オキサゾリジノン誘導体含有眼局所投与用組成物
【課題】アレルギー性眼疾患および眼炎症の治療のための眼局所投与用組成物を提供する。
【解決手段】５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患および眼炎症の治療のための眼局所投与用組成物。
【解決手段】５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患および眼炎症の治療のための眼局所投与用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する眼局所投与用組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療のための眼局所投与用組成物および眼炎症治療のための眼局所投与用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
次の式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表され、化学名が（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン（一般名：メソプラム）である化合物を包含するオキサゾリジノン誘導体が知られている（例えば、特許文献１〜３参照）。５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは、フォスフォジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害作用を有する抗アレルギー剤として知られ、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などのアレルギー疾患に対して有効である。
【０００５】
しかし、５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンがアレルギー性眼疾患治療のための眼局所投与用組成物および眼炎症治療のための眼局所投与用組成物として、有用であることは知られていない。
【０００６】
眼局所投与によってアレルギー性眼疾患または炎症性眼疾患に有効であるためには、薬物が患部に到達し、かつその部位に必要濃度で必要な時間滞留しなければならない。また、眼局所投与するのであるから、眼刺激が全くないか、または眼刺激が使用に耐えられる程度に軽微であることが必要である。
【０００７】
【特許文献１】特開平７−６１９７８号公報
【特許文献２】特公平７−４２２２９号公報
【特許文献３】特表平１１−５１３６９３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療のための眼局所投与用組成物および眼炎症治療のための眼局所投与用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは種々検討を重ねた結果、５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩が眼局所投与によりアレルギー性眼疾患治療および眼炎症治療に有用であることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は次のものを提供する。
（１）５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療の為の眼局所投与用組成物。
（２）５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、眼炎症治療の為の眼局所投与用組成物。
（３）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療の為の眼局所投与用組成物。
（４）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、眼炎症治療の為の眼局所投与用組成物。
（５）剤型が水溶液である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
（６）剤型が懸濁液である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
（７）剤型がエマルジョンである上記（１）〜（４）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
（８）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（３）〜（７）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
（９）剤型が眼軟膏剤である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
（１０）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｗ％で、上限濃度が１０．０ｗ／ｗ％の範囲から選択される上記（３）、（４）または（９）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、アレルギー性眼疾患および炎症性眼疾患治療のための眼局所投与用組成物を得ることができる。
【００１２】
したがって、本発明の眼局所投与用組成物は、例えば点眼液、懸濁点眼液、エマルジョンなどの水性液剤または眼軟膏剤として、アレルギー性結膜炎、春季カタルなどのアレルギー性眼疾患、ブドウ膜炎、眼瞼縁炎、涙小管炎、全眼球炎、術後眼内炎などの眼炎症などの治療に有利に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の眼局所投与用組成物に含有される本願化合物としては、ラセミ体、（Ｒ）体および（Ｓ）体が挙げられるが、特に（Ｒ）体が好ましい。
【００１４】
５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。
【００１５】
５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは、例えば前述の特開平７−６１９７８号公報および特表平１１−５１３６９３号公報記載の方法により製造することができる。
【００１６】
本発明の眼局所投与用組成物を点眼液、懸濁点眼液またはエマルジョンなどの水性液剤の剤型で用いる場合、例えば（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩の含有量は、通常、下限０．００１ｗ/ｖ％程度、好ましくは０．００５ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは０．０１ｗ/ｖ％程度、上限２．０ｗ/ｖ％程度、好ましくは０．５ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは０．１ｗ/ｖ％程度とする。使用目的、適応症状の程度に応じて適宜増減する。
【００１７】
本発明の眼局所投与用組成物を眼軟膏剤の剤型で用いる場合、例えば（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩の含有量は、通常、下限０．００１ｗ/ｗ％程度、好ましくは０．００５ｗ/ｗ％程度、更に好ましくは０．０１ｗ/ｗ％程度、上限１０．０ｗ/ｗ％程度、好ましくは２．０ｗ/ｗ％程度、更に好ましくは０．１ｗ/ｗ％程度とする。使用目的、適応症状の程度に応じて適宜増減する。
【００１８】
本発明の眼局所投与用組成物を点眼液、懸濁点眼液またはエマルジョンなどの水性液剤として用いる場合には、本発明の目的に反しない限り、通常用いられる等張化剤、緩衝剤、粘稠化剤、キレート剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、芳香剤等の各種添加剤を適宜添加してもよい。
【００１９】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、プロピレングリコールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アミノ酸などが挙げられる。粘稠化剤としては、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合燐酸ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムなどの第４級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、チメロサールなどが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸などが挙げられる。芳香剤としては、１−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油などが挙げられる。
【００２０】
本発明の眼局所投与用組成物に配合される上記各添加剤の濃度は、例えば等張化剤は浸透圧比が０．８〜１．２程度になる濃度に配合し、緩衝剤は０．０１〜２ｗ／ｖ％程度、粘稠化剤は０．１〜１０ｗ／ｖ％程度である。
【００２１】
本発明の眼局所投与用組成物を点眼液、懸濁点眼液またはエマルジョンなどの水性液剤として用いる場合、そのｐＨは、約３〜９程度、好ましくは約６〜８程度に調整される。
【００２２】
本発明の眼局所投与用組成物を眼軟膏剤として用いる場合、その眼軟膏基剤として、精製ラノリン、ワセリン、プラスチベース、流動パラフィンなどが適宜に用いられる。
【００２３】
本発明の眼局所投与用組成物においては、本発明の目的に反しない限り、その他の同種または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００２４】
本発明の眼局所投与用組成物は、自体公知の調製法、例えば、第１４改正日本薬局方、製剤総則の点眼剤などの液剤あるいは眼軟膏剤に記載された方法で製造することができる。
【００２５】
本発明の眼局所投与用組成物は、温血動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）に使用することができる。
【００２６】
本発明の眼局所投与用組成物の投与量は、例えば（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン０．１ｗ/ｖ％含有する本発明の点眼剤や懸濁液を成人に点眼する場合、１回１〜２滴を１日３〜６回点眼すればよい。適応症状の程度などにより、適宜投与回数を増減する。
【００２７】
本発明の眼局所投与用組成物を眼軟膏剤として用いる場合は、例えば（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン０．１ｗ/ｗ％含有する本発明の眼軟膏剤を成人に１日３〜６回投与すればよい。適応症状の程度などにより、適宜投与回数を増減する。
【実施例】
【００２８】
以下に、実験例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２９】
実験例１ 薬効試験
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンのケミカルメディエーターおよびアレルギー誘発による結膜好酸球浸潤に対する効果について試験した。
【００３０】
１）試験動物
SLC（静岡）から購入した300〜350gの雄性ハートレー（Hartley）モルモットを使用した。試験動物は12時間−光／闇サイクル下通常の動物ケージで飼育した。餌と水は自由摂取とした。
【００３１】
２）試験物質
各実験に用いられた試験物質は下記のとおりである。
ＬＴＤ４およびＰＡＦ惹起結膜好酸球湿潤モデルの為の試験物質
・0.5%（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン懸濁液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン0.5%を下記の基剤に懸濁させた（以下、本願懸濁液という）。
（基剤）
リン酸二水素ナトリウム二水和物 0.1 g
ポリソルベート８０ 0.5 g
塩化ナトリウム 0.9 g
水酸化ナトリウム 適量
蒸留水 全量100 mL
pH7.0
・1%ロリプラム（rolipram）（Sigma）
ロリプラムは上記基剤に1.0%懸濁させた。
・0.1%フルオロメトロン（オドメール0.1%点眼液、千寿製薬株式会社、以下同じ。）
・生理食塩液
【００３２】
抗原惹起アレルギー性結膜炎モデルの為の試験物質
(i)ステロイドとの比較
・0.5%（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン懸濁液
・0.1%ベタメタゾン（リンデロン液0.1%、塩野義製薬株式会社、以下同じ。）
・0.1%フルオロメトロン
・生理食塩液
【００３３】
(ii)ベタメタゾンとの比較
・0.05、0.1、0.25％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン溶液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン0.05、0.1、0.25％を下記の基剤に溶解した（以下、本願水溶液という）。
（基剤）
リン酸二水素ナトリウム二水和物 0.1 g
ポリソルベート８０ 0.5 g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 6.5 g
塩化ナトリウム 0.9 g
水酸化ナトリウム 適量
蒸留水 全量100 mL
pH7.0
・0.1%ベタメタゾン
・生理食塩液
【００３４】
３）試験モデル
(i)ＬＴＤ４およびＰＡＦによる結膜好酸球浸潤モデル
0.01%ロイコトリエンＤ４（LTD4）（Cayman）または0.1%血小板活性因子（PAF）（Sigma）10μLをモルモットの眼に適用した。メディエーター適用６時間後、試験動物を断頭堵殺し、結膜を直ちに切除した。薬剤の評価のため、各薬剤10μLをLTD4またはPAF適用1、0.5、0.25時間前に点眼した。対照群として生理食塩液を同様に点眼した。
【００３５】
結膜への好酸球浸潤は次のとおり決定した。0.1M燐酸塩緩衝食塩液中の0.5%α−臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（Hexadecyltrimethylammonium bromide:HTAB）５ｍＬを角膜サンプルに加えた。ホモジネート後、凍結と解凍を2回繰り返し、サンプルを10分間3000×gで遠心分離した。上澄み液20μLを96穴組織培養プレートの各穴に分配した。40μLのEPO基質溶液（5mM O−フェニレンジアミン二塩酸塩、0.005%過酸化水素、50mM Tris−HCl、pH8）を各穴に加え、5分後に40μLの8N−硫酸で反応を止めた。490nmで吸光度を測定した。
【００３６】
(ii)抗原惹起アレルギー性結膜炎モデル
モルモットの感作
10μgの卵白アルブミン（ovalbumin）（OA; Sigma）を30mgの水酸化アルミニウムと共に腹腔内注射してモルモットを感作させた。感作14日（1回目）および15日（2回目）後に10μLの1.5%OAを点眼することによりアレルギー性結膜炎を誘発した。試験物質は１回目及び２回目のアレルギー性結膜炎誘発の6、4、2、1および0.5時間前に点眼投与した。対照群には生理食塩水を薬剤処置群と同様に投与した。
【００３７】
Ａ）初期フェーズ反応（early phase response：ＥＰＲ）の評価
2回目の感作30分後に、結膜浮腫を観察し、7レベルで評価した。
０：なし（negative）
１：弱い（weak）
２：軽い（mild）
３：中程度（moderate）
４：強い（strong）
５：非常に強い（very strong）
６：最も強い（strongest）
【００３８】
Ｂ）後期フェーズ反応（late phase response：ＬＰＲ）の評価
2回目の感作における抗原適用6時間後に、モルモットを堵殺し、結膜を直ちに切除した。結膜は容易に切除された。
【００３９】
結膜への好酸球浸潤を好酸球中の細胞障害性蛋白である好酸球パーオキシダーゼ（Eosinophil peroxidase：ＥＰＯ)の活性を測定することにより評価した。すなわち、摘出した結膜にHTAB buffer (0.5% HTBA, 10mM リン酸緩衝生理食塩液(pH7.4))を1mL添加し、ハサミで結膜を細切した。さらにHTAB bufferを4mL添加し、撹拌した。細切した結膜は液体窒素と約37℃の湯浴で凍結融解する操作を2回繰り返し、3,000rpm（LC-120、ローターTS-7、トミー工業株式会社）で10分間遠心した上清を結膜中に浸潤した好酸球のEPO活性測定サンプルとした。
【００４０】
EPO活性測定サンプルをHTAB bufferで5倍に希釈した後、この希釈測定サンプルを96穴プレートに20μL分取した。これに使用直前に調製したAssay buffer (5mM o-フェニレンジアミン二塩酸塩（o-phenylenediamine dihydrochloride）, 0.005% 過酸化水素水, 50mM Tris-HCl緩衝液(pH8.0))を40μL添加し、25℃で5分間放置した。これに4M硫酸を40μL添加することにより反応を停止し、96ウェルマイクロプレートリーダー（Multiskan（登録商標）Multisoft, Labsystems）で492nmの吸光度を測定した。
【００４１】
４）試験結果
(i)ＬＴＤ４およびＰＡＦによる結膜好酸球浸潤モデル
図１より明らかなように、対照群の結膜中のEPO活性（好酸球浸潤の指標）はLTD4およびPAFで増加した。0.5%本願懸濁液は結膜のEPO活性増加を有意に抑制した。0.5%本願懸濁液の効果は0.1%ロリプラムおよび0.1%フルオロメトロンの効果より高かった。
【００４２】
(ii)抗原惹起アレルギー性結膜炎モデル
本願懸濁液とベタメタゾンおよびフルオロメトロンとの比較試験結果を図２に示した。
【００４３】
Ａ）ＥＰＲの評価
OA感作30分後、対照群の結膜浮腫を測定した。0.5%本願懸濁液は結膜浮腫を有意に抑制した。0.1%ベタメタゾン溶液は本願懸濁液と同様の抑制効果を示したが、統計的に有意ではなかった。0.1%フルオロメトロンは結膜浮腫を有意には抑制しなかった。
【００４４】
Ｂ）ＬＰＲの評価
OA感作6時間後、結膜のEPO活性を測定した。0.5%本願懸濁液は0.1%ベタメタゾンおよび0.1%フルオロメトロンよりも優れた効果を示し、EPO活性の増加を有意に抑制した。
【００４５】
本願水溶液とベタメタゾンとの比較試験結果を図３に示した。
【００４６】
Ａ）ＥＰＲの評価
本願水溶液の点眼により結膜浮腫は抑制された。0.05%、0.1%および0.25%の本願水溶液の抑制効果は0.1%ベタメタゾンよりも強いことがわかった。
【００４７】
Ｂ）ＬＰＲの評価
0.05%、0.1%および0.25%の本願水溶液は結膜におけるEPO活性の増加を有意に抑制し、0.05%、0.1%および0.25%の本願水溶液の抑制効果は0.1%ベタメタゾンよりも優れていた。
【００４８】
実施例１ 点眼液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.1 g
リン酸二水素ナトリウム二水和物 0.1 g
塩化ナトリウム 0.6 g
水酸化ナトリウム 適量
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 6.5 g
チメロサール 0.01 g
滅菌精製水 全量100 mL
pH7.0
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４９】
実施例２ 点眼液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.01 g
グルタミン酸ナトリウム 0.3 g
塩化ナトリウム 0.6 g
塩酸または水酸化ナトリウム 適量
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 6.5 g
塩化ベンザルコニウム 0.005 g
滅菌精製水 全量100 mL
pH5.0
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００５０】
実施例３ 点眼液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.1 g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 6.5 g
グルコン酸クロルヘキシジン 0.005 g
ホウ酸 1.25 g
ホウ砂 適量
滅菌精製水 全量100 mL
pH7.0
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００５１】
実施例４ 点眼液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.1 g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 6.5 g
グルコン酸クロルヘキシジン 0.01 g
ホウ酸 1.25 g
ホウ砂 適量
滅菌精製水 全量100 mL
pH7.0
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００５２】
実施例５ 懸濁点眼液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.5 g
リン酸二水素ナトリウム二水和物 0.1 g
ポリソルベート８０ 0.5 g
塩化ナトリウム 0.9 g
水酸化ナトリウム 適量
蒸留水 全量100 mL
pH7.0
以上の成分を用いて、常法により懸濁点眼液とする。
【００５３】
実施例６ 眼軟膏剤
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.1 g
流動パラフィン 1.0 g
白色ワセリン 全量100 g
以上の成分を用いて、常法により眼軟膏剤とする。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明の眼局所投与用組成物は、例えば点眼液、懸濁点眼液、エマルジョンまたは眼軟膏剤として、アレルギー性結膜炎、春季カタルなどのアレルギー性眼疾患、ブドウ膜炎、眼瞼縁炎、涙小管炎、全眼球炎、術後眼内炎などの眼炎症の治療に有利に用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】実験例１におけるＬＴＤ４およびＰＡＦ惹起結膜好酸球モデルに対する本願懸濁液、ロリプラムおよびフルオロメトロンの抑制効果を表す図である。縦軸は吸光度（４９０ｎｍ）を表す。ＲＰはロリプラムを示す。ＢＭはベタメタゾンを示す。各欄は平均値±標準誤差を示す。図中＊＊はコントロールに対する有意差（Ｐ＜０．０１）を示す（Dunnett’s test）。正常群以外の各群はｎ=４〜５、正常群はｎ＝２。
【図２】実験例１における抗原惹起結膜炎に対する本願懸濁液、ベタメタゾンおよびフルオロメトロンの抑制効果を表す図である。縦軸はスコアまたは吸光度（４９０ｎｍ）を表す。ＢＭはベタメタゾンを示す。ＦＭはフルオロメトロンを示す。各欄は平均値±標準誤差を示す。図中＊＊はコントロールに対する有意差（Ｐ＜０．０１）を示す（Dunnett’s test）。ｎ=７〜８。
【図３】実験例１における抗原惹起結膜炎に対する本願水溶液およびベタメタゾンの抑制効果を表す図である。縦軸はスコアまたは吸光度（４９０ｎｍ）を表す。ＢＭはベタメタゾンを示す。各欄は平均値±標準誤差を示す。図中＊＊はコントロールに対する有意差（Ｐ＜０．０１）を示す（Dunnett’s test）。ｎ=９〜１０。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する眼局所投与用組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療のための眼局所投与用組成物および眼炎症治療のための眼局所投与用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
次の式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表され、化学名が（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン（一般名：メソプラム）である化合物を包含するオキサゾリジノン誘導体が知られている（例えば、特許文献１〜３参照）。５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは、フォスフォジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害作用を有する抗アレルギー剤として知られ、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などのアレルギー疾患に対して有効である。
【０００５】
しかし、５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンがアレルギー性眼疾患治療のための眼局所投与用組成物および眼炎症治療のための眼局所投与用組成物として、有用であることは知られていない。
【０００６】
眼局所投与によってアレルギー性眼疾患または炎症性眼疾患に有効であるためには、薬物が患部に到達し、かつその部位に必要濃度で必要な時間滞留しなければならない。また、眼局所投与するのであるから、眼刺激が全くないか、または眼刺激が使用に耐えられる程度に軽微であることが必要である。
【０００７】
【特許文献１】特開平７−６１９７８号公報
【特許文献２】特公平７−４２２２９号公報
【特許文献３】特表平１１−５１３６９３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療のための眼局所投与用組成物および眼炎症治療のための眼局所投与用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは種々検討を重ねた結果、５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩が眼局所投与によりアレルギー性眼疾患治療および眼炎症治療に有用であることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は次のものを提供する。
（１）５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療の為の眼局所投与用組成物。
（２）５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、眼炎症治療の為の眼局所投与用組成物。
（３）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療の為の眼局所投与用組成物。
（４）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、眼炎症治療の為の眼局所投与用組成物。
（５）剤型が水溶液である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
（６）剤型が懸濁液である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
（７）剤型がエマルジョンである上記（１）〜（４）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
（８）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（３）〜（７）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
（９）剤型が眼軟膏剤である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
（１０）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｗ％で、上限濃度が１０．０ｗ／ｗ％の範囲から選択される上記（３）、（４）または（９）のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、アレルギー性眼疾患および炎症性眼疾患治療のための眼局所投与用組成物を得ることができる。
【００１２】
したがって、本発明の眼局所投与用組成物は、例えば点眼液、懸濁点眼液、エマルジョンなどの水性液剤または眼軟膏剤として、アレルギー性結膜炎、春季カタルなどのアレルギー性眼疾患、ブドウ膜炎、眼瞼縁炎、涙小管炎、全眼球炎、術後眼内炎などの眼炎症などの治療に有利に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の眼局所投与用組成物に含有される本願化合物としては、ラセミ体、（Ｒ）体および（Ｓ）体が挙げられるが、特に（Ｒ）体が好ましい。
【００１４】
５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。
【００１５】
５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは、例えば前述の特開平７−６１９７８号公報および特表平１１−５１３６９３号公報記載の方法により製造することができる。
【００１６】
本発明の眼局所投与用組成物を点眼液、懸濁点眼液またはエマルジョンなどの水性液剤の剤型で用いる場合、例えば（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩の含有量は、通常、下限０．００１ｗ/ｖ％程度、好ましくは０．００５ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは０．０１ｗ/ｖ％程度、上限２．０ｗ/ｖ％程度、好ましくは０．５ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは０．１ｗ/ｖ％程度とする。使用目的、適応症状の程度に応じて適宜増減する。
【００１７】
本発明の眼局所投与用組成物を眼軟膏剤の剤型で用いる場合、例えば（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩の含有量は、通常、下限０．００１ｗ/ｗ％程度、好ましくは０．００５ｗ/ｗ％程度、更に好ましくは０．０１ｗ/ｗ％程度、上限１０．０ｗ/ｗ％程度、好ましくは２．０ｗ/ｗ％程度、更に好ましくは０．１ｗ/ｗ％程度とする。使用目的、適応症状の程度に応じて適宜増減する。
【００１８】
本発明の眼局所投与用組成物を点眼液、懸濁点眼液またはエマルジョンなどの水性液剤として用いる場合には、本発明の目的に反しない限り、通常用いられる等張化剤、緩衝剤、粘稠化剤、キレート剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、芳香剤等の各種添加剤を適宜添加してもよい。
【００１９】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、プロピレングリコールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アミノ酸などが挙げられる。粘稠化剤としては、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合燐酸ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムなどの第４級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、チメロサールなどが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸などが挙げられる。芳香剤としては、１−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油などが挙げられる。
【００２０】
本発明の眼局所投与用組成物に配合される上記各添加剤の濃度は、例えば等張化剤は浸透圧比が０．８〜１．２程度になる濃度に配合し、緩衝剤は０．０１〜２ｗ／ｖ％程度、粘稠化剤は０．１〜１０ｗ／ｖ％程度である。
【００２１】
本発明の眼局所投与用組成物を点眼液、懸濁点眼液またはエマルジョンなどの水性液剤として用いる場合、そのｐＨは、約３〜９程度、好ましくは約６〜８程度に調整される。
【００２２】
本発明の眼局所投与用組成物を眼軟膏剤として用いる場合、その眼軟膏基剤として、精製ラノリン、ワセリン、プラスチベース、流動パラフィンなどが適宜に用いられる。
【００２３】
本発明の眼局所投与用組成物においては、本発明の目的に反しない限り、その他の同種または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００２４】
本発明の眼局所投与用組成物は、自体公知の調製法、例えば、第１４改正日本薬局方、製剤総則の点眼剤などの液剤あるいは眼軟膏剤に記載された方法で製造することができる。
【００２５】
本発明の眼局所投与用組成物は、温血動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）に使用することができる。
【００２６】
本発明の眼局所投与用組成物の投与量は、例えば（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン０．１ｗ/ｖ％含有する本発明の点眼剤や懸濁液を成人に点眼する場合、１回１〜２滴を１日３〜６回点眼すればよい。適応症状の程度などにより、適宜投与回数を増減する。
【００２７】
本発明の眼局所投与用組成物を眼軟膏剤として用いる場合は、例えば（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン０．１ｗ/ｗ％含有する本発明の眼軟膏剤を成人に１日３〜６回投与すればよい。適応症状の程度などにより、適宜投与回数を増減する。
【実施例】
【００２８】
以下に、実験例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２９】
実験例１ 薬効試験
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンのケミカルメディエーターおよびアレルギー誘発による結膜好酸球浸潤に対する効果について試験した。
【００３０】
１）試験動物
SLC（静岡）から購入した300〜350gの雄性ハートレー（Hartley）モルモットを使用した。試験動物は12時間−光／闇サイクル下通常の動物ケージで飼育した。餌と水は自由摂取とした。
【００３１】
２）試験物質
各実験に用いられた試験物質は下記のとおりである。
ＬＴＤ４およびＰＡＦ惹起結膜好酸球湿潤モデルの為の試験物質
・0.5%（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン懸濁液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン0.5%を下記の基剤に懸濁させた（以下、本願懸濁液という）。
（基剤）
リン酸二水素ナトリウム二水和物 0.1 g
ポリソルベート８０ 0.5 g
塩化ナトリウム 0.9 g
水酸化ナトリウム 適量
蒸留水 全量100 mL
pH7.0
・1%ロリプラム（rolipram）（Sigma）
ロリプラムは上記基剤に1.0%懸濁させた。
・0.1%フルオロメトロン（オドメール0.1%点眼液、千寿製薬株式会社、以下同じ。）
・生理食塩液
【００３２】
抗原惹起アレルギー性結膜炎モデルの為の試験物質
(i)ステロイドとの比較
・0.5%（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン懸濁液
・0.1%ベタメタゾン（リンデロン液0.1%、塩野義製薬株式会社、以下同じ。）
・0.1%フルオロメトロン
・生理食塩液
【００３３】
(ii)ベタメタゾンとの比較
・0.05、0.1、0.25％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン溶液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン0.05、0.1、0.25％を下記の基剤に溶解した（以下、本願水溶液という）。
（基剤）
リン酸二水素ナトリウム二水和物 0.1 g
ポリソルベート８０ 0.5 g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 6.5 g
塩化ナトリウム 0.9 g
水酸化ナトリウム 適量
蒸留水 全量100 mL
pH7.0
・0.1%ベタメタゾン
・生理食塩液
【００３４】
３）試験モデル
(i)ＬＴＤ４およびＰＡＦによる結膜好酸球浸潤モデル
0.01%ロイコトリエンＤ４（LTD4）（Cayman）または0.1%血小板活性因子（PAF）（Sigma）10μLをモルモットの眼に適用した。メディエーター適用６時間後、試験動物を断頭堵殺し、結膜を直ちに切除した。薬剤の評価のため、各薬剤10μLをLTD4またはPAF適用1、0.5、0.25時間前に点眼した。対照群として生理食塩液を同様に点眼した。
【００３５】
結膜への好酸球浸潤は次のとおり決定した。0.1M燐酸塩緩衝食塩液中の0.5%α−臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（Hexadecyltrimethylammonium bromide:HTAB）５ｍＬを角膜サンプルに加えた。ホモジネート後、凍結と解凍を2回繰り返し、サンプルを10分間3000×gで遠心分離した。上澄み液20μLを96穴組織培養プレートの各穴に分配した。40μLのEPO基質溶液（5mM O−フェニレンジアミン二塩酸塩、0.005%過酸化水素、50mM Tris−HCl、pH8）を各穴に加え、5分後に40μLの8N−硫酸で反応を止めた。490nmで吸光度を測定した。
【００３６】
(ii)抗原惹起アレルギー性結膜炎モデル
モルモットの感作
10μgの卵白アルブミン（ovalbumin）（OA; Sigma）を30mgの水酸化アルミニウムと共に腹腔内注射してモルモットを感作させた。感作14日（1回目）および15日（2回目）後に10μLの1.5%OAを点眼することによりアレルギー性結膜炎を誘発した。試験物質は１回目及び２回目のアレルギー性結膜炎誘発の6、4、2、1および0.5時間前に点眼投与した。対照群には生理食塩水を薬剤処置群と同様に投与した。
【００３７】
Ａ）初期フェーズ反応（early phase response：ＥＰＲ）の評価
2回目の感作30分後に、結膜浮腫を観察し、7レベルで評価した。
０：なし（negative）
１：弱い（weak）
２：軽い（mild）
３：中程度（moderate）
４：強い（strong）
５：非常に強い（very strong）
６：最も強い（strongest）
【００３８】
Ｂ）後期フェーズ反応（late phase response：ＬＰＲ）の評価
2回目の感作における抗原適用6時間後に、モルモットを堵殺し、結膜を直ちに切除した。結膜は容易に切除された。
【００３９】
結膜への好酸球浸潤を好酸球中の細胞障害性蛋白である好酸球パーオキシダーゼ（Eosinophil peroxidase：ＥＰＯ)の活性を測定することにより評価した。すなわち、摘出した結膜にHTAB buffer (0.5% HTBA, 10mM リン酸緩衝生理食塩液(pH7.4))を1mL添加し、ハサミで結膜を細切した。さらにHTAB bufferを4mL添加し、撹拌した。細切した結膜は液体窒素と約37℃の湯浴で凍結融解する操作を2回繰り返し、3,000rpm（LC-120、ローターTS-7、トミー工業株式会社）で10分間遠心した上清を結膜中に浸潤した好酸球のEPO活性測定サンプルとした。
【００４０】
EPO活性測定サンプルをHTAB bufferで5倍に希釈した後、この希釈測定サンプルを96穴プレートに20μL分取した。これに使用直前に調製したAssay buffer (5mM o-フェニレンジアミン二塩酸塩（o-phenylenediamine dihydrochloride）, 0.005% 過酸化水素水, 50mM Tris-HCl緩衝液(pH8.0))を40μL添加し、25℃で5分間放置した。これに4M硫酸を40μL添加することにより反応を停止し、96ウェルマイクロプレートリーダー（Multiskan（登録商標）Multisoft, Labsystems）で492nmの吸光度を測定した。
【００４１】
４）試験結果
(i)ＬＴＤ４およびＰＡＦによる結膜好酸球浸潤モデル
図１より明らかなように、対照群の結膜中のEPO活性（好酸球浸潤の指標）はLTD4およびPAFで増加した。0.5%本願懸濁液は結膜のEPO活性増加を有意に抑制した。0.5%本願懸濁液の効果は0.1%ロリプラムおよび0.1%フルオロメトロンの効果より高かった。
【００４２】
(ii)抗原惹起アレルギー性結膜炎モデル
本願懸濁液とベタメタゾンおよびフルオロメトロンとの比較試験結果を図２に示した。
【００４３】
Ａ）ＥＰＲの評価
OA感作30分後、対照群の結膜浮腫を測定した。0.5%本願懸濁液は結膜浮腫を有意に抑制した。0.1%ベタメタゾン溶液は本願懸濁液と同様の抑制効果を示したが、統計的に有意ではなかった。0.1%フルオロメトロンは結膜浮腫を有意には抑制しなかった。
【００４４】
Ｂ）ＬＰＲの評価
OA感作6時間後、結膜のEPO活性を測定した。0.5%本願懸濁液は0.1%ベタメタゾンおよび0.1%フルオロメトロンよりも優れた効果を示し、EPO活性の増加を有意に抑制した。
【００４５】
本願水溶液とベタメタゾンとの比較試験結果を図３に示した。
【００４６】
Ａ）ＥＰＲの評価
本願水溶液の点眼により結膜浮腫は抑制された。0.05%、0.1%および0.25%の本願水溶液の抑制効果は0.1%ベタメタゾンよりも強いことがわかった。
【００４７】
Ｂ）ＬＰＲの評価
0.05%、0.1%および0.25%の本願水溶液は結膜におけるEPO活性の増加を有意に抑制し、0.05%、0.1%および0.25%の本願水溶液の抑制効果は0.1%ベタメタゾンよりも優れていた。
【００４８】
実施例１ 点眼液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.1 g
リン酸二水素ナトリウム二水和物 0.1 g
塩化ナトリウム 0.6 g
水酸化ナトリウム 適量
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 6.5 g
チメロサール 0.01 g
滅菌精製水 全量100 mL
pH7.0
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４９】
実施例２ 点眼液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.01 g
グルタミン酸ナトリウム 0.3 g
塩化ナトリウム 0.6 g
塩酸または水酸化ナトリウム 適量
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 6.5 g
塩化ベンザルコニウム 0.005 g
滅菌精製水 全量100 mL
pH5.0
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００５０】
実施例３ 点眼液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.1 g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 6.5 g
グルコン酸クロルヘキシジン 0.005 g
ホウ酸 1.25 g
ホウ砂 適量
滅菌精製水 全量100 mL
pH7.0
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００５１】
実施例４ 点眼液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.1 g
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 6.5 g
グルコン酸クロルヘキシジン 0.01 g
ホウ酸 1.25 g
ホウ砂 適量
滅菌精製水 全量100 mL
pH7.0
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００５２】
実施例５ 懸濁点眼液
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.5 g
リン酸二水素ナトリウム二水和物 0.1 g
ポリソルベート８０ 0.5 g
塩化ナトリウム 0.9 g
水酸化ナトリウム 適量
蒸留水 全量100 mL
pH7.0
以上の成分を用いて、常法により懸濁点眼液とする。
【００５３】
実施例６ 眼軟膏剤
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン 0.1 g
流動パラフィン 1.0 g
白色ワセリン 全量100 g
以上の成分を用いて、常法により眼軟膏剤とする。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明の眼局所投与用組成物は、例えば点眼液、懸濁点眼液、エマルジョンまたは眼軟膏剤として、アレルギー性結膜炎、春季カタルなどのアレルギー性眼疾患、ブドウ膜炎、眼瞼縁炎、涙小管炎、全眼球炎、術後眼内炎などの眼炎症の治療に有利に用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】実験例１におけるＬＴＤ４およびＰＡＦ惹起結膜好酸球モデルに対する本願懸濁液、ロリプラムおよびフルオロメトロンの抑制効果を表す図である。縦軸は吸光度（４９０ｎｍ）を表す。ＲＰはロリプラムを示す。ＢＭはベタメタゾンを示す。各欄は平均値±標準誤差を示す。図中＊＊はコントロールに対する有意差（Ｐ＜０．０１）を示す（Dunnett’s test）。正常群以外の各群はｎ=４〜５、正常群はｎ＝２。
【図２】実験例１における抗原惹起結膜炎に対する本願懸濁液、ベタメタゾンおよびフルオロメトロンの抑制効果を表す図である。縦軸はスコアまたは吸光度（４９０ｎｍ）を表す。ＢＭはベタメタゾンを示す。ＦＭはフルオロメトロンを示す。各欄は平均値±標準誤差を示す。図中＊＊はコントロールに対する有意差（Ｐ＜０．０１）を示す（Dunnett’s test）。ｎ=７〜８。
【図３】実験例１における抗原惹起結膜炎に対する本願水溶液およびベタメタゾンの抑制効果を表す図である。縦軸はスコアまたは吸光度（４９０ｎｍ）を表す。ＢＭはベタメタゾンを示す。各欄は平均値±標準誤差を示す。図中＊＊はコントロールに対する有意差（Ｐ＜０．０１）を示す（Dunnett’s test）。ｎ=９〜１０。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療の為の眼局所投与用組成物。
【請求項２】
５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、眼炎症治療の為の眼局所投与用組成物。
【請求項３】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療の為の眼局所投与用組成物。
【請求項４】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、眼炎症治療の為の眼局所投与用組成物。
【請求項５】
剤型が水溶液である請求項１〜４のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【請求項６】
剤型が懸濁液である請求項１〜４のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【請求項７】
剤型がエマルジョンである請求項１〜４のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【請求項８】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項３〜７のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【請求項９】
剤型が眼軟膏剤である請求項１〜４のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【請求項１０】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｗ％で、上限濃度が１０．０ｗ／ｗ％の範囲から選択される請求項３、４または９のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【請求項１】
５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療の為の眼局所投与用組成物。
【請求項２】
５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、眼炎症治療の為の眼局所投与用組成物。
【請求項３】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、アレルギー性眼疾患治療の為の眼局所投与用組成物。
【請求項４】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する、眼炎症治療の為の眼局所投与用組成物。
【請求項５】
剤型が水溶液である請求項１〜４のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【請求項６】
剤型が懸濁液である請求項１〜４のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【請求項７】
剤型がエマルジョンである請求項１〜４のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【請求項８】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項３〜７のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【請求項９】
剤型が眼軟膏剤である請求項１〜４のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【請求項１０】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｗ％で、上限濃度が１０．０ｗ／ｗ％の範囲から選択される請求項３、４または９のいずれかに記載の眼局所投与用組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００６−１６９１１２（Ｐ２００６−１６９１１２Ａ）
【公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−１７８（Ｐ２００４−１７８）
【出願日】平成１６年１月５日（２００４．１．５）
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１月５日（２００４．１．５）
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
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