オレガン酸の調製方法
本発明の目的は、オレガン酸およびその誘導体を得る方法、この合成の中間体化合物ならびにオレガン酸およびその誘導体の調製におけるこれらの化合物の使用を提供することである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレガン酸およびその誘導体を合成するための新規な方法、この合成の中間体化合物ならびにオレガン酸およびその誘導体の調製におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレガン酸としても知られている、式１−Ｚの化合物（Ｚ）−３，４−ジカルボキシ−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸
【化１】
は、クエン酸アルキルに属し、Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）阻害活性を有する天然物である。Ｒａｓタンパク質のファルネシル化の阻害は、突然変異Ｒａｓタンパク質により促進される腫瘍の成長を抑制するのに効果的な機構であると考えられる。これは、前記阻害が、突然変異Ｒａｓタンパク質の細胞膜への導入および活性化を防止し、それらの生物学的活性の実行ができないようにするからである。オレガン酸の生物学的活性の研究については、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｋ．Ｃ．；Ｊａｙａｓｕｒｉｙａ、Ｈ．；Ｃａｓｃａｌｅｓ、Ｃ．；Ｖｉｌｅｌｌａ、Ｄ．；Ｂｉｌｌｓ、Ｇ．Ｆ．；Ｊｅｎｋｉｎｓ、Ｒ．Ｇ．；Ｓｉｎｇｈ、Ｓ．Ｂ．；Ｌｉｎｇｈａｍ、Ｒ．Ｂ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｉｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７、２３２、４７８−４８１を参照されたい。
【０００３】
オレガン酸は、米国、カリフォルニア州、Ｌｏｒｄ Ｅｌｌｉｓ ＳｕｍｍｉｔにあるＨｕｍｂｏｌｄｔ社において、ベリベリスオレガナ（Ｂｅｒｂｅｒｉｄａｃｅａｅ）葉の生葉から単離された未確認内生菌（ＭＦ６０４６）から、１９９６年にＪａｙａｓｕｒｉｙａ博士のグループにより単離された。オレガン酸の構造を解明する目的で、トリメチル化エステル誘導体およびそれらの対応する脱硫酸化誘導体が調製された：
【化２】
【０００４】
しかしながら、これらの構造を解明するとき、Ｅ異性が誤って指定された（Ｊａｙａｓｕｒｉｙａ、Ｈ．；Ｂｉｌｌｓ、Ｇ．Ｆ．；Ｃａｓｃａｌｅｓ、Ｃ．；Ｚｉｎｋ、Ｄ．Ｌ．；Ｇｏｅｔｚ、Ｍ．Ａ．；Ｊｅｎｋｉｎｓ、Ｒ．Ｇ．；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｋ．Ｃ．；Ｌｉｎｇｈａｍ、Ｒ．Ｂ．；Ｓｉｎｇｈ、Ｓ．Ｂ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６、６、２０８１−２０８４参照）。
【化３】
【０００５】
続いて、Ｇｉｂｂｓ博士のグループが、Ｃ３位置とＣ４位置の間の四置換二重結合にＺ（正しい）幾何学的配置を有するオレガン酸を提示した（Ｇｉｂｂｓ、Ｒ．Ａ．；Ｚａｈｎ、Ｔ．Ｊ．；Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ、Ｊ．Ｓ Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、８、１４３７−１４６５）。それにもかかわらず、立体配置の帰属が正しいことを証明するデータは提供されなかった。
【０００６】
これまでオレガン酸の全合成は報告されていない。したがって、好ましくは以下の特性を満たすオレガン酸を得る方法を提供することが望まれる：
−使用する保護基の数が少ないこと；
−実行可能且つ安価な市販の原料物質；
−妥当な工程数；
−高度でない実験プロセス；または
−良好な最終収率。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、初めて、オレガン酸およびその誘導体の全合成法を確立した。この合成法では、単純な原料を使用し、工程数が妥当であり、保護基をほとんど必要とせず、そして複雑な転換を含まない。したがって、良好な収率でオレガン酸を得ることができ、そして大規模且つ短時間での合成を可能とする条件で実施することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明の第一の態様は、すでに分子の最終骨格を含んでおり、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）の化合物を水素化反応に附するか；または式（ＸＶＩ）の化合物のトリアルキルシリル基を脱保護化することを含んでなる、式（ＶＩＩＩ）の化合物、オレガン酸およびそれらの誘導体の中間体を得る方法に関する。
【０００９】
本発明のさらなる態様は、前記（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）および式（ＸＶＩ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物、それらの合成の中間体およびそれらを得る方法に関する。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）または式（ＸＶＩ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物から、式（ＶＩＩＩ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物を介して、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物を得る方法に関する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、本明細書で定義されている式（Ｉ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）および式（ＸＸＩＶ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物から選択される少なくとも１種の化合物の、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物を合成するための使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
本発明の理解を容易にするために、本明細書において使用されるいくつかの用語および表現の意味を、以下に示す。
【００１４】
「アルキル」は、炭素および水素原子からなり、未飽和を含まず、そして単結合により分子の他の部分に結合した炭化水素鎖を有するラジカルを指す。アルキル基の炭素原子数は、各々の場合で特定される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、炭素原子が１個、２個、３個または４個であるアルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルを指す。
【００１５】
「アリール」は、単純な芳香環または複数の縮合環（それらのうちの少なくとも一つが芳香族である）を含む、芳香族置換基、好ましくはＣ６〜Ｃ１８、より好ましくはＣ６−Ｃ１４、より好ましくはＣ６−Ｃ１０の基を指す。好ましいアリール基はフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００１６】
「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００１７】
「トリアルキルシリル」は、式−Ｓｉ（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の各々は、独立して、フェニル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるものである）のラジカルとして理解されている。トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルがあるが、これらには限定されない。
【００１８】
「Ｂｎ」は、ベンジル（−（ＣＨ２）−フェニル）を意味する。
【００１９】
「脱離基」は、求核試薬に結合している炭素を活性化する原子または原子群であり、前記求核試薬または前記求核試薬の一部分が分子に結合し、脱離基がそこから取り外されるようなものである。脱離基は、当業者には公知であり、例えば、ＯＴｓ（トシル）、ＯＭｓ（メシル）またはハロゲンがあげられる。
【００２０】
本明細書が本発明の化合物における置換された基に言及するときは、１つ、２つまたは３つの有効な位置が、独立してシアノ；アルカノイル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、例えば、アシル等；カルボキサミド（−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）；トリアルキルシリルからなる群から選択される１つ、２つ、３つの好適な基で置換されることができる特定の部分を指す。「置換されたアルキル」としては、例えば、シアノエチル、アセチルメチル、カルボキサミドメチル（−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、２−トリメチルシリルエチルなどがあげられるが、これらには限定されない。
【００２１】
本発明全体を通じて、種々の化合物の位置について述べるときは、番号は以下の通りである：
【化４】
【００２２】
位置４の炭素に結合した鎖は、「側鎖」と称される。以下で述べるように、Ｃ３とＣ４の位置の間の二重結合を含む本発明の全ての化合物において、Ｚ配置を有する二重結合、Ｅ配置を有する二重結合を有することができ、あるいはＺ／Ｅ異性体の混合物であることができる。本発明は、前記の立体異性体またはそれらの混合物を含み、これらの全ては式（Ｉ）の化合物の合成に有用である。「波状」結合（〜〜〜）により結合されている前記二重結合の置換基の一つがこの可能性があることが明らかである。
【００２３】
特に断らない限り、本発明の化合物は、１つ以上の同位体濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むものも指す。例えば、水素がデューテリウムまたはトリチウムで置換されているか、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素で置換されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内のものである。
【００２４】
得られる反応生成物は、必要に応じて、通常の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーおよび粉砕により精製できる。
【００２５】
合成
第一の態様によれば、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を得る方法であって、
【化５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎは２〜２０の整数である］
以下の工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の少なくとも1つを含んでなることを特徴とする、方法が提供される：
（ａ） 式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；
ｍ１は１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｍ２は０〜１３の整数である］
を水素化反応に附する工程；
（ｂ） 式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化７】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を水素化反応に附する工程；または
（ｃ） 式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化８】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］
のトリアルキルシリル基を除去する工程。
【００２６】
好ましい実施態様によれば、金属触媒を、好適な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中で、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）のトリエステルの溶液に添加する。好ましくは、溶媒を、不活性ガス流を通過させることにより脱気する。このように調製した懸濁液を、水素雰囲気下、１０〜２１０分間、好ましくは２０〜１５０分間、より好ましくは２５〜８０分間攪拌する。
【００２７】
不均一水素化反応をおこなう条件は、当業者に公知である。不均一水素化反応については、例えば、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｓ．、有機合成のための不均一接触水素化（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００１を参照されたい。金属が白金、パラジウム、ロジウムまたはレテニウムから選択される種々の金属触媒が使用される。本発明の目的に有用な水素化反応触媒で市販されているものの一部として、例えば、Ｎｉ（Ｒａ）、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ（Ａｌ２Ｏ３）がある。それらのうち、好ましい触媒は、Ｐｄ／Ｃである。
【００２８】
明らかなように、式（ＶＩ）の化合物の場合には、したがって、Ｃ３〜Ｃ４炭素間に存在する共役二重結合ではなく、側鎖の二重結合を還元し、側鎖の末端ヒドロキシル基を切り離すことができる。式（ＶＩＩ）の化合物の場合、側鎖の末端ヒドロキシルを十分に切り離すことができる。別法として、側鎖の二重結合だけを式（ＶＩ）の化合物に還元して、式（ＶＩＩ）の化合物を得て、それを同じ反応媒体中または単離後、式（ＶＩＩＩ）の化合物に還元できる。換言すれば、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に還元することは、単一工程でおこなってもよく、または式（ＶＩＩ）の化合物を介した２工程でおこなってもよい。
【００２９】
例えば、式（ＶＩ）の化合物を反応媒体に相対的に希釈する条件は、０．０２〜１．５Ｍ、好ましくは０．０７〜１．５Ｍであり、Ｐｄ／Ｃ濃度は３〜７％、好ましくは５％であり、好ましくは式（ＶＩＩＩ）のアルコールを単一生成物として直接得る。また、式（ＶＩＩＩ）の化合物を直接得る好ましい実施態様では、０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０４〜０．０６当量のＰｄ／Ｃを添加する。別の好ましい実施態様によれば、溶媒は、１，４−ジオキサンである。反応時間は、好ましくは５０〜７０分である。
【００３０】
式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を得る好ましい条件は、反応媒体における式（ＶＩ）の化合物の濃度およびＰｄ／Ｃの濃度は、わずかにより高い。したがって、例えば、好ましい実施態様によれば、反応媒体における式（ＶＩ）の化合物の濃度は、０．１５Ｍ超、好ましくは０．１６〜０．２５Ｍ、より好ましくは約０．２Ｍであり、Ｐｄ／Ｃ濃度は８〜１２％、好ましくは１０％である。また、式（ＶＩＩ）の化合物を得るのに好ましい実施態様では、Ｐｄ／Ｃを０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０４〜０．０６当量を添加する。別の好ましい実施態様によれば、溶媒は、１，４−ジオキサンである。反応時間は、好ましくは１０〜５０分間、好ましくは２０〜４０分間、より好ましくは約３０分間である。
【００３１】
明らかなように、選択肢工程（ｃ）は、トリアルキルシリル基を除去すること、すなわち、式（ＸＶＩ）の化合物のＲ４を水素に転換することを含んでなる。前記転換は、通常脱保護として理解され、種々の条件下でおこなうことができる（例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ；Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，２０００．ｐｐ．：１８７−２３０参照）。好ましい実施態様によれば、例えば、１％ＨＣｌなどの希釈酸性媒体中で、トリアルキルシリル基を式（ＸＶＩ）の化合物から除去して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００３２】
別の態様によれば、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の直接前駆体である、前記で定義されている式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）または式（ＸＶＩ）の化合物に関する。好ましい実施態様によれば、式（ＶＩＩ）または式（ＸＶＩ）の化合物において、ｎは８〜２０の整数、好ましくは１２〜１７の整数、より好ましくは１３〜１６、より好ましくは１５である。好ましい実施態様によれば、式（ＶＩ）の化合物において、ｍ１は２、３または４から選択される整数であり、好ましくはｍ１は３である。好ましい実施態様によれば、ｍ２は５〜１２の整数、好ましくは８〜１２の整数であり、より好ましくはｍ２は１０である。
【００３３】
前記基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物の酸基の保護基としての役割を果たし、下記から明らかなように、これらは合成の最後の工程において除去される。したがって、合成において使用される保護基の残りに対して直交した置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル保護基（例えば、ベンジルおよびトリアルキルシリル）は、本発明の目的に有用である。好ましくは、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され、より好ましくはＲ１、Ｒ２およびＲ３はメチル基である。
【００３４】
本発明の別の態様は、式（ＶＩ）の化合物の合成方法に関する。前記式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物は、式（Ｖ）の化合物を、塩基の存在下で式（ＸＩＩＩ）
【化９】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択され；そして
Ｒは１つ以上のハロゲン原子、ベンジル、フェニルおよびトリルで置換されているかされていないＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるものである］
のホスホン酸エステルと反応させることにより調製できる。
【００３５】
この種の反応は、当該技術分野において公知であり、条件はある程度変更できる（例えば、Ｗｉｔｔｉｇ：Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．；Ｒｅｉｚｔ，Ａ．Ｂ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９，８６３−９２７参照）。ホスホン酸エステルは、好ましくは式（Ｖ）の化合物に対して過剰量であり、より好ましくは１．５〜３当量の割合、より好ましくは２．２当量の割合である。前記したように、この転換では、さらに塩基、例えば、リチウム塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ；ナトリウム塩基、例えば、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ；またはカリウム塩基、例えば、ＫＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＯＫの存在が必要である。塩基は、好ましくはＮａＨである。塩基の量は、使用されるホスホン酸エステルの量により決まる。したがって、塩基は、好ましくは式（Ｖ）の化合物に対して過剰量であり、より好ましくは１．５〜３の割合である。好ましい実施態様によれば、反応は、室温でＴＨＦを溶媒として使用しておこなう。
【００３６】
反応条件および特定の置換基に応じて、反応により、化合物（ＶＩ）のＣ３〜Ｃ４幾何異性体の混合物を種々の比で生成する。両方の異性体は、本発明の範囲内であり、以下で説明するように、オレガン酸およびその誘導体の合成を可能にする。
【００３７】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルと反応させることにより調製できる：
【化１０】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｍ２は０〜１３の整数である］。
【００３８】
前記したように、この転換では、さらに塩基、例えば、リチウム塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ；ナトリウム塩基、例えば、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ；またはカリウム塩基、例えば、ＫＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＯＫの存在が必要である。塩基は、好ましくはＮａＨである。
【００３９】
好ましい実施態様によれば、反応は、約７０℃の温度で、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物中でおこなうのが好適である。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式（ＸＩ）の化合物とを反応させることにより調製できる：
【化１１】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｍ２は０〜１３の整数であり；
Ｘはハロゲンであり；そして
Ａｒ基の各々は、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基から選択されるものである］。
【００４１】
実験的には、式（ＸＩ）の化合物を塩基で処理すると、対応イリドが形成され、このイリドが式（ＩＩＩ）の化合物と反応して式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００４２】
好ましくは、使用される塩基はｎ−ＢｕＬｉであり、アリールはフェニルであり、そしてハロゲンはＢｒである。
【００４３】
したがって、以下の合成手順により式（ＶＩ）の化合物を調製することができる：
（ｉ） 式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を生成すること；
（ｉｉ） 前記式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルと反応させて、式（Ｖ）の化合物を生成させること；そして
（ｉｉｉ） 前記式（Ｖ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）のホスホン酸エステルとを反応させること。
【００４４】
式（ＸＩ）の化合物の合成方法は、Ｇａｒｃiａ、Ｊ．；Ｌｏｐｅｚ、Ｍ．；Ｒｏｍｅｏ、Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１９９９、１０、２６１７−２６２６（引用することによりその全体が本明細書の一部とされる）に記載の方法に準じて実施できる。この方法は、以下の工程を含んでなる：
（ｉ）ベンジル化剤を、塩基の存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物
【化１２】
［式中、
ｍ２は０〜１３の整数である］
と反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物
【化１３】
を得ること；
（ｉｉ）前記式（ＸＸＩＩ）の化合物をハロゲン化剤と反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物
【化１４】
［式中、
ｍ２は０〜１３の整数であり；そして
Ｘはハロゲン原子である］
の化合物を得ること；そして
（ｉｉｉ）前記式（ＸＸＶ）の化合物を式ＰＡｒ３のトリアリールリンの存在下で反応させて、前記式（ＸＩ）の化合物を得ること。
【００４５】
特定の実施態様によれば、式（ＸＸＩ）の化合物は、１，１２−ドデカンジオールである。好ましくは、後者を塩基、例えば、ＮａＨで脱保護した後、ベンジル化剤、例えば、ＢｎＢｒで処理することにより、１２−ベンジルオキシ−１−ドデカノール（６）が得られる。化合物（６）において、アルコールがハロゲンで置換される。ハロゲンは、好ましくは臭素である。この臭素化反応は、ＰＰｈ３およびＣＢｒ４の存在下で実施できる。
【００４６】
式（Ｘ）のハロゲン化化合物を、好ましくはトリフェニルホスフィンでの処理により、式（ＸＩ）の化合物に転換する。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）のアルコール類を酸化することにより調製できる：
【化１５】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数である］。
【００４８】
アルコール類をアルデヒド類に転換するための酸化剤は、当業者には公知である（Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９、ｐｐ．：１２３４−１２４９）。好ましい実施態様によれば、前記酸化剤は、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）、ＭｎＯ２およびＤＭＳＯ／（ＣＯＣｌ）２／Ｅｔ３Ｎからなる群から選択されるものであり、好ましくはＰＣＣである。
【００４９】
前記式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＸＸＩＶａ）の化合物
【化１６】
［式中、
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数である］
から、式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１は上記した通りである）のアルコールの存在下で、Ｂｏｓｏｎｅ、Ｅ．；Ｆａｒｉｎａ、Ｐ．；Ｇｕａｚｚｉ、Ｇ．；Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ、Ｓ．；Ｍａｒｏｔｔａ、Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３、９４２−９４４に記載の方法に従って調製することができる。
【００５０】
特定の実施態様によれば、溶媒として式Ｒ１ＯＨ（好ましくはＲ１がＣ１〜Ｃ３アルキルである）のアルコール、より好ましくはメタノール、を用いて、式（ＸＸＩＶａ）（式中、ｍ１は３である）の化合物のε−カプロラクトンを、酸性媒体中で処理することにより、対応する式（ＩＩａ）（但し、置換基Ｒ１は溶媒として使用されるアルコールの残部に相当する）の化合物が形成される。この式（ＩＩａ）のアルコールは、酸化反応により、対応する式（ＩＩＩ）の化合物を生じる。酸化剤は、好ましくはＰＣＣである。
【００５１】
別法として、式（ＶＩＩＩ）の化合物の側鎖を伸長して、より長い鎖を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供できる。好ましい実施態様によれば、本発明の方法において、式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化１７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｍ３は２〜１８の整数である］
であり、その方法は以下の工程をさらに含んでなる：
（ｉ） 脱離基として式（ＶＩＩＩａ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物のヒドロキシル基を活性化して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化１８】
［式中、
ｍ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；そして
Ｙは−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、ＩおよびＢｒから選択されるものである］
を形成する工程；
（ｉｉ） 前記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物と、式（Ｘ）の化合物
【化１９】
［式中、
Ｍは金属であり；そして
ｍ４は０〜１８の整数であり；そして
ｍ３＋ｍ４＋２＝ｎを満たす］
とを反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの化合物
【化２０】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を得る工程；そして
（ｉｉｉ） 前記式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの化合物を水素化反応に附する工程。
【００５２】
本発明において、好ましい脱離基は、炭素−炭素結合の形成に使用される有機金属試薬（求核基）、好ましくはＺｎ、ＡｌまたはＣｕで金属交換されているかされていないグリニヤール試薬に対して活性であるものである。好ましい脱離基は、−ＯＴｓ、−Ｉ、−Ｂｒ、Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈである。好ましい実施態様によれば、脱離基は、ＢｒおよびＯＴｓから選択される。
【００５３】
好ましい実施態様によれば、ヒドロキシル基は、塩基、例えば、ピリジンの存在下で、対応のトシレート（ＯＴｓ）として活性化される。
【００５４】
別の好ましい実施態様によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物をＣＢｒ４およびＰＰｈ３で処理して、式（ＸＶＩＩＩ）（但し、ＹはＢｒである）の化合物を得る。
【００５５】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）のホスホン酸エステルとを塩基の存在下で反応させることにより調製できる：
【化２１】
［式中、
Ｒは１つ以上のハロゲン原子、ベンジル、フェニルおよびトリルで置換されているかいないＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるものであり；
Ｒ３は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義の通りである］。
【００５６】
式（Ｖ）または式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）のホスホン酸エステルとを反応させることにより、Ｚ（シス）／Ｅ（トランス）異性体の混合物を得て、それらを以下の工程に附して、以下で述べる方法に従って混合物またはＺ（シス）異性体が濃縮されたものとして分離できる。
【００５７】
次に、式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルを式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることにより、式（ＸＶ）の化合物を得ることができる：
【化２２】
［式中、
Ｒ２は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎ、Ｒ１およびＲ４は前記定義の通りである］。
【００５８】
明らかなように、式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）の化合物を合成するための方法は、式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物を合成するのに使用される方法に類似しており、条件は同じであるか、あるいは類似している。
【００５９】
特定の実施態様によれば、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）のアルコールを塩基およびシリル化剤で処理することにより調製される：
【化２３】
［式中、
Ｒ１およびｎは前記定義の通りである］。
【００６０】
ヒドロキシル基を保護するためのこの転換を実施することができる条件が、例えば、Ｄａｌｌａ、Ｖ．；Ｃａｔｔｅａｕ、Ｊ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９９、５５、６４９７−６５１０に記載されているが、これらには限定されない。この反応に使用することができるトリアルキルシリル基、およびそれらの導入および除去に好適な試薬は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎｅ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｈｏｂｏｋｅｎ、２００７参照）。
【００６１】
特定の実施態様によれば、使用される塩基はイミダゾールであり、シリル化剤はＴＢＤＭＳＣｌである。
【００６２】
別の特定の実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物は、式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１およびｎは前記定義の通りである）のアルコールの存在下で、式（ＸＸＩＶ）の化合物を反応させることにより調製できる。
【化２４】
【００６３】
明らかなように、式（ＩＩ）の化合物を合成するための方法は式（ＩＩａ）の化合物を合成するのに使用される方法と類似しており、条件は同じであるか、あるいは類似している。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２５】
［式中、
ｎは２〜２０の整数である］
の合成方法であって、
以下の工程（ａｉ）、（ａｉｉ）または（ａｉｉｉ）：
（ａｉ） 式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２６】
を水素化に附する工程；または
（ａｉｉ） 式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２７】
を水素化に附する工程；または
（ａｉｉｉ） 式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２８】
［式中、
ｎは２〜２０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｍ２は０〜１３の整数であり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］
のトリアルキルシリル基を除去して、式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２９】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を得る工程
の少なくとも１つを含んでなり、
そしてさらに
（ｂ） 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物と硫化剤とを反応させて、式（ＩＸ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化３０】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記定義の通りである］
を生成すること；そして
（ｃ） 前記式（ＩＸ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物のエステル基を加水分解して、対応する酸基を得ること、
を含んでなることを特徴とする方法に関する。
【００６５】
当業者には、種々の硫化剤が公知である。最も一般的なものは、ＳＯ３およびＨＳＯ３Ｃｌである。硫化剤は、好ましくはＳＯ３・ピリジン複合体である。
【００６６】
エステル基を加水分解して対応する酸基を提供することは、当業者には公知である（例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ；Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、２０００．ｐｐ．：３９３−４２５参照）。この場合、式（ＩＸ）の化合物に存在するＣ３−Ｃ４二重結合およびスルフェート基に対して不活性である条件でおこなわれる。本発明の目的に合う条件は、好ましくは式（ＩＸ）の化合物の加水分解がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類水酸化物の存在下、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）２の存在下またはＮａ２Ｓの存在下でおこなうが、これらには限定されない。
【００６７】
上記で示したように、本発明に記載の化合物のＣ３−Ｃ４立体異性体の両方およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる：
【化３１】
【００６８】
例えば、式（ＶＩ）−Ｚの化合物を還元するとＺ配置の生成物が得られ、式（ＶＩ）−Ｅの化合物を還元するとＺ配置の生成物が得られる。
【００６９】
しかしながら、Ｅ（トランス）異性体を、塩基性媒体に暴露することにより、Ｚ（シス）異性体（対応するＺ（シス）異性体）に転換すること、またはＺ（シス）／Ｅ（トランス）異性体混合物のＺ（シス）異性体濃縮物を得ることができる。したがって、好ましい実施態様によれば、本発明の方法は、塩基性媒体に、式トランス−（Ｉ）、式トランス−（ＶＩ）、式トランス−（ＶＩＩ）、式トランス−（ＶＩＩＩ）、式トランス−（ＶＩＩＩａ）、式トランス−（ＩＸ）、式トランス−（ＸＶＩ）、式トランス−（ＸＶＩａ）もしくは式トランス−（ＸＶＩＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）もしくは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を暴露させることにより、式シス−（Ｉ）、式シス−（ＶＩ）、式シス−（ＶＩＩ）、式シス−（ＶＩＩＩ）、式シス−（ＶＩＩＩａ）、式シス−（ＩＸ）、式シス−（ＸＶＩ）、式シス−（ＸＶＩａ）または式シス−（ＸＶＩＩＩ）の化合物または式（Ｉ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）または式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物のシス異性体濃縮物を得ることを含んでなる。好ましい実施態様によれば、本発明の方法は、式トランス−（ＶＩ）、式トランス−（ＶＩＩ）、式トランス−（ＩＸ）および／または式トランス−（ＸＶＩ）を、対応する式トランス−（ＶＩ）、式トランス−（ＶＩＩ）、式トランス−（ＩＸ）および／または式トランス−（ＸＶＩ）の化合物、または対応するシス／トランス異性体の混合物に転換することを含んでなる。前記塩基性媒体は、好ましくはＳＯ３・ピリジンを含んでいる。
【００７０】
化合物
すでに示したように、本発明のさらなる態様によれば、前記で定義したような、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物が提供される。
【００７１】
さらに別の態様によれば、前記で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物が提供されるが、但し下記式の化合物は除かれる。
【化３２】
【００７２】
さらに別の態様によれば、前記で定義した式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物が提供されるが、但し下記式の化合物は除かれる。
【化３３】
【００７３】
さらに別の態様によれば、前記で定義した式（ＩＸ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物が提供されるが、但し下記式の化合物は除かれる。
【化３４】
【００７４】
式（ＶＩＩＩｂ）の化合物
本発明のさらなる態様によれば、式（ＸＸＸ）の化合物と水素化物、好ましくはＮａＢＨ４（Ｂｕｒｋｅ、Ｓ．Ｄ．；Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ、Ｒ．Ｌ．、有機合成試薬ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）：酸化剤および還元剤（Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ）；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、１９９９．ｐｐ．：３９４−４００参照）とを反応させることを含んでなる式（ＶＩＩＩｂ）の化合物の調製方法が提供される：
【化３５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎ１は１〜１６の整数、好ましくは３〜１２の整数、より好ましくは５〜１０の整数、より好ましくは８である］。
【００７５】
好ましい実施態様によれば、前記式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物と式（ＸＸＸＩＩ）の化合物とを、式ＰＡｒ３の化合物、好ましくはトリフェニルホスフィン（式中、Ａｒ基の各々は、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基から選択されものであり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである）の存在下で反応するこのにより調製される。式（ＸＸＸ）の化合物を調製するための条件が、例えば、Ｙａｖａｒｉ、Ｉ．；Ｓａｍｚａｄｅｈ−Ｋｅｒｍａｎｉ、Ａ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８、３９、６３４３−６３４４に記載されているが、これらには限定されない：
【化３６】
【００７６】
別の好ましい実施態様によれば、前記式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルとを塩基の存在下で反応させることにより調製される（式中、ｎ１とＲ２は前記定義の通りである）：
【化３７】
【００７７】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、Ｓｅｋｉ、Ｋ．；Ｉｓｅｇａｗａ、Ｊ．；Ｆｕｋｕｄａ、Ｍ．；Ｏｈｋｉ、Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４、３２、１５６８−１５７７；またはＡｓｈｔｏｎ、Ｗ．Ｔ．；Ｄｏｓｓ、Ｇ．Ａ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３０、３０７−３１１（引用することによりその全体が本明細書の一部とされる）に記載の条件下で得ることができる。
【００７８】
要するに、この方法によれば、市販の出発原料（式（ＸＸＸＩＩＩ）および式（ＸＩＩ）の化合物）から式（ＶＩＩＩｂ）のオレガン酸の誘導体を、数工程、高収率で得ることができる。
【実施例】
【００７９】
材料および方法
全ての反応を、各場合で特に断らない限り、アルゴン雰囲気下でおこなった。使用した試薬および溶媒を、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、Ａｃｒｏｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＳＤＳまたはＳｃｈａｒｌａｕから入手し、必要なときに、通常のプロセス［Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗ．Ｌ．；Ｐｅｒｒｉｎ，Ｄ．Ｄ．実験用薬品の精製（Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）；Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６］で精製した。
【００８０】
使用溶媒は、アルゴン雰囲気下で蒸留し、乾燥した。ジオキサンは、使用前にアルゴン流を通過させることにより脱気した。
【００８１】
反応生成物は、固定相として６０Ｍｅｒｃｋシリカゲル（粒度：２３０〜４００メッシュ）を用い、予め蒸留した溶媒を移動相として用いて、加圧下でカラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）により精製した。使用した溶離剤は場合ごとに示し、使用溶媒の混合物の比は常に容積／容積である。
【００８２】
反応は、Ｍｅｒｃｋ製６０Ｆ２５４シリカゲルクロマトグラフィープレートを用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。プレートを、ヨウ素蒸気、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンをＥｔＯＨに２％溶解（９７％Ｈ２ＳＯ４を０．０４％用いて）した溶液、リンモリブデン酸をＥｔＯＨに１０％溶解した溶液およびＵＶ光ビューア（２５４ｎｍおよび３６６ｎｍ）を用いて展開した。
【００８３】
水素化反応を実施するのに必要なＨ２雰囲気は、反応フラスコを真空にした後、Ｈ２流を接続することによる、一般的なプロセスで得た。真空／Ｈ２プロセスを２回反復し、そして最後にＨ２を満たした２つのバルーンを接続した。
【００８４】
高圧条件下の反応を、キンブル（Ｋｉｍｂｌｅ）（商品名）ガラス瓶で実施した。
【００８５】
（完全デカップリング）１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを、以下の装置を用いて、各場合において示した溶媒（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ）中、室温でおこなった：Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ），Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−３００（３００ＭＨｚ），Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−３００（３００ＭＨｚ）およびＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−４００（４００ＭＨｚ）。化学シフトの値を、内部標準として溶媒の残留信号を用いて百万分の一（δ，ｐｐｍ）で示す：ＣＤＣｌ３，７．２６ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）および７７．０ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ）；ＣＤ３ＯＤ，３．３１ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）および４９．０ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ）。
【００８６】
融点（ｍ．ｐ．）は、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ(商品名)Ｋｏｆｌｅｒ顕微鏡で測定した。
【００８７】
赤外線（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ分光光度計（モデル６８１およびＦＴ−ＩＲスペクトル分光光度計）で記録した。最大吸収の頻度（ν）を、単位ｃｍ−１で表す。試料を、ＮａＣｌ結晶間の膜、またはＫＢｒディスクで分析した。
【００８８】
低解像度質量スペクトル（ＬＲＭＳ）を、（１）イオン化エネルギー７０ｅＶの電子衝撃（ＥＩ）イオン化法を用いて、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９７３ ＭＳＤ分光光度計に試料を直接注入することによるか、または（２）エレクトロスプレー化学イオン化法（ＡＰＩ−ＥＳ）をポジティブまたはネガティブモードで用い、毛細管電圧４０００Ｖ、乾燥温度３３０℃を適用し、キャリアとして１％ＡｃＯＨでＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ［１：１］混合物を用いて、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＬＣＭＳ １１００ ＭＳＤ分光光度計（ＨＰＬＣ結合四重極解析器）で記録した。得られたデータを質量単位（ｍ／ｚ）で表し、括弧内の値はベースピーク（１００％）に対する相対強度に対応する。分子ピークは、Ｍ＋として特定する。
【００８９】
元素分析（Ｅ．Ａ．）を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０ＣおよびＨｅｒａｕｓ ＣＨＮ−Ｏ−Ｒａｐｉｄ分析器を用いておこなった。計算データおよび実測データを、百分率（％）で示す。
【００９０】
実施例１：６−ヒドロキヘキサン酸メチル（４）の調製
【化３８】
【００９１】
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）にε−カプロラクトン（２５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に９７％Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を３０分間、加熱還流した。その後、混合物を１０％ＮａＯＨ（１７．５ｍｌ）水溶液で中和し、そしてＡｃＯＥｔ（３×２５ｍｌ）で中和した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して６−ヒドロキシヘキサン酸メチル（４）（３２ｇ、定量収率）を得た。それを精製することなく以下の工程に使用した。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｈ−６），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−２），１．６２−１．２３（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【００９３】
実施例２：５−ホルミルペンタン酸メチル（５）の調製
【化３９】
【００９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に６−ヒドロキシヘキサン酸メチル（４）（１．２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に、ＰＣＣ（２．６５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２．５時間攪拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物をヘキサン／ＡｃＯＥｔ１：１混合物（３０ｍｌ）に懸濁し、シリカゲルで濾過して残留試薬を除去することにより、５−ホルミルペンタン酸メチル（５）（１．１６ｇ、定量収率）を得た。これを、精製することなく以下の工程に使用した。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），３．６１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．３９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−５），１．６５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４）
【００９６】
実施例３：１２−ベンジルオキシ−１−ドデカノール（６）の調製
【化４０】
【００９７】
ＴＨＦ／ＤＭＦ２：１混合物（３６ｍｌ）に１，１２−ドデカンジオール（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＤＭＦ（１８ｍｌ）にＮａＨ（０．５９５ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に、０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で２時間攪拌した。その後、ＢｎＢｒ（４．４２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で４時間攪拌した。その後、混合物を０℃で冷却し、Ｈ２Ｏ（７５ｍｌ）を添加した。相分離し、水相をＥｔ２Ｏ（５×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１０：１）で精製して１２−ベンジルオキシ−１−ドデカノール（６）（３．５９ｇ、収率５０％）を透明油状物として得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．２７（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），４．５１（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ２Ｐｈ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６０（４Ｈ，ｍ），１．４０（１６Ｈ，ｍ）．
【００９９】
実施例４：１２−ベンジルオキシ−１−ブロモドデカン（７）の調製
【化４１】
【０１００】
ＣＢｒ４（３．３４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に１２−ベンジルオキシ−１−ドデカノール（６）（２．３６ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．６４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン（１１５ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間攪拌した。その後、混合物を真空下で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、２：１）により精製して、１２−ベンジルオキシ−１−ブロモドデカン（７）（２．４５ｇ、収率８６％）を透明油状物として得た。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），４．４８（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ２Ｐｈ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．３６−１．１５（１６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１０２】
実施例５：臭化［１２−ベンジルオキシドデシ−１−イル］トリフェニルホスホニウム（８）の調製
【化４２】
【０１０３】
１２−ベンジルオキシ−１−ブロモドデカン（７）（１．５８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１．２８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）との混合物を、キンブル中、１２０℃で３時間加熱した。その後、生成物をクロマトグラフィーカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、臭化［１２−ベンジルオキシドデシ−１−イル］トリフェニルホスホニウム（８）（２．５ｇ、収率９１％）を透明油状物として得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（１５Ｈ，ｍ），７．２２（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），４．５２（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ２Ｐｈ），３．８０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−１２），１．５５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．３６−１．１５（１６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１０５】
実施例６：６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン酸メチル（２４）の調製
【化４３】
【０１０６】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）にＴＢＤＭＳＣｌ（７．１６ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に６−ヒドロキシヘキサン酸メチル（４）（５．６１３ｇ、３８．４０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．１３ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、Ｈ２Ｏ（８０ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（４０ｍｌ）を、添加した。相分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＣｕＳＯ４（２×３０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（２×３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２５：１）により精製して、６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン酸メチル（２４）（６．４６ｇ、収率７３％）を無色油状物として得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５６（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｈ−６），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−２），１．６１−１．２０（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．７８（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ），−０．０６（６Ｈ，ｓ，（Ｍｅ）２Ｓｉ）
【０１０８】
実施例７：ｒａｃ−（Ｒ）−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソヘプタン酸メチル（２５）の調製
【化４４】
【０１０９】
ＭｅＯＨ（０．２３ｍｌ）を、ＴＨＦ（９．２ｍｌ）にＮａＨ（０．５０７ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温になるまで攪拌した。その後、シュウ酸ジメチル（２．２９ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）および６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン酸メチル（２４）（５．０ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３時間加熱還流した。その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨが中性となるまで添加した。相分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２５：１）により精製して、ｒａｃ−（Ｒ）−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソヘプタン酸メチル（２５）（４．４１ｇ、収率６７％）を透明油状物として得た。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−３），３．７８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６２（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−７），１．８７−１．４１（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．７７（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ），−０．０７（６Ｈ，ｓ，（Ｍｅ）２Ｓｉ）
【０１１１】
実施例８：ｒａｃ−（Ｒ）−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソヘプタン酸メチル（２５）と（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルとの反応
【化４５】
【０１１２】
ＴＨＦ（０．３ｍｌ）に（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（０．１０５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＴＨＦ（２．３ｍｌ）にＮａＨ（０．０１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に添加した。得られた混合物を、Ｈ２がもはや発生しなくなるまで室温で攪拌した。その後、ＴＨＦ（０．３ｍｌ）にｒａｃ−（Ｒ）−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソヘプタン酸メチル（２５）（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、セライトを添加し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１５：１）により精製して、（Ｚ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２６−Ｚ）（０．０６３ｇ、収率５４％）と（Ｅ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２６−Ｅ）（０．０２４ｇ、収率２１％）とを両方とも透明油状物として得た。
【０１１３】
（Ｚ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２６−Ｚ）
【化４６】
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６２（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８），３．２９（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．２６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），１．４０（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．７６（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ），−０．０８（６Ｈ，ｓ，（Ｍｅ）２Ｓｉ）
【０１１５】
（Ｅ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２６−Ｅ）
【化４７】
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６７（６Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８），３．４１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．５３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），１．４１（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．７７（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ），−０．０７（６Ｈ，ｓ，（Ｍｅ）２Ｓｉ）
【０１１７】
実施例９：（Ｚ）−８−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２７−Ｚ）の調製
【化４８】
【０１１８】
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１％、１ｍｌ）に（Ｚ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２６−Ｚ）（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、室温で２時間攪拌した。その後、得られた混合物を１０％ＮａＨＣＯ３（１ｍｌ）水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を添加した。相分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍｌ）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ（２ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ）−８−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２７−Ｚ）（０．０６５ｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−８），３．４２（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−５），１．５８（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１２０】
実施例１０：（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−８−スルホオキシ−３−オクテン酸メチル（３１−Ｚ）の調製
【化４９】
【０１２１】
ＳＯ３・ｐｙｒ（０．２７６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の少量を、ピリジン（６．５ｍｌ）に（Ｚ）−８−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２７−Ｚ）（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ１：１混合物（２ｍｌ）に懸濁し、０．５Ｍ ＫＯＨ水溶液で中和し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をＭｅＯＨで粉砕することにより精製して、（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−８−スルホオキシ−３−オクテン酸メチル（３１−Ｚ）（０．１２６ｇ、定量収率）を白色固体として得た。
【０１２２】
ＩＲ（ＢｒＫ）：ν３４５７，３０７５，２９５５，１７２６，１６３８，１４８９，１４３７，１２６１，１２０１，１００８，７５６，６８３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−８），３．７８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４２（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−５），１．６０（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１２３】
実施例１１：（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−８−（ｐ−トルエンスルホニル）−３−オクテン酸メチル（３２−Ｚ）の調製
【化５０】
【０１２４】
ピリジン（１ｍｌ）に（Ｚ）−８−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２７−Ｚ）（０．１００ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ピリジン（１ｍｌ）にＴｓＣｌ（０．０９９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で２時間攪拌した。その後、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）を添加した。相分離し、そして水相をＥｔ２Ｏ（３×４ｍｌ）で抽出した。有機相を、１０％ＨＣｌ（×２、ｐＨが酸性となるまで）水溶液、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（４ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−８−（ｐ−トルエンスルホニル）−３−オクテン酸メチル（３２−Ｚ）（０．１１０ｇ、収率７２％）を無色油状物として得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−８），３．７９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．３９（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．４７（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ３），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−５），１．８０−１．４５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１２６】
実施例１２：（Ｚ）−８−ｂｒｏｍｏ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２９−Ｚ）の調製
【化５１】
【０１２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）にＰＰｈ３（０．３４１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍｌ）に（Ｚ）−８−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２７−Ｚ）（０．３００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（０．４３１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。その後、セライトを添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、４：１）により精製して、（Ｚ）−８−ｂｒｏｍｏ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２９−Ｚ）（０．２１８ｇ、収率６０％）を無色油状物として得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７４（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４２（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−８），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−５），１．８８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．６２（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１２９】
実施例１３：（Ｚ）−１８−ベンジルオキシ−６−オクタデセン酸メチル（１３）の調製
【化５２】
【０１３０】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．５４５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８５ｍｌ）に臭化［１２−ベンジルオキシドデシ−１−イル］トリフェニルホスホニウム（８）（３．７１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で４５分間攪拌した。その後、ＴＨＦ（２ｍｌ）に５−ホルミルペンタン酸メチル（５）（０．９５２ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を０℃で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した（３０ｍｌ）。相分離し、そして水相をＥｔ２Ｏ（４×１５ｍｌ）で抽出した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２０：１）により精製して、（Ｚ）−１８−ベンジルオキシ−６−オクタデセン酸メチル（１３）（２．６１ｇ、収率５３％）を透明油状物として得た。
【０１３１】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３００４，２９２６，２８５４，１７４１，１４９６，１４５４，１４３５，１３６２，１２０４，１１７０，１１０２，１０２８，７３４，６９７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１０．９Ｈｚ，Ｈ−６ｏｒＨ−７），５．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，１０．９Ｈｚ，Ｈ−７ｏｒＨ−６），４．５０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｐｈ），３．６６（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−１８），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２），１．９６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−８），１．６３（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．３４（１８Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７４．１，１３８．６，１３０．９，１３０．４，１２９．０，１２８．２，１２７．５，１２７．３，７２．７，７０．４，５１．３，３３．９，２９．７，２９．６，２９．５，２９．５，２９．４，２９．２，２９．１，２９．０，２７．１，２６．７，２６．１，２４．５，２４．３
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋，２），３７１（１），３４２（０），３１１（１４），２７９（３７），２６１（１６），１９５（３），９１（１００）．
元素分析（Ｃ２６Ｈ４２Ｏ３）：実測値：Ｃ，７７．５０，Ｈ，１０．４５；計算値：Ｃ，７７．５６，Ｈ，１０．５１
【０１３２】
実施例１４：ｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−１９−ベンジルオキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−７−ノナデセン酸メチル（２２）の調製
【化５３】
【０１３３】
ＭｅＯＨ（０．０２２ｍｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）にＮａＨ（０．０４４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温になるまで攪拌した。その後、シュウ酸ジメチル（０．２２１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１８−ベンジルオキシ−６−オクタデセン酸メチル（１３）（０．６８５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４時間加熱還流した。その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨが中性となるまで添加した。相分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（３×７ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１５：１）により精製して、ｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−１９−ベンジルオキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−７−ノナデセン酸メチル（２２）（０．７０ｇ、収率８５％）を透明油状物として得た。
【０１３４】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４５４，３００５，２９２６，２８５３，１７３５，１６５７，１４９５，１４５４，１４３６，１３６１，１２４９，１１００，８１５，７３５，６９７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，１０．７Ｈｚ，Ｈ−７ｏｒＨ−８），５．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，１０．７Ｈｚ，Ｈ−８ｏｒＨ−７），４．５０（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２Ｐｈ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−３），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７２（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−１９），１．９７（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．６５−１．２３（２０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８８．５，１６９．３，１６０．７，１３８．６，１３０．８，１３０．３，１２８．２，１２７．４，１２７．３，７２．７，７０．４，５３．７，５３．１，５２．４，２９．６，２９．５，２９．４，２９．４，２９．３，２９．２，２９．０，２７．１，２７．０，２６．９，２６．７，２６．６，２６．１
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋，０），４５７（０），３９７（２），３４７（８），２８７（３０），２３７（９），９１（１００）
元素分析（Ｃ２９Ｈ４４Ｏ６）：実測値：Ｃ，７１．２０，Ｈ，９．００；計算値：Ｃ，７１．２８，Ｈ，９．０８
【０１３５】
実施例１５：ｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−１９−ベンジルオキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−７−ノナデセン酸メチル（２２）と（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルとの反応
【化５４】
【０１３６】
ＴＨＦ（３．２ｍｌ）に（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．１１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＴＨＦ（１０．６ｍｌ）にＮａＨ（０．１４７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に添加した。得られた混合物を、Ｈ２がもはや発生しなくなるまで室温で攪拌した。その後、ＴＨＦ（３．２ｍｌ）にｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−１９−ベンジルオキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−７−ノナデセン酸メチル（２２）（１．３６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、セライトを添加し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１０：１）により精製して、（３Ｚ，８Ｚ）−２０−ベンジルオキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３，８−エイコサジエノン酸メチル（２３−Ｚ）（０．７５４ｇ、収率５０％）と（３Ｅ，８Ｚ）−２０−ベンジルオキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３，８−エイコサジエノン酸メチル（２３−Ｅ）（０．２６１ｇ、収率１８％）とを両方とも透明油状物として得た。
【０１３７】
（３Ｚ，８Ｚ）−２０−ベンジルオキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３，８−エイコサジエノン酸メチル（２３−Ｚ）
【化５５】
【０１３８】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４４８，３００３，２９２６，２８５３，１７３５，１６４５，１４９５，１４５４，１４３５，１３１４，１２６８，１１９８，１１６９，１０９９，１０２７，７９７，７３６，６９８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ７．２９（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，１０．５Ｈｚ，Ｈ−８ｏｒＨ−９），５．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，１０．５Ｈｚ，Ｈ−９ｏｒＨ−８），４．５０（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ２Ｐｈ），３．７９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２０），３．４０（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．３４（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），２．０２（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．６５−１．２３（２０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ１６９．７，１６９．３，１６６．２，１４５．６，１３８．４，１３０．９，１２８．５，１２７．９，１２７．９，１２７．２，１２５．４，７２．５，７０．１，５２．０，５１．８，５１．８，３３．４，３０．５，２９．５，２９．４，２９．３，２９．２，２９．２，２９．０，２７．２，２７．０，２６．４，２５．９
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋，０），５１２（２），４８５（２），４５３（２），３８９（２３），３２９（８），１９８（４５），１６６（５０），９１（１００）
元素分析（Ｃ３２Ｈ４８Ｏ７）：実測値：Ｃ，７０．４５，Ｈ，９．００；計算値：Ｃ，７０．５６，Ｈ，８．８８
【０１３９】
（３Ｅ，８Ｚ）−２０−ベンジルオキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３，８−エイコサジエノン酸メチル（２３−Ｅ）
【化５６】
【０１４０】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４３６，３０００，２９２６，２８５３，１７４１，１４３５，１２５１，１２０１，１１６９，１１０１，１０１４，７３５，６９７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ７．３１（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１０．９Ｈｚ，Ｈ−８ｏｒＨ−９），５．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，１０．９Ｈｚ，Ｈ−９ｏｒＨ−８），４．５０（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ２Ｐｈ），３．７８（６Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２０），２．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），２．０７（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．６５−１．２３（２０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ１７０．４，１６８．６，１６７．４，１４６．５，１４３．７，１３８．６，１３１．０，１３０．６，１２８．７，１２８．５，１２８．１，１２７．４，１２７．２，７２．７，７０．３，５１．９，５１．８，５１．６，３６．４，２９．６，２９．５，２９．４，２９．４，２９．３，２９．２，２９．０，２８．５，２７．１，２６．８，２６．０
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋，０），５１２（１），４５３（３），４２１（８），３８９（２６），３５７（１３），１９８（２１），９１（１００）
元素分析（Ｃ３２Ｈ４８Ｏ７）：実測値：Ｃ，７０．５０，Ｈ，９．０５；計算値：Ｃ，７０．５６，Ｈ，８．８８
【０１４１】
実施例１６：（Ｚ）−２０−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−エイコサジエノン酸メチル（３３−Ｚ）の調製
【化５７】
【０１４２】
Ｐｄ／Ｃ（０．０４２ｇ、５重量％、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４．３３ｍｌ）に（３Ｚ，８Ｚ）−２０−ベンジルオキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３，８−エイコサジエノン酸メチル（２３−Ｚ）（０．２１７ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下において、室温で１時間攪拌した。その後、混合物を、ＡｃＯＥｔを用いてセライト濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、３：１）により精製して、（Ｚ）−２０−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−エイコセン酸メチル（３３−Ｚ）（０．１４９ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
【０１４３】
実施例１７：（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸メチル（３７−Ｚ）の調製
【化５８】
【０１４４】
ＳＯ３・ｐｙｒ（０．１８１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の少量を、ピリジン（４．２ｍｌ）に（Ｚ）−２０−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−エイコセン酸メチル（３３−Ｚ）（０．１０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ１：１混合物（２ｍｌ）に懸濁し、０．５Ｍ ＫＯＨ水溶液で中和し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をＭｅＯＨで粉砕することにより精製して、（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸メチル（３７−Ｚ）（０．１１９ｇ、定量収率）を白色固体として得た。
【０１４５】
融点：１２９−１３０℃
ＩＲ（ＢｒＫ）：ν３４５２，２９２３，２８５２，１７３３，１６４３，１４３６，１２５５，１２１７，１０６５，１００８，７７３，６１９，５７７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ４．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．７９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．３３（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．６０−１．２４（２６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ１７０．２，１６９．７，１６６．７，１４６．１，１２５．４，６９．８，５２．３，５２．１，３３．７，３１．３，２９．９，２９．５，２９．３，２７．５，２５．８
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋，０），５１８（１３），４８６（６），４５８（１０），４２６（５），３４６（７），２８７（６），１９８（４４），１６６（８８），５５（１００）
元素分析（Ｃ２５Ｈ４４Ｏ１０Ｓ）：実測値：Ｃ，５６．００，Ｈ，８．３０；計算値：Ｃ，５５．９５，Ｈ，８．２６
【０１４６】
実施例１８：（Ｅ）−２０−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−エイコセン酸メチル（３３−Ｅ）とＳＯ３・ｐｙｒとの反応
【化５９】
【０１４７】
ＳＯ３・ｐｙｒ（０．１８１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の少量を、ピリジン（４．２ｍｌ）に（Ｅ）−２０−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−エイコセン酸メチル（３３−Ｅ）（０．１０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ１：１混合物（２ｍｌ）に懸濁し、０．５Ｍ ＫＯＨ水溶液で中和し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ＭｅＯＨで粉砕することにより精製して、（Ｅ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸メチル（３７−Ｅ）と（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸メチル（３７−Ｚ）との２：３の比の混合物（０．１１９ｇ、定量収率）を白色固体として得た。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２０ ３７−Ｚ），３．９７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２０ ３７−Ｅ），３．７９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３３７−Ｚ），３．７８（６Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３３７−Ｅ），３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３３７−Ｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３３７−Ｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３３７−Ｅ），３．５０（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２ ３７−Ｅ），３．４１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２ ３７−Ｚ），２．６０（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−３７−Ｅ），２．３３（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−３７−Ｚ），１．６０−１．２４（２６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−３７−Ｚ，３７−Ｅ）
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋，０），５１８（１３），４８６（６），４５８（１０），４２６（５），３４６（７），２８７（６），１９８（４４），１６６（８８），５５（１００）
【０１４９】
実施例１９：（Ｚ）−３，４−ジカルボキシ−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸（１−Ｚ）の調製
【化６０】
【０１５０】
１ＭＬｉＯＨ（３．３ｍｌ）水溶液を、ＴＨＦ（４．７ｍｌ）に（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸メチル（３７−Ｚ）（０．０５９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。その後、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を添加した。相分離し、そして水相を、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性としたＡｃＯＥｔ（２×５ｍｌ）で洗浄し、ＡｃＯＥｔ（３×５ｍｌ）で抽出した。抽出有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ）−３，４−ジカルボキシ−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸（１−Ｚ）（０．０４８ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
【０１５１】
融点：６３−６５℃
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４３６，２９１９，２８４９，１７７１，１７３２，１６４４，１４６４，１１９０，１０５２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）．δ３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２０），３．６１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．２３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．５５−１．１８（２８Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１５２】
実施例２０：（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−トリデセン酸メチル（８４）の調製
【化６１】
【０１５３】
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）にＮａＨ（０．２５３ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温になるまで攪拌した。その後、シュウ酸ジメチル（１．１４ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）に２−ウンデカノン（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。３２得られた混合物を６０℃で５時間加熱した。その後、ＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（１０ｍｌ）水溶液を添加した。相分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１００：１）により精製して、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−トリデセン酸メチル（８４）（１．１８ｇ、収率５２％）を無色油状物として得た。
【０１５４】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν２９２２，２８５３，１７３９，１７２０，１６４８，１５４３，１４３７，１０１８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ６．３５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ−５），１．６３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６），１．２５（１２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ２−），０．８６（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ２０３．３，１６６．３，１６２．６，１０１．６，５３．０，４８．８，３１．７，２９．３，２９．１，２９．０，２４．８，２３．３，２０．９，１４．０
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋，０），１９７（１００），１６８（１），１５５（１２），１４４（１２）
元素分析（Ｃｌ４Ｈ２４Ｏ４）：実測値：Ｃ，６５．５０，Ｈ，９．５０；計算値：Ｃ，６５．６０，Ｈ，９．４４
【０１５５】
実施例２１：（２Ｚ，４Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−６−オキソ−２，４−ペンタデカジエン酸メチル（８６）の調製
【化６２】
【０１５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）にＤＭＡＤ（０．１３８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−トリデセン酸メチル（８４）（０．２５０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．２５５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応生成物をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を６時間加熱還流した。その後、溶媒を減圧下で除去した。生成物クロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、６：１）により精製して、（２Ｚ，４Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−６−オキソ−２，４−ペンタデカジエン酸メチル（８６）（０．２４０ｇ、収率６４％）を無色油状物として得た。
【０１５７】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４２８，２９５２，２９２８，２８５１，１７２７，１６９５，１４３６，１２５４，１０２９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ６．３２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），６．１１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−７），１．６２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８），１．２４（１２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ２−），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，−ＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ１９８．３，１６６．２，１６５．９，１６４．４，１４２．８，１３８．９，１２９．９，１２４．５，５３．１，５３．０，５２．４，３８．６，３１．８，２９．３，２９．２，２９．０，２８．８，２３．５，２２．６，１４．０
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋，１），３５１（４），３２３（９０），２９１（１１），２６５（３），２５５（１０），２２７（３２），１９６（１００）
元素分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｏ７）：実測値：Ｃ，６２．９０，Ｈ，８．００；計算値：Ｃ，６２．８１，Ｈ，７．９１
【０１５８】
実施例２２：（２Ｚ，４Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−６−オキソ−２，４−ペンタデカジエン酸メチル（８６）とＮａＢＨ４との反応
【化６３】
【０１５９】
ＮａＢＨ４（０．００９ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ５：２混合物（２１ｍｌ）に（２Ｚ，４Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−６−オキソ−２，４−ペンタデカジエン酸メチル（８６）（０．３６０ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌した。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）を添加した。相分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、４：１）により精製して、ｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−３−ペンタデセン酸メチル（９３）（０．０２０ｇ、収率６％）を無色油状物として得た。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ３．８０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７４（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），３．４６（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−５），１．６４−１．４３（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．２５（１６Ｈ，ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ２−），０．８６（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３）
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋，０），３５３（０），３２０（２），２９５（１），２６５（０），２３５（１），１９８（９１），１６６（１００），１３９（２８），１１１（１０）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレガン酸およびその誘導体を合成するための新規な方法、この合成の中間体化合物ならびにオレガン酸およびその誘導体の調製におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレガン酸としても知られている、式１−Ｚの化合物（Ｚ）−３，４−ジカルボキシ−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸
【化１】
は、クエン酸アルキルに属し、Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）阻害活性を有する天然物である。Ｒａｓタンパク質のファルネシル化の阻害は、突然変異Ｒａｓタンパク質により促進される腫瘍の成長を抑制するのに効果的な機構であると考えられる。これは、前記阻害が、突然変異Ｒａｓタンパク質の細胞膜への導入および活性化を防止し、それらの生物学的活性の実行ができないようにするからである。オレガン酸の生物学的活性の研究については、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｋ．Ｃ．；Ｊａｙａｓｕｒｉｙａ、Ｈ．；Ｃａｓｃａｌｅｓ、Ｃ．；Ｖｉｌｅｌｌａ、Ｄ．；Ｂｉｌｌｓ、Ｇ．Ｆ．；Ｊｅｎｋｉｎｓ、Ｒ．Ｇ．；Ｓｉｎｇｈ、Ｓ．Ｂ．；Ｌｉｎｇｈａｍ、Ｒ．Ｂ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｉｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７、２３２、４７８−４８１を参照されたい。
【０００３】
オレガン酸は、米国、カリフォルニア州、Ｌｏｒｄ Ｅｌｌｉｓ ＳｕｍｍｉｔにあるＨｕｍｂｏｌｄｔ社において、ベリベリスオレガナ（Ｂｅｒｂｅｒｉｄａｃｅａｅ）葉の生葉から単離された未確認内生菌（ＭＦ６０４６）から、１９９６年にＪａｙａｓｕｒｉｙａ博士のグループにより単離された。オレガン酸の構造を解明する目的で、トリメチル化エステル誘導体およびそれらの対応する脱硫酸化誘導体が調製された：
【化２】
【０００４】
しかしながら、これらの構造を解明するとき、Ｅ異性が誤って指定された（Ｊａｙａｓｕｒｉｙａ、Ｈ．；Ｂｉｌｌｓ、Ｇ．Ｆ．；Ｃａｓｃａｌｅｓ、Ｃ．；Ｚｉｎｋ、Ｄ．Ｌ．；Ｇｏｅｔｚ、Ｍ．Ａ．；Ｊｅｎｋｉｎｓ、Ｒ．Ｇ．；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｋ．Ｃ．；Ｌｉｎｇｈａｍ、Ｒ．Ｂ．；Ｓｉｎｇｈ、Ｓ．Ｂ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６、６、２０８１−２０８４参照）。
【化３】
【０００５】
続いて、Ｇｉｂｂｓ博士のグループが、Ｃ３位置とＣ４位置の間の四置換二重結合にＺ（正しい）幾何学的配置を有するオレガン酸を提示した（Ｇｉｂｂｓ、Ｒ．Ａ．；Ｚａｈｎ、Ｔ．Ｊ．；Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ、Ｊ．Ｓ Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、８、１４３７−１４６５）。それにもかかわらず、立体配置の帰属が正しいことを証明するデータは提供されなかった。
【０００６】
これまでオレガン酸の全合成は報告されていない。したがって、好ましくは以下の特性を満たすオレガン酸を得る方法を提供することが望まれる：
−使用する保護基の数が少ないこと；
−実行可能且つ安価な市販の原料物質；
−妥当な工程数；
−高度でない実験プロセス；または
−良好な最終収率。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、初めて、オレガン酸およびその誘導体の全合成法を確立した。この合成法では、単純な原料を使用し、工程数が妥当であり、保護基をほとんど必要とせず、そして複雑な転換を含まない。したがって、良好な収率でオレガン酸を得ることができ、そして大規模且つ短時間での合成を可能とする条件で実施することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明の第一の態様は、すでに分子の最終骨格を含んでおり、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）の化合物を水素化反応に附するか；または式（ＸＶＩ）の化合物のトリアルキルシリル基を脱保護化することを含んでなる、式（ＶＩＩＩ）の化合物、オレガン酸およびそれらの誘導体の中間体を得る方法に関する。
【０００９】
本発明のさらなる態様は、前記（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）および式（ＸＶＩ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物、それらの合成の中間体およびそれらを得る方法に関する。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）または式（ＸＶＩ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物から、式（ＶＩＩＩ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物を介して、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物を得る方法に関する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、本明細書で定義されている式（Ｉ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）および式（ＸＸＩＶ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物から選択される少なくとも１種の化合物の、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物を合成するための使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
本発明の理解を容易にするために、本明細書において使用されるいくつかの用語および表現の意味を、以下に示す。
【００１４】
「アルキル」は、炭素および水素原子からなり、未飽和を含まず、そして単結合により分子の他の部分に結合した炭化水素鎖を有するラジカルを指す。アルキル基の炭素原子数は、各々の場合で特定される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、炭素原子が１個、２個、３個または４個であるアルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルを指す。
【００１５】
「アリール」は、単純な芳香環または複数の縮合環（それらのうちの少なくとも一つが芳香族である）を含む、芳香族置換基、好ましくはＣ６〜Ｃ１８、より好ましくはＣ６−Ｃ１４、より好ましくはＣ６−Ｃ１０の基を指す。好ましいアリール基はフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００１６】
「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００１７】
「トリアルキルシリル」は、式−Ｓｉ（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の各々は、独立して、フェニル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるものである）のラジカルとして理解されている。トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルがあるが、これらには限定されない。
【００１８】
「Ｂｎ」は、ベンジル（−（ＣＨ２）−フェニル）を意味する。
【００１９】
「脱離基」は、求核試薬に結合している炭素を活性化する原子または原子群であり、前記求核試薬または前記求核試薬の一部分が分子に結合し、脱離基がそこから取り外されるようなものである。脱離基は、当業者には公知であり、例えば、ＯＴｓ（トシル）、ＯＭｓ（メシル）またはハロゲンがあげられる。
【００２０】
本明細書が本発明の化合物における置換された基に言及するときは、１つ、２つまたは３つの有効な位置が、独立してシアノ；アルカノイル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、例えば、アシル等；カルボキサミド（−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）；トリアルキルシリルからなる群から選択される１つ、２つ、３つの好適な基で置換されることができる特定の部分を指す。「置換されたアルキル」としては、例えば、シアノエチル、アセチルメチル、カルボキサミドメチル（−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、２−トリメチルシリルエチルなどがあげられるが、これらには限定されない。
【００２１】
本発明全体を通じて、種々の化合物の位置について述べるときは、番号は以下の通りである：
【化４】
【００２２】
位置４の炭素に結合した鎖は、「側鎖」と称される。以下で述べるように、Ｃ３とＣ４の位置の間の二重結合を含む本発明の全ての化合物において、Ｚ配置を有する二重結合、Ｅ配置を有する二重結合を有することができ、あるいはＺ／Ｅ異性体の混合物であることができる。本発明は、前記の立体異性体またはそれらの混合物を含み、これらの全ては式（Ｉ）の化合物の合成に有用である。「波状」結合（〜〜〜）により結合されている前記二重結合の置換基の一つがこの可能性があることが明らかである。
【００２３】
特に断らない限り、本発明の化合物は、１つ以上の同位体濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むものも指す。例えば、水素がデューテリウムまたはトリチウムで置換されているか、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素で置換されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内のものである。
【００２４】
得られる反応生成物は、必要に応じて、通常の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーおよび粉砕により精製できる。
【００２５】
合成
第一の態様によれば、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を得る方法であって、
【化５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎは２〜２０の整数である］
以下の工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の少なくとも1つを含んでなることを特徴とする、方法が提供される：
（ａ） 式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；
ｍ１は１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｍ２は０〜１３の整数である］
を水素化反応に附する工程；
（ｂ） 式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化７】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を水素化反応に附する工程；または
（ｃ） 式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化８】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］
のトリアルキルシリル基を除去する工程。
【００２６】
好ましい実施態様によれば、金属触媒を、好適な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中で、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）のトリエステルの溶液に添加する。好ましくは、溶媒を、不活性ガス流を通過させることにより脱気する。このように調製した懸濁液を、水素雰囲気下、１０〜２１０分間、好ましくは２０〜１５０分間、より好ましくは２５〜８０分間攪拌する。
【００２７】
不均一水素化反応をおこなう条件は、当業者に公知である。不均一水素化反応については、例えば、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｓ．、有機合成のための不均一接触水素化（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００１を参照されたい。金属が白金、パラジウム、ロジウムまたはレテニウムから選択される種々の金属触媒が使用される。本発明の目的に有用な水素化反応触媒で市販されているものの一部として、例えば、Ｎｉ（Ｒａ）、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ（Ａｌ２Ｏ３）がある。それらのうち、好ましい触媒は、Ｐｄ／Ｃである。
【００２８】
明らかなように、式（ＶＩ）の化合物の場合には、したがって、Ｃ３〜Ｃ４炭素間に存在する共役二重結合ではなく、側鎖の二重結合を還元し、側鎖の末端ヒドロキシル基を切り離すことができる。式（ＶＩＩ）の化合物の場合、側鎖の末端ヒドロキシルを十分に切り離すことができる。別法として、側鎖の二重結合だけを式（ＶＩ）の化合物に還元して、式（ＶＩＩ）の化合物を得て、それを同じ反応媒体中または単離後、式（ＶＩＩＩ）の化合物に還元できる。換言すれば、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に還元することは、単一工程でおこなってもよく、または式（ＶＩＩ）の化合物を介した２工程でおこなってもよい。
【００２９】
例えば、式（ＶＩ）の化合物を反応媒体に相対的に希釈する条件は、０．０２〜１．５Ｍ、好ましくは０．０７〜１．５Ｍであり、Ｐｄ／Ｃ濃度は３〜７％、好ましくは５％であり、好ましくは式（ＶＩＩＩ）のアルコールを単一生成物として直接得る。また、式（ＶＩＩＩ）の化合物を直接得る好ましい実施態様では、０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０４〜０．０６当量のＰｄ／Ｃを添加する。別の好ましい実施態様によれば、溶媒は、１，４−ジオキサンである。反応時間は、好ましくは５０〜７０分である。
【００３０】
式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を得る好ましい条件は、反応媒体における式（ＶＩ）の化合物の濃度およびＰｄ／Ｃの濃度は、わずかにより高い。したがって、例えば、好ましい実施態様によれば、反応媒体における式（ＶＩ）の化合物の濃度は、０．１５Ｍ超、好ましくは０．１６〜０．２５Ｍ、より好ましくは約０．２Ｍであり、Ｐｄ／Ｃ濃度は８〜１２％、好ましくは１０％である。また、式（ＶＩＩ）の化合物を得るのに好ましい実施態様では、Ｐｄ／Ｃを０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０４〜０．０６当量を添加する。別の好ましい実施態様によれば、溶媒は、１，４−ジオキサンである。反応時間は、好ましくは１０〜５０分間、好ましくは２０〜４０分間、より好ましくは約３０分間である。
【００３１】
明らかなように、選択肢工程（ｃ）は、トリアルキルシリル基を除去すること、すなわち、式（ＸＶＩ）の化合物のＲ４を水素に転換することを含んでなる。前記転換は、通常脱保護として理解され、種々の条件下でおこなうことができる（例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ；Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，２０００．ｐｐ．：１８７−２３０参照）。好ましい実施態様によれば、例えば、１％ＨＣｌなどの希釈酸性媒体中で、トリアルキルシリル基を式（ＸＶＩ）の化合物から除去して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００３２】
別の態様によれば、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の直接前駆体である、前記で定義されている式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）または式（ＸＶＩ）の化合物に関する。好ましい実施態様によれば、式（ＶＩＩ）または式（ＸＶＩ）の化合物において、ｎは８〜２０の整数、好ましくは１２〜１７の整数、より好ましくは１３〜１６、より好ましくは１５である。好ましい実施態様によれば、式（ＶＩ）の化合物において、ｍ１は２、３または４から選択される整数であり、好ましくはｍ１は３である。好ましい実施態様によれば、ｍ２は５〜１２の整数、好ましくは８〜１２の整数であり、より好ましくはｍ２は１０である。
【００３３】
前記基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物の酸基の保護基としての役割を果たし、下記から明らかなように、これらは合成の最後の工程において除去される。したがって、合成において使用される保護基の残りに対して直交した置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル保護基（例えば、ベンジルおよびトリアルキルシリル）は、本発明の目的に有用である。好ましくは、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され、より好ましくはＲ１、Ｒ２およびＲ３はメチル基である。
【００３４】
本発明の別の態様は、式（ＶＩ）の化合物の合成方法に関する。前記式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物は、式（Ｖ）の化合物を、塩基の存在下で式（ＸＩＩＩ）
【化９】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択され；そして
Ｒは１つ以上のハロゲン原子、ベンジル、フェニルおよびトリルで置換されているかされていないＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるものである］
のホスホン酸エステルと反応させることにより調製できる。
【００３５】
この種の反応は、当該技術分野において公知であり、条件はある程度変更できる（例えば、Ｗｉｔｔｉｇ：Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．；Ｒｅｉｚｔ，Ａ．Ｂ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９，８６３−９２７参照）。ホスホン酸エステルは、好ましくは式（Ｖ）の化合物に対して過剰量であり、より好ましくは１．５〜３当量の割合、より好ましくは２．２当量の割合である。前記したように、この転換では、さらに塩基、例えば、リチウム塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ；ナトリウム塩基、例えば、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ；またはカリウム塩基、例えば、ＫＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＯＫの存在が必要である。塩基は、好ましくはＮａＨである。塩基の量は、使用されるホスホン酸エステルの量により決まる。したがって、塩基は、好ましくは式（Ｖ）の化合物に対して過剰量であり、より好ましくは１．５〜３の割合である。好ましい実施態様によれば、反応は、室温でＴＨＦを溶媒として使用しておこなう。
【００３６】
反応条件および特定の置換基に応じて、反応により、化合物（ＶＩ）のＣ３〜Ｃ４幾何異性体の混合物を種々の比で生成する。両方の異性体は、本発明の範囲内であり、以下で説明するように、オレガン酸およびその誘導体の合成を可能にする。
【００３７】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルと反応させることにより調製できる：
【化１０】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｍ２は０〜１３の整数である］。
【００３８】
前記したように、この転換では、さらに塩基、例えば、リチウム塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ；ナトリウム塩基、例えば、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ；またはカリウム塩基、例えば、ＫＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＯＫの存在が必要である。塩基は、好ましくはＮａＨである。
【００３９】
好ましい実施態様によれば、反応は、約７０℃の温度で、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物中でおこなうのが好適である。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式（ＸＩ）の化合物とを反応させることにより調製できる：
【化１１】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｍ２は０〜１３の整数であり；
Ｘはハロゲンであり；そして
Ａｒ基の各々は、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基から選択されるものである］。
【００４１】
実験的には、式（ＸＩ）の化合物を塩基で処理すると、対応イリドが形成され、このイリドが式（ＩＩＩ）の化合物と反応して式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００４２】
好ましくは、使用される塩基はｎ−ＢｕＬｉであり、アリールはフェニルであり、そしてハロゲンはＢｒである。
【００４３】
したがって、以下の合成手順により式（ＶＩ）の化合物を調製することができる：
（ｉ） 式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を生成すること；
（ｉｉ） 前記式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルと反応させて、式（Ｖ）の化合物を生成させること；そして
（ｉｉｉ） 前記式（Ｖ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）のホスホン酸エステルとを反応させること。
【００４４】
式（ＸＩ）の化合物の合成方法は、Ｇａｒｃiａ、Ｊ．；Ｌｏｐｅｚ、Ｍ．；Ｒｏｍｅｏ、Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１９９９、１０、２６１７−２６２６（引用することによりその全体が本明細書の一部とされる）に記載の方法に準じて実施できる。この方法は、以下の工程を含んでなる：
（ｉ）ベンジル化剤を、塩基の存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物
【化１２】
［式中、
ｍ２は０〜１３の整数である］
と反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物
【化１３】
を得ること；
（ｉｉ）前記式（ＸＸＩＩ）の化合物をハロゲン化剤と反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物
【化１４】
［式中、
ｍ２は０〜１３の整数であり；そして
Ｘはハロゲン原子である］
の化合物を得ること；そして
（ｉｉｉ）前記式（ＸＸＶ）の化合物を式ＰＡｒ３のトリアリールリンの存在下で反応させて、前記式（ＸＩ）の化合物を得ること。
【００４５】
特定の実施態様によれば、式（ＸＸＩ）の化合物は、１，１２−ドデカンジオールである。好ましくは、後者を塩基、例えば、ＮａＨで脱保護した後、ベンジル化剤、例えば、ＢｎＢｒで処理することにより、１２−ベンジルオキシ−１−ドデカノール（６）が得られる。化合物（６）において、アルコールがハロゲンで置換される。ハロゲンは、好ましくは臭素である。この臭素化反応は、ＰＰｈ３およびＣＢｒ４の存在下で実施できる。
【００４６】
式（Ｘ）のハロゲン化化合物を、好ましくはトリフェニルホスフィンでの処理により、式（ＸＩ）の化合物に転換する。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）のアルコール類を酸化することにより調製できる：
【化１５】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数である］。
【００４８】
アルコール類をアルデヒド類に転換するための酸化剤は、当業者には公知である（Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９、ｐｐ．：１２３４−１２４９）。好ましい実施態様によれば、前記酸化剤は、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）、ＭｎＯ２およびＤＭＳＯ／（ＣＯＣｌ）２／Ｅｔ３Ｎからなる群から選択されるものであり、好ましくはＰＣＣである。
【００４９】
前記式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＸＸＩＶａ）の化合物
【化１６】
［式中、
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数である］
から、式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１は上記した通りである）のアルコールの存在下で、Ｂｏｓｏｎｅ、Ｅ．；Ｆａｒｉｎａ、Ｐ．；Ｇｕａｚｚｉ、Ｇ．；Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ、Ｓ．；Ｍａｒｏｔｔａ、Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３、９４２−９４４に記載の方法に従って調製することができる。
【００５０】
特定の実施態様によれば、溶媒として式Ｒ１ＯＨ（好ましくはＲ１がＣ１〜Ｃ３アルキルである）のアルコール、より好ましくはメタノール、を用いて、式（ＸＸＩＶａ）（式中、ｍ１は３である）の化合物のε−カプロラクトンを、酸性媒体中で処理することにより、対応する式（ＩＩａ）（但し、置換基Ｒ１は溶媒として使用されるアルコールの残部に相当する）の化合物が形成される。この式（ＩＩａ）のアルコールは、酸化反応により、対応する式（ＩＩＩ）の化合物を生じる。酸化剤は、好ましくはＰＣＣである。
【００５１】
別法として、式（ＶＩＩＩ）の化合物の側鎖を伸長して、より長い鎖を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供できる。好ましい実施態様によれば、本発明の方法において、式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化１７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｍ３は２〜１８の整数である］
であり、その方法は以下の工程をさらに含んでなる：
（ｉ） 脱離基として式（ＶＩＩＩａ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物のヒドロキシル基を活性化して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化１８】
［式中、
ｍ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；そして
Ｙは−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、ＩおよびＢｒから選択されるものである］
を形成する工程；
（ｉｉ） 前記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物と、式（Ｘ）の化合物
【化１９】
［式中、
Ｍは金属であり；そして
ｍ４は０〜１８の整数であり；そして
ｍ３＋ｍ４＋２＝ｎを満たす］
とを反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの化合物
【化２０】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を得る工程；そして
（ｉｉｉ） 前記式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの化合物を水素化反応に附する工程。
【００５２】
本発明において、好ましい脱離基は、炭素−炭素結合の形成に使用される有機金属試薬（求核基）、好ましくはＺｎ、ＡｌまたはＣｕで金属交換されているかされていないグリニヤール試薬に対して活性であるものである。好ましい脱離基は、−ＯＴｓ、−Ｉ、−Ｂｒ、Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈである。好ましい実施態様によれば、脱離基は、ＢｒおよびＯＴｓから選択される。
【００５３】
好ましい実施態様によれば、ヒドロキシル基は、塩基、例えば、ピリジンの存在下で、対応のトシレート（ＯＴｓ）として活性化される。
【００５４】
別の好ましい実施態様によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物をＣＢｒ４およびＰＰｈ３で処理して、式（ＸＶＩＩＩ）（但し、ＹはＢｒである）の化合物を得る。
【００５５】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）のホスホン酸エステルとを塩基の存在下で反応させることにより調製できる：
【化２１】
［式中、
Ｒは１つ以上のハロゲン原子、ベンジル、フェニルおよびトリルで置換されているかいないＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるものであり；
Ｒ３は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義の通りである］。
【００５６】
式（Ｖ）または式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）のホスホン酸エステルとを反応させることにより、Ｚ（シス）／Ｅ（トランス）異性体の混合物を得て、それらを以下の工程に附して、以下で述べる方法に従って混合物またはＺ（シス）異性体が濃縮されたものとして分離できる。
【００５７】
次に、式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルを式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることにより、式（ＸＶ）の化合物を得ることができる：
【化２２】
［式中、
Ｒ２は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎ、Ｒ１およびＲ４は前記定義の通りである］。
【００５８】
明らかなように、式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）の化合物を合成するための方法は、式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物を合成するのに使用される方法に類似しており、条件は同じであるか、あるいは類似している。
【００５９】
特定の実施態様によれば、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）のアルコールを塩基およびシリル化剤で処理することにより調製される：
【化２３】
［式中、
Ｒ１およびｎは前記定義の通りである］。
【００６０】
ヒドロキシル基を保護するためのこの転換を実施することができる条件が、例えば、Ｄａｌｌａ、Ｖ．；Ｃａｔｔｅａｕ、Ｊ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９９、５５、６４９７−６５１０に記載されているが、これらには限定されない。この反応に使用することができるトリアルキルシリル基、およびそれらの導入および除去に好適な試薬は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎｅ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｈｏｂｏｋｅｎ、２００７参照）。
【００６１】
特定の実施態様によれば、使用される塩基はイミダゾールであり、シリル化剤はＴＢＤＭＳＣｌである。
【００６２】
別の特定の実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物は、式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１およびｎは前記定義の通りである）のアルコールの存在下で、式（ＸＸＩＶ）の化合物を反応させることにより調製できる。
【化２４】
【００６３】
明らかなように、式（ＩＩ）の化合物を合成するための方法は式（ＩＩａ）の化合物を合成するのに使用される方法と類似しており、条件は同じであるか、あるいは類似している。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２５】
［式中、
ｎは２〜２０の整数である］
の合成方法であって、
以下の工程（ａｉ）、（ａｉｉ）または（ａｉｉｉ）：
（ａｉ） 式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２６】
を水素化に附する工程；または
（ａｉｉ） 式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２７】
を水素化に附する工程；または
（ａｉｉｉ） 式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２８】
［式中、
ｎは２〜２０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｍ２は０〜１３の整数であり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］
のトリアルキルシリル基を除去して、式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２９】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を得る工程
の少なくとも１つを含んでなり、
そしてさらに
（ｂ） 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物と硫化剤とを反応させて、式（ＩＸ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化３０】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記定義の通りである］
を生成すること；そして
（ｃ） 前記式（ＩＸ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物のエステル基を加水分解して、対応する酸基を得ること、
を含んでなることを特徴とする方法に関する。
【００６５】
当業者には、種々の硫化剤が公知である。最も一般的なものは、ＳＯ３およびＨＳＯ３Ｃｌである。硫化剤は、好ましくはＳＯ３・ピリジン複合体である。
【００６６】
エステル基を加水分解して対応する酸基を提供することは、当業者には公知である（例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ；Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、２０００．ｐｐ．：３９３−４２５参照）。この場合、式（ＩＸ）の化合物に存在するＣ３−Ｃ４二重結合およびスルフェート基に対して不活性である条件でおこなわれる。本発明の目的に合う条件は、好ましくは式（ＩＸ）の化合物の加水分解がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類水酸化物の存在下、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）２の存在下またはＮａ２Ｓの存在下でおこなうが、これらには限定されない。
【００６７】
上記で示したように、本発明に記載の化合物のＣ３−Ｃ４立体異性体の両方およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる：
【化３１】
【００６８】
例えば、式（ＶＩ）−Ｚの化合物を還元するとＺ配置の生成物が得られ、式（ＶＩ）−Ｅの化合物を還元するとＺ配置の生成物が得られる。
【００６９】
しかしながら、Ｅ（トランス）異性体を、塩基性媒体に暴露することにより、Ｚ（シス）異性体（対応するＺ（シス）異性体）に転換すること、またはＺ（シス）／Ｅ（トランス）異性体混合物のＺ（シス）異性体濃縮物を得ることができる。したがって、好ましい実施態様によれば、本発明の方法は、塩基性媒体に、式トランス−（Ｉ）、式トランス−（ＶＩ）、式トランス−（ＶＩＩ）、式トランス−（ＶＩＩＩ）、式トランス−（ＶＩＩＩａ）、式トランス−（ＩＸ）、式トランス−（ＸＶＩ）、式トランス−（ＸＶＩａ）もしくは式トランス−（ＸＶＩＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）もしくは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を暴露させることにより、式シス−（Ｉ）、式シス−（ＶＩ）、式シス−（ＶＩＩ）、式シス−（ＶＩＩＩ）、式シス−（ＶＩＩＩａ）、式シス−（ＩＸ）、式シス−（ＸＶＩ）、式シス−（ＸＶＩａ）または式シス−（ＸＶＩＩＩ）の化合物または式（Ｉ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）または式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物のシス異性体濃縮物を得ることを含んでなる。好ましい実施態様によれば、本発明の方法は、式トランス−（ＶＩ）、式トランス−（ＶＩＩ）、式トランス−（ＩＸ）および／または式トランス−（ＸＶＩ）を、対応する式トランス−（ＶＩ）、式トランス−（ＶＩＩ）、式トランス−（ＩＸ）および／または式トランス−（ＸＶＩ）の化合物、または対応するシス／トランス異性体の混合物に転換することを含んでなる。前記塩基性媒体は、好ましくはＳＯ３・ピリジンを含んでいる。
【００７０】
化合物
すでに示したように、本発明のさらなる態様によれば、前記で定義したような、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物が提供される。
【００７１】
さらに別の態様によれば、前記で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物が提供されるが、但し下記式の化合物は除かれる。
【化３２】
【００７２】
さらに別の態様によれば、前記で定義した式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物が提供されるが、但し下記式の化合物は除かれる。
【化３３】
【００７３】
さらに別の態様によれば、前記で定義した式（ＩＸ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物が提供されるが、但し下記式の化合物は除かれる。
【化３４】
【００７４】
式（ＶＩＩＩｂ）の化合物
本発明のさらなる態様によれば、式（ＸＸＸ）の化合物と水素化物、好ましくはＮａＢＨ４（Ｂｕｒｋｅ、Ｓ．Ｄ．；Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ、Ｒ．Ｌ．、有機合成試薬ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）：酸化剤および還元剤（Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ）；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、１９９９．ｐｐ．：３９４−４００参照）とを反応させることを含んでなる式（ＶＩＩＩｂ）の化合物の調製方法が提供される：
【化３５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎ１は１〜１６の整数、好ましくは３〜１２の整数、より好ましくは５〜１０の整数、より好ましくは８である］。
【００７５】
好ましい実施態様によれば、前記式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物と式（ＸＸＸＩＩ）の化合物とを、式ＰＡｒ３の化合物、好ましくはトリフェニルホスフィン（式中、Ａｒ基の各々は、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基から選択されものであり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである）の存在下で反応するこのにより調製される。式（ＸＸＸ）の化合物を調製するための条件が、例えば、Ｙａｖａｒｉ、Ｉ．；Ｓａｍｚａｄｅｈ−Ｋｅｒｍａｎｉ、Ａ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８、３９、６３４３−６３４４に記載されているが、これらには限定されない：
【化３６】
【００７６】
別の好ましい実施態様によれば、前記式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルとを塩基の存在下で反応させることにより調製される（式中、ｎ１とＲ２は前記定義の通りである）：
【化３７】
【００７７】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、Ｓｅｋｉ、Ｋ．；Ｉｓｅｇａｗａ、Ｊ．；Ｆｕｋｕｄａ、Ｍ．；Ｏｈｋｉ、Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４、３２、１５６８−１５７７；またはＡｓｈｔｏｎ、Ｗ．Ｔ．；Ｄｏｓｓ、Ｇ．Ａ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３０、３０７−３１１（引用することによりその全体が本明細書の一部とされる）に記載の条件下で得ることができる。
【００７８】
要するに、この方法によれば、市販の出発原料（式（ＸＸＸＩＩＩ）および式（ＸＩＩ）の化合物）から式（ＶＩＩＩｂ）のオレガン酸の誘導体を、数工程、高収率で得ることができる。
【実施例】
【００７９】
材料および方法
全ての反応を、各場合で特に断らない限り、アルゴン雰囲気下でおこなった。使用した試薬および溶媒を、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、Ａｃｒｏｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＳＤＳまたはＳｃｈａｒｌａｕから入手し、必要なときに、通常のプロセス［Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗ．Ｌ．；Ｐｅｒｒｉｎ，Ｄ．Ｄ．実験用薬品の精製（Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）；Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６］で精製した。
【００８０】
使用溶媒は、アルゴン雰囲気下で蒸留し、乾燥した。ジオキサンは、使用前にアルゴン流を通過させることにより脱気した。
【００８１】
反応生成物は、固定相として６０Ｍｅｒｃｋシリカゲル（粒度：２３０〜４００メッシュ）を用い、予め蒸留した溶媒を移動相として用いて、加圧下でカラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）により精製した。使用した溶離剤は場合ごとに示し、使用溶媒の混合物の比は常に容積／容積である。
【００８２】
反応は、Ｍｅｒｃｋ製６０Ｆ２５４シリカゲルクロマトグラフィープレートを用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。プレートを、ヨウ素蒸気、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンをＥｔＯＨに２％溶解（９７％Ｈ２ＳＯ４を０．０４％用いて）した溶液、リンモリブデン酸をＥｔＯＨに１０％溶解した溶液およびＵＶ光ビューア（２５４ｎｍおよび３６６ｎｍ）を用いて展開した。
【００８３】
水素化反応を実施するのに必要なＨ２雰囲気は、反応フラスコを真空にした後、Ｈ２流を接続することによる、一般的なプロセスで得た。真空／Ｈ２プロセスを２回反復し、そして最後にＨ２を満たした２つのバルーンを接続した。
【００８４】
高圧条件下の反応を、キンブル（Ｋｉｍｂｌｅ）（商品名）ガラス瓶で実施した。
【００８５】
（完全デカップリング）１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを、以下の装置を用いて、各場合において示した溶媒（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ）中、室温でおこなった：Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ），Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−３００（３００ＭＨｚ），Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−３００（３００ＭＨｚ）およびＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−４００（４００ＭＨｚ）。化学シフトの値を、内部標準として溶媒の残留信号を用いて百万分の一（δ，ｐｐｍ）で示す：ＣＤＣｌ３，７．２６ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）および７７．０ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ）；ＣＤ３ＯＤ，３．３１ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）および４９．０ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ）。
【００８６】
融点（ｍ．ｐ．）は、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ(商品名)Ｋｏｆｌｅｒ顕微鏡で測定した。
【００８７】
赤外線（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ分光光度計（モデル６８１およびＦＴ−ＩＲスペクトル分光光度計）で記録した。最大吸収の頻度（ν）を、単位ｃｍ−１で表す。試料を、ＮａＣｌ結晶間の膜、またはＫＢｒディスクで分析した。
【００８８】
低解像度質量スペクトル（ＬＲＭＳ）を、（１）イオン化エネルギー７０ｅＶの電子衝撃（ＥＩ）イオン化法を用いて、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９７３ ＭＳＤ分光光度計に試料を直接注入することによるか、または（２）エレクトロスプレー化学イオン化法（ＡＰＩ−ＥＳ）をポジティブまたはネガティブモードで用い、毛細管電圧４０００Ｖ、乾燥温度３３０℃を適用し、キャリアとして１％ＡｃＯＨでＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ［１：１］混合物を用いて、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＬＣＭＳ １１００ ＭＳＤ分光光度計（ＨＰＬＣ結合四重極解析器）で記録した。得られたデータを質量単位（ｍ／ｚ）で表し、括弧内の値はベースピーク（１００％）に対する相対強度に対応する。分子ピークは、Ｍ＋として特定する。
【００８９】
元素分析（Ｅ．Ａ．）を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０ＣおよびＨｅｒａｕｓ ＣＨＮ−Ｏ−Ｒａｐｉｄ分析器を用いておこなった。計算データおよび実測データを、百分率（％）で示す。
【００９０】
実施例１：６−ヒドロキヘキサン酸メチル（４）の調製
【化３８】
【００９１】
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）にε−カプロラクトン（２５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に９７％Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を３０分間、加熱還流した。その後、混合物を１０％ＮａＯＨ（１７．５ｍｌ）水溶液で中和し、そしてＡｃＯＥｔ（３×２５ｍｌ）で中和した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して６−ヒドロキシヘキサン酸メチル（４）（３２ｇ、定量収率）を得た。それを精製することなく以下の工程に使用した。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｈ−６），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−２），１．６２−１．２３（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【００９３】
実施例２：５−ホルミルペンタン酸メチル（５）の調製
【化３９】
【００９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に６−ヒドロキシヘキサン酸メチル（４）（１．２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に、ＰＣＣ（２．６５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２．５時間攪拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物をヘキサン／ＡｃＯＥｔ１：１混合物（３０ｍｌ）に懸濁し、シリカゲルで濾過して残留試薬を除去することにより、５−ホルミルペンタン酸メチル（５）（１．１６ｇ、定量収率）を得た。これを、精製することなく以下の工程に使用した。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），３．６１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．３９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−５），１．６５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４）
【００９６】
実施例３：１２−ベンジルオキシ−１−ドデカノール（６）の調製
【化４０】
【００９７】
ＴＨＦ／ＤＭＦ２：１混合物（３６ｍｌ）に１，１２−ドデカンジオール（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＤＭＦ（１８ｍｌ）にＮａＨ（０．５９５ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に、０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で２時間攪拌した。その後、ＢｎＢｒ（４．４２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で４時間攪拌した。その後、混合物を０℃で冷却し、Ｈ２Ｏ（７５ｍｌ）を添加した。相分離し、水相をＥｔ２Ｏ（５×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１０：１）で精製して１２−ベンジルオキシ−１−ドデカノール（６）（３．５９ｇ、収率５０％）を透明油状物として得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．２７（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），４．５１（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ２Ｐｈ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６０（４Ｈ，ｍ），１．４０（１６Ｈ，ｍ）．
【００９９】
実施例４：１２−ベンジルオキシ−１−ブロモドデカン（７）の調製
【化４１】
【０１００】
ＣＢｒ４（３．３４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に１２−ベンジルオキシ−１−ドデカノール（６）（２．３６ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．６４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン（１１５ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間攪拌した。その後、混合物を真空下で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、２：１）により精製して、１２−ベンジルオキシ−１−ブロモドデカン（７）（２．４５ｇ、収率８６％）を透明油状物として得た。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），４．４８（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ２Ｐｈ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．３６−１．１５（１６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１０２】
実施例５：臭化［１２−ベンジルオキシドデシ−１−イル］トリフェニルホスホニウム（８）の調製
【化４２】
【０１０３】
１２−ベンジルオキシ−１−ブロモドデカン（７）（１．５８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１．２８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）との混合物を、キンブル中、１２０℃で３時間加熱した。その後、生成物をクロマトグラフィーカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、臭化［１２−ベンジルオキシドデシ−１−イル］トリフェニルホスホニウム（８）（２．５ｇ、収率９１％）を透明油状物として得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（１５Ｈ，ｍ），７．２２（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），４．５２（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ２Ｐｈ），３．８０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−１２），１．５５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．３６−１．１５（１６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１０５】
実施例６：６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン酸メチル（２４）の調製
【化４３】
【０１０６】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）にＴＢＤＭＳＣｌ（７．１６ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に６−ヒドロキシヘキサン酸メチル（４）（５．６１３ｇ、３８．４０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．１３ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、Ｈ２Ｏ（８０ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（４０ｍｌ）を、添加した。相分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＣｕＳＯ４（２×３０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（２×３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２５：１）により精製して、６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン酸メチル（２４）（６．４６ｇ、収率７３％）を無色油状物として得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５６（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｈ−６），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−２），１．６１−１．２０（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．７８（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ），−０．０６（６Ｈ，ｓ，（Ｍｅ）２Ｓｉ）
【０１０８】
実施例７：ｒａｃ−（Ｒ）−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソヘプタン酸メチル（２５）の調製
【化４４】
【０１０９】
ＭｅＯＨ（０．２３ｍｌ）を、ＴＨＦ（９．２ｍｌ）にＮａＨ（０．５０７ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温になるまで攪拌した。その後、シュウ酸ジメチル（２．２９ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）および６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン酸メチル（２４）（５．０ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３時間加熱還流した。その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨが中性となるまで添加した。相分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２５：１）により精製して、ｒａｃ−（Ｒ）−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソヘプタン酸メチル（２５）（４．４１ｇ、収率６７％）を透明油状物として得た。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−３），３．７８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６２（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−７），１．８７−１．４１（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．７７（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ），−０．０７（６Ｈ，ｓ，（Ｍｅ）２Ｓｉ）
【０１１１】
実施例８：ｒａｃ−（Ｒ）−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソヘプタン酸メチル（２５）と（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルとの反応
【化４５】
【０１１２】
ＴＨＦ（０．３ｍｌ）に（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（０．１０５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＴＨＦ（２．３ｍｌ）にＮａＨ（０．０１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に添加した。得られた混合物を、Ｈ２がもはや発生しなくなるまで室温で攪拌した。その後、ＴＨＦ（０．３ｍｌ）にｒａｃ−（Ｒ）−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソヘプタン酸メチル（２５）（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、セライトを添加し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１５：１）により精製して、（Ｚ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２６−Ｚ）（０．０６３ｇ、収率５４％）と（Ｅ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２６−Ｅ）（０．０２４ｇ、収率２１％）とを両方とも透明油状物として得た。
【０１１３】
（Ｚ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２６−Ｚ）
【化４６】
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６２（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８），３．２９（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．２６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），１．４０（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．７６（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ），−０．０８（６Ｈ，ｓ，（Ｍｅ）２Ｓｉ）
【０１１５】
（Ｅ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２６−Ｅ）
【化４７】
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６７（６Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８），３．４１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．５３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），１．４１（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．７７（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ），−０．０７（６Ｈ，ｓ，（Ｍｅ）２Ｓｉ）
【０１１７】
実施例９：（Ｚ）−８−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２７−Ｚ）の調製
【化４８】
【０１１８】
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１％、１ｍｌ）に（Ｚ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２６−Ｚ）（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、室温で２時間攪拌した。その後、得られた混合物を１０％ＮａＨＣＯ３（１ｍｌ）水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を添加した。相分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍｌ）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ（２ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ）−８−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２７−Ｚ）（０．０６５ｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−８），３．４２（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−５），１．５８（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１２０】
実施例１０：（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−８−スルホオキシ−３−オクテン酸メチル（３１−Ｚ）の調製
【化４９】
【０１２１】
ＳＯ３・ｐｙｒ（０．２７６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の少量を、ピリジン（６．５ｍｌ）に（Ｚ）−８−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２７−Ｚ）（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ１：１混合物（２ｍｌ）に懸濁し、０．５Ｍ ＫＯＨ水溶液で中和し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をＭｅＯＨで粉砕することにより精製して、（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−８−スルホオキシ−３−オクテン酸メチル（３１−Ｚ）（０．１２６ｇ、定量収率）を白色固体として得た。
【０１２２】
ＩＲ（ＢｒＫ）：ν３４５７，３０７５，２９５５，１７２６，１６３８，１４８９，１４３７，１２６１，１２０１，１００８，７５６，６８３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−８），３．７８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４２（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−５），１．６０（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１２３】
実施例１１：（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−８−（ｐ−トルエンスルホニル）−３−オクテン酸メチル（３２−Ｚ）の調製
【化５０】
【０１２４】
ピリジン（１ｍｌ）に（Ｚ）−８−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２７−Ｚ）（０．１００ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ピリジン（１ｍｌ）にＴｓＣｌ（０．０９９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で２時間攪拌した。その後、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）を添加した。相分離し、そして水相をＥｔ２Ｏ（３×４ｍｌ）で抽出した。有機相を、１０％ＨＣｌ（×２、ｐＨが酸性となるまで）水溶液、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（４ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−８−（ｐ−トルエンスルホニル）−３−オクテン酸メチル（３２−Ｚ）（０．１１０ｇ、収率７２％）を無色油状物として得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−８），３．７９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．３９（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．４７（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ３），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−５），１．８０−１．４５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１２６】
実施例１２：（Ｚ）−８−ｂｒｏｍｏ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２９−Ｚ）の調製
【化５１】
【０１２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）にＰＰｈ３（０．３４１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍｌ）に（Ｚ）−８−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２７−Ｚ）（０．３００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（０．４３１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。その後、セライトを添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、４：１）により精製して、（Ｚ）−８−ｂｒｏｍｏ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−オクテン酸メチル（２９−Ｚ）（０．２１８ｇ、収率６０％）を無色油状物として得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７４（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４２（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−８），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−５），１．８８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．６２（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１２９】
実施例１３：（Ｚ）−１８−ベンジルオキシ−６−オクタデセン酸メチル（１３）の調製
【化５２】
【０１３０】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．５４５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８５ｍｌ）に臭化［１２−ベンジルオキシドデシ−１−イル］トリフェニルホスホニウム（８）（３．７１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で４５分間攪拌した。その後、ＴＨＦ（２ｍｌ）に５−ホルミルペンタン酸メチル（５）（０．９５２ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を０℃で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した（３０ｍｌ）。相分離し、そして水相をＥｔ２Ｏ（４×１５ｍｌ）で抽出した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２０：１）により精製して、（Ｚ）−１８−ベンジルオキシ−６−オクタデセン酸メチル（１３）（２．６１ｇ、収率５３％）を透明油状物として得た。
【０１３１】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３００４，２９２６，２８５４，１７４１，１４９６，１４５４，１４３５，１３６２，１２０４，１１７０，１１０２，１０２８，７３４，６９７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１０．９Ｈｚ，Ｈ−６ｏｒＨ−７），５．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，１０．９Ｈｚ，Ｈ−７ｏｒＨ−６），４．５０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｐｈ），３．６６（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−１８），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２），１．９６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−８），１．６３（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．３４（１８Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７４．１，１３８．６，１３０．９，１３０．４，１２９．０，１２８．２，１２７．５，１２７．３，７２．７，７０．４，５１．３，３３．９，２９．７，２９．６，２９．５，２９．５，２９．４，２９．２，２９．１，２９．０，２７．１，２６．７，２６．１，２４．５，２４．３
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋，２），３７１（１），３４２（０），３１１（１４），２７９（３７），２６１（１６），１９５（３），９１（１００）．
元素分析（Ｃ２６Ｈ４２Ｏ３）：実測値：Ｃ，７７．５０，Ｈ，１０．４５；計算値：Ｃ，７７．５６，Ｈ，１０．５１
【０１３２】
実施例１４：ｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−１９−ベンジルオキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−７−ノナデセン酸メチル（２２）の調製
【化５３】
【０１３３】
ＭｅＯＨ（０．０２２ｍｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）にＮａＨ（０．０４４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温になるまで攪拌した。その後、シュウ酸ジメチル（０．２２１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１８−ベンジルオキシ−６−オクタデセン酸メチル（１３）（０．６８５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４時間加熱還流した。その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨが中性となるまで添加した。相分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（３×７ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１５：１）により精製して、ｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−１９−ベンジルオキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−７−ノナデセン酸メチル（２２）（０．７０ｇ、収率８５％）を透明油状物として得た。
【０１３４】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４５４，３００５，２９２６，２８５３，１７３５，１６５７，１４９５，１４５４，１４３６，１３６１，１２４９，１１００，８１５，７３５，６９７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，１０．７Ｈｚ，Ｈ−７ｏｒＨ−８），５．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，１０．７Ｈｚ，Ｈ−８ｏｒＨ−７），４．５０（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２Ｐｈ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−３），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７２（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−１９），１．９７（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．６５−１．２３（２０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８８．５，１６９．３，１６０．７，１３８．６，１３０．８，１３０．３，１２８．２，１２７．４，１２７．３，７２．７，７０．４，５３．７，５３．１，５２．４，２９．６，２９．５，２９．４，２９．４，２９．３，２９．２，２９．０，２７．１，２７．０，２６．９，２６．７，２６．６，２６．１
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋，０），４５７（０），３９７（２），３４７（８），２８７（３０），２３７（９），９１（１００）
元素分析（Ｃ２９Ｈ４４Ｏ６）：実測値：Ｃ，７１．２０，Ｈ，９．００；計算値：Ｃ，７１．２８，Ｈ，９．０８
【０１３５】
実施例１５：ｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−１９−ベンジルオキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−７−ノナデセン酸メチル（２２）と（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルとの反応
【化５４】
【０１３６】
ＴＨＦ（３．２ｍｌ）に（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．１１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＴＨＦ（１０．６ｍｌ）にＮａＨ（０．１４７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に添加した。得られた混合物を、Ｈ２がもはや発生しなくなるまで室温で攪拌した。その後、ＴＨＦ（３．２ｍｌ）にｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−１９−ベンジルオキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−７−ノナデセン酸メチル（２２）（１．３６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、セライトを添加し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１０：１）により精製して、（３Ｚ，８Ｚ）−２０−ベンジルオキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３，８−エイコサジエノン酸メチル（２３−Ｚ）（０．７５４ｇ、収率５０％）と（３Ｅ，８Ｚ）−２０−ベンジルオキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３，８−エイコサジエノン酸メチル（２３−Ｅ）（０．２６１ｇ、収率１８％）とを両方とも透明油状物として得た。
【０１３７】
（３Ｚ，８Ｚ）−２０−ベンジルオキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３，８−エイコサジエノン酸メチル（２３−Ｚ）
【化５５】
【０１３８】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４４８，３００３，２９２６，２８５３，１７３５，１６４５，１４９５，１４５４，１４３５，１３１４，１２６８，１１９８，１１６９，１０９９，１０２７，７９７，７３６，６９８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ７．２９（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，１０．５Ｈｚ，Ｈ−８ｏｒＨ−９），５．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，１０．５Ｈｚ，Ｈ−９ｏｒＨ−８），４．５０（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ２Ｐｈ），３．７９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２０），３．４０（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．３４（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），２．０２（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．６５−１．２３（２０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ１６９．７，１６９．３，１６６．２，１４５．６，１３８．４，１３０．９，１２８．５，１２７．９，１２７．９，１２７．２，１２５．４，７２．５，７０．１，５２．０，５１．８，５１．８，３３．４，３０．５，２９．５，２９．４，２９．３，２９．２，２９．２，２９．０，２７．２，２７．０，２６．４，２５．９
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋，０），５１２（２），４８５（２），４５３（２），３８９（２３），３２９（８），１９８（４５），１６６（５０），９１（１００）
元素分析（Ｃ３２Ｈ４８Ｏ７）：実測値：Ｃ，７０．４５，Ｈ，９．００；計算値：Ｃ，７０．５６，Ｈ，８．８８
【０１３９】
（３Ｅ，８Ｚ）−２０−ベンジルオキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３，８−エイコサジエノン酸メチル（２３−Ｅ）
【化５６】
【０１４０】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４３６，３０００，２９２６，２８５３，１７４１，１４３５，１２５１，１２０１，１１６９，１１０１，１０１４，７３５，６９７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ７．３１（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１０．９Ｈｚ，Ｈ−８ｏｒＨ−９），５．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，１０．９Ｈｚ，Ｈ−９ｏｒＨ−８），４．５０（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ２Ｐｈ），３．７８（６Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２０），２．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），２．０７（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．６５−１．２３（２０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ１７０．４，１６８．６，１６７．４，１４６．５，１４３．７，１３８．６，１３１．０，１３０．６，１２８．７，１２８．５，１２８．１，１２７．４，１２７．２，７２．７，７０．３，５１．９，５１．８，５１．６，３６．４，２９．６，２９．５，２９．４，２９．４，２９．３，２９．２，２９．０，２８．５，２７．１，２６．８，２６．０
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋，０），５１２（１），４５３（３），４２１（８），３８９（２６），３５７（１３），１９８（２１），９１（１００）
元素分析（Ｃ３２Ｈ４８Ｏ７）：実測値：Ｃ，７０．５０，Ｈ，９．０５；計算値：Ｃ，７０．５６，Ｈ，８．８８
【０１４１】
実施例１６：（Ｚ）−２０−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−エイコサジエノン酸メチル（３３−Ｚ）の調製
【化５７】
【０１４２】
Ｐｄ／Ｃ（０．０４２ｇ、５重量％、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４．３３ｍｌ）に（３Ｚ，８Ｚ）−２０−ベンジルオキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３，８−エイコサジエノン酸メチル（２３−Ｚ）（０．２１７ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下において、室温で１時間攪拌した。その後、混合物を、ＡｃＯＥｔを用いてセライト濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、３：１）により精製して、（Ｚ）−２０−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−エイコセン酸メチル（３３−Ｚ）（０．１４９ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
【０１４３】
実施例１７：（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸メチル（３７−Ｚ）の調製
【化５８】
【０１４４】
ＳＯ３・ｐｙｒ（０．１８１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の少量を、ピリジン（４．２ｍｌ）に（Ｚ）−２０−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−エイコセン酸メチル（３３−Ｚ）（０．１０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ１：１混合物（２ｍｌ）に懸濁し、０．５Ｍ ＫＯＨ水溶液で中和し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をＭｅＯＨで粉砕することにより精製して、（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸メチル（３７−Ｚ）（０．１１９ｇ、定量収率）を白色固体として得た。
【０１４５】
融点：１２９−１３０℃
ＩＲ（ＢｒＫ）：ν３４５２，２９２３，２８５２，１７３３，１６４３，１４３６，１２５５，１２１７，１０６５，１００８，７７３，６１９，５７７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ４．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．７９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．４１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．３３（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．６０−１．２４（２６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ１７０．２，１６９．７，１６６．７，１４６．１，１２５．４，６９．８，５２．３，５２．１，３３．７，３１．３，２９．９，２９．５，２９．３，２７．５，２５．８
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋，０），５１８（１３），４８６（６），４５８（１０），４２６（５），３４６（７），２８７（６），１９８（４４），１６６（８８），５５（１００）
元素分析（Ｃ２５Ｈ４４Ｏ１０Ｓ）：実測値：Ｃ，５６．００，Ｈ，８．３０；計算値：Ｃ，５５．９５，Ｈ，８．２６
【０１４６】
実施例１８：（Ｅ）−２０−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−エイコセン酸メチル（３３−Ｅ）とＳＯ３・ｐｙｒとの反応
【化５９】
【０１４７】
ＳＯ３・ｐｙｒ（０．１８１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の少量を、ピリジン（４．２ｍｌ）に（Ｅ）−２０−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−エイコセン酸メチル（３３−Ｅ）（０．１０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ１：１混合物（２ｍｌ）に懸濁し、０．５Ｍ ＫＯＨ水溶液で中和し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ＭｅＯＨで粉砕することにより精製して、（Ｅ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸メチル（３７−Ｅ）と（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸メチル（３７−Ｚ）との２：３の比の混合物（０．１１９ｇ、定量収率）を白色固体として得た。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２０ ３７−Ｚ），３．９７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２０ ３７−Ｅ），３．７９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３３７−Ｚ），３．７８（６Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３３７−Ｅ），３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３３７−Ｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３３７−Ｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３３７−Ｅ），３．５０（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２ ３７−Ｅ），３．４１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２ ３７−Ｚ），２．６０（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−３７−Ｅ），２．３３（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−３７−Ｚ），１．６０−１．２４（２６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−３７−Ｚ，３７−Ｅ）
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋，０），５１８（１３），４８６（６），４５８（１０），４２６（５），３４６（７），２８７（６），１９８（４４），１６６（８８），５５（１００）
【０１４９】
実施例１９：（Ｚ）−３，４−ジカルボキシ−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸（１−Ｚ）の調製
【化６０】
【０１５０】
１ＭＬｉＯＨ（３．３ｍｌ）水溶液を、ＴＨＦ（４．７ｍｌ）に（Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸メチル（３７−Ｚ）（０．０５９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。その後、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を添加した。相分離し、そして水相を、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性としたＡｃＯＥｔ（２×５ｍｌ）で洗浄し、ＡｃＯＥｔ（３×５ｍｌ）で抽出した。抽出有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ）−３，４−ジカルボキシ−２０−スルホオキシ−３−エイコセン酸（１−Ｚ）（０．０４８ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
【０１５１】
融点：６３−６５℃
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４３６，２９１９，２８４９，１７７１，１７３２，１６４４，１４６４，１１９０，１０５２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）．δ３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２０），３．６１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．２３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．５５−１．１８（２８Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−）
【０１５２】
実施例２０：（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−トリデセン酸メチル（８４）の調製
【化６１】
【０１５３】
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）にＮａＨ（０．２５３ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温になるまで攪拌した。その後、シュウ酸ジメチル（１．１４ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）に２−ウンデカノン（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。３２得られた混合物を６０℃で５時間加熱した。その後、ＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（１０ｍｌ）水溶液を添加した。相分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１００：１）により精製して、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−トリデセン酸メチル（８４）（１．１８ｇ、収率５２％）を無色油状物として得た。
【０１５４】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν２９２２，２８５３，１７３９，１７２０，１６４８，１５４３，１４３７，１０１８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ６．３５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ−５），１．６３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６），１．２５（１２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ２−），０．８６（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ２０３．３，１６６．３，１６２．６，１０１．６，５３．０，４８．８，３１．７，２９．３，２９．１，２９．０，２４．８，２３．３，２０．９，１４．０
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋，０），１９７（１００），１６８（１），１５５（１２），１４４（１２）
元素分析（Ｃｌ４Ｈ２４Ｏ４）：実測値：Ｃ，６５．５０，Ｈ，９．５０；計算値：Ｃ，６５．６０，Ｈ，９．４４
【０１５５】
実施例２１：（２Ｚ，４Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−６−オキソ−２，４−ペンタデカジエン酸メチル（８６）の調製
【化６２】
【０１５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）にＤＭＡＤ（０．１３８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−トリデセン酸メチル（８４）（０．２５０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．２５５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応生成物をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を６時間加熱還流した。その後、溶媒を減圧下で除去した。生成物クロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、６：１）により精製して、（２Ｚ，４Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−６−オキソ−２，４−ペンタデカジエン酸メチル（８６）（０．２４０ｇ、収率６４％）を無色油状物として得た。
【０１５７】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４２８，２９５２，２９２８，２８５１，１７２７，１６９５，１４３６，１２５４，１０２９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ６．３２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），６．１１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−７），１．６２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８），１．２４（１２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ２−），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，−ＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ１９８．３，１６６．２，１６５．９，１６４．４，１４２．８，１３８．９，１２９．９，１２４．５，５３．１，５３．０，５２．４，３８．６，３１．８，２９．３，２９．２，２９．０，２８．８，２３．５，２２．６，１４．０
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋，１），３５１（４），３２３（９０），２９１（１１），２６５（３），２５５（１０），２２７（３２），１９６（１００）
元素分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｏ７）：実測値：Ｃ，６２．９０，Ｈ，８．００；計算値：Ｃ，６２．８１，Ｈ，７．９１
【０１５８】
実施例２２：（２Ｚ，４Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−６−オキソ−２，４−ペンタデカジエン酸メチル（８６）とＮａＢＨ４との反応
【化６３】
【０１５９】
ＮａＢＨ４（０．００９ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ５：２混合物（２１ｍｌ）に（２Ｚ，４Ｚ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−６−オキソ−２，４−ペンタデカジエン酸メチル（８６）（０．３６０ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌した。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）を添加した。相分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、４：１）により精製して、ｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−３−ペンタデセン酸メチル（９３）（０．０２０ｇ、収率６％）を無色油状物として得た。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ３．８０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７４（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），３．４６（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−５），１．６４−１．４３（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．２５（１６Ｈ，ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ２−），０．８６（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３）
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋，０），３５３（０），３２０（２），２９５（１），２６５（０），２３５（１），１９８（９１），１６６（１００），１３９（２８），１１１（１０）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を得る方法であって：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎは２〜２０の整数である］
以下の工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の少なくとも1つを含んでなることを特徴とする、方法：
（ａ） 式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を、水素化反応に附する工程；
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；
ｍ１は１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｍ２は０〜１３の整数である］、
（ｂ） 式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を、水素化反応に附する工程；
【化３】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］または
（ｃ） 式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物のトリアルキルシリル基を除去する工程；
【化４】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］。
【請求項２】
前記水素化において、Ｐｄ／Ｃを触媒として使用し、１，４−ジオキサンを溶媒として使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物が、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｍ３は２〜１８の整数である］
であり、以下の工程をさらに含んでなる、請求項１または２のいずれかに記載の方法：
（ｉ） 式（ＶＩＩＩａ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物のヒドロキシル基を脱離基として活性化して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を形成する工程；
【化６】
［式中、
ｍ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；そして
Ｙは−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、ＩおよびＢｒから選択されるものである］
（ｉｉ）前記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物と、式（Ｘ）の化合物
【化７】
［式中、
Ｍは金属、好ましくはＺｎ、ＡｌまたはＣｕで金属交換されているか、されていないグリニヤール試薬から選択されるものであり；
ｍ４は０〜１８の整数であり；そして
ｍ３＋ｍ４＋２＝ｎを満たす］
とを反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの化合物
【化８】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を得る工程；そして
（ｉｉｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの化合物を水素化反応に附する工程。
【請求項４】
式（ＶＩＩ）の化合物
【化９】
［式中
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されている通りである］、
その立体異性体またはそれらの混合物。
【請求項５】
請求項４で定義されている式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物の合成方法であって、請求項１で定義されている式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物の二重結合を選択的に水素化することを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項６】
式（ＶＩ）の化合物
【化１０】
［式中、
ｍ１、ｍ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されている通りである］、
その立体異性体またはそれらの混合物。
【請求項７】
請求項６で定義されている式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を得る方法であって、
以下の工程を含んでなることを特徴とする、方法：
（ｉ） 式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を生成する工程；
【化１１】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は１、２、３、４および５の整数から選択されるものであり；
ｍ２は０〜１３の整数であり；
Ｘはハロゲンであり；そして
Ａｒ基の各々は、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基から選択されるものである］、
（ｉｉ） 前記式（ＩＶ）の化合物を式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルと塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物を生成する工程；
【化１２】
［式中、
ｍ１、ｍ２、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りである］、
そして
（ｉｉｉ） 前記式（Ｖ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）のホスホン酸エステルと反応させる工程；
【化１３】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
Ｒは、一つ以上のハロゲン原子、ベンジル、フェニルおよびトリルで置換されているかされていないＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるものである］。
【請求項８】
前記式（ＩＩＩ）の化合物の調製が、
（ｉ） 式（ＸＸＩＶａ）の化合物を式Ｒ１ＯＨのアルコールの存在下で反応させて式（ＩＩａ）の化合物
【化１４】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数である］
を生成する工程と；
（ｉｉ） 式（ＩＩａ）の化合物の１級水酸基を酸化してアルデヒドとする工程と
を含んでなる方法により行われることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化１５】
［式中、
ｎは２〜２０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］。
【請求項１０】
請求項９で定義されている式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物の合成方法であって、
（ｉ） 式（ＸＸＩＶ）の化合物を式Ｒ１ＯＨのアルコールの存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物
【化１６】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｎは２〜２０の整数である］
を生成する工程と；
（ｉｉ） 前記式（ＩＩ）の化合物の遊離ヒドロキシル基をトリアルキルシリルで保護して、式（ＸＩＶ）の化合物
【化１７】
［式中、
Ｒ１およびｎは前記定義の通りであり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］
を得る工程と；
（ｉｉｉ） 前記式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、式（ＸＶ）の化合物
【化１８】
［式中、
Ｒ２は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎ、Ｒ１およびＲ４は前記定義の通りである］
を得る工程と；
（ｉｖ） 前記式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）のホスホン酸エステル
【化１９】
［式中、
Ｒは、一つ以上のハロゲン原子、ベンジル、フェニルおよびトリルで置換されているかされていないＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるものであり；そして
Ｒ３は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものである］
とを塩基の存在下で反応させる工程と
を含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物の合成方法であって；
【化２０】
［式中、
ｎは２〜２０の整数である］、
以下の工程（ａｉ）、（ａｉｉ）または（ａｉｉｉ）：
（ａｉ） 式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２１】
を水素化に附する工程；または
（ａｉｉ） 式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２２】
を水素化に附する工程；または
（ａｉｉｉ） 式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２３】
［式中、
ｎは２〜２０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｍ２は０〜１３の整数であり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］
のトリアルキルシリル基を除去して、式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２４】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を得る工程、
の少なくとも１つを含んでなり、
そしてさらに
（ｂ） 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物と硫化剤とを反応させて、式（ＩＸ）、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２５】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記定義の通りである］
を生成すること；そして
（ｃ） 前記式（ＩＸ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物のエステル基を加水分解して、対応する酸基を得ること、
を含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
塩基性媒体に、式トランス−（Ｉ）、式トランス−（ＶＩ）、式トランス−（ＶＩＩ）、式トランス−（ＶＩＩＩ）、式トランス−（ＶＩＩＩａ）、式トランス−（ＩＸ）、式トランス−（ＸＶＩ）、式トランス−（ＸＶＩａ）もしくは式トランス−（ＸＶＩＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）もしくは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を暴露させることにより、式シス−（Ｉ）、式シス−（ＶＩ）、式シス−（ＶＩＩ）、式シス−（ＶＩＩＩ）、式シス−（ＶＩＩＩａ）、式シス−（ＩＸ）、式シス−（ＸＶＩ）、式シス−（ＸＶＩａ）または式シス−（ＸＶＩＩＩ）の化合物または式（Ｉ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）または式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物のシス異性体濃縮物を得ることを含んでなる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化２６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎは０〜２０の整数である］、但し、下記式の化合物を除く。
【化２７】
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化２８】
［式中、ｎは２〜２０の整数である］、但し、下記式の化合物を除く。
【化２９】
【請求項１５】
式（ＩＸ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化３０】
［式中、
ｎは２〜２０の整数であり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものである］、但し、下記式の化合物を除く。
【化３１】
【請求項１６】
式（ＩＶ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化３２】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｍ２は０〜１３の整数である］。
【請求項１７】
式（Ｖ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化３３】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｍ２は０〜１３の整数である］。
【請求項１８】
式（ＸＶ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化３４】
［式中、
ｎは２〜２０の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］。
【請求項１９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化３５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ３は２〜１８の整数であり；そして
Ｙは−ＯＳＯ３Ｈ、ＯＴｓおよびＢｒから選択されるものである］。
【請求項２０】
前記請求項で定義されている式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）および式（ＸＸＩＶ）の化合物から選択される少なくとも１種の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物の、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を合成するための使用。
【請求項１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を得る方法であって：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎは２〜２０の整数である］
以下の工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の少なくとも1つを含んでなることを特徴とする、方法：
（ａ） 式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を、水素化反応に附する工程；
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；
ｍ１は１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｍ２は０〜１３の整数である］、
（ｂ） 式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を、水素化反応に附する工程；
【化３】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］または
（ｃ） 式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物のトリアルキルシリル基を除去する工程；
【化４】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］。
【請求項２】
前記水素化において、Ｐｄ／Ｃを触媒として使用し、１，４−ジオキサンを溶媒として使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物が、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｍ３は２〜１８の整数である］
であり、以下の工程をさらに含んでなる、請求項１または２のいずれかに記載の方法：
（ｉ） 式（ＶＩＩＩａ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物のヒドロキシル基を脱離基として活性化して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を形成する工程；
【化６】
［式中、
ｍ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；そして
Ｙは−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、ＩおよびＢｒから選択されるものである］
（ｉｉ）前記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物と、式（Ｘ）の化合物
【化７】
［式中、
Ｍは金属、好ましくはＺｎ、ＡｌまたはＣｕで金属交換されているか、されていないグリニヤール試薬から選択されるものであり；
ｍ４は０〜１８の整数であり；そして
ｍ３＋ｍ４＋２＝ｎを満たす］
とを反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの化合物
【化８】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を得る工程；そして
（ｉｉｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの化合物を水素化反応に附する工程。
【請求項４】
式（ＶＩＩ）の化合物
【化９】
［式中
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されている通りである］、
その立体異性体またはそれらの混合物。
【請求項５】
請求項４で定義されている式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物の合成方法であって、請求項１で定義されている式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物の二重結合を選択的に水素化することを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項６】
式（ＶＩ）の化合物
【化１０】
［式中、
ｍ１、ｍ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されている通りである］、
その立体異性体またはそれらの混合物。
【請求項７】
請求項６で定義されている式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を得る方法であって、
以下の工程を含んでなることを特徴とする、方法：
（ｉ） 式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を生成する工程；
【化１１】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は１、２、３、４および５の整数から選択されるものであり；
ｍ２は０〜１３の整数であり；
Ｘはハロゲンであり；そして
Ａｒ基の各々は、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基から選択されるものである］、
（ｉｉ） 前記式（ＩＶ）の化合物を式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルと塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物を生成する工程；
【化１２】
［式中、
ｍ１、ｍ２、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りである］、
そして
（ｉｉｉ） 前記式（Ｖ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）のホスホン酸エステルと反応させる工程；
【化１３】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
Ｒは、一つ以上のハロゲン原子、ベンジル、フェニルおよびトリルで置換されているかされていないＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるものである］。
【請求項８】
前記式（ＩＩＩ）の化合物の調製が、
（ｉ） 式（ＸＸＩＶａ）の化合物を式Ｒ１ＯＨのアルコールの存在下で反応させて式（ＩＩａ）の化合物
【化１４】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数である］
を生成する工程と；
（ｉｉ） 式（ＩＩａ）の化合物の１級水酸基を酸化してアルデヒドとする工程と
を含んでなる方法により行われることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化１５】
［式中、
ｎは２〜２０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］。
【請求項１０】
請求項９で定義されている式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物の合成方法であって、
（ｉ） 式（ＸＸＩＶ）の化合物を式Ｒ１ＯＨのアルコールの存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物
【化１６】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｎは２〜２０の整数である］
を生成する工程と；
（ｉｉ） 前記式（ＩＩ）の化合物の遊離ヒドロキシル基をトリアルキルシリルで保護して、式（ＸＩＶ）の化合物
【化１７】
［式中、
Ｒ１およびｎは前記定義の通りであり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］
を得る工程と；
（ｉｉｉ） 前記式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＩＩ）のシュウ酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、式（ＸＶ）の化合物
【化１８】
［式中、
Ｒ２は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎ、Ｒ１およびＲ４は前記定義の通りである］
を得る工程と；
（ｉｖ） 前記式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）のホスホン酸エステル
【化１９】
［式中、
Ｒは、一つ以上のハロゲン原子、ベンジル、フェニルおよびトリルで置換されているかされていないＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるものであり；そして
Ｒ３は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものである］
とを塩基の存在下で反応させる工程と
を含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物の合成方法であって；
【化２０】
［式中、
ｎは２〜２０の整数である］、
以下の工程（ａｉ）、（ａｉｉ）または（ａｉｉｉ）：
（ａｉ） 式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２１】
を水素化に附する工程；または
（ａｉｉ） 式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２２】
を水素化に附する工程；または
（ａｉｉｉ） 式（ＸＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２３】
［式中、
ｎは２〜２０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｍ２は０〜１３の整数であり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］
のトリアルキルシリル基を除去して、式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２４】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を得る工程、
の少なくとも１つを含んでなり、
そしてさらに
（ｂ） 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物と硫化剤とを反応させて、式（ＩＸ）、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２５】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記定義の通りである］
を生成すること；そして
（ｃ） 前記式（ＩＸ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物のエステル基を加水分解して、対応する酸基を得ること、
を含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
塩基性媒体に、式トランス−（Ｉ）、式トランス−（ＶＩ）、式トランス−（ＶＩＩ）、式トランス−（ＶＩＩＩ）、式トランス−（ＶＩＩＩａ）、式トランス−（ＩＸ）、式トランス−（ＸＶＩ）、式トランス−（ＸＶＩａ）もしくは式トランス−（ＸＶＩＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）もしくは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を暴露させることにより、式シス−（Ｉ）、式シス−（ＶＩ）、式シス−（ＶＩＩ）、式シス−（ＶＩＩＩ）、式シス−（ＶＩＩＩａ）、式シス−（ＩＸ）、式シス−（ＸＶＩ）、式シス−（ＸＶＩａ）または式シス−（ＸＶＩＩＩ）の化合物または式（Ｉ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）または式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物のシス異性体濃縮物を得ることを含んでなる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化２６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
ｎは０〜２０の整数である］、但し、下記式の化合物を除く。
【化２７】
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化２８】
［式中、ｎは２〜２０の整数である］、但し、下記式の化合物を除く。
【化２９】
【請求項１５】
式（ＩＸ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化３０】
［式中、
ｎは２〜２０の整数であり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものである］、但し、下記式の化合物を除く。
【化３１】
【請求項１６】
式（ＩＶ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化３２】
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｍ２は０〜１３の整数である］。
【請求項１７】
式（Ｖ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化３３】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ１は０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｍ２は０〜１３の整数である］。
【請求項１８】
式（ＸＶ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物；
【化３４】
［式中、
ｎは２〜２０の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］。
【請求項１９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化３５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルから選択されるものであり；
ｍ３は２〜１８の整数であり；そして
Ｙは−ＯＳＯ３Ｈ、ＯＴｓおよびＢｒから選択されるものである］。
【請求項２０】
前記請求項で定義されている式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）および式（ＸＸＩＶ）の化合物から選択される少なくとも１種の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物の、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を合成するための使用。
【公表番号】特表２０１１−５１９９０３（Ｐ２０１１−５１９９０３Ａ）
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０７９４９（Ｐ２０１１−５０７９４９）
【出願日】平成２１年５月５日（２００９．５．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２００９／０７０１３８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３５９７７
【国際公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【出願人】（５０８１５７８８６）コンセジョ スペリオール デ インベスティガショネス シエンティフィカス (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月５日（２００９．５．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２００９／０７０１３８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３５９７７
【国際公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【出願人】（５０８１５７８８６）コンセジョ スペリオール デ インベスティガショネス シエンティフィカス (21)
【Ｆターム（参考）】
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