オキシトシン受容体アゴニスト
本発明は、オキシトシン受容体アゴニスト化合物、それを含む医薬組成物、そのような化合物の、とりわけ、腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安ならびに他の状態の治療用薬剤の製造のための使用、加えて、そのような化合物が投与される、そのような状態の治療方法に関する。この化合物は、明細書においてさらに定義される通り、一般式（Ｉ）によって表される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシトシン受容体アゴニスト化合物、それを含む医薬組成物、そのような化合物の、とりわけ、腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安ならびに他の状態の治療用薬剤の製造のための使用、加えて、そのような化合物が投与される、そのような状態の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペプチド性オキシトシン受容体アゴニストは、天然ホルモンオキシトシンおよびカルベトシンを含む。
【０００３】
【化１】
【０００４】
オキシトシンは、陣痛を誘発するために臨床的に使用される強力な子宮収縮剤であり、泌乳の開始および維持を強化することが示されている（Ｇｉｍｐｌら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、８１、（２００１）、６２９〜６８３；Ｒｕｉｓら、ＢＭＪ、２８３、（１９８１）、３４０〜３４２）。カルベトシン（１−デアミノ−１−カルバ−２−チロシン（Ｏ−メチル）−オキシトシン）も、子宮弛緩および出血多量の制御のために臨床的に使用される強力な子宮収縮剤である。さらなる研究は、オキシトシンアゴニストが、腹痛および腰痛（ｂａｃｋ ｐａｉｎ）を含む炎症および疼痛（Ｙａｎｇ、Ｓｐｉｎｅ、１９、（１９９４）、８６７〜７１）；男性（Ｌｉｄｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｋｏｐｓｙｃｈｉａｔ．、１０、（１９７７）、２１〜２５）および女性（Ａｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈｕｎｔら、ＢＭＪ、３０９（１９９４）、９２９）両方の性的機能不全；過敏性腸症候群（ＩＢＳ；Ｌｏｕｖｅｌら、Ｇｕｔ、３９、（１９９６）、７４１〜４７）、便秘および胃腸管閉塞（Ｏｈｌｓｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．、１７、（２００５）、６９７〜７０４）；自閉症（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．、２８、（２００８）、１９３〜９８）、ストレス（心的外傷後ストレス障害、ＰＴＳＤを含む；Ｐｉｔｍａｎら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４８、１０７〜１１７）、不安（不安障害を含む）および鬱病（Ｋｉｒｓｃｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２５（４９）、１１４８９〜９３；Ｗａｌｄｈｅｒｒら、ＰＮＡＳ、１０４、（２００７）、１６６８１〜８４）；外科失血、分娩後出血の制御（Ｆｕｊｉｍｏｔｏら、Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、８５、（２００６）、１３１０〜１４）、陣痛誘発および維持（Ｆｌａｍｍら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、７０、（１９８７）７０９〜１２）、創傷治癒および感染；乳腺炎および胎盤娩出；ならびに骨粗しょう症の治療に有用であることを示唆している。加えて、オキシトシンアゴニストは、がんおよび胎盤機能不全の両方の診断に有用であり得る。
【０００５】
ヒトオキシトシン受容体において十分な効力を持つ化合物を同定および開発するための取り組みが続けられている。オキシトシンの類似体が合成されている。そのような類似体は、Ｇｒｚｏｎｋａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２６、（１９８３）、５５５〜５５９およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２６、（１９８３）、１７８６〜１７８７において、ならびにＥｎｇｓｔｒｏｍら、Ｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３５５、（１９９８）、２０３〜２１０において記載されている。加えて、オキシトシン受容体におけるアンタゴニスト活性を持つオキシトシン類似体が、Ｆｒａｇｉａｄａｋｉら、Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（２００７）、７９９〜８０６において記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、強力な長時間作用性化合物を提供することができ、例えば、腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安、外科失血、がん診断、便秘、鬱病、不眠症、乳腺炎、ＯＢ診断（胎盤機能不全について）、骨粗しょう症、胎盤娩出、ならびに創傷治癒／炎症の治療において実行可能な代替案および／または改善を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物：
【０００８】
【化２】
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
ＷおよびＸは、ＣＨ2およびＳから独立に選択されるが、両方ともＣＨ2であることはなく、
Ａは、側鎖が５または６員の芳香族複素環で置換されているアラニン；チロシン；および、フェニル環が、例えばフェニル環の４位において、ハロゲン、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキルまたはアミノで置換されているフェニルアラニンから選択されるアミノ酸であり、
Ｂは、イソロイシン；およびα−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンから選択されるアミノ酸であり、
Ｃは、例えば側鎖の４位において、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲンまたはアジドで置換されていてもよいプロリン；および側鎖がヘテロ原子によって中断されて（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）いてもよく、この中断されていてもよい側鎖がＣ1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリンから選択されるアミノ酸であり、
Ｄは、ロイシン；ホモロイシン；イソロイシン；およびα−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンから選択されるアミノ酸であり、
Ｅは、グリシンおよびアザグリシンから選択されるアミノ酸であり、
但し、Ｃが４−ヒドロキシプロリンである場合には、Ａは、フェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニン、またはＣ1〜4アルキルヒドロキシのいずれかでなければならず、Ｃが４−ヒドロキシプロリンでありかつＡがフェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、ＢまたはＤのいずれかは、α−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンでなければならないか、あるいはＤはイソロイシンでなければならないことを条件とし、
さらに、Ａが、フェニル環がＣ1〜4アルキルまたはハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、Ｃは、プロリン、または側鎖がハロゲンで置換されているプロリンでなければならないことを条件とし、
さらに、Ａが、フェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、ＢまたはＤのいずれかは、α−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンでなければならないか、あるいはＤはイソロイシンでなければならないことを条件とする］
に関する。
【０００９】
上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ａは、４−ハロフェニルアラニン、例えばＣｐａ（４−クロロフェニルアラニン）；４−ブロモフェニルアラニンである、あるいは、式中、Ａは、側鎖が５または６員の芳香族複素環で置換されているアラニン、例えば、Ａｌａ（２−Ｆｕｒ）（２−フリルアラニン）、Ａｌａ（３−Ｆｕｒ）（３−フリルアラニン）；２−Ｔｈｉ（２−チエニルアラニン）；３−Ｔｈｉ（３−チエニルアラニン）；２−または３−ピロリルアラニン；２−、３−または４−ピリジルアラニン；２−、４−または５−イミダゾリルアラニン；２−、４−または５−チアゾリルアラニン；２−または５−チアジアゾリル；５−テトラゾリル等である］が、本発明において提供される。上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ａはチロシンであるか、あるいはＡは、フェニル環の４位においてＣ1〜4アルコキシ基またはアミノ基で置換されているフェニルアラニン、例えば、Ｔｙｒ（Ｍｅ）（４−メトキシフェニルアラニン）；４−エトキシフェニルアラニン；Ａｐｈ（４−アミノフェニルアラニン）；４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルアラニン等である］もまた本発明において提供される。上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ａは、フェニル環の４位においてＣ1〜4アルキルヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキルまたはハロで置換されているフェニルアラニン、例えば、Ｐｈｅ（４−Ｅｔ）（４−エチルフェニルアラニン）；４−メチルフェニルアラニン；Ｐｈｅ（４−ＣＨ2ＯＨ）（４−ヒドロキシメチルフェニルアラニン）；４−ヒドロキシエチルフェニルアラニン；Ｐｈｅ（Ｂｒ）（４−ブロモフェニルアラニン）；４−クロロフェニルアラニン；４−フルオロフェニルアラニン等である］もまた本発明において提供される。
【００１０】
上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ｂはイソロイシンであるか、または、Ｇｌｙ（ｃＰｅ）（シクロペンチルグリシン）、Ｇｌｙ（ｃＢｕ）（シクロブチルグリシン）、シクロヘキシルグリシン等、Ｃ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンである］が、本発明において提供される。
【００１１】
上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ｃは、プロリン環の４位においてヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロまたはアジド基で置換されていてもよいプロリン、例えば、Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）；Ｈｙｐ（Ｍｅ）（４−メトキシプロリン）；Ｐｒｏ（Ｆ）（４−フルオロプロリン）；Ｐｒｏ（Ｎ3）（４−アジドプロリン）等である］が、本発明において提供される。上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ｂは、プロリン環においてヘテロ原子で中断され、かつプロリン環をＣ1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリン、例えば、Ｔｈｚ（４−チアプロリン）またはＤｍｔ（５，５−ジメチルチアプロリン）等である］もまた、本発明において提供される。
【００１２】
上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ｄは、ロイシン、Ｈｏｌ（ホモロイシン）、イソロイシン、および、Ｇｌｙ（ｃＰｅ）（シクロペンチルグリシン）、Ｇｌｙ（ｃＢｕ）（シクロブチルグリシン）、シクロヘキシルグリシン等、Ｃ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンである］が、本発明において提供される。
【００１３】
上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、ＥはグリシンまたはＡｚＧｌｙ（アザグリシン）である］が、本発明において提供される。
【００１４】
医薬品としての使用のための、一般構造式Ｉによって上記で記載した化合物およびその特定の構造変異体もまた、本発明において提供される。活性成分としての治療有効量の少なくとも１種の上記で記載した化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と併せて含む医薬組成物もまた、本発明において提供される。
【００１５】
本発明の目的のために、下記の術語が使用される。
【００１６】
Ｃ1〜4アルキルは、該表現が、問題となっているアルキル鎖の結合部位ともその構造異性体とも関係していない場合、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−立体配置を含む１から４個までの炭素原子を有する置換基を意味する。
【００１７】
Ｃ4〜6シクロアルキルは、４から６個までの炭素原子を含有する炭素環系を意味する。該環系は、炭素原子間に不飽和結合を含有してもよく、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等を含み得る。
【００１８】
５員の芳香族複素環系は、５個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、ここで、１、２、３または４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される。そのような環系は、例えば、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル等であり得る。
【００１９】
６員の芳香族複素環系は、６個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、ここで、１、２、３または４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される。そのような環系は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等であり得る。
【００２０】
置換基部分は、例えば、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素）原子、およびアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、アルキルチオ（−Ｓ−アルキル）、アルキルヒドロキシ（−アルキル−ＯＨ）、アジド（Ｎ3）、アミノ（−ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素またはＣ1〜4アルキルであってよい）、または５もしくは６員の複素環式芳香族基であってよい。
【００２１】
薬学的に許容される塩の例は、酸付加塩、例えば、塩酸等のヒドロハロゲン酸、ならびに硫酸、リン酸および硝酸等の鉱酸、ならびに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸等の、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式のスルホン酸またはカルボン酸との反応によって形成される塩を含む。
【００２２】
特に、本明細書は、以下に開示するもの等の特に例示される化合物に関するが、これらに限定されない。
【００２３】
【化３−１】
【化３−２】
【化３−３】
または薬学的に許容されるその塩。
【００２４】
さらに、本発明は、医薬品としての使用のための上記で説明した化合物に関する。
【００２５】
したがって、本発明は、活性成分としての上記で説明した化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と併せて含む医薬組成物にも関する。
【００２６】
医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、局所、腹腔内、経鼻、口腔内、眼内、耳内、舌下もしくは皮下投与用に、または、例えば、エアゾールもしくは空気懸濁微粉末の形態で、気道を介する投与用に適合され得る。故に、該組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、微粒子剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤、経皮パッチ剤または坐剤の形態であってよい。
【００２７】
本発明による組成物は、上記で概説した化合物の２つ以上を含んでもよいことに留意すべきである。
【００２８】
本医薬組成物は、例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、保存剤、着色剤およびそれらの任意の混合物から選択される少なくとも１種のさらなる添加物を含んでもよい。そのようなおよび他の添加物の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」；Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、第３版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＵＳＡおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ＵＫ、２０００において見られる。
【００２９】
本医薬組成物は、例えば、皮下、静脈内または筋肉内投与用に適合され得る。該組成物は、好ましくはレシピエントの血液と等張の、本発明の化合物の滅菌水性調製物を含み得る。この水性調製物は、適切な分散剤または浸潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の方法に従って製剤化され得る。静脈内製剤ＤＵＲＡＴＯＣＩＮ（登録商標）（カルベトシン）は、本明細書において開示される発明化合物にも適用可能である適切な医薬製剤の例示である。水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液は、例示的な許容される賦形剤である。調製物は、リン酸ナトリウム、クエン酸、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール溶液、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびクロロブタノール等の添加剤も含み得る。
【００３０】
加えて、本発明は、腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安、外科失血、がん診断、便秘、鬱病、不眠症、乳腺炎、ＯＢ診断（胎盤機能不全について）、骨粗しょう症、胎盤娩出、ならびに創傷治癒／炎症等の１つまたは複数の医学的状態の治療のための、またはその治療用薬剤の製造のための、上記で概説した化合物の使用に関する。本明細書において、不安という用語は不安障害を含む。不安障害は、副次的適応症（ｓｕｂ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）である全般性不安障害、パニック障害、広場恐怖、恐怖症、社会不安障害、強迫神経障害、心的外傷後ストレス障害、および分離不安を含む。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安、外科失血、がん診断、便秘、鬱病、不眠症、乳腺炎、ＯＢ診断（胎盤機能不全について）、骨粗しょう症、胎盤娩出、ならびに創傷治癒／炎症の治療方法に関する。
【００３２】
本発明による化合物の典型的な投薬量は、広範囲内で変動し、各患者の個々のニーズおよび投与経路等の種々の要因によって決まることになる。当技術分野において通常の技術を有する医師であれば、目の前の状況に合わせて投薬量を最適化することができよう。
【００３３】
例えば、本発明の組成物が分娩後出血用（例えば、静脈内または筋肉内投与用）のものであれば、典型的な用量は、体重１ｋｇ当たり０．５から２００μｇの範囲内とすることができる。当業者または医師は、目の前の状況に適応させるために、この投薬量範囲および実用的な実施に関係する変形形態を考慮することができる。
【００３４】
さらなる例において、本発明の組成物は、例えば、過敏性腸症候群、泌乳促進および維持、または性的機能不全の治療のために、鼻腔内剤形として投与され得る。この例において、該組成物は、例えば１、２または３回分の小用量（例えばパフ（ｐｕｆｆｓ））に分割した投薬量で投与されてもよく、例えば、一方または両方の鼻孔に到達されてもよい。鼻腔内経路による投与の投薬量例は、体重１ｋｇ当たり０．０５〜１５．０μｇとすることができる。
【００３５】
さらなる例において、本発明の組成物は、例えば不安障害または鬱病を治療するための、皮下（ｓｃ）、鼻腔内または口腔内投与用のものであってよい。皮下（ｓｃ）または口腔内投与の投薬量例は、体重１ｋｇ当たり０．５〜１０００μｇである。投薬量は、例えば、必要に応じて日に何度でも、例えば１日１回または２回投与するためのものであってよい。
【００３６】
使用される略号は、
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕａ 酪酸
ＣＨ3ＣＮ アセトニトリル
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｈ 時間（複数可）
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ トリイソプロピルシラン
Ｔｒｔ トリチル［トリフェニルメチル、（Ｃ6Ｈ5）3Ｃ−］
である。
【００３７】
別段の指定がない限り、Ｌ−アミノ酸を使用し、従来のアミノ酸用語に準拠している。
【００３８】
実験（合成）
アミノ酸誘導体および樹脂（ｒｅｓｉｎ）は、商業的供給業者（Ｂａｃｈｅｍ、ＢｉｏＱｕａｄｒａｎｔ、ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＲＳＰ Ａｍｉｎｏ ＡｃｉｄｓおよびＳｙｎｔｈｅｔｅｃｈ）から購入した。Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｈｃｙ（ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−ＯＨは、文献［Ｐｒｏｃｈａｚｋａら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、５７、（１９９２）、１３３５、およびＷｉｓｎｉｅｗｓｋｉら、ＷＯ０３／０７２５９７］に従って合成した。他の化学物質および溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｋａおよびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから提供された。
【００３９】
本明細書における化合物は、Ｆｍｏｃ方法論を利用する固相ペプチド化学において、標準的な方法により合成した。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸のカップリングはすべて、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦで媒介した。Ｆｍｏｃ基の除去は、ＤＭＦ中２０％のピペリジンで実施した。
【００４０】
別段の定めがない限り、反応はすべて室温で実施した。上で引用した参考文献に加えて、下記の標準的な参考文献が、一般的な実験設定について、ならびに必要とされる出発材料および試薬の有用性について、さらなるガイダンスを提供する。
ＫａｔｅｓおよびＡｌｂｅｒｉｃｉｏ編、「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、２０００；
ＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ、「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８４；
Ｂｉｓｅｌｌｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９８）、２７３、２２４９８〜２２５０５；ならびに
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６３）、８５、２１４９〜２１５４。
【００４１】
合成されたペプチドの純度は、分析用逆相ＨＰＬＣによって決定できる。該ペプチドの構造的完全性（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）は、アミノ酸分析およびエレクトロスプレー質量分析を使用して確認できる。
【００４２】
別段の指定がない限り、アミノ酸カップリングはすべてＦｍｏｃ方法論に従った。
【００４３】
６位に導入されたアミノ酸誘導体は、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−Ｈｃｙ（ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）−ＯＨの１つであった。６位がＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨであるペプチド類似体は、Ｍｐａ（Ｔｒｔ）−ＯＨと樹脂に結合したオクタペプチド残基のＮ末端とのカップリングを必要とした。
【００４４】
リンクアミド樹脂支持体を使用して合成したペプチドを、Ｂｏｃ、トリチルおよびｔ−ブチル等の酸に不安定な保護基と一緒に、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ2Ｏ ９５／２．５／２．５（ｖ／ｖ／ｖ）溶液で樹脂から切断した。樹脂からの切断後、前記ペプチドを環化した。
【００４５】
ジスルフィド（環）形成を経由する直鎖状ノナペプチドの環化は、１０％ＴＦＡ（水溶液）に溶解した直鎖状ペプチドの、ヨウ素での酸化によって実現した。アミド結合形成を経由する直鎖状ノナペプチドの環化は、高希釈のＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦまたはＰｙＢＯＰ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦでの媒介によって実現した。
【００４６】
トリエチルアンモニウムリン酸緩衝液（水溶液）中での分取ＨＰＬＣによってペプチドを精製し、酢酸（水溶液）／アセトニトリル緩衝系で脱塩した。９７％を超える純度を持つ画分をプールし、凍結乾燥させた。
【００４７】
すべての合成において、分析用ＨＰＬＣは、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラムを使用するｗａｔｅｒｓ６００液体クロマトグラフにおいて、２ｍｌ／分の流速で実施した。分取ＨＰＬＣは、プレパック４７×３００ｍｍカートリッジを使用するＷａｔｅｒｓ２０００液体クロマトグラフにおいて、１００ｍｌ／分の流速で実施した。最終化合物分析は、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８、５μｍ、２．１×２５０ｍｍカラムを使用する１１００Ａｇｉｌｅｎｔ液体クロマトグラフにおいて、０．３ｍｌ／分の流速で実施した。質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ分光計で記録した。
【００４８】
合成をさらに例証するために、下記の詳細な例が提供される。
【００４９】
化合物７；カルバ−１−［Ｃｐａ2，Ｐｒｏ（４−Ｆ）7］ｄＯＴの調製：
使用したアミノ酸誘導体は、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ（４−Ｆ）−ＯＨ（ＢｉｏＱｕａｄｒａｎｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｐａ−ＯＨ（Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ）であった。製造業者が明記されていない誘導体は、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手したものである。Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）−ＯＨを上記の通りに合成した。
【００５０】
完全に保護されたペプチド樹脂は、０．５ｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）のテンタゲルリンクアミド樹脂（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から出発し、手作業により合成した。３倍過剰のアミノ酸誘導体とのＤＩＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦに媒介される単一カップリングを実施した。Ｆｍｏｃ基をＤＭＦ中２０％のピペリジンで除去した。固相合成が完了したら、樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ2Ｏ ９６／２．５／１．５（ｖ／ｖ／ｖ）溶液（３０ｍｌ）で１．５時間処理し、濾過除去した。濾液を真空濃縮し、粗製の直鎖状ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させた。沈殿物をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍｌ）およびＨＢＴＵ（５０ｍｇ）を、激しく撹拌した溶液に添加した。反応を分析用ＨＰＬＣによってモニターした。反応溶液を真空濃縮し、残渣をＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解した。混合物をＨＰＬＣカラムに注入し（ｌｏａｄｅｄ ｏｎｔｏ）、ｐＨ５．２のトリエチルアンモニウムリン酸緩衝液を使用して精製した。化合物をアセトニトリルの勾配で溶出した。９７％を超える純度を持つ画分をプールし、水（２倍量）で希釈し、２％ＡｃＯＨ（水溶液）で予め平衡させたカラムに注入した。所望の化合物をＣＨ3ＣＮの高速（３％／分）勾配で溶出した。所望の生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させた。５７．９ｍｇ（約４０％収率；出発樹脂の注入量（ｌｏａｄｉｎｇ）に基づく、およびペプチド含有量８５％と推定）の白色非晶質粉末が得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．４分、勾配：０．５分間５％Ｂ、０．５分以内５→４０％Ｂ、２０分にわたって４０→６０％Ｂ、および５分間１００％Ｂ、ｔ＝４０℃、溶媒Ａ ０．０１％ＴＦＡ（水溶液）、溶媒Ｂ ７０％ＣＨ3ＣＮ、０．０１％ＴＦＡ（水溶液）；純度：９９．６％；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：予測値１０１０．４、観測値１０１０．５。
【００５１】
化合物１２；カルバ−６−［Ｃｐａ2，Ｈｙｐ7，Ｇｌｙ（ｃＰｅ）8］ｄＯＴの調製：
使用したアミノ酸誘導体は、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（ｃＰｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、Ｆｍｏｃ−Ｈｃｙ（ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｐａ−ＯＨ（Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ）であった。製造業者が明記されていない誘導体は、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手した。Ｆｍｏｃ−Ｈｃｙ（ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−ＯＨは上記の通りに合成した。
【００５２】
完全に保護されたペプチド樹脂は、０．２ｇのテンタゲルリンク樹脂（０．０５ｍｍｏｌ、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から出発し、手作業により合成した。３倍過剰のアミノ酸誘導体とのＤＩＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦに媒介される単一カップリングを実施した。Ｆｍｏｃ基をＤＭＦ中２０％のピペリジンで除去した。固相合成が完了したら、樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ2Ｏ ９６／２．５／１．５（ｖ／ｖ／ｖ）溶液（２０ｍｌ）で１．５時間処理し、濾過除去した。濾液を真空濃縮し、粗製の直鎖状ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させた。沈殿物をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ）およびＨＢＴＵ（２０ｍｇ）を、激しく撹拌した溶液に添加した。反応を分析用ＨＰＬＣによってモニターした。反応溶液を真空濃縮し、残渣をＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解した。混合物をＨＰＬＣカラムに注入し、ｐＨ５．２のトリエチルアンモニウムリン酸緩衝液を使用して精製した。化合物をアセトニトリルの勾配で溶出した。９７％を超える純度を持つ画分をプールし、水（２倍量）で希釈し、２％ＡｃＯＨ（水溶液）で予め平衡させたカラムに注入した。所望の化合物を高速（３％／分）勾配で溶出した。所望の生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させた。
【００５３】
４０．０ｍｇ（約６６％収率；出発樹脂の注入量に基づく、およびペプチド含有量８５％と推定）の白色非晶質粉末が得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．８分、勾配：０．５分間５％Ｂ、０．５分以内５→４０％Ｂ、２０分にわたって４０→６０％Ｂ、および５分間１００％Ｂ、ｔ＝４０℃、溶媒Ａ ０．０１％ＴＦＡ（水溶液）、溶媒Ｂ ７０％ＣＨ3ＣＮ、０．０１％ＴＦＡ（水溶液）；純度：１００．０％；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：予測値１０２０．５、観測値１０２０．１。
【００５４】
化合物２０；［ＡｚＧｌｙ9］ｄＯＴの調製：
化合物は、完全に保護されたＮ末端ヘプタペプチドカルボン酸およびＣ末端ジペプチドＨ−Ｌｅｕ−ＡｚＧｌｙ−ＮＨ2のフラグメント縮合によって得られた。使用したアミノ酸誘導体は、ヘプタペプチドにはＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨおよびＭｐａ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ならびにＣ末端ジペプチドにはＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（Ｂａｃｈｅｍ）であった。製造業者が明記されていない誘導体は、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手した。
【００５５】
完全に保護されたヘプタペプチド樹脂は、１．５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＨ−Ｐｒｏ−２−ＣｌＴｒｔ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）から出発し、手作業により合成した。３倍過剰のアミノ酸誘導体とのＤＩＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦに媒介される単一カップリングを実施した。Ｆｍｏｃ基をＤＭＦ中２０％のピペリジンで除去した。保護された（１〜７）ペプチドを、３０％ＨＦＩＰ／ＤＣＭ（６０ｍｌ）で１．５時間、樹脂から切断した。溶媒を蒸発させ、生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、それ以上精製することなくその後のフラグメント縮合において使用した。Ｃ末端ジペプチドは、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨの、ＤＣＣ／ＤＣＭ／ＤＩＰＥＡによって媒介されるセミカルバジド（Ｈ2Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2・ＨＣｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とのカップリングにより、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＡｚＧｌｙ−ＮＨ2として合成した。ジペプチド（０．４６ｇ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（４０ｍｌ）で１時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のヘプタペプチド（１．６７ｇ）の溶液、続いてＤＩＰＥＡ（３ｍｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．５４６ｇ）を添加した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＴＩＳ／ＴＦＡ ９８／２（ｖ／ｖ）カクテル（５０ｍｌ）で１時間処理した。反応混合物を真空濃縮し、粗製の直鎖状ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させた。沈殿物を未希釈のＴＦＡ（５０ｍｌ）に溶解し、磁気撹拌した５％アセトニトリル水溶液（５００ｍｌ）に注ぎ、メタノール中０．１ＭのＩ2を黄色が持続するまで添加することによってペプチドを酸化させた。過剰のヨウ素を固体アスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で還元し、濃アンモニア（水溶液）を添加することによって溶液のｐＨを約４に調整した。混合物をＨＰＬＣカラムに注入し、ｐＨ５．２のトリエチルアンモニウムリン酸緩衝液を使用して精製した。化合物をアセトニトリルの勾配で溶出した。９７％を超える純度を持つ画分をプールし、水（２倍量）で希釈し、２％ＡｃＯＨ（水溶液）で予め平衡させたカラムに注入した。所望の化合物をアセトニトリルの高速（３％／分）勾配で溶出した。所望の生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させた。４１１．９ｍｇ（約３９％収率；使用したＮ末端ヘプタペプチドの量に基づき、およびペプチド含有量８５％と推定）の白色非晶質粉末が得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．３分、勾配：１分以内０→２０％Ｂ、２０分にわたって２０→４０％Ｂ、および５分間１００％Ｂ、ｔ＝４０℃、溶媒Ａ ０．０１％ＴＦＡ（水溶液）、溶媒Ｂ ７０％ＣＨ3ＣＮ、０．０１％ＴＦＡ（水溶液）；純度：１００．０％；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：予測値９９３．４、観測値９９３．２。
【００５６】
他の化合物は、これらの合成手順の類似の変形形態によって調製した。
【００５７】
【表１−１】
【表１−２】
【００５８】
実験（生物学的試験）
インビトロ受容体アッセイ：
ｈＯＴ受容体に対する例示化合物のアゴニスト活性は、蛍ルシフェラーゼの発現を調節する細胞内カルシウム応答性プロモーター要素を含有するレポーターＤＮＡとともに、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株にｈＯＴ受容体発現ＤＮＡを一過性にトランスフェクトすること、またはｈＯＴ受容体を安定発現しているＣＨＯ細胞株に同じレポーターＤＮＡ構成をトランスフェクトすることのいずれかによる、転写レポーター遺伝子アッセイにおいて決定した。このアッセイについてのさらなるガイダンスは、例えば、Ｂｏｓｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９６）、２７１（１８）、１０４２９〜１０４３２を参照されたい。細胞を、用量当たり１０倍に希釈した化合物の連続希釈物に５時間暴露し、続いて、細胞の溶解、ルシフェラーゼ活性の決定、ならびに非線形回帰により化合物の効能およびＥＣ50値の決定を行った。各実験において、カルベトシンを内部標準として使用した。データは、実施した個々のアッセイにおいて正規変動（ｎｏｒｍａｌ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を示した。
【００５９】
本明細書において具体的に記載されている化合物についてのインビトロアッセイ結果（ナノモル／ｌ（ｎＭ）で表現される幾何平均としてのｈＯＴ効力を表すＥＣ50値）は、約０．０１ｎＭから約３．９０ｎＭまで、例えば約０．０１ｎＭから約０．７５ｎＭまで、または、例えば約０．０１ｎＭから約０．５０ｎＭまで、または約０．０１ｎＭから約０．２５ｎＭまで、または約０．０１ｎＭから約０．１０ｎＭまでの範囲内であった。試験した各化合物は、これらのアッセイで、ｈＯＴにおいてカルベトシンよりも強力であった。
【００６０】
前述の結果は、本明細書において開示される化合物が本発明の範囲内であり、例えば、腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安、外科失血、がん診断、便秘、鬱病、不眠症、乳腺炎、ＯＢ診断（胎盤機能不全について）、骨粗しょう症、胎盤娩出、ならびに創傷治癒／炎症を含む状態について、ヒトの安全かつ効果的な治療において有用となり得ることを示している。
【００６１】
本発明の範囲を、下記の請求項においてさらに定義する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシトシン受容体アゴニスト化合物、それを含む医薬組成物、そのような化合物の、とりわけ、腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安ならびに他の状態の治療用薬剤の製造のための使用、加えて、そのような化合物が投与される、そのような状態の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペプチド性オキシトシン受容体アゴニストは、天然ホルモンオキシトシンおよびカルベトシンを含む。
【０００３】
【化１】
【０００４】
オキシトシンは、陣痛を誘発するために臨床的に使用される強力な子宮収縮剤であり、泌乳の開始および維持を強化することが示されている（Ｇｉｍｐｌら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、８１、（２００１）、６２９〜６８３；Ｒｕｉｓら、ＢＭＪ、２８３、（１９８１）、３４０〜３４２）。カルベトシン（１−デアミノ−１−カルバ−２−チロシン（Ｏ−メチル）−オキシトシン）も、子宮弛緩および出血多量の制御のために臨床的に使用される強力な子宮収縮剤である。さらなる研究は、オキシトシンアゴニストが、腹痛および腰痛（ｂａｃｋ ｐａｉｎ）を含む炎症および疼痛（Ｙａｎｇ、Ｓｐｉｎｅ、１９、（１９９４）、８６７〜７１）；男性（Ｌｉｄｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｋｏｐｓｙｃｈｉａｔ．、１０、（１９７７）、２１〜２５）および女性（Ａｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈｕｎｔら、ＢＭＪ、３０９（１９９４）、９２９）両方の性的機能不全；過敏性腸症候群（ＩＢＳ；Ｌｏｕｖｅｌら、Ｇｕｔ、３９、（１９９６）、７４１〜４７）、便秘および胃腸管閉塞（Ｏｈｌｓｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．、１７、（２００５）、６９７〜７０４）；自閉症（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．、２８、（２００８）、１９３〜９８）、ストレス（心的外傷後ストレス障害、ＰＴＳＤを含む；Ｐｉｔｍａｎら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４８、１０７〜１１７）、不安（不安障害を含む）および鬱病（Ｋｉｒｓｃｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２５（４９）、１１４８９〜９３；Ｗａｌｄｈｅｒｒら、ＰＮＡＳ、１０４、（２００７）、１６６８１〜８４）；外科失血、分娩後出血の制御（Ｆｕｊｉｍｏｔｏら、Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、８５、（２００６）、１３１０〜１４）、陣痛誘発および維持（Ｆｌａｍｍら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、７０、（１９８７）７０９〜１２）、創傷治癒および感染；乳腺炎および胎盤娩出；ならびに骨粗しょう症の治療に有用であることを示唆している。加えて、オキシトシンアゴニストは、がんおよび胎盤機能不全の両方の診断に有用であり得る。
【０００５】
ヒトオキシトシン受容体において十分な効力を持つ化合物を同定および開発するための取り組みが続けられている。オキシトシンの類似体が合成されている。そのような類似体は、Ｇｒｚｏｎｋａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２６、（１９８３）、５５５〜５５９およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２６、（１９８３）、１７８６〜１７８７において、ならびにＥｎｇｓｔｒｏｍら、Ｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３５５、（１９９８）、２０３〜２１０において記載されている。加えて、オキシトシン受容体におけるアンタゴニスト活性を持つオキシトシン類似体が、Ｆｒａｇｉａｄａｋｉら、Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（２００７）、７９９〜８０６において記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、強力な長時間作用性化合物を提供することができ、例えば、腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安、外科失血、がん診断、便秘、鬱病、不眠症、乳腺炎、ＯＢ診断（胎盤機能不全について）、骨粗しょう症、胎盤娩出、ならびに創傷治癒／炎症の治療において実行可能な代替案および／または改善を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物：
【０００８】
【化２】
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
ＷおよびＸは、ＣＨ2およびＳから独立に選択されるが、両方ともＣＨ2であることはなく、
Ａは、側鎖が５または６員の芳香族複素環で置換されているアラニン；チロシン；および、フェニル環が、例えばフェニル環の４位において、ハロゲン、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキルまたはアミノで置換されているフェニルアラニンから選択されるアミノ酸であり、
Ｂは、イソロイシン；およびα−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンから選択されるアミノ酸であり、
Ｃは、例えば側鎖の４位において、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲンまたはアジドで置換されていてもよいプロリン；および側鎖がヘテロ原子によって中断されて（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）いてもよく、この中断されていてもよい側鎖がＣ1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリンから選択されるアミノ酸であり、
Ｄは、ロイシン；ホモロイシン；イソロイシン；およびα−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンから選択されるアミノ酸であり、
Ｅは、グリシンおよびアザグリシンから選択されるアミノ酸であり、
但し、Ｃが４−ヒドロキシプロリンである場合には、Ａは、フェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニン、またはＣ1〜4アルキルヒドロキシのいずれかでなければならず、Ｃが４−ヒドロキシプロリンでありかつＡがフェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、ＢまたはＤのいずれかは、α−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンでなければならないか、あるいはＤはイソロイシンでなければならないことを条件とし、
さらに、Ａが、フェニル環がＣ1〜4アルキルまたはハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、Ｃは、プロリン、または側鎖がハロゲンで置換されているプロリンでなければならないことを条件とし、
さらに、Ａが、フェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、ＢまたはＤのいずれかは、α−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンでなければならないか、あるいはＤはイソロイシンでなければならないことを条件とする］
に関する。
【０００９】
上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ａは、４−ハロフェニルアラニン、例えばＣｐａ（４−クロロフェニルアラニン）；４−ブロモフェニルアラニンである、あるいは、式中、Ａは、側鎖が５または６員の芳香族複素環で置換されているアラニン、例えば、Ａｌａ（２−Ｆｕｒ）（２−フリルアラニン）、Ａｌａ（３−Ｆｕｒ）（３−フリルアラニン）；２−Ｔｈｉ（２−チエニルアラニン）；３−Ｔｈｉ（３−チエニルアラニン）；２−または３−ピロリルアラニン；２−、３−または４−ピリジルアラニン；２−、４−または５−イミダゾリルアラニン；２−、４−または５−チアゾリルアラニン；２−または５−チアジアゾリル；５−テトラゾリル等である］が、本発明において提供される。上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ａはチロシンであるか、あるいはＡは、フェニル環の４位においてＣ1〜4アルコキシ基またはアミノ基で置換されているフェニルアラニン、例えば、Ｔｙｒ（Ｍｅ）（４−メトキシフェニルアラニン）；４−エトキシフェニルアラニン；Ａｐｈ（４−アミノフェニルアラニン）；４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルアラニン等である］もまた本発明において提供される。上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ａは、フェニル環の４位においてＣ1〜4アルキルヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキルまたはハロで置換されているフェニルアラニン、例えば、Ｐｈｅ（４−Ｅｔ）（４−エチルフェニルアラニン）；４−メチルフェニルアラニン；Ｐｈｅ（４−ＣＨ2ＯＨ）（４−ヒドロキシメチルフェニルアラニン）；４−ヒドロキシエチルフェニルアラニン；Ｐｈｅ（Ｂｒ）（４−ブロモフェニルアラニン）；４−クロロフェニルアラニン；４−フルオロフェニルアラニン等である］もまた本発明において提供される。
【００１０】
上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ｂはイソロイシンであるか、または、Ｇｌｙ（ｃＰｅ）（シクロペンチルグリシン）、Ｇｌｙ（ｃＢｕ）（シクロブチルグリシン）、シクロヘキシルグリシン等、Ｃ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンである］が、本発明において提供される。
【００１１】
上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ｃは、プロリン環の４位においてヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロまたはアジド基で置換されていてもよいプロリン、例えば、Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）；Ｈｙｐ（Ｍｅ）（４−メトキシプロリン）；Ｐｒｏ（Ｆ）（４−フルオロプロリン）；Ｐｒｏ（Ｎ3）（４−アジドプロリン）等である］が、本発明において提供される。上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ｂは、プロリン環においてヘテロ原子で中断され、かつプロリン環をＣ1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリン、例えば、Ｔｈｚ（４−チアプロリン）またはＤｍｔ（５，５−ジメチルチアプロリン）等である］もまた、本発明において提供される。
【００１２】
上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、Ｄは、ロイシン、Ｈｏｌ（ホモロイシン）、イソロイシン、および、Ｇｌｙ（ｃＰｅ）（シクロペンチルグリシン）、Ｇｌｙ（ｃＢｕ）（シクロブチルグリシン）、シクロヘキシルグリシン等、Ｃ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンである］が、本発明において提供される。
【００１３】
上記の式Ｉによって表されるさらなる化合物［式中、ＥはグリシンまたはＡｚＧｌｙ（アザグリシン）である］が、本発明において提供される。
【００１４】
医薬品としての使用のための、一般構造式Ｉによって上記で記載した化合物およびその特定の構造変異体もまた、本発明において提供される。活性成分としての治療有効量の少なくとも１種の上記で記載した化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と併せて含む医薬組成物もまた、本発明において提供される。
【００１５】
本発明の目的のために、下記の術語が使用される。
【００１６】
Ｃ1〜4アルキルは、該表現が、問題となっているアルキル鎖の結合部位ともその構造異性体とも関係していない場合、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−立体配置を含む１から４個までの炭素原子を有する置換基を意味する。
【００１７】
Ｃ4〜6シクロアルキルは、４から６個までの炭素原子を含有する炭素環系を意味する。該環系は、炭素原子間に不飽和結合を含有してもよく、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等を含み得る。
【００１８】
５員の芳香族複素環系は、５個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、ここで、１、２、３または４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される。そのような環系は、例えば、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル等であり得る。
【００１９】
６員の芳香族複素環系は、６個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、ここで、１、２、３または４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される。そのような環系は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等であり得る。
【００２０】
置換基部分は、例えば、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素）原子、およびアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、アルキルチオ（−Ｓ−アルキル）、アルキルヒドロキシ（−アルキル−ＯＨ）、アジド（Ｎ3）、アミノ（−ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素またはＣ1〜4アルキルであってよい）、または５もしくは６員の複素環式芳香族基であってよい。
【００２１】
薬学的に許容される塩の例は、酸付加塩、例えば、塩酸等のヒドロハロゲン酸、ならびに硫酸、リン酸および硝酸等の鉱酸、ならびに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸等の、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式のスルホン酸またはカルボン酸との反応によって形成される塩を含む。
【００２２】
特に、本明細書は、以下に開示するもの等の特に例示される化合物に関するが、これらに限定されない。
【００２３】
【化３−１】
【化３−２】
【化３−３】
または薬学的に許容されるその塩。
【００２４】
さらに、本発明は、医薬品としての使用のための上記で説明した化合物に関する。
【００２５】
したがって、本発明は、活性成分としての上記で説明した化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と併せて含む医薬組成物にも関する。
【００２６】
医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、局所、腹腔内、経鼻、口腔内、眼内、耳内、舌下もしくは皮下投与用に、または、例えば、エアゾールもしくは空気懸濁微粉末の形態で、気道を介する投与用に適合され得る。故に、該組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、微粒子剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤、経皮パッチ剤または坐剤の形態であってよい。
【００２７】
本発明による組成物は、上記で概説した化合物の２つ以上を含んでもよいことに留意すべきである。
【００２８】
本医薬組成物は、例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、保存剤、着色剤およびそれらの任意の混合物から選択される少なくとも１種のさらなる添加物を含んでもよい。そのようなおよび他の添加物の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」；Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、第３版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＵＳＡおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ＵＫ、２０００において見られる。
【００２９】
本医薬組成物は、例えば、皮下、静脈内または筋肉内投与用に適合され得る。該組成物は、好ましくはレシピエントの血液と等張の、本発明の化合物の滅菌水性調製物を含み得る。この水性調製物は、適切な分散剤または浸潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の方法に従って製剤化され得る。静脈内製剤ＤＵＲＡＴＯＣＩＮ（登録商標）（カルベトシン）は、本明細書において開示される発明化合物にも適用可能である適切な医薬製剤の例示である。水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液は、例示的な許容される賦形剤である。調製物は、リン酸ナトリウム、クエン酸、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール溶液、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびクロロブタノール等の添加剤も含み得る。
【００３０】
加えて、本発明は、腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安、外科失血、がん診断、便秘、鬱病、不眠症、乳腺炎、ＯＢ診断（胎盤機能不全について）、骨粗しょう症、胎盤娩出、ならびに創傷治癒／炎症等の１つまたは複数の医学的状態の治療のための、またはその治療用薬剤の製造のための、上記で概説した化合物の使用に関する。本明細書において、不安という用語は不安障害を含む。不安障害は、副次的適応症（ｓｕｂ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）である全般性不安障害、パニック障害、広場恐怖、恐怖症、社会不安障害、強迫神経障害、心的外傷後ストレス障害、および分離不安を含む。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安、外科失血、がん診断、便秘、鬱病、不眠症、乳腺炎、ＯＢ診断（胎盤機能不全について）、骨粗しょう症、胎盤娩出、ならびに創傷治癒／炎症の治療方法に関する。
【００３２】
本発明による化合物の典型的な投薬量は、広範囲内で変動し、各患者の個々のニーズおよび投与経路等の種々の要因によって決まることになる。当技術分野において通常の技術を有する医師であれば、目の前の状況に合わせて投薬量を最適化することができよう。
【００３３】
例えば、本発明の組成物が分娩後出血用（例えば、静脈内または筋肉内投与用）のものであれば、典型的な用量は、体重１ｋｇ当たり０．５から２００μｇの範囲内とすることができる。当業者または医師は、目の前の状況に適応させるために、この投薬量範囲および実用的な実施に関係する変形形態を考慮することができる。
【００３４】
さらなる例において、本発明の組成物は、例えば、過敏性腸症候群、泌乳促進および維持、または性的機能不全の治療のために、鼻腔内剤形として投与され得る。この例において、該組成物は、例えば１、２または３回分の小用量（例えばパフ（ｐｕｆｆｓ））に分割した投薬量で投与されてもよく、例えば、一方または両方の鼻孔に到達されてもよい。鼻腔内経路による投与の投薬量例は、体重１ｋｇ当たり０．０５〜１５．０μｇとすることができる。
【００３５】
さらなる例において、本発明の組成物は、例えば不安障害または鬱病を治療するための、皮下（ｓｃ）、鼻腔内または口腔内投与用のものであってよい。皮下（ｓｃ）または口腔内投与の投薬量例は、体重１ｋｇ当たり０．５〜１０００μｇである。投薬量は、例えば、必要に応じて日に何度でも、例えば１日１回または２回投与するためのものであってよい。
【００３６】
使用される略号は、
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕａ 酪酸
ＣＨ3ＣＮ アセトニトリル
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｈ 時間（複数可）
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ トリイソプロピルシラン
Ｔｒｔ トリチル［トリフェニルメチル、（Ｃ6Ｈ5）3Ｃ−］
である。
【００３７】
別段の指定がない限り、Ｌ−アミノ酸を使用し、従来のアミノ酸用語に準拠している。
【００３８】
実験（合成）
アミノ酸誘導体および樹脂（ｒｅｓｉｎ）は、商業的供給業者（Ｂａｃｈｅｍ、ＢｉｏＱｕａｄｒａｎｔ、ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＲＳＰ Ａｍｉｎｏ ＡｃｉｄｓおよびＳｙｎｔｈｅｔｅｃｈ）から購入した。Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｈｃｙ（ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−ＯＨは、文献［Ｐｒｏｃｈａｚｋａら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、５７、（１９９２）、１３３５、およびＷｉｓｎｉｅｗｓｋｉら、ＷＯ０３／０７２５９７］に従って合成した。他の化学物質および溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｋａおよびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから提供された。
【００３９】
本明細書における化合物は、Ｆｍｏｃ方法論を利用する固相ペプチド化学において、標準的な方法により合成した。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸のカップリングはすべて、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦで媒介した。Ｆｍｏｃ基の除去は、ＤＭＦ中２０％のピペリジンで実施した。
【００４０】
別段の定めがない限り、反応はすべて室温で実施した。上で引用した参考文献に加えて、下記の標準的な参考文献が、一般的な実験設定について、ならびに必要とされる出発材料および試薬の有用性について、さらなるガイダンスを提供する。
ＫａｔｅｓおよびＡｌｂｅｒｉｃｉｏ編、「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、２０００；
ＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ、「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８４；
Ｂｉｓｅｌｌｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９８）、２７３、２２４９８〜２２５０５；ならびに
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６３）、８５、２１４９〜２１５４。
【００４１】
合成されたペプチドの純度は、分析用逆相ＨＰＬＣによって決定できる。該ペプチドの構造的完全性（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）は、アミノ酸分析およびエレクトロスプレー質量分析を使用して確認できる。
【００４２】
別段の指定がない限り、アミノ酸カップリングはすべてＦｍｏｃ方法論に従った。
【００４３】
６位に導入されたアミノ酸誘導体は、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−Ｈｃｙ（ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）−ＯＨの１つであった。６位がＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨであるペプチド類似体は、Ｍｐａ（Ｔｒｔ）−ＯＨと樹脂に結合したオクタペプチド残基のＮ末端とのカップリングを必要とした。
【００４４】
リンクアミド樹脂支持体を使用して合成したペプチドを、Ｂｏｃ、トリチルおよびｔ−ブチル等の酸に不安定な保護基と一緒に、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ2Ｏ ９５／２．５／２．５（ｖ／ｖ／ｖ）溶液で樹脂から切断した。樹脂からの切断後、前記ペプチドを環化した。
【００４５】
ジスルフィド（環）形成を経由する直鎖状ノナペプチドの環化は、１０％ＴＦＡ（水溶液）に溶解した直鎖状ペプチドの、ヨウ素での酸化によって実現した。アミド結合形成を経由する直鎖状ノナペプチドの環化は、高希釈のＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦまたはＰｙＢＯＰ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦでの媒介によって実現した。
【００４６】
トリエチルアンモニウムリン酸緩衝液（水溶液）中での分取ＨＰＬＣによってペプチドを精製し、酢酸（水溶液）／アセトニトリル緩衝系で脱塩した。９７％を超える純度を持つ画分をプールし、凍結乾燥させた。
【００４７】
すべての合成において、分析用ＨＰＬＣは、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラムを使用するｗａｔｅｒｓ６００液体クロマトグラフにおいて、２ｍｌ／分の流速で実施した。分取ＨＰＬＣは、プレパック４７×３００ｍｍカートリッジを使用するＷａｔｅｒｓ２０００液体クロマトグラフにおいて、１００ｍｌ／分の流速で実施した。最終化合物分析は、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８、５μｍ、２．１×２５０ｍｍカラムを使用する１１００Ａｇｉｌｅｎｔ液体クロマトグラフにおいて、０．３ｍｌ／分の流速で実施した。質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ分光計で記録した。
【００４８】
合成をさらに例証するために、下記の詳細な例が提供される。
【００４９】
化合物７；カルバ−１−［Ｃｐａ2，Ｐｒｏ（４−Ｆ）7］ｄＯＴの調製：
使用したアミノ酸誘導体は、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ（４−Ｆ）−ＯＨ（ＢｉｏＱｕａｄｒａｎｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｐａ−ＯＨ（Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ）であった。製造業者が明記されていない誘導体は、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手したものである。Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）−ＯＨを上記の通りに合成した。
【００５０】
完全に保護されたペプチド樹脂は、０．５ｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）のテンタゲルリンクアミド樹脂（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から出発し、手作業により合成した。３倍過剰のアミノ酸誘導体とのＤＩＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦに媒介される単一カップリングを実施した。Ｆｍｏｃ基をＤＭＦ中２０％のピペリジンで除去した。固相合成が完了したら、樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ2Ｏ ９６／２．５／１．５（ｖ／ｖ／ｖ）溶液（３０ｍｌ）で１．５時間処理し、濾過除去した。濾液を真空濃縮し、粗製の直鎖状ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させた。沈殿物をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍｌ）およびＨＢＴＵ（５０ｍｇ）を、激しく撹拌した溶液に添加した。反応を分析用ＨＰＬＣによってモニターした。反応溶液を真空濃縮し、残渣をＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解した。混合物をＨＰＬＣカラムに注入し（ｌｏａｄｅｄ ｏｎｔｏ）、ｐＨ５．２のトリエチルアンモニウムリン酸緩衝液を使用して精製した。化合物をアセトニトリルの勾配で溶出した。９７％を超える純度を持つ画分をプールし、水（２倍量）で希釈し、２％ＡｃＯＨ（水溶液）で予め平衡させたカラムに注入した。所望の化合物をＣＨ3ＣＮの高速（３％／分）勾配で溶出した。所望の生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させた。５７．９ｍｇ（約４０％収率；出発樹脂の注入量（ｌｏａｄｉｎｇ）に基づく、およびペプチド含有量８５％と推定）の白色非晶質粉末が得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．４分、勾配：０．５分間５％Ｂ、０．５分以内５→４０％Ｂ、２０分にわたって４０→６０％Ｂ、および５分間１００％Ｂ、ｔ＝４０℃、溶媒Ａ ０．０１％ＴＦＡ（水溶液）、溶媒Ｂ ７０％ＣＨ3ＣＮ、０．０１％ＴＦＡ（水溶液）；純度：９９．６％；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：予測値１０１０．４、観測値１０１０．５。
【００５１】
化合物１２；カルバ−６−［Ｃｐａ2，Ｈｙｐ7，Ｇｌｙ（ｃＰｅ）8］ｄＯＴの調製：
使用したアミノ酸誘導体は、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（ｃＰｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、Ｆｍｏｃ−Ｈｃｙ（ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｐａ−ＯＨ（Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ）であった。製造業者が明記されていない誘導体は、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手した。Ｆｍｏｃ−Ｈｃｙ（ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−ＯＨは上記の通りに合成した。
【００５２】
完全に保護されたペプチド樹脂は、０．２ｇのテンタゲルリンク樹脂（０．０５ｍｍｏｌ、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から出発し、手作業により合成した。３倍過剰のアミノ酸誘導体とのＤＩＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦに媒介される単一カップリングを実施した。Ｆｍｏｃ基をＤＭＦ中２０％のピペリジンで除去した。固相合成が完了したら、樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ2Ｏ ９６／２．５／１．５（ｖ／ｖ／ｖ）溶液（２０ｍｌ）で１．５時間処理し、濾過除去した。濾液を真空濃縮し、粗製の直鎖状ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させた。沈殿物をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ）およびＨＢＴＵ（２０ｍｇ）を、激しく撹拌した溶液に添加した。反応を分析用ＨＰＬＣによってモニターした。反応溶液を真空濃縮し、残渣をＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解した。混合物をＨＰＬＣカラムに注入し、ｐＨ５．２のトリエチルアンモニウムリン酸緩衝液を使用して精製した。化合物をアセトニトリルの勾配で溶出した。９７％を超える純度を持つ画分をプールし、水（２倍量）で希釈し、２％ＡｃＯＨ（水溶液）で予め平衡させたカラムに注入した。所望の化合物を高速（３％／分）勾配で溶出した。所望の生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させた。
【００５３】
４０．０ｍｇ（約６６％収率；出発樹脂の注入量に基づく、およびペプチド含有量８５％と推定）の白色非晶質粉末が得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．８分、勾配：０．５分間５％Ｂ、０．５分以内５→４０％Ｂ、２０分にわたって４０→６０％Ｂ、および５分間１００％Ｂ、ｔ＝４０℃、溶媒Ａ ０．０１％ＴＦＡ（水溶液）、溶媒Ｂ ７０％ＣＨ3ＣＮ、０．０１％ＴＦＡ（水溶液）；純度：１００．０％；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：予測値１０２０．５、観測値１０２０．１。
【００５４】
化合物２０；［ＡｚＧｌｙ9］ｄＯＴの調製：
化合物は、完全に保護されたＮ末端ヘプタペプチドカルボン酸およびＣ末端ジペプチドＨ−Ｌｅｕ−ＡｚＧｌｙ−ＮＨ2のフラグメント縮合によって得られた。使用したアミノ酸誘導体は、ヘプタペプチドにはＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨおよびＭｐａ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ならびにＣ末端ジペプチドにはＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（Ｂａｃｈｅｍ）であった。製造業者が明記されていない誘導体は、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手した。
【００５５】
完全に保護されたヘプタペプチド樹脂は、１．５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＨ−Ｐｒｏ−２−ＣｌＴｒｔ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）から出発し、手作業により合成した。３倍過剰のアミノ酸誘導体とのＤＩＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦに媒介される単一カップリングを実施した。Ｆｍｏｃ基をＤＭＦ中２０％のピペリジンで除去した。保護された（１〜７）ペプチドを、３０％ＨＦＩＰ／ＤＣＭ（６０ｍｌ）で１．５時間、樹脂から切断した。溶媒を蒸発させ、生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、それ以上精製することなくその後のフラグメント縮合において使用した。Ｃ末端ジペプチドは、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨの、ＤＣＣ／ＤＣＭ／ＤＩＰＥＡによって媒介されるセミカルバジド（Ｈ2Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2・ＨＣｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とのカップリングにより、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＡｚＧｌｙ−ＮＨ2として合成した。ジペプチド（０．４６ｇ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（４０ｍｌ）で１時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のヘプタペプチド（１．６７ｇ）の溶液、続いてＤＩＰＥＡ（３ｍｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．５４６ｇ）を添加した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＴＩＳ／ＴＦＡ ９８／２（ｖ／ｖ）カクテル（５０ｍｌ）で１時間処理した。反応混合物を真空濃縮し、粗製の直鎖状ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させた。沈殿物を未希釈のＴＦＡ（５０ｍｌ）に溶解し、磁気撹拌した５％アセトニトリル水溶液（５００ｍｌ）に注ぎ、メタノール中０．１ＭのＩ2を黄色が持続するまで添加することによってペプチドを酸化させた。過剰のヨウ素を固体アスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で還元し、濃アンモニア（水溶液）を添加することによって溶液のｐＨを約４に調整した。混合物をＨＰＬＣカラムに注入し、ｐＨ５．２のトリエチルアンモニウムリン酸緩衝液を使用して精製した。化合物をアセトニトリルの勾配で溶出した。９７％を超える純度を持つ画分をプールし、水（２倍量）で希釈し、２％ＡｃＯＨ（水溶液）で予め平衡させたカラムに注入した。所望の化合物をアセトニトリルの高速（３％／分）勾配で溶出した。所望の生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させた。４１１．９ｍｇ（約３９％収率；使用したＮ末端ヘプタペプチドの量に基づき、およびペプチド含有量８５％と推定）の白色非晶質粉末が得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．３分、勾配：１分以内０→２０％Ｂ、２０分にわたって２０→４０％Ｂ、および５分間１００％Ｂ、ｔ＝４０℃、溶媒Ａ ０．０１％ＴＦＡ（水溶液）、溶媒Ｂ ７０％ＣＨ3ＣＮ、０．０１％ＴＦＡ（水溶液）；純度：１００．０％；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：予測値９９３．４、観測値９９３．２。
【００５６】
他の化合物は、これらの合成手順の類似の変形形態によって調製した。
【００５７】
【表１−１】
【表１−２】
【００５８】
実験（生物学的試験）
インビトロ受容体アッセイ：
ｈＯＴ受容体に対する例示化合物のアゴニスト活性は、蛍ルシフェラーゼの発現を調節する細胞内カルシウム応答性プロモーター要素を含有するレポーターＤＮＡとともに、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株にｈＯＴ受容体発現ＤＮＡを一過性にトランスフェクトすること、またはｈＯＴ受容体を安定発現しているＣＨＯ細胞株に同じレポーターＤＮＡ構成をトランスフェクトすることのいずれかによる、転写レポーター遺伝子アッセイにおいて決定した。このアッセイについてのさらなるガイダンスは、例えば、Ｂｏｓｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９６）、２７１（１８）、１０４２９〜１０４３２を参照されたい。細胞を、用量当たり１０倍に希釈した化合物の連続希釈物に５時間暴露し、続いて、細胞の溶解、ルシフェラーゼ活性の決定、ならびに非線形回帰により化合物の効能およびＥＣ50値の決定を行った。各実験において、カルベトシンを内部標準として使用した。データは、実施した個々のアッセイにおいて正規変動（ｎｏｒｍａｌ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を示した。
【００５９】
本明細書において具体的に記載されている化合物についてのインビトロアッセイ結果（ナノモル／ｌ（ｎＭ）で表現される幾何平均としてのｈＯＴ効力を表すＥＣ50値）は、約０．０１ｎＭから約３．９０ｎＭまで、例えば約０．０１ｎＭから約０．７５ｎＭまで、または、例えば約０．０１ｎＭから約０．５０ｎＭまで、または約０．０１ｎＭから約０．２５ｎＭまで、または約０．０１ｎＭから約０．１０ｎＭまでの範囲内であった。試験した各化合物は、これらのアッセイで、ｈＯＴにおいてカルベトシンよりも強力であった。
【００６０】
前述の結果は、本明細書において開示される化合物が本発明の範囲内であり、例えば、腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安、外科失血、がん診断、便秘、鬱病、不眠症、乳腺炎、ＯＢ診断（胎盤機能不全について）、骨粗しょう症、胎盤娩出、ならびに創傷治癒／炎症を含む状態について、ヒトの安全かつ効果的な治療において有用となり得ることを示している。
【００６１】
本発明の範囲を、下記の請求項においてさらに定義する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉによって表される化合物：
【化１】
［式中、ＷおよびＸは、ＣＨ2およびＳから独立に選択されるが、両方ともＣＨ2であることはなく、
Ａは、側鎖が５または６員の芳香族複素環で置換されているアラニン；チロシン；およびフェニル環がハロゲン、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキルまたはアミノで置換されているフェニルアラニンから選択されるアミノ酸であり、
Ｂは、イソロイシン；およびα−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンから選択されるアミノ酸であり、
Ｃは、側鎖がヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲンまたはアジドで置換されていてもよいプロリン、および側鎖がヘテロ原子によって中断されていてもよく、この中断されていてもよい側鎖がＣ1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリンから選択されるアミノ酸であり、
Ｄは、ロイシン；ホモロイシン；イソロイシン；およびα−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンから選択されるアミノ酸であり、
Ｅは、グリシンおよびアザグリシンから選択されるアミノ酸であり、
但し、Ｃが４−ヒドロキシプロリンである場合には、Ａは、フェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニン、またはＣ1〜4アルキルヒドロキシのいずれかでなければならず、Ｃが４−ヒドロキシプロリンでありかつＡがフェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、ＢまたはＤのいずれかは、α−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンでなければならないか、あるいはＤはイソロイシンでなければならないことを条件とし、
さらに、Ａが、フェニル環がＣ1〜4アルキルまたはハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、Ｃは、プロリン、または側鎖がハロゲンで置換されているプロリンでなければならないことを条件とし、
さらに、Ａが、フェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、ＢまたはＤのいずれかは、α−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンでなければならないか、あるいはＤはイソロイシンでなければならないことを条件とする］。
【請求項２】
Ａが４−ハロフェニルアラニンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、側鎖が５または６員の芳香族複素環で置換されているアラニンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがチロシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、４−メトキシで置換されているフェニルアラニンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、４−ヒドロキシメチルで置換されているフェニルアラニンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂがイソロイシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、シクロブチルまたはシクロペンチルで置換されているグリシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃが４−ヒドロキシプロリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃが４−フルオロプロリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃがプロリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄがロイシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄがイソロイシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄが、シクロブチルまたはシクロペンチルで置換されているグリシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅがグリシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｅがアザグリシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
【化２−４】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬品としての使用のための、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
活性成分としての治療有効量の請求項１から１７のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と併せて含む、医薬組成物。
【請求項２０】
腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安、外科失血、がん診断、便秘、鬱病、不眠症、乳腺炎、ＯＢ診断（胎盤機能不全について）、骨粗しょう症、胎盤娩出、ならびに創傷治癒／炎症の１つまたは複数の治療のための、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１】
構造式Ｉによって表される化合物：
【化１】
［式中、ＷおよびＸは、ＣＨ2およびＳから独立に選択されるが、両方ともＣＨ2であることはなく、
Ａは、側鎖が５または６員の芳香族複素環で置換されているアラニン；チロシン；およびフェニル環がハロゲン、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキルまたはアミノで置換されているフェニルアラニンから選択されるアミノ酸であり、
Ｂは、イソロイシン；およびα−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンから選択されるアミノ酸であり、
Ｃは、側鎖がヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲンまたはアジドで置換されていてもよいプロリン、および側鎖がヘテロ原子によって中断されていてもよく、この中断されていてもよい側鎖がＣ1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリンから選択されるアミノ酸であり、
Ｄは、ロイシン；ホモロイシン；イソロイシン；およびα−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンから選択されるアミノ酸であり、
Ｅは、グリシンおよびアザグリシンから選択されるアミノ酸であり、
但し、Ｃが４−ヒドロキシプロリンである場合には、Ａは、フェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニン、またはＣ1〜4アルキルヒドロキシのいずれかでなければならず、Ｃが４−ヒドロキシプロリンでありかつＡがフェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、ＢまたはＤのいずれかは、α−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンでなければならないか、あるいはＤはイソロイシンでなければならないことを条件とし、
さらに、Ａが、フェニル環がＣ1〜4アルキルまたはハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、Ｃは、プロリン、または側鎖がハロゲンで置換されているプロリンでなければならないことを条件とし、
さらに、Ａが、フェニル環がハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合には、ＢまたはＤのいずれかは、α−炭素がＣ4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンでなければならないか、あるいはＤはイソロイシンでなければならないことを条件とする］。
【請求項２】
Ａが４−ハロフェニルアラニンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、側鎖が５または６員の芳香族複素環で置換されているアラニンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがチロシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、４−メトキシで置換されているフェニルアラニンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、４−ヒドロキシメチルで置換されているフェニルアラニンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂがイソロイシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、シクロブチルまたはシクロペンチルで置換されているグリシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃが４−ヒドロキシプロリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃが４−フルオロプロリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃがプロリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄがロイシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄがイソロイシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄが、シクロブチルまたはシクロペンチルで置換されているグリシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅがグリシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｅがアザグリシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
【化２−４】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬品としての使用のための、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
活性成分としての治療有効量の請求項１から１７のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と併せて含む、医薬組成物。
【請求項２０】
腹痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、勃起機能不全、女性の性的機能不全、陣痛誘発および維持、泌乳誘発および維持、分娩後出血、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛、不安、外科失血、がん診断、便秘、鬱病、不眠症、乳腺炎、ＯＢ診断（胎盤機能不全について）、骨粗しょう症、胎盤娩出、ならびに創傷治癒／炎症の１つまたは複数の治療のための、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【公表番号】特表２０１３−５０５２６９（Ｐ２０１３−５０５２６９Ａ）
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２９９８１（Ｐ２０１２−５２９９８１）
【出願日】平成２２年９月２１日（２０１０．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４９７１４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３５３３０
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（５０８２６５６１９）フェリング インターナショナル センター エス．アー． (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２１日（２０１０．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４９７１４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３５３３０
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（５０８２６５６１９）フェリング インターナショナル センター エス．アー． (6)
【Ｆターム（参考）】
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