エーテルまたはエステルの製造方法
【課題】弱塩基性条件下での水酸基のアルキル化により、多様な官能基を有するエーテルなどを収率よく簡便に合成する方法の提供。
【解決手段】無機塩（リン酸三カリウム、ピロリン酸四カリウム、炭酸カリウム）の存在下、アルコールまたはカルボン酸とアルキル化剤；Ｒ２-Ｘ（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子またはトシラート基を示す。）とを、無溶媒下でまたはアルコールまたはカルボン酸に対して５０当量未満の溶媒中で反応させて対応するエーテル化合物またはエステル化合物を合成する。
【解決手段】無機塩（リン酸三カリウム、ピロリン酸四カリウム、炭酸カリウム）の存在下、アルコールまたはカルボン酸とアルキル化剤；Ｒ２-Ｘ（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子またはトシラート基を示す。）とを、無溶媒下でまたはアルコールまたはカルボン酸に対して５０当量未満の溶媒中で反応させて対応するエーテル化合物またはエステル化合物を合成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エーテルまたはエステルの製造方法に関し、詳しくは、無機塩の存在下、アルコール、カルボン酸等における水酸基をアルキル化することによるエーテルまたはエステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水酸基のアルキル化は、最も基本的な有機合成反応の一つである。アルコールの水酸基をアルキル化することによる古典的なエーテルの合成法としては、金属ナトリウムなどの強塩基を用いてアルコールを金属アルコラートとし、これをアルキルハロゲン化物と反応させることによる方法（Williamson合成法）が知られている。しかし、かかる反応は強塩基条件で行われるため、一般的に、共存可能な官能基の種類が限られている。例えば、第２級または第３級アルキルハロゲン化物を用いた反応では、脱離反応が優先して進行するために目的のエーテルを高収率で得ることが困難である（非特許文献１）。また、反応系中にカルボニル基、ニトリル基等が存在する場合には、酸性水素の脱プロトン化が生じ、多くの副反応が進行する。従って、強塩基条件に耐えることができない官能基は、あらかじめ保護し、反応後に脱保護する必要があった。
多様な官能基を有するエーテルを合成するため、これまでに多くの温和な条件下でのエーテル合成法が検討されてきた。例えば、温和なアルキル化剤を用いた方法（非特許文献２）、触媒的な方法（非特許文献３）などが報告されている。しかしながら、アルキル化剤の調製には手間がかかるばかりか、これらの方法では、多くの副生成物が生じるという問題点があった。また、遷移金属触媒を用いた方法では、不飽和炭素結合を有するエーテル合成への適用が困難であった。
弱塩基を用いるエーテルおよびエステルの製造方法としては、フッ化セシウムを用いる方法が報告されているものの、収率的には全く満足いくものではなかった（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２００４年、第１２６巻、ｐ．７３５９−７３６７
【非特許文献２】Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００６年、第７１巻、ｐ．３９２３−３９２７
【非特許文献３】Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．、２００７年、第９巻、ｐ．４２９９−４３０２
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、第６１巻、ｐ．６６５２−６６５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
弱塩基性条件下での水酸基のアルキル化により、多様な官能基を有するエーテルを収率よく簡便に合成する方法の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意研究した結果、無機塩を用いることにより、無溶媒中、弱塩基性条件下でエーテルを製造する簡便な方法を見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。また、本発明者は、当該方法がエステルの製造にも適用可能であることを発見し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］無機塩の存在下、水酸基を有する化合物とアルキル化剤とを、無溶媒下でまたは水酸基を有する化合物に対して５０当量未満の溶媒中で反応させることを特徴とする、エーテルまたはエステルの製造方法；
［２］水酸基を有する化合物が、式：
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、上記［１］記載の製造方法；
［３］水酸基を有する化合物が、式：
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、上記［２］記載の製造方法；
［４］水酸基を有する化合物が、式：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、上記［２］記載の製造方法；
［５］アルキル化剤が、式：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子またはトシラート基を示す。）
で表される化合物である、上記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の製造方法；
［６］無機塩がリン酸塩である、上記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の製造方法；
等に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、極めて簡便かつ安全な操作により、高収率でエーテルまたはエステルを製造する方法を提供することができる。本発明の製造方法は、弱塩基性の反応条件であるため、多様な官能基を有する化合物に適用可能であり、汎用性が高い。また、無溶媒下または少量の溶媒中で反応が進行し、一般的に過剰な反応試薬を用いる必要がないため、経済的に有利である。さらに、クロマトグラフ法などで分離する必要のある副生物がほとんど発生しないため、精製操作が容易であるという利点も有する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の方法で用いられる「水酸基を有する化合物」としては、化合物中に少なくとも１個の水酸基を有する限り特に限定されず、例えば、アルコール、カルボン酸などが挙げられる。該「水酸基を有する化合物」は、好ましくは、式：
【００１７】
【化５】
【００１８】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である。
【００１９】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基等のＣ１−２０アルキル基などが挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
【００２０】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」とは、炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等のＣ２−２０アルケニル基が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基である。
【００２１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキニル基」の「アルキニル基」とは、炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ有する、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等のＣ２−２０アルキニル基が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−６アルキニル基である。
【００２２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」とは、環状の飽和または部分不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［３．２．２］ノニル基、ビシクロ［３．３．１］ノニル基、ビシクロ［４．２．１］ノニル基、ビシクロ［４．３．１］デシル基、アダマンチル基等のＣ３−２０シクロアルキル基が挙げられる。好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基である。
【００２３】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、アセナフチレニル基、ビフェニリル基等のＣ６−１４アリール基が挙げられる。
【００２４】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」、および「置換されていてもよいアルキニル基」の「アルキル基」、「アルケニル基」および「アルキニル基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、
(i) 水酸基、
(ii) ハロゲン原子、
(iii) 置換されていてもよいアリール基、
(iv) シアノ基、
(v) ニトロ基、
(vi) アルコキシ基、
(vii) アリールカルボニルオキシ基、
(viii) アルキルカルボニル基、
(ix) アルコキシカルボニル基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００２５】
ここで、置換基としての「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられ、塩素原子が好ましい。
【００２６】
ここで、置換基としての「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」と同様のものが挙げられる。該「置換されていてもよいアリール基」は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）であり、より好ましくは、１〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等；好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）であり、特に好ましくは、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）である。
【００２７】
ここで、置換基としての「アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−６アルコキシ基等が挙げられ、好ましくは、メトキシ基である。
【００２８】
ここで、置換基としての「アリールカルボニルオキシ基」としては、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、フェナントリルカルボニルオキシ基、アセナフチレニルカルボニルオキシ基、ビフェニリルカルボニルオキシ基等のＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、ベンゾイルオキシ基である。
【００２９】
ここで、置換基としての「アルキルカルボニル基」としては、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等のＣ１−６アルキル−カルボニル基等が挙げられ、好ましくは、アセチル基である。
【００３０】
ここで、置換基としての「アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−メチルブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基等が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル基である。
【００３１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」および「置換されていてもよいアリール基」の「シクロアルキル基」および「アリール基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、
(i) 水酸基、
(ii) ハロゲン原子、
(iii) 置換されていてもよいアリール基、
(iv) シアノ基、
(v) ニトロ基、
(vi) アルコキシ基、
(vii) アリールカルボニルオキシ基、
(viii) アルキルカルボニル基、
(ix) アルコキシカルボニル基、
(x) アルキル基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００３２】
ここで、置換基としての「ハロゲン原子」、「置換されていてもよいアリール基」、「アルコキシ基」、「アリールカルボニルオキシ基」、「アルキルカルボニル基」および「アルコキシカルボニル基」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」、および「置換されていてもよいアルキニル基」の「アルキル基」、「アルケニル基」および「アルキニル基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。
【００３３】
ここで、置換基としての「アルキル基」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様のものが挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、イソプロピル基である。
【００３４】
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいアリール基であり、より好ましくは、（１）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）、シアノ基、およびＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（好ましくは、ベンゾイルオキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくは、エチル基、プロピル基）、（２）Ｃ３−２０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基、より好ましくは、シクロヘキシル基）、（３）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）である。
【００３５】
特に、式：
【００３６】
【化６】
【００３７】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
【００３８】
で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいアリール基であり、より好ましくは、（１）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）、シアノ基、およびＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（好ましくは、ベンゾイルオキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくは、エチル基）、（２）Ｃ３−２０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基、より好ましくは、シクロヘキシル基）、（３）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）である。
【００３９】
特に、式：
【００４０】
【化７】
【００４１】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
【００４２】
で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−２０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくは、プロピル基）である。
【００４３】
本発明の方法で用いられる「アルキル化剤」は、上記「水酸基を有する化合物」における水酸基をアルキル化し得る限り特に限定されず、例えば、アルキルハロゲン化物、アルキルトシレートなどが挙げられる。該「アルキルハロゲン化物」は、第２級ハロゲン化物、第２級アルキルトシラート等であってもよく、例えば、式：
【００４４】
【化８】
【００４５】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子またはトシラート基を示す。）
で表される化合物である。
【００４６】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基等のＣ１−２０アルキル基などが挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
【００４７】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、置換されていてもよいアリール基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４８】
ここで、置換基としての「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」と同様のものが挙げられる。該「置換されていてもよいアリール基」は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）であり、より好ましくは、１〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等；好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）である。
【００４９】
Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基であり、より好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基であり、さらに好ましくは、１〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくは、メチル基、エチル基）であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−フェニルエチル基である。
特に、式：
【００５０】
【化９】
【００５１】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
【００５２】
で表される化合物との反応においては、Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいベンジル基であり、より好ましくは、１〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいベンジル基であり、特に好ましくは、ベンジル基、パラメトキシベンジル基である。
【００５３】
Ｘで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００５４】
該「アルキル化剤」は、好ましくは、ベンジルブロミド、パラメトキシベンジルクロリド、（１−ブロモエチル）ベンゼン、（２−ヨードエチル）ベンゼン、２−プロペニルブロミド、１−メチル−２−プロペニルブロミド、３−フェニル−２−プロペニルブロミド、メチルトシラート、エチルトシラート、２−フェニルエチルトシラート等である。
特に、式：
【００５５】
【化１０】
【００５６】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
【００５７】
で表される化合物との反応においては、該「アルキル化剤」は、好ましくは、ベンジルブロミド、パラメトキシベンジルクロリド等であり、より好ましくは、パラメトキシベンジルクロリドである。
【００５８】
本発明の方法で用いられる「無機塩」としては、上記「アルキル化剤」と反応しない、あるいは相対的に反応が遅い無機塩であれば特に限定されず、例えば、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三カリウム、ピロリン酸四カリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム等のリン酸塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等の炭酸塩等が挙げられる。好ましくはリン酸塩であり、より好ましくはリン酸三カリウム、ピロリン酸四カリウムである。
別の態様において、「無機塩」は、好ましくは、リン酸三カリウム、ピロリン酸四カリウム、炭酸カリウムである。
【００５９】
本反応は、無溶媒下または少量の溶媒中で進行する。本反応に用いられ得る溶媒としては、ジメチルホルムアミド、１，２−ジクロロベンゼン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等が挙げられる。
本反応に用いられる溶媒の量は、基質である「水酸基を有する化合物」に対して、５０当量未満である。好ましくは、１０当量未満である。
本反応は、溶媒を必要としないため経済的に有利であるばかりか、無溶媒下で行うことにより、反応の促進または高収率化が可能となる。従って、本反応は無溶媒下で行うことが好ましい。
【００６０】
本発明の方法では、上記「水酸基を有する化合物」、「アルキル化剤」および「無機塩」を混合することにより、水酸基を有する化合物中の水酸基がアルキル化されたエーテルまたはエステルを得ることができる。
例えば、水酸基を有する化合物として、式：
【００６１】
【化１１】
【００６２】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
で表される化合物を用い、アルキル化剤として、式：
【００６３】
【化１２】
【００６４】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
で表される化合物を用いる場合、これらを無機塩と共に混合することにより、式：
【００６５】
【化１３】
【００６６】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
で表されるエーテルまたはエステルを得ることができる。
【００６７】
本反応の反応温度は、通常８０℃以上、好ましくは１２０〜１５０℃である。
本反応の反応時間は、通常３０分〜１６時間、好ましくは２．５時間である。
【００６８】
本発明の方法に用いられる水酸基を有する化合物：アルキル化剤：無機塩のモル比は、例えば、１．０：１．０〜２．０：０．５〜２．０であり、１．０：１．１：１．０とすることが好ましい。これらの化合物をこのような比率で混合することにより、定量的にカップリング反応を進行させることが可能である。なお、反応によっては、アルキル化剤をより過剰に加えたほうが有利な場合もある。
【００６９】
本発明の方法では、反応系中にヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等を添加することにより、反応を促進することが可能である。このようなヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等の使用量は、基質である「水酸基を有する化合物」に対して、通常、０．０５〜１．５当量、好ましくは０．１〜０．２当量である。
【００７０】
本発明の方法で得られたエーテルまたはエステルは、自体公知の精製手段により単離・精製することが可能である。例えば、濾過により、または弱酸水で処理することにより無機塩を除去することが可能である。また、例えば、過剰なアルキル化剤がパラメトキシベンジルクロリドである場合は、１０％硫酸水素ナトリウム水で処理することにより単離が可能である。
【００７１】
本発明の方法に用いられる水酸基を有する化合物において、水酸基が複数存在する場合には、酸性度が高い水酸基が優先的に反応する傾向があり、例えば、フェノール性水酸基＞アルコール性水酸基の順である。従って、各水酸基を順次選択的に反応させることにより、目的のエーテルを高収率で合成することが可能となる。
【実施例】
【００７２】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下、特に記載しない限り、「当量」は「モル当量」を意味し、「％」は「重量％」を意味する。「収率ａ）」は単離収率を示し、「収率ｂ）」は、ＨＰＬＣにより測定された収率を示す。
【００７３】
実施例１
【００７４】
【化１４】
【００７５】
窒素雰囲気下、２−フェニルエタノール（１ｍｍｏｌ）、パラメトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）（１．１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備えた反応容器に入れた。混合物を１５０℃の浴槽で２．５時間還流した。反応混合物に、酢酸エチル（５ｍＬ）および１０％硫酸水素ナトリウム水を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、さらに精製を行い、１−メトキシ−４−（フェネトキシメチル）ベンゼン（以下、化合物Ａと称する）を得た（収率ａ）：９８％）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 2.94(2H, t, J=7.2Hz), 3.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.79(3H, s), 4.45(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(7H, m).
【００７６】
実施例２
リン酸三カリウムの代わりに炭酸カリウムを用いた以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：８２％）。
【００７７】
実施例１と同様の方法により、以下の実施例３〜１１の化合物を得た。
【００７８】
実施例３
【００７９】
【化１５】
【００８０】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.10-1.35(5H, m), 1.44-1.56(1H, m), 1.62-1.76(2H, m), 1.82-1.95(2H, m), 2.78(2H, t, J=7.4Hz), 3.23(1H, td, J=8.8, 3.8Hz), 3.65(2H, t, 7.4Hz), 5.28(2H, s), 7.14-7.32(5H, m).
【００８１】
実施例４
【００８２】
【化１６】
【００８３】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.48(10H, m), 3.32(1H, sep, J=3.9Hz), 3.77(3H, s), 4.46(2H, s), 6.84(H, d, J=9.0Hz), 7.25(2H, d, J=9.0Hz).
【００８４】
実施例５
【００８５】
【化１７】
【００８６】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.83(2H, quintet, J=6.3Hz), 1.935(1H, t, J=2.7Hz), 2.32(2H, m), 3.57(3H, t, J=6.0Hz), 4.52(2H, s), 7.34(5H, m).
【００８７】
実施例６
【００８８】
【化１８】
【００８９】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.59-1.74(2H, m), 2.31(2H, t, 7.5Hz), 3.81(3H, s), 5.05(2H, s), 6.88(2H, d, 9.0Hz), 7.28(2H, d, 9.0Hz).
【００９０】
実施例７
【００９１】
【化１９】
【００９２】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 2.61(2H, t, J=6.3Hz), 3.65(2H, t, J=6.3Hz), 3.80(3H, s), 4.51(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(2H, d, J=8.7Hz).
【００９３】
実施例８
【００９４】
【化２０】
【００９５】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 2.89(3H, t, J=7.1Hz), 3.36(3H, s), 3.61(2H, t, 7.1Hz), 7.19-7.32(5H, m).
【００９６】
実施例９
【００９７】
【化２１】
【００９８】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 2.89(2H, t, 7.4Hz), 3.50(2H, q, 6.9Hz), 3.63(2H, t, 7.4Hz), 7.17-7.31(5H, m).
【００９９】
実施例１０
【０１００】
【化２２】
【０１０１】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 3.44(3H, s), 3.72-3.76(2H, m), 4.47-4.50(2H, m), 3.63(2H, t, 7.4Hz), 7.42-7.47(2H, m), 7.54-7.59(1H, m), 8.06-8.09(2H, m).
【０１０２】
実施例１１
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.24(3H, t, 7.0Hz), 3.59(2H, q, 6.9Hz), 3.76-3.79(2H, m), 4.46-4.49(2H, m), 7.42-7.47(2H, m), 7.54-7.59(1H, m), 8.06-8.08(2H, m).
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明の製造方法によれば、極めて簡便かつ安全な操作により、医薬、農薬およびそれらの中間体などの製造に利用可能な多様な官能基を有するエーテルまたはエステルを高収率で製造することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エーテルまたはエステルの製造方法に関し、詳しくは、無機塩の存在下、アルコール、カルボン酸等における水酸基をアルキル化することによるエーテルまたはエステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水酸基のアルキル化は、最も基本的な有機合成反応の一つである。アルコールの水酸基をアルキル化することによる古典的なエーテルの合成法としては、金属ナトリウムなどの強塩基を用いてアルコールを金属アルコラートとし、これをアルキルハロゲン化物と反応させることによる方法（Williamson合成法）が知られている。しかし、かかる反応は強塩基条件で行われるため、一般的に、共存可能な官能基の種類が限られている。例えば、第２級または第３級アルキルハロゲン化物を用いた反応では、脱離反応が優先して進行するために目的のエーテルを高収率で得ることが困難である（非特許文献１）。また、反応系中にカルボニル基、ニトリル基等が存在する場合には、酸性水素の脱プロトン化が生じ、多くの副反応が進行する。従って、強塩基条件に耐えることができない官能基は、あらかじめ保護し、反応後に脱保護する必要があった。
多様な官能基を有するエーテルを合成するため、これまでに多くの温和な条件下でのエーテル合成法が検討されてきた。例えば、温和なアルキル化剤を用いた方法（非特許文献２）、触媒的な方法（非特許文献３）などが報告されている。しかしながら、アルキル化剤の調製には手間がかかるばかりか、これらの方法では、多くの副生成物が生じるという問題点があった。また、遷移金属触媒を用いた方法では、不飽和炭素結合を有するエーテル合成への適用が困難であった。
弱塩基を用いるエーテルおよびエステルの製造方法としては、フッ化セシウムを用いる方法が報告されているものの、収率的には全く満足いくものではなかった（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２００４年、第１２６巻、ｐ．７３５９−７３６７
【非特許文献２】Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００６年、第７１巻、ｐ．３９２３−３９２７
【非特許文献３】Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．、２００７年、第９巻、ｐ．４２９９−４３０２
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、第６１巻、ｐ．６６５２−６６５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
弱塩基性条件下での水酸基のアルキル化により、多様な官能基を有するエーテルを収率よく簡便に合成する方法の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意研究した結果、無機塩を用いることにより、無溶媒中、弱塩基性条件下でエーテルを製造する簡便な方法を見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。また、本発明者は、当該方法がエステルの製造にも適用可能であることを発見し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］無機塩の存在下、水酸基を有する化合物とアルキル化剤とを、無溶媒下でまたは水酸基を有する化合物に対して５０当量未満の溶媒中で反応させることを特徴とする、エーテルまたはエステルの製造方法；
［２］水酸基を有する化合物が、式：
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、上記［１］記載の製造方法；
［３］水酸基を有する化合物が、式：
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、上記［２］記載の製造方法；
［４］水酸基を有する化合物が、式：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、上記［２］記載の製造方法；
［５］アルキル化剤が、式：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子またはトシラート基を示す。）
で表される化合物である、上記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の製造方法；
［６］無機塩がリン酸塩である、上記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の製造方法；
等に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、極めて簡便かつ安全な操作により、高収率でエーテルまたはエステルを製造する方法を提供することができる。本発明の製造方法は、弱塩基性の反応条件であるため、多様な官能基を有する化合物に適用可能であり、汎用性が高い。また、無溶媒下または少量の溶媒中で反応が進行し、一般的に過剰な反応試薬を用いる必要がないため、経済的に有利である。さらに、クロマトグラフ法などで分離する必要のある副生物がほとんど発生しないため、精製操作が容易であるという利点も有する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の方法で用いられる「水酸基を有する化合物」としては、化合物中に少なくとも１個の水酸基を有する限り特に限定されず、例えば、アルコール、カルボン酸などが挙げられる。該「水酸基を有する化合物」は、好ましくは、式：
【００１７】
【化５】
【００１８】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である。
【００１９】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基等のＣ１−２０アルキル基などが挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
【００２０】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」とは、炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等のＣ２−２０アルケニル基が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基である。
【００２１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキニル基」の「アルキニル基」とは、炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ有する、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等のＣ２−２０アルキニル基が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−６アルキニル基である。
【００２２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」とは、環状の飽和または部分不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［３．２．２］ノニル基、ビシクロ［３．３．１］ノニル基、ビシクロ［４．２．１］ノニル基、ビシクロ［４．３．１］デシル基、アダマンチル基等のＣ３−２０シクロアルキル基が挙げられる。好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基である。
【００２３】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、アセナフチレニル基、ビフェニリル基等のＣ６−１４アリール基が挙げられる。
【００２４】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」、および「置換されていてもよいアルキニル基」の「アルキル基」、「アルケニル基」および「アルキニル基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、
(i) 水酸基、
(ii) ハロゲン原子、
(iii) 置換されていてもよいアリール基、
(iv) シアノ基、
(v) ニトロ基、
(vi) アルコキシ基、
(vii) アリールカルボニルオキシ基、
(viii) アルキルカルボニル基、
(ix) アルコキシカルボニル基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００２５】
ここで、置換基としての「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられ、塩素原子が好ましい。
【００２６】
ここで、置換基としての「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」と同様のものが挙げられる。該「置換されていてもよいアリール基」は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）であり、より好ましくは、１〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等；好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）であり、特に好ましくは、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）である。
【００２７】
ここで、置換基としての「アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−６アルコキシ基等が挙げられ、好ましくは、メトキシ基である。
【００２８】
ここで、置換基としての「アリールカルボニルオキシ基」としては、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、フェナントリルカルボニルオキシ基、アセナフチレニルカルボニルオキシ基、ビフェニリルカルボニルオキシ基等のＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、ベンゾイルオキシ基である。
【００２９】
ここで、置換基としての「アルキルカルボニル基」としては、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等のＣ１−６アルキル−カルボニル基等が挙げられ、好ましくは、アセチル基である。
【００３０】
ここで、置換基としての「アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−メチルブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基等が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル基である。
【００３１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」および「置換されていてもよいアリール基」の「シクロアルキル基」および「アリール基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、
(i) 水酸基、
(ii) ハロゲン原子、
(iii) 置換されていてもよいアリール基、
(iv) シアノ基、
(v) ニトロ基、
(vi) アルコキシ基、
(vii) アリールカルボニルオキシ基、
(viii) アルキルカルボニル基、
(ix) アルコキシカルボニル基、
(x) アルキル基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００３２】
ここで、置換基としての「ハロゲン原子」、「置換されていてもよいアリール基」、「アルコキシ基」、「アリールカルボニルオキシ基」、「アルキルカルボニル基」および「アルコキシカルボニル基」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」、および「置換されていてもよいアルキニル基」の「アルキル基」、「アルケニル基」および「アルキニル基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。
【００３３】
ここで、置換基としての「アルキル基」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様のものが挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、イソプロピル基である。
【００３４】
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいアリール基であり、より好ましくは、（１）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）、シアノ基、およびＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（好ましくは、ベンゾイルオキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくは、エチル基、プロピル基）、（２）Ｃ３−２０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基、より好ましくは、シクロヘキシル基）、（３）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）である。
【００３５】
特に、式：
【００３６】
【化６】
【００３７】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
【００３８】
で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいアリール基であり、より好ましくは、（１）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）、シアノ基、およびＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（好ましくは、ベンゾイルオキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくは、エチル基）、（２）Ｃ３−２０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基、より好ましくは、シクロヘキシル基）、（３）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）である。
【００３９】
特に、式：
【００４０】
【化７】
【００４１】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
【００４２】
で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−２０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくは、プロピル基）である。
【００４３】
本発明の方法で用いられる「アルキル化剤」は、上記「水酸基を有する化合物」における水酸基をアルキル化し得る限り特に限定されず、例えば、アルキルハロゲン化物、アルキルトシレートなどが挙げられる。該「アルキルハロゲン化物」は、第２級ハロゲン化物、第２級アルキルトシラート等であってもよく、例えば、式：
【００４４】
【化８】
【００４５】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子またはトシラート基を示す。）
で表される化合物である。
【００４６】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基等のＣ１−２０アルキル基などが挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
【００４７】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、置換されていてもよいアリール基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４８】
ここで、置換基としての「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」と同様のものが挙げられる。該「置換されていてもよいアリール基」は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）であり、より好ましくは、１〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等；好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）である。
【００４９】
Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基であり、より好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基であり、さらに好ましくは、１〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくは、メチル基、エチル基）であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−フェニルエチル基である。
特に、式：
【００５０】
【化９】
【００５１】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
【００５２】
で表される化合物との反応においては、Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいベンジル基であり、より好ましくは、１〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいベンジル基であり、特に好ましくは、ベンジル基、パラメトキシベンジル基である。
【００５３】
Ｘで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００５４】
該「アルキル化剤」は、好ましくは、ベンジルブロミド、パラメトキシベンジルクロリド、（１−ブロモエチル）ベンゼン、（２−ヨードエチル）ベンゼン、２−プロペニルブロミド、１−メチル−２−プロペニルブロミド、３−フェニル−２−プロペニルブロミド、メチルトシラート、エチルトシラート、２−フェニルエチルトシラート等である。
特に、式：
【００５５】
【化１０】
【００５６】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
【００５７】
で表される化合物との反応においては、該「アルキル化剤」は、好ましくは、ベンジルブロミド、パラメトキシベンジルクロリド等であり、より好ましくは、パラメトキシベンジルクロリドである。
【００５８】
本発明の方法で用いられる「無機塩」としては、上記「アルキル化剤」と反応しない、あるいは相対的に反応が遅い無機塩であれば特に限定されず、例えば、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三カリウム、ピロリン酸四カリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム等のリン酸塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等の炭酸塩等が挙げられる。好ましくはリン酸塩であり、より好ましくはリン酸三カリウム、ピロリン酸四カリウムである。
別の態様において、「無機塩」は、好ましくは、リン酸三カリウム、ピロリン酸四カリウム、炭酸カリウムである。
【００５９】
本反応は、無溶媒下または少量の溶媒中で進行する。本反応に用いられ得る溶媒としては、ジメチルホルムアミド、１，２−ジクロロベンゼン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等が挙げられる。
本反応に用いられる溶媒の量は、基質である「水酸基を有する化合物」に対して、５０当量未満である。好ましくは、１０当量未満である。
本反応は、溶媒を必要としないため経済的に有利であるばかりか、無溶媒下で行うことにより、反応の促進または高収率化が可能となる。従って、本反応は無溶媒下で行うことが好ましい。
【００６０】
本発明の方法では、上記「水酸基を有する化合物」、「アルキル化剤」および「無機塩」を混合することにより、水酸基を有する化合物中の水酸基がアルキル化されたエーテルまたはエステルを得ることができる。
例えば、水酸基を有する化合物として、式：
【００６１】
【化１１】
【００６２】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
で表される化合物を用い、アルキル化剤として、式：
【００６３】
【化１２】
【００６４】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
で表される化合物を用いる場合、これらを無機塩と共に混合することにより、式：
【００６５】
【化１３】
【００６６】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
で表されるエーテルまたはエステルを得ることができる。
【００６７】
本反応の反応温度は、通常８０℃以上、好ましくは１２０〜１５０℃である。
本反応の反応時間は、通常３０分〜１６時間、好ましくは２．５時間である。
【００６８】
本発明の方法に用いられる水酸基を有する化合物：アルキル化剤：無機塩のモル比は、例えば、１．０：１．０〜２．０：０．５〜２．０であり、１．０：１．１：１．０とすることが好ましい。これらの化合物をこのような比率で混合することにより、定量的にカップリング反応を進行させることが可能である。なお、反応によっては、アルキル化剤をより過剰に加えたほうが有利な場合もある。
【００６９】
本発明の方法では、反応系中にヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等を添加することにより、反応を促進することが可能である。このようなヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等の使用量は、基質である「水酸基を有する化合物」に対して、通常、０．０５〜１．５当量、好ましくは０．１〜０．２当量である。
【００７０】
本発明の方法で得られたエーテルまたはエステルは、自体公知の精製手段により単離・精製することが可能である。例えば、濾過により、または弱酸水で処理することにより無機塩を除去することが可能である。また、例えば、過剰なアルキル化剤がパラメトキシベンジルクロリドである場合は、１０％硫酸水素ナトリウム水で処理することにより単離が可能である。
【００７１】
本発明の方法に用いられる水酸基を有する化合物において、水酸基が複数存在する場合には、酸性度が高い水酸基が優先的に反応する傾向があり、例えば、フェノール性水酸基＞アルコール性水酸基の順である。従って、各水酸基を順次選択的に反応させることにより、目的のエーテルを高収率で合成することが可能となる。
【実施例】
【００７２】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下、特に記載しない限り、「当量」は「モル当量」を意味し、「％」は「重量％」を意味する。「収率ａ）」は単離収率を示し、「収率ｂ）」は、ＨＰＬＣにより測定された収率を示す。
【００７３】
実施例１
【００７４】
【化１４】
【００７５】
窒素雰囲気下、２−フェニルエタノール（１ｍｍｏｌ）、パラメトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）（１．１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備えた反応容器に入れた。混合物を１５０℃の浴槽で２．５時間還流した。反応混合物に、酢酸エチル（５ｍＬ）および１０％硫酸水素ナトリウム水を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、さらに精製を行い、１−メトキシ−４−（フェネトキシメチル）ベンゼン（以下、化合物Ａと称する）を得た（収率ａ）：９８％）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 2.94(2H, t, J=7.2Hz), 3.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.79(3H, s), 4.45(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(7H, m).
【００７６】
実施例２
リン酸三カリウムの代わりに炭酸カリウムを用いた以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：８２％）。
【００７７】
実施例１と同様の方法により、以下の実施例３〜１１の化合物を得た。
【００７８】
実施例３
【００７９】
【化１５】
【００８０】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.10-1.35(5H, m), 1.44-1.56(1H, m), 1.62-1.76(2H, m), 1.82-1.95(2H, m), 2.78(2H, t, J=7.4Hz), 3.23(1H, td, J=8.8, 3.8Hz), 3.65(2H, t, 7.4Hz), 5.28(2H, s), 7.14-7.32(5H, m).
【００８１】
実施例４
【００８２】
【化１６】
【００８３】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.48(10H, m), 3.32(1H, sep, J=3.9Hz), 3.77(3H, s), 4.46(2H, s), 6.84(H, d, J=9.0Hz), 7.25(2H, d, J=9.0Hz).
【００８４】
実施例５
【００８５】
【化１７】
【００８６】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.83(2H, quintet, J=6.3Hz), 1.935(1H, t, J=2.7Hz), 2.32(2H, m), 3.57(3H, t, J=6.0Hz), 4.52(2H, s), 7.34(5H, m).
【００８７】
実施例６
【００８８】
【化１８】
【００８９】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.59-1.74(2H, m), 2.31(2H, t, 7.5Hz), 3.81(3H, s), 5.05(2H, s), 6.88(2H, d, 9.0Hz), 7.28(2H, d, 9.0Hz).
【００９０】
実施例７
【００９１】
【化１９】
【００９２】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 2.61(2H, t, J=6.3Hz), 3.65(2H, t, J=6.3Hz), 3.80(3H, s), 4.51(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(2H, d, J=8.7Hz).
【００９３】
実施例８
【００９４】
【化２０】
【００９５】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 2.89(3H, t, J=7.1Hz), 3.36(3H, s), 3.61(2H, t, 7.1Hz), 7.19-7.32(5H, m).
【００９６】
実施例９
【００９７】
【化２１】
【００９８】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 2.89(2H, t, 7.4Hz), 3.50(2H, q, 6.9Hz), 3.63(2H, t, 7.4Hz), 7.17-7.31(5H, m).
【００９９】
実施例１０
【０１００】
【化２２】
【０１０１】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 3.44(3H, s), 3.72-3.76(2H, m), 4.47-4.50(2H, m), 3.63(2H, t, 7.4Hz), 7.42-7.47(2H, m), 7.54-7.59(1H, m), 8.06-8.09(2H, m).
【０１０２】
実施例１１
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.24(3H, t, 7.0Hz), 3.59(2H, q, 6.9Hz), 3.76-3.79(2H, m), 4.46-4.49(2H, m), 7.42-7.47(2H, m), 7.54-7.59(1H, m), 8.06-8.08(2H, m).
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明の製造方法によれば、極めて簡便かつ安全な操作により、医薬、農薬およびそれらの中間体などの製造に利用可能な多様な官能基を有するエーテルまたはエステルを高収率で製造することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無機塩の存在下、水酸基を有する化合物とアルキル化剤とを、無溶媒下でまたは水酸基を有する化合物に対して５０当量未満の溶媒中で反応させることを特徴とする、エーテルまたはエステルの製造方法。
【請求項２】
水酸基を有する化合物が、式：
【化１】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
水酸基を有する化合物が、式：
【化２】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
水酸基を有する化合物が、式：
【化３】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、請求項２記載の製造方法。
【請求項５】
アルキル化剤が、式：
【化４】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子またはトシラート基を示す。）
で表される化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
無機塩がリン酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１】
無機塩の存在下、水酸基を有する化合物とアルキル化剤とを、無溶媒下でまたは水酸基を有する化合物に対して５０当量未満の溶媒中で反応させることを特徴とする、エーテルまたはエステルの製造方法。
【請求項２】
水酸基を有する化合物が、式：
【化１】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
水酸基を有する化合物が、式：
【化２】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
水酸基を有する化合物が、式：
【化３】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される化合物である、請求項２記載の製造方法。
【請求項５】
アルキル化剤が、式：
【化４】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子またはトシラート基を示す。）
で表される化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
無機塩がリン酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−２０１６７１（Ｐ２０１２−２０１６７１Ａ）
【公開日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−７０６７４（Ｐ２０１１−７０６７４）
【出願日】平成２３年３月２８日（２０１１．３．２８）
【出願人】（５０４２０５５２１）国立大学法人 長崎大学 (226)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月２８日（２０１１．３．２８）
【出願人】（５０４２０５５２１）国立大学法人 長崎大学 (226)
【Ｆターム（参考）】
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