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールである。
【００２５】
定義
本明細書には本発明の特別な要素を記すためにいくつかの定義された用語が使われている。使用に際しては次の意味が意図されている。
【００２６】
用語「アルキル」は１〜１０炭素原子を有する飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、これに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、及びネオペンチルを含む。
【００２７】
用語「アルキル化剤」は親核位置にアルキル基を配置する能力のある剤を意味し、これに限定されないが、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ―プロピル、沃化メチル、沃化エチル、臭化ｎ―プロピルのごときハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ―ｎ―プロピルのごとき硫酸ジアルキル；ｐ―トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ―プロピルのごときアルキルまたはアリール硫酸塩、及びその類を含む。
【００２８】
用語「アリール（低アルキル）」は付加された１〜３芳香族炭化水素基を有する低アルキル基、例えばベンジル、ジフェニルベンジル、トリチル、及びフェニルエチルを意味する。
【００２９】
用語「アリールオキシ」は分子の他の部分にエーテル鎖経由で（すなわち酸素原子を介して）接続される芳香族炭化水素基、例えばフェノキシを意味する。
【００３０】
用語「シクロアルキル」は３〜８炭素原子を環内に有し、任意に、低アルキル、ハロ（低アルキル）、低アルコキシ、ハロゲンから選択される１〜３の追加基で置換された飽和単環炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例はこれに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１―フルオロ―シクロプロピル、２―フルオロシクロプロピル、及び２―アミノシクロプロピルを含む。
【００３１】
用語「ヒドロキシ―保護基」は当業界で良く知られており、合成中の望ましくない反応と分解を防止するための化学変化を起こす化合物の官能ヒドロキシ基の置換物を意味する（例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成の保護基），第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）を参照のこと）。ヒドロキシ―保護基の例は、これに限定されないが、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、または式ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０の置換シリル基（Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同じか異なり、それぞれ水素原子、低アルキル基、アルキル部が１〜３炭素原子のフェニル置換アルキル基、フェニル基、５〜７炭素原子を有するシクロアルキル基、または２〜５炭素原子を有する低アルキル基であり、そしてＲ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは水素原子でない）及びその類のものである。
【００３２】
用語「低アルケニル」は２〜６炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素―炭素二重結合を持つ直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。低アルケニル基の例は、ビニル、アリル、２―または３―ブテニル、２―、３―または４―ペンテニル、２―、３―、４―または５―ヘキセニル及びその異性体形を含む。
【００３３】
用語「低アルコキシ」は分子の他の部分にエーテル鎖経由で（すなあわち酸素原子を通して）接続される低アルキル基を意味する。低アルコキシ基の例は、これに限定されないが、メトキシ及びエチルオキシを含む。
【００３４】
用語「低アルキル」は１〜６炭素原子を有するアルキル基を意味し、これに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、及びネオペンチルを含む。
【００３５】
用語「被保護ヒドロキシ」は上に定義されたようにヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を意味する。
【００３６】
用語「極性非プロトン溶媒」は容易に除去されるプロトンを欠く極性有機溶媒を意味し、これに限定されないが、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、アセトニトリルまたは酢酸エチル、及びその類を含む。
【００３７】
用語「強アルカリ金属塩基」は弱い共役酸を有するアルカリ金属塩基を意味し、これに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ―ブトキシド、及びその類を含む。
【００３８】
用語「置換アリール（低アルキル）」は上に定義されたようにそれぞれハロゲン、低アルコキシ、低アルキル、ヒドロキシ置換低アルキル、及び（低アルキル）アミノから独立して選択される１〜３の非水素環置換基を有するアリール（低アルキル）残基を意味する。置換アリール（低アルキル）基の例は、２―フルオロフェニルメチル、４―フルオロフェニルエチル及び２，４―ジフルオロフェニルプロピルである。
【００３９】
用語「弱有機アミン塩基」は強い共役酸を有する有機アミン塩基を意味し、これに限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２―メトキシピリジン、１―メチルピロリジン、１―メチルピペリジン、及び１―エチルピペリジン及びその類を含む。
【００４０】
略語
或る定まった略語が以下の明細書に繰返し使われる。これらは次を含む；ジメチルスルホキシドに対してＤＭＳＯ；高性能液体クロマトグラフィに対してＨＰＬＣ；イソプロピルシクロヘキシルケタールに対してＩＰＣＨケタール；トリエチルアミンに対してＴＥＡ；テトラヒドロフランに対してＴＨＦ；トリメチルシリルに対してＴＭＳ。
【００４１】
出発物質
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールは米国特許第４，９９０，６０２号の実施例３０の記述の通り調製した。
【００４２】
４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの調製
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールをＴＨＦ、ＤＭＳＦ及びイソプロピルアルコール混合物中で、室温、２時間２０分、酢酸で処理し、それから混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、過剰の２Ｎ―ＮａＯＨで急冷して４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールを調製した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールを得た。分子のデソサミン部に対する１Ｈ―ＮＭＲ帰属は次の通りである：１′，４．５７；２′，３．２０；３′，２．４４；４′，１．６９＆１．２１；５′，３．４５；６′，１．２１；ＯＴＭＳ（９Ｈ），０．１２。ＴＭＳ信号（９Ｈ）の積分は、分子中に単一のＴＭＳ基が存在することを示す。０．１２ｐｐｍのＴＭＳ基と３．２０ｐｐｍのＨ２′の間のＲＯＥＳＹスペクトルのＮＯＥは、ＴＭＳ基が２′位置にあることを示す。
【００４３】
２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールを１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ中で、２．５時間、室温で、０．５Ｎ―ＮａＯＨ及びＴＥＡで処理して、２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールを調製した。反応はヘプタンと２Ｎ―ＮａＯＨで急冷し、層を分離した。有機層を水で洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥し、それから溶媒を真空下で除去し、ヘプタンと窒素で追加のフラッシュ洗浄を行い、２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールを得た。ＮＭＲで構造を確定した。分子のクラジノース部の１Ｈ―ＮＭＲ帰属は次の通りである：１″，４．９０；２″，２．３６＆１．５０：３″―メチル，１．１４；４″，３．１６；５″，４．２４；６″，１．２２；Ｏメチル，３．２９；ＯＴＭＳ（９Ｈ），０．１４。ＴＭＳ信号（９Ｈ）の積分は、分子に単一のＴＭＳ基が存在することを示す。０．１４ｐｐｍのＴＭＳ基と３．１６ｐｐｍのＨ４″の間のＲＯＥＳＹスペクトルのＮＯＥは、ＴＭＳ基が４″位置にあることを示す。
【００４４】
実施例
次の実施例は本発明の説明のために提供するもので本発明を制限するものではないが、本発明のプロセスと利点を更なる説明に役立つであろう。
【００４５】
出発物質の混合物が利用できる場合は、出発物質は適切な溶媒に溶解しＨＰＬＣで分析して、それぞれの化合物の正確な評価を得る。同じＨＰＬＣ分析を生成物混合物にも行い、それぞれの生成物化合物の正確な評価を得た。
【実施例１】
【００４６】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ無添加の対照メチル化方法
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（４．０ｍｍｏｌ）を含む１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を調製した。溶液を０〜５℃に冷却し、沃化メチル（２．３４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．４７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。反応混合物を６０分間攪拌し、反応物にヘプタン１００ｍｌを加えて希釈し、２Ｎ―ＮａＯＨ２０ｍｌを加えて反応を急冷した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。ヘプタン層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去して６―Ｏ―メチル―２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール２．９９ｇを含有する生成物３．８６ｇを得た（７１％収率）。生成物の同定は、ＨＰＬＣ分析と対照生成物（米国特許第４，９９０，６０２号参照）と比較して確認した。実施例１、２及び３の総括は下表１を参照すること。
【実施例２】
【００４７】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ低水準のメチル化方法
沃化メチル及びＫＯＨ添加に先立ってＴＥＡ（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加したことを除いて実施例１の方法に従った。６―Ｏ―メチル生成物３．４ｇを含有する粗生成物（４．１４ｇ）を得た（８１％収率）。実施例１、２及び３の総括は下表１を参照すること。
【実施例３】
【００４８】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ高水準のメチル化方法
沃化メチル及びＫＯＨ添加に先立ってＴＥＡ（３．５ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を添加したことを除いて実施例１の方法に従った。６―Ｏ―メチル生成物３．５ｇを含有する粗生成物（３．８４ｇ）を得た（８３％収率）。実施例１、２及び３の総括は下表１を参照すること。
【００４９】
【表１】
【００５０】
これらのデータはＴＥＡの存在で生成物のより高い収率が得られることを示すものであり、より高いＴＥＡ水準で収率が最高であった。
【実施例４】
【００５１】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールと４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの混合物のメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ無添加の対照メチル化方法
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールと４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（各３．０７及び１．０ｍｍｏｌ）を含む１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を調製した。溶液を０〜５℃に冷却し、臭化メチル（０．８５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．４７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、反応物にヘプタン１００ｍｌを加えて希釈し、２Ｎ―ＮａＯＨ２０ｍｌを加えて反応を急冷した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。層を分離して、ゴム状副生物を採集した。ヘプタン層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去して６―Ｏ―メチル―２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールと同定された生成物２．９５ｇを得た（総合収率６９％）。メチル化４″―ＴＭＳ生成物は得られなかった。生成物は、ＮＭＲスペクトルを対照生成物（米国特許第４，９９０，６０２号参照）のそれと比較して同定した。ゴム状副生物を酢酸イソプロピル２５ｍｌに溶解した。溶液を乾燥し濾過し、溶媒を真空下で除去してＮＭＲ分光法により四級塩と同定される物質０．９１ｇを得た。実施例４、５及び６の総括は下表２を参照すること。
【実施例５】
【００５２】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールと４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの混合物のメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ低水準のメチル化方法
出発物質への剤の添加順序が、ＴＥＡ（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、臭化メチル、それからＫＯＨであることを除いて実施例４の方法に従い実施して、所望の生成物、６―Ｏ―メチル―２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール及び６―Ｏ―メチル―４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（各２．５８及び０．４４ｍｍｏｌ；総合収率７４％）の混合物３．９３ｇを得た。中庸の量の四級塩副生物（０．４１ｇ）が単離された。実施例４、５及び６の総括は下表２を参照すること。
【実施例６】
【００５３】
２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールと４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの混合物のメチル化；
ＫＯＨ塩基を使いＴＥＡ高水準のメチル化方法
出発物質への剤の添加順序が、ＴＥＡ（３．５ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）、臭化メチル、それからＫＯＨであることを除いて実施例４の方法に従い実施して、所望の生成物、６―Ｏ―メチル―２′，４″―ビスＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール及び６―Ｏ―メチル―４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（各２．４８及び０．７２ｍｍｏｌ；総合収率７９％）の混合物３．８７ｇを得た。痕跡量の四級塩副生物を得た。実施例４、５及び６の総括は下表２を参照すること。
【００５４】
【表２】
【００５５】
これらのデータはＴＥＡの存在で生成物のより高い収率が得られることを示すものであり、より高いＴＥＡ水準で収率が最高であった。
【実施例７】
【００５６】
モノ―被保護４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基のみを使うメチル化方法
４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（２．１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、臭化メチル（１．５ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、反応物にヘプタン５０ｍｌを加えて希釈し、２Ｎ―ＮａＯＨ１０ｍｌを加えて反応を急冷した。層を分離し、ゴム状副生物を採集し、有機層を水で洗浄した。ヘプタン層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。生成物は観察されなかった。ゴム状副生物を酢酸イソプロピル５０ｍｌに溶解した。溶液を乾燥し、濾過して、溶媒を真空下で除去して、ＮＭＲ分光法で四級塩と同定された物質１．５ｇを得た。実施例７及び８を総括した下表３を参照のこと。
【実施例８】
【００５７】
モノ被保護４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基とＴＥＡを使うメチル化方法
出発物質への剤の添加順序が、ＴＥＡ（３．５ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）、臭化メチル（０．５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）、それからＫＯＨ（０．２６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）であることを除いて、実施例７の方法に従い実施して、所望の生成物、６―Ｏ―メチル―４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール及び６―Ｏ―メチル―４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール１．３２ｇ（６８％収率）及び四級塩副生物０．３２ｇを得た。実施例７及び８を総括した下表３を参照のこと。
【００５８】
【表３】
【００５９】
これらのデータはＴＥＡが存在しないと４″―モノ―被保護生成物が得られないことを示した。
【実施例９】
【００６０】
モノ―被保護２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基のみを使うメチル化方法
２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（２．１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、臭化メチル（１．０ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、反応物にヘプタン５０ｍｌを加えて希釈し、２Ｎ―ＮａＯＨ１０ｍｌを加えて反応を急冷した。層を分離し、ゴム状副生物を採集し、有機層を水で洗浄した。ヘプタン層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去して、６―Ｏ―メチル―２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール１．５４ｇを得た（６９％収率）。ゴム状副生物を酢酸イソプロピル５０ｍｌに溶解した。溶液を乾燥し濾過して、溶媒を真空下で除去して、ＮＭＲ分光法で四級塩と同定された物質０．３６ｇを得た。実施例９及び１０を総括した下表４を参照すること。
【実施例１０】
【００６１】
モノ―被保護２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールのメチル化；
ＫＯＨ塩基とＴＥＡを使うメチル化方法
出発物質への剤の添加順序が、ＴＥＡ（１．７５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、臭化メチル（０．５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）、それからＫＯＨ（０．２３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）であることを除いて、実施例９の方法に従い実施して、所望の生成物、６―Ｏ―メチル―２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール及び１．８４ｇ（７４．５％収率）及び四級塩副生物０．１ｇを得た。実施例９及び１０を総括した下表４を参照のこと。
【００６２】
【表４】
【００６３】
これらのデータはＴＥＡが存在すると２′―モノ―被保護生成物がより高い収率で得らることを示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールまたは２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールである化合物。
【請求項１】
４″―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールまたは２′―ＴＭＳ―エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールである化合物。
【公開番号】特開２００８−１１０９７６（Ｐ２００８−１１０９７６Ａ）
【公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２７５９９２（Ｐ２００７−２７５９９２）
【出願日】平成１９年１０月２４日（２００７．１０．２４）
【分割の表示】特願平９−５１９７２０の分割
【原出願日】平成８年１０月２５日（１９９６．１０．２５）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２４日（２００７．１０．２４）
【分割の表示】特願平９−５１９７２０の分割
【原出願日】平成８年１０月２５日（１９９６．１０．２５）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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