カベルゴリンおよびその新規多形形態の製造方法
本願は、ＴＡＭＥ型カベルゴリンと称される、カベルゴリンおよびｔ−アミルメチルエーテルを含むカベルゴリンの新規多形体形態、ならびにカベルゴリンの新規製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カベルゴリンの新規多形形態に関する。さらに、本発明は、カベルゴリンの新規製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
カベルゴリンは、系統名１−((６−アリルエルゴリン−８β−イル)−カルボニル)−１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル尿素をもち、下記式（Ｉ）：
【化１】
で示されるエルゴリン誘導体である。
【０００３】
それは、ＣＮＳ障害、可逆性閉塞性気道疾患、プロラクチン阻害を含む多くの疾患の治療、ならびに眼内圧の制御および緑内障の治療が知られている。
【０００４】
カベルゴリンをもたらす合成経路の最終工程では、式（ＩＩ）：
【化２】
で示されるアリル酸中間体をＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）と反応させて、カベルゴリンが得られる、すなわち、
【化３】
【０００５】
この経路によるカベルゴリンの公知の製造方法では、式（ＩＩ）で示される中間体、ＥＤＡＣ（ＩＩＩ）およびトリエチルアミンの混合物をジメチルホルムアミドの存在下にて反応させ、次いで、ジクロロメタンで抽出する（例えば、非特許文献１を参照）。
【０００６】
このようにして製造されたカベルゴリンを、次に、精製工程（カラムクロマトグラフィー、および種々の溶媒からの結晶化を含む）に付すことができ、医薬製剤への配合のための所望の多形に変換することができる。典型的な精製方法は、種々の溶媒からの分別結晶化、および溶媒抽出法を含む。これらは、式（ＩＶ）で示される望ましくないカベルゴリン異性体を含む不純物を除去すること、および本質的に所望のカベルゴリン多形からなる生成物を生成することを目的とする。
【化４】
【０００７】
加えて、該方法は、しばしば、所望の多形への変換および／または賦形剤による製剤化などの前の貯蔵に適している安定な純粋形態のカベルゴリンを生成するように設計される。
【０００８】
数多くの様々な形態のカベルゴリンが知られており、例えば、特許文献１には、ＩＩ型カベルゴリンが記載されており、特許文献２には、ＶＩＩ型カベルゴリンが記載されている。
【０００９】
Ｉ型カベルゴリンは、特に興味深いものであり、その製造法は、特許文献３、特許文献４および特許文献５に記載されている。特許文献３から、トルエン／ジエチルエーテル混合物を含む溶媒から結晶性Ｉ型カベルゴリンを製造することが知られている。特許文献４および特許文献５から、カベルゴリンおよびトルエンの溶媒和物を製造し、該溶媒和物を乾燥させることにより結晶性Ｉ型カベルゴリンを得ることが知られている。
【００１０】
本出願人の特許文献６には、溶媒として、ｎ−ヘプタンと組み合わせてもよい、エチルベンゼンを使用して所望の粒度分布を有するＩ型カベルゴリンを高収率および高純度で製造する方法が記載されており、クレームに記載されている。特許文献６には、また、カベルゴリンのエチルベンゼン溶媒和物が記載されている。本出願人の特許文献７および特許文献８には、溶媒として、ｎ−ヘプタンと組み合わせてもよい、４−フルオロトルエン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、１,４−ジフルオロベンゼンまたは１,３,５−トリメチルベンゼンを使用して所望の粒度分布を有する１型カベルゴリンを高収率および高純度で製造する方法が記載されており、クレームに記載されている。
【００１１】
カベルゴリンの一連の多形は、特許文献９にも記載されている。
【００１２】
さらに詳しくは、カベルゴリンの典型的な製造方法では、適当な反応媒体中にて式（ＩＩ）で示されるアリル酸をＥＤＡＣと反応させる。例えば、反応媒体としてジメチルホルムアミドを使用する（Bramilla et al.の方法におけるように）ことができるか、または、別法として、アセトニトリルを使用することができる。様々な溶媒抽出工程の後、カベルゴリン溶液が得られ、これは、さらなる精製のため、および、医薬製剤への配合に望ましい多形を生成するための出発物質として使用することができる（例えば上記特許文献６および特許文献７および特許文献８の方法による）。
【特許文献１】ＷＯ ０１／７２７４７
【特許文献２】ＷＯ ０１／７２７４６
【特許文献３】ＷＯ ０１／７０７４０
【特許文献４】ＷＯ ０３／０７８３９２
【特許文献５】ＷＯ ０３／０７８４３３
【特許文献６】ＷＯ ０５／１０５７９６
【特許文献７】英国特許出願第０５０５９６５.４号
【特許文献８】英国特許出願第０５１５４３０.７号
【特許文献９】ＷＯ ２００４／１０１５１０
【非特許文献１】“Synthesis and nidation inhibitory activity of a new class of ergoline derivatives”, Brambilla, E. et al.; Eur. J. Chem. 24(1989)421-426
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しばしば、上記反応スキームから得られた溶液を精製してそれを所望の多形へすぐに変換したりする必要はなく、最終使用のための貯蔵に好都合であり得る。明らかに、その容量の点から溶液を貯蔵するのは不都合であり、カベルゴリンを固体形態で貯蔵することが有利である。しかしながら、該溶液がカベルゴリンのアセトニトリル中溶液である場合、アセトニトリルを簡単に留去することによって油だけしか入手できないので、該溶液から直接カベルゴリンを得るのは実行不可能である。また、蒸発およびアセトニトリル溶液から固体カベルゴリンを得るための他の利用可能な技術は、しばしば、カベルゴリン異性体（例えば、上記式（ＩＶ）で示される異性体）を含む不純物がカベルゴリンに混入したものであり得る不純な生成物を生じる。
【００１４】
本発明は、研究により、カベルゴリンならびにその多形および溶媒和物の生成における種々の溶媒の使用を導くものであり、特に、格別に高い化学的および多形的純度を有し、かつ、大量に貯蔵するのに特に役立つ特性を有するカベルゴリンの新規形態を生成するという問題に取り組むものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明に導く研究プログラムでは、上記合成方法を、式（ＩＩ）で示される中間体およびＥＤＡＣの反応のための反応媒体としてまたは該反応媒体の成分としてトリフルオロメチルベンゼン（ＢＴＦ）を使用することにより変更した。ＢＴＦを使用することにより、望ましくないカベルゴリン異性体の割合が、ジメチルホルムアミドを使用した場合（Brambilla et al.の方法のように）よりも低いこと、および抽出溶媒としてのジクロロメタンの使用の環境問題を回避することができることが見出された。また、該方法により得られたカベルゴリンが望ましくない異性体（式（ＩＶ）で示される異性体を含む）を、上記したいずれかの従来法、すなわち、反応媒体としてジメチルホルムアミドを使用するBramilla et al.の方法およびアセトニトリルを使用する方法におけるよりも低い割合しか含まないことが判明した。
【００１６】
本発明のさらなる態様では、比較的不純なカベルゴリンの精製のための抽出溶媒としてｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）を使用した。驚くべきことに、ｔ−アミルメチルエーテル溶媒和物が高い純度状態で直接容易に単離され得ること、および、必要に応じてこの溶媒和物が所望のカベルゴリン多形に変換するための製造において貯蔵され得ることが判明した。また、ＴＡＭＥが既に部分精製された生成物からの純粋な多形的に均一なカベルゴリンの製造において有用であることも判明した。
【００１７】
かくして、本発明は、一の態様によると、高い化学的および多形的純度を有する新規固体形態のカベルゴリンの製造方法であって、ｔ−アミルメチルエーテルを含む溶媒でカベルゴリン溶液を形成し、該溶液から該固体形態を回収することを含む、方法を提供する。
【００１８】
本発明は、また、カベルゴリンの新規ｔ−アミルメチルエーテル溶媒和物を提供する。該溶媒和物は、カベルゴリンの公知の多形と異なるものであり、本明細書にて「ＴＡＭＥ型カベルゴリン」と称される。
【００１９】
本発明のさらなる態様によると、約１３.９９、１５.６３、１６.１６、１６.６８、１７.０６、１７.７８、２０.７８、２１.６８、２３.４０、２３.４８および２５.８８の２θ（°）で表されるピークを含むＸ線回折図を示すＴＡＭＥ型カベルゴリンが提供される。
【００２０】
本発明の別の態様によると、表１のＸ線回折図を示すＴＡＭＥ型カベルゴリンが提供される。
【００２１】
本発明は、また、図４ｂに示されるＸ線粉末回折図と実質的に同一のＸ線粉末回折図を示すＴＡＭＥ型カベルゴリンを提供する。
【００２２】
したがって、本発明は、他の多形を２ｗｔ％未満しか含まないＴＡＭＥ型カベルゴリンを提供する。
【００２３】
好ましくは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンは、他の多形を１ｗｔ％未満しか含まない。
【００２４】
より好ましくは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンは、他の多形を０.５ｗｔ％未満しか含まない。
【００２５】
最も好ましくは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンは、他の多形を０.１ｗｔ％未満しか含まない。
【００２６】
実施例においてさらに詳しく記載する本発明の方法では、ｔ−アミルメチルエーテルを含む溶媒にカベルゴリンを溶解することができ、該溶液を５℃またはそれ以下の温度に冷却することができる。本発明の第一の態様によると、該溶媒は、好ましくは、ｔ−アミルメチルエーテルを少なくとも７５容量％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％含む。特定の実施態様では、該溶媒は、ｔ−アミルメチルエーテルのみからなる。
【００２７】
別法として、例えば、カベルゴリンの合成のための製造方法の一部として、水性相からカベルゴリンを抽出するための溶媒としてｔ−アミルメチルエーテルを使用することができる。かくして、本発明のさらなる態様によると、高い化学的および多形的純度を有する新規固体形態のカベルゴリンの製造方法であって、ｔ−アミルメチルエーテルを含む溶媒を使用してカベルゴリンをその水溶液から抽出し、ｔ−アミルメチルエーテル相から該固体形態を回収することを含む方法が提供される。
【００２８】
好ましくは、溶媒は、ｔ−アミルメチルエーテルを少なくとも７５容量％、より好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９８％含む。特定の実施態様では、溶媒は、ｔ−アミルメチルエーテルのみからなる。
【００２９】
下記実施例でさらに詳しく記載される本発明の実施態様では、ｔ−アミルメチルエーテルからなる溶媒にカベルゴリンを溶解する。これは、好都合には室温以上、典型的には約３０〜６０℃、好ましくは約４０〜５０℃で行われ、得られた溶液を好ましくは濾過して粒状物を除去する。次いで、溶液の温度を２０〜３０℃またはそれ以下、好ましくは２６〜２８℃へ下げ、カベルゴリン／ｔ−アミルメチルエーテル溶媒和物の沈殿物が形成される。これは、撹拌すること、および、例えば結晶性Ｉ型カベルゴリンを使用して播種することにより、促進できる。
【００３０】
次いで、得られた懸濁液を、好都合には、さらに、例えば０〜５℃に冷却してもよく、この温度で１０〜２０時間保持してもよい。
【００３１】
次いで、得られたスラリーを濾過して固体を回収することができ、該固体を、例えば少量のｔ−アミルメチルエーテルで洗浄してもよく、次いで、乾燥させて高純度のカベルゴリン／ｔ−アミルメチルエーテル溶媒和物が得られる。該生成物は、真空下または不活性ガス雰囲気下にて乾燥させることができる。該生成物は新規多形であると決定され、本発明者らは「ＴＡＭＥ型カベルゴリン」と命名した。
【００３２】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンは、さらに、高純度のカベルゴリンを生じるという利点を有するカベルゴリンの他の形態の生成に使用することができる。したがって、本発明は、ＴＡＭＥ型カベルゴリンをＩ型カベルゴリンへ変換することを含む、Ｉ型カベルゴリンの製造方法を提供する。
【００３３】
本発明の一の態様では、ＴＡＭＥ型カベルゴリンを乾燥させてｔ−アミルメチルエーテル溶媒を除去し、次いで、得られたカベルゴリンをＩ型カベルゴリンに変換する。
【００３４】
本発明の別の態様では、ＴＡＭＥ型カベルゴリンまたはその乾燥により得られたカベルゴリンを、トルエン、エチルベンゼン、４−フルオロトルエン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、１,４−ジフルオロベンゼン、１,３,５−トリメチルベンゼンまたはキシレンを含む溶媒に溶解し、得られた溶液からＩ型カベルゴリンが回収される。
【００３５】
本発明のさらなる態様によると、トリフルオロメチルベンゼンを含む溶媒中にて式（ＩＩ）：
【化５】
で示される化合物をＥＤＡＣ：
【化６】
と反応させることを含む、カベルゴリンの製造方法が提供される。
【００３６】
好ましくは、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ）をトリフルオロメチルベンゼン（ＢＴＦ）およびアルカリ水溶液と合わせ、ＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液を回収する。
【００３７】
より好ましくは、このＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液を式（ＩＩ）で示される化合物のＢＴＦ中懸濁液と合わせる。
【００３８】
本発明のさらなる態様では、反応混合物を３５〜３８℃の温度に加熱する。
【００３９】
ここで、以下の実施例において、添付した図面を引用しながら本発明をさらに詳しく記載する。
【００４０】
図１ａおよび１ｂは、それぞれ、−３０℃および周囲温度での実施例２の生成物（ＴＡＭＥ型カベルゴリンと称される）の13Ｃ ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。
図２は、ＴＡＭＥ型カベルゴリンの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
図３は、ＴＡＭＥ型カベルゴリンのＤＲＩＦＴ ＩＲスキャンを示す。
図４ａおよび４ｂは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンのＸ線回折図を示す。
図５ａおよび５ｂは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンの粒度測定の結果を示す。
【実施例】
【００４１】
実施例１：カベルゴリンの合成
トリフルオロメチルベンゼン（ＢＴＦ）および２５％ｗ／ｗ炭酸カリウム水溶液の撹拌混合物にＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ）を添加する。透明な二相溶液が得られるまで該混合物を撹拌する。相を分離させ、下部水性層を廃棄する。上部有機層を無水炭酸カリウムと一緒に撹拌し、濾過して、ＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液を得る。
【００４２】
式（ＩＩ）で示される化合物のＢＴＦ中懸濁液を１８〜２４℃で撹拌し、ＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液の必要量を加える。次いで、得られた懸濁液を３５〜３８℃の温度に加熱し、反応が完了するまでこの温度を維持する。該溶液を濾過し、精製水を添加する。次いで、氷酢酸を添加してｐＨを５.０〜５.５にする。上部水性相を分取する。該上部水性相にｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、２０％ｗ／ｗ水酸化カリウムを添加して混合物をｐＨ９.５〜１０.０に調整する。
【００４３】
層を分離させ、下部水性層をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。２つの上部有機層を合わせ、１３％塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで、上部有機層を分取し、チャコールと一緒に撹拌する。次いで、該混合物を濾過し、３５〜３８℃で約２〜３容量に真空濃縮する。アセトニトリルを添加し、約２〜３容量への３５〜３８℃での真空蒸留により溶媒を交換する。
【００４４】
次いで、例えば上記国際特許出願公開ＷＯ ０５／１０５７９６ならびに英国特許出願第０５０５９６５.４号および第０５１５４３０.７号の方法によって、得られたアセトニトリル溶液を、医薬製剤への配合に望ましい多形を生成するための出発物質として使用することができる。
【００４５】
実施例２：ＴＡＭＥ溶媒和物の形成
カベルゴリン（４.０ｇ）をｔ−アミルメチルエーテル１０ｍｌに溶解し、５０℃に設定した加熱マントル上に放置した。温度が４１℃に達してから１５分後に透明溶液が得られた。該溶液を０.４５ミクロンフィルターで濾過し、得られた溶液を２０〜２６℃に冷却し、１％ｗ／ｗの純粋なＩ型カベルゴリンを播種した。
【００４６】
２７℃で結晶化が始まり、得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、１６.５時間にわたってこの温度で保持した。得られた白色固体を窒素雰囲気下で濾過した。得られた生成物は、３.５５ｇの湿重量であり、回収率８８.８％に相当する。
【００４７】
該生成物の試料について13Ｃ質量分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、ＤＲＩＦＴ ＩＲ、ＤＳＣ、Ｘ線結晶解析、ガスクロマトグラフィー、ＨＰＬＣおよび粒度分析を行い、、新しい結晶形のものであると決定した。また、該生成物は、非常に高純度のものであること、および式（ＩＶ）で示されるカベルゴリン異性体を含まないことが判明した。
【００４８】
分析結果
１．13Ｃ ＣＰＭＡＳスペクトル
実施例２の生成物の２つの試料について−３０℃および室温で13Ｃ ＣＰＭＡＳ分光測定を行った。結果をそれぞれ図１ａおよび１ｂに示す。
【００４９】
試料は、非常に純粋であることが判明し、いずれもの異性体または他の多形体の存在を示さなかった。細線（図１ｂの周囲トレースにおいて「ｓ」と標識されている）は、溶媒（ｔ−アミルメチルエーテル）に由来すると考えられる。
【００５０】
−３０℃トレースと周囲温度トレース（顕著には、３２ｐｐｍおよび４３.２ｐｐｍ）との強度差は、カベルゴリンＮＭｅ2側鎖の動きの変化によるものと考えられる。
【００５１】
２．Ｘ線結晶解析
Ｘ線結晶解析は、実施例２の生成物が単一の多形からなることを示した。
【００５２】
実験
平板θ／２θ形状で、Ｎｉ濾過Ｃｕｋα照射（λ＝１.５４１８Ａ）を使用して、自動Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ １０５０／３０ Ｘ線回折計にて、室温でＸ線粉末回折データを集めた。１ステップ当たり２秒のスキャン時間および１秒の遅延時間をもって、５〜７０°２θの範囲で０.０５°ずつデータを集めた。該試料を実験前に−２０℃で貯蔵した。
【００５３】
被験試料についてのＸ線粉末回折図を図４ａおよび４ｂに示し、測定したピークデータを表１に示す。
【００５４】
ＸＲＤ図は強いが、ピーク広幅化を示した。この広幅化は、小さい粒度の結果であり、比較的低い結晶化度を反映する。測定データを公知の多形体および溶媒和化形態についての回折図と比較した。該データは、Ｉ型、ＩＩ型または溶媒和化したＶ型に対応していない。該データを変換して、ＣｏＫα照射を使用して集めた特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１４３５７に示されているものと比較した。明らかなマッチがないことは明らかである。
【００５５】
【表１】
【００５６】
３．ガスクロマトグラフィー
以下の装置および条件を用いて、実施例２の生成物をガスクロマトグラフィー処理した。
【００５７】
装置
以下のものからなるＧＣシステム：
調整したヘリウム、窒素および空気ガスキャリヤー
自動インジェクター
サーモスタット付カラムオーブン、注入口およびＦＩＤ検出器
【００５８】
試薬
tert−アミルメチルエーテル
ＨＰＬＣ用ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（溶解用溶媒）
【００５９】
クロマトグラフィー条件
【表２】
【００６０】
近似的保持時間
tert−アミルメチルエーテル ４.８４分
標準調製 ０.０ｍｇ／ｍＬ〜２.７２４ｍｇ／ｍＬ
【００６１】
濃度に対してプロットすると、ピーク面積は高直線性を示した。試料は、ＴＡＭＥを１８.７５％含有していた。
【００６２】
４．ＤＳＣ、ＤＲＩＦＴ ＩＲ、粒度分析
図２、３、５ａおよび５ｂのデータは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンの純度および優れた粒度分布を裏付ける。ＨＰＬＣ分析は、該物質が純度９９.８％を有することを示した。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１ａおよび１ｂは、それぞれ、−３０℃および周囲温度での実施例２の生成物（ＴＡＭＥ型カベルゴリンと称される）の13Ｃ ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。
【図２】図２は、ＴＡＭＥ型カベルゴリンの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図３】図３は、ＴＡＭＥ型カベルゴリンのＤＲＩＦＴ ＩＲスキャンを示す。
【図４】図４ａおよび４ｂは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンのＸ線回折図を示す。
【図５】図５ａおよび５ｂは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンの粒度測定の結果を示す。
【図１ａ（１）】
【図１ａ（２）】
【図１ｂ（１）】
【図１ｂ（２）】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カベルゴリンの新規多形形態に関する。さらに、本発明は、カベルゴリンの新規製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
カベルゴリンは、系統名１−((６−アリルエルゴリン−８β−イル)−カルボニル)−１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル尿素をもち、下記式（Ｉ）：
【化１】
で示されるエルゴリン誘導体である。
【０００３】
それは、ＣＮＳ障害、可逆性閉塞性気道疾患、プロラクチン阻害を含む多くの疾患の治療、ならびに眼内圧の制御および緑内障の治療が知られている。
【０００４】
カベルゴリンをもたらす合成経路の最終工程では、式（ＩＩ）：
【化２】
で示されるアリル酸中間体をＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）と反応させて、カベルゴリンが得られる、すなわち、
【化３】
【０００５】
この経路によるカベルゴリンの公知の製造方法では、式（ＩＩ）で示される中間体、ＥＤＡＣ（ＩＩＩ）およびトリエチルアミンの混合物をジメチルホルムアミドの存在下にて反応させ、次いで、ジクロロメタンで抽出する（例えば、非特許文献１を参照）。
【０００６】
このようにして製造されたカベルゴリンを、次に、精製工程（カラムクロマトグラフィー、および種々の溶媒からの結晶化を含む）に付すことができ、医薬製剤への配合のための所望の多形に変換することができる。典型的な精製方法は、種々の溶媒からの分別結晶化、および溶媒抽出法を含む。これらは、式（ＩＶ）で示される望ましくないカベルゴリン異性体を含む不純物を除去すること、および本質的に所望のカベルゴリン多形からなる生成物を生成することを目的とする。
【化４】
【０００７】
加えて、該方法は、しばしば、所望の多形への変換および／または賦形剤による製剤化などの前の貯蔵に適している安定な純粋形態のカベルゴリンを生成するように設計される。
【０００８】
数多くの様々な形態のカベルゴリンが知られており、例えば、特許文献１には、ＩＩ型カベルゴリンが記載されており、特許文献２には、ＶＩＩ型カベルゴリンが記載されている。
【０００９】
Ｉ型カベルゴリンは、特に興味深いものであり、その製造法は、特許文献３、特許文献４および特許文献５に記載されている。特許文献３から、トルエン／ジエチルエーテル混合物を含む溶媒から結晶性Ｉ型カベルゴリンを製造することが知られている。特許文献４および特許文献５から、カベルゴリンおよびトルエンの溶媒和物を製造し、該溶媒和物を乾燥させることにより結晶性Ｉ型カベルゴリンを得ることが知られている。
【００１０】
本出願人の特許文献６には、溶媒として、ｎ−ヘプタンと組み合わせてもよい、エチルベンゼンを使用して所望の粒度分布を有するＩ型カベルゴリンを高収率および高純度で製造する方法が記載されており、クレームに記載されている。特許文献６には、また、カベルゴリンのエチルベンゼン溶媒和物が記載されている。本出願人の特許文献７および特許文献８には、溶媒として、ｎ−ヘプタンと組み合わせてもよい、４−フルオロトルエン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、１,４−ジフルオロベンゼンまたは１,３,５−トリメチルベンゼンを使用して所望の粒度分布を有する１型カベルゴリンを高収率および高純度で製造する方法が記載されており、クレームに記載されている。
【００１１】
カベルゴリンの一連の多形は、特許文献９にも記載されている。
【００１２】
さらに詳しくは、カベルゴリンの典型的な製造方法では、適当な反応媒体中にて式（ＩＩ）で示されるアリル酸をＥＤＡＣと反応させる。例えば、反応媒体としてジメチルホルムアミドを使用する（Bramilla et al.の方法におけるように）ことができるか、または、別法として、アセトニトリルを使用することができる。様々な溶媒抽出工程の後、カベルゴリン溶液が得られ、これは、さらなる精製のため、および、医薬製剤への配合に望ましい多形を生成するための出発物質として使用することができる（例えば上記特許文献６および特許文献７および特許文献８の方法による）。
【特許文献１】ＷＯ ０１／７２７４７
【特許文献２】ＷＯ ０１／７２７４６
【特許文献３】ＷＯ ０１／７０７４０
【特許文献４】ＷＯ ０３／０７８３９２
【特許文献５】ＷＯ ０３／０７８４３３
【特許文献６】ＷＯ ０５／１０５７９６
【特許文献７】英国特許出願第０５０５９６５.４号
【特許文献８】英国特許出願第０５１５４３０.７号
【特許文献９】ＷＯ ２００４／１０１５１０
【非特許文献１】“Synthesis and nidation inhibitory activity of a new class of ergoline derivatives”, Brambilla, E. et al.; Eur. J. Chem. 24(1989)421-426
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しばしば、上記反応スキームから得られた溶液を精製してそれを所望の多形へすぐに変換したりする必要はなく、最終使用のための貯蔵に好都合であり得る。明らかに、その容量の点から溶液を貯蔵するのは不都合であり、カベルゴリンを固体形態で貯蔵することが有利である。しかしながら、該溶液がカベルゴリンのアセトニトリル中溶液である場合、アセトニトリルを簡単に留去することによって油だけしか入手できないので、該溶液から直接カベルゴリンを得るのは実行不可能である。また、蒸発およびアセトニトリル溶液から固体カベルゴリンを得るための他の利用可能な技術は、しばしば、カベルゴリン異性体（例えば、上記式（ＩＶ）で示される異性体）を含む不純物がカベルゴリンに混入したものであり得る不純な生成物を生じる。
【００１４】
本発明は、研究により、カベルゴリンならびにその多形および溶媒和物の生成における種々の溶媒の使用を導くものであり、特に、格別に高い化学的および多形的純度を有し、かつ、大量に貯蔵するのに特に役立つ特性を有するカベルゴリンの新規形態を生成するという問題に取り組むものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明に導く研究プログラムでは、上記合成方法を、式（ＩＩ）で示される中間体およびＥＤＡＣの反応のための反応媒体としてまたは該反応媒体の成分としてトリフルオロメチルベンゼン（ＢＴＦ）を使用することにより変更した。ＢＴＦを使用することにより、望ましくないカベルゴリン異性体の割合が、ジメチルホルムアミドを使用した場合（Brambilla et al.の方法のように）よりも低いこと、および抽出溶媒としてのジクロロメタンの使用の環境問題を回避することができることが見出された。また、該方法により得られたカベルゴリンが望ましくない異性体（式（ＩＶ）で示される異性体を含む）を、上記したいずれかの従来法、すなわち、反応媒体としてジメチルホルムアミドを使用するBramilla et al.の方法およびアセトニトリルを使用する方法におけるよりも低い割合しか含まないことが判明した。
【００１６】
本発明のさらなる態様では、比較的不純なカベルゴリンの精製のための抽出溶媒としてｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）を使用した。驚くべきことに、ｔ−アミルメチルエーテル溶媒和物が高い純度状態で直接容易に単離され得ること、および、必要に応じてこの溶媒和物が所望のカベルゴリン多形に変換するための製造において貯蔵され得ることが判明した。また、ＴＡＭＥが既に部分精製された生成物からの純粋な多形的に均一なカベルゴリンの製造において有用であることも判明した。
【００１７】
かくして、本発明は、一の態様によると、高い化学的および多形的純度を有する新規固体形態のカベルゴリンの製造方法であって、ｔ−アミルメチルエーテルを含む溶媒でカベルゴリン溶液を形成し、該溶液から該固体形態を回収することを含む、方法を提供する。
【００１８】
本発明は、また、カベルゴリンの新規ｔ−アミルメチルエーテル溶媒和物を提供する。該溶媒和物は、カベルゴリンの公知の多形と異なるものであり、本明細書にて「ＴＡＭＥ型カベルゴリン」と称される。
【００１９】
本発明のさらなる態様によると、約１３.９９、１５.６３、１６.１６、１６.６８、１７.０６、１７.７８、２０.７８、２１.６８、２３.４０、２３.４８および２５.８８の２θ（°）で表されるピークを含むＸ線回折図を示すＴＡＭＥ型カベルゴリンが提供される。
【００２０】
本発明の別の態様によると、表１のＸ線回折図を示すＴＡＭＥ型カベルゴリンが提供される。
【００２１】
本発明は、また、図４ｂに示されるＸ線粉末回折図と実質的に同一のＸ線粉末回折図を示すＴＡＭＥ型カベルゴリンを提供する。
【００２２】
したがって、本発明は、他の多形を２ｗｔ％未満しか含まないＴＡＭＥ型カベルゴリンを提供する。
【００２３】
好ましくは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンは、他の多形を１ｗｔ％未満しか含まない。
【００２４】
より好ましくは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンは、他の多形を０.５ｗｔ％未満しか含まない。
【００２５】
最も好ましくは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンは、他の多形を０.１ｗｔ％未満しか含まない。
【００２６】
実施例においてさらに詳しく記載する本発明の方法では、ｔ−アミルメチルエーテルを含む溶媒にカベルゴリンを溶解することができ、該溶液を５℃またはそれ以下の温度に冷却することができる。本発明の第一の態様によると、該溶媒は、好ましくは、ｔ−アミルメチルエーテルを少なくとも７５容量％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％含む。特定の実施態様では、該溶媒は、ｔ−アミルメチルエーテルのみからなる。
【００２７】
別法として、例えば、カベルゴリンの合成のための製造方法の一部として、水性相からカベルゴリンを抽出するための溶媒としてｔ−アミルメチルエーテルを使用することができる。かくして、本発明のさらなる態様によると、高い化学的および多形的純度を有する新規固体形態のカベルゴリンの製造方法であって、ｔ−アミルメチルエーテルを含む溶媒を使用してカベルゴリンをその水溶液から抽出し、ｔ−アミルメチルエーテル相から該固体形態を回収することを含む方法が提供される。
【００２８】
好ましくは、溶媒は、ｔ−アミルメチルエーテルを少なくとも７５容量％、より好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９８％含む。特定の実施態様では、溶媒は、ｔ−アミルメチルエーテルのみからなる。
【００２９】
下記実施例でさらに詳しく記載される本発明の実施態様では、ｔ−アミルメチルエーテルからなる溶媒にカベルゴリンを溶解する。これは、好都合には室温以上、典型的には約３０〜６０℃、好ましくは約４０〜５０℃で行われ、得られた溶液を好ましくは濾過して粒状物を除去する。次いで、溶液の温度を２０〜３０℃またはそれ以下、好ましくは２６〜２８℃へ下げ、カベルゴリン／ｔ−アミルメチルエーテル溶媒和物の沈殿物が形成される。これは、撹拌すること、および、例えば結晶性Ｉ型カベルゴリンを使用して播種することにより、促進できる。
【００３０】
次いで、得られた懸濁液を、好都合には、さらに、例えば０〜５℃に冷却してもよく、この温度で１０〜２０時間保持してもよい。
【００３１】
次いで、得られたスラリーを濾過して固体を回収することができ、該固体を、例えば少量のｔ−アミルメチルエーテルで洗浄してもよく、次いで、乾燥させて高純度のカベルゴリン／ｔ−アミルメチルエーテル溶媒和物が得られる。該生成物は、真空下または不活性ガス雰囲気下にて乾燥させることができる。該生成物は新規多形であると決定され、本発明者らは「ＴＡＭＥ型カベルゴリン」と命名した。
【００３２】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンは、さらに、高純度のカベルゴリンを生じるという利点を有するカベルゴリンの他の形態の生成に使用することができる。したがって、本発明は、ＴＡＭＥ型カベルゴリンをＩ型カベルゴリンへ変換することを含む、Ｉ型カベルゴリンの製造方法を提供する。
【００３３】
本発明の一の態様では、ＴＡＭＥ型カベルゴリンを乾燥させてｔ−アミルメチルエーテル溶媒を除去し、次いで、得られたカベルゴリンをＩ型カベルゴリンに変換する。
【００３４】
本発明の別の態様では、ＴＡＭＥ型カベルゴリンまたはその乾燥により得られたカベルゴリンを、トルエン、エチルベンゼン、４−フルオロトルエン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、１,４−ジフルオロベンゼン、１,３,５−トリメチルベンゼンまたはキシレンを含む溶媒に溶解し、得られた溶液からＩ型カベルゴリンが回収される。
【００３５】
本発明のさらなる態様によると、トリフルオロメチルベンゼンを含む溶媒中にて式（ＩＩ）：
【化５】
で示される化合物をＥＤＡＣ：
【化６】
と反応させることを含む、カベルゴリンの製造方法が提供される。
【００３６】
好ましくは、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ）をトリフルオロメチルベンゼン（ＢＴＦ）およびアルカリ水溶液と合わせ、ＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液を回収する。
【００３７】
より好ましくは、このＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液を式（ＩＩ）で示される化合物のＢＴＦ中懸濁液と合わせる。
【００３８】
本発明のさらなる態様では、反応混合物を３５〜３８℃の温度に加熱する。
【００３９】
ここで、以下の実施例において、添付した図面を引用しながら本発明をさらに詳しく記載する。
【００４０】
図１ａおよび１ｂは、それぞれ、−３０℃および周囲温度での実施例２の生成物（ＴＡＭＥ型カベルゴリンと称される）の13Ｃ ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。
図２は、ＴＡＭＥ型カベルゴリンの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
図３は、ＴＡＭＥ型カベルゴリンのＤＲＩＦＴ ＩＲスキャンを示す。
図４ａおよび４ｂは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンのＸ線回折図を示す。
図５ａおよび５ｂは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンの粒度測定の結果を示す。
【実施例】
【００４１】
実施例１：カベルゴリンの合成
トリフルオロメチルベンゼン（ＢＴＦ）および２５％ｗ／ｗ炭酸カリウム水溶液の撹拌混合物にＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ）を添加する。透明な二相溶液が得られるまで該混合物を撹拌する。相を分離させ、下部水性層を廃棄する。上部有機層を無水炭酸カリウムと一緒に撹拌し、濾過して、ＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液を得る。
【００４２】
式（ＩＩ）で示される化合物のＢＴＦ中懸濁液を１８〜２４℃で撹拌し、ＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液の必要量を加える。次いで、得られた懸濁液を３５〜３８℃の温度に加熱し、反応が完了するまでこの温度を維持する。該溶液を濾過し、精製水を添加する。次いで、氷酢酸を添加してｐＨを５.０〜５.５にする。上部水性相を分取する。該上部水性相にｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、２０％ｗ／ｗ水酸化カリウムを添加して混合物をｐＨ９.５〜１０.０に調整する。
【００４３】
層を分離させ、下部水性層をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。２つの上部有機層を合わせ、１３％塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで、上部有機層を分取し、チャコールと一緒に撹拌する。次いで、該混合物を濾過し、３５〜３８℃で約２〜３容量に真空濃縮する。アセトニトリルを添加し、約２〜３容量への３５〜３８℃での真空蒸留により溶媒を交換する。
【００４４】
次いで、例えば上記国際特許出願公開ＷＯ ０５／１０５７９６ならびに英国特許出願第０５０５９６５.４号および第０５１５４３０.７号の方法によって、得られたアセトニトリル溶液を、医薬製剤への配合に望ましい多形を生成するための出発物質として使用することができる。
【００４５】
実施例２：ＴＡＭＥ溶媒和物の形成
カベルゴリン（４.０ｇ）をｔ−アミルメチルエーテル１０ｍｌに溶解し、５０℃に設定した加熱マントル上に放置した。温度が４１℃に達してから１５分後に透明溶液が得られた。該溶液を０.４５ミクロンフィルターで濾過し、得られた溶液を２０〜２６℃に冷却し、１％ｗ／ｗの純粋なＩ型カベルゴリンを播種した。
【００４６】
２７℃で結晶化が始まり、得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、１６.５時間にわたってこの温度で保持した。得られた白色固体を窒素雰囲気下で濾過した。得られた生成物は、３.５５ｇの湿重量であり、回収率８８.８％に相当する。
【００４７】
該生成物の試料について13Ｃ質量分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、ＤＲＩＦＴ ＩＲ、ＤＳＣ、Ｘ線結晶解析、ガスクロマトグラフィー、ＨＰＬＣおよび粒度分析を行い、、新しい結晶形のものであると決定した。また、該生成物は、非常に高純度のものであること、および式（ＩＶ）で示されるカベルゴリン異性体を含まないことが判明した。
【００４８】
分析結果
１．13Ｃ ＣＰＭＡＳスペクトル
実施例２の生成物の２つの試料について−３０℃および室温で13Ｃ ＣＰＭＡＳ分光測定を行った。結果をそれぞれ図１ａおよび１ｂに示す。
【００４９】
試料は、非常に純粋であることが判明し、いずれもの異性体または他の多形体の存在を示さなかった。細線（図１ｂの周囲トレースにおいて「ｓ」と標識されている）は、溶媒（ｔ−アミルメチルエーテル）に由来すると考えられる。
【００５０】
−３０℃トレースと周囲温度トレース（顕著には、３２ｐｐｍおよび４３.２ｐｐｍ）との強度差は、カベルゴリンＮＭｅ2側鎖の動きの変化によるものと考えられる。
【００５１】
２．Ｘ線結晶解析
Ｘ線結晶解析は、実施例２の生成物が単一の多形からなることを示した。
【００５２】
実験
平板θ／２θ形状で、Ｎｉ濾過Ｃｕｋα照射（λ＝１.５４１８Ａ）を使用して、自動Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ １０５０／３０ Ｘ線回折計にて、室温でＸ線粉末回折データを集めた。１ステップ当たり２秒のスキャン時間および１秒の遅延時間をもって、５〜７０°２θの範囲で０.０５°ずつデータを集めた。該試料を実験前に−２０℃で貯蔵した。
【００５３】
被験試料についてのＸ線粉末回折図を図４ａおよび４ｂに示し、測定したピークデータを表１に示す。
【００５４】
ＸＲＤ図は強いが、ピーク広幅化を示した。この広幅化は、小さい粒度の結果であり、比較的低い結晶化度を反映する。測定データを公知の多形体および溶媒和化形態についての回折図と比較した。該データは、Ｉ型、ＩＩ型または溶媒和化したＶ型に対応していない。該データを変換して、ＣｏＫα照射を使用して集めた特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１４３５７に示されているものと比較した。明らかなマッチがないことは明らかである。
【００５５】
【表１】
【００５６】
３．ガスクロマトグラフィー
以下の装置および条件を用いて、実施例２の生成物をガスクロマトグラフィー処理した。
【００５７】
装置
以下のものからなるＧＣシステム：
調整したヘリウム、窒素および空気ガスキャリヤー
自動インジェクター
サーモスタット付カラムオーブン、注入口およびＦＩＤ検出器
【００５８】
試薬
tert−アミルメチルエーテル
ＨＰＬＣ用ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（溶解用溶媒）
【００５９】
クロマトグラフィー条件
【表２】
【００６０】
近似的保持時間
tert−アミルメチルエーテル ４.８４分
標準調製 ０.０ｍｇ／ｍＬ〜２.７２４ｍｇ／ｍＬ
【００６１】
濃度に対してプロットすると、ピーク面積は高直線性を示した。試料は、ＴＡＭＥを１８.７５％含有していた。
【００６２】
４．ＤＳＣ、ＤＲＩＦＴ ＩＲ、粒度分析
図２、３、５ａおよび５ｂのデータは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンの純度および優れた粒度分布を裏付ける。ＨＰＬＣ分析は、該物質が純度９９.８％を有することを示した。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１ａおよび１ｂは、それぞれ、−３０℃および周囲温度での実施例２の生成物（ＴＡＭＥ型カベルゴリンと称される）の13Ｃ ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。
【図２】図２は、ＴＡＭＥ型カベルゴリンの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図３】図３は、ＴＡＭＥ型カベルゴリンのＤＲＩＦＴ ＩＲスキャンを示す。
【図４】図４ａおよび４ｂは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンのＸ線回折図を示す。
【図５】図５ａおよび５ｂは、ＴＡＭＥ型カベルゴリンの粒度測定の結果を示す。
【図１ａ（１）】
【図１ａ（２）】
【図１ｂ（１）】
【図１ｂ（２）】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンと称される、カベルゴリンおよびｔ−アミルメチルエーテルを含むカベルゴリンの溶媒和物。
【請求項２】
約１３.９９、１５.６３、１６.１６、１６.６８、１７.０６、１７.７８、２０.７８、２１.６８、２３.４０、２３.４８および２５.８８の２θ（°）で表されるピークを含むＸ線回折図を示す、請求項１記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項３】
実質的に図４ｂに示されるＸ線粉末回折図を有する請求項２記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項４】
他の多形を２ｗｔ％未満しか含まない、請求項１〜３いずれか１項記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項５】
他の多形を１ｗｔ％未満しか含まない、請求項４記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項６】
他の多形を０.５ｗｔ％未満しか含まない、請求項５記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項７】
他の多形を０.１ｗｔ％未満しか含まない、請求項６記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項８】
ｔ−アミルメチルエーテルを含む溶媒にカベルゴリンを溶解し、得られた溶液からＴＡＭＥ型カベルゴリンを回収することを含む、請求項１〜７いずれか１項記載のＴＡＭＥ型カベルゴリンの製造方法。
【請求項９】
溶液が５℃またはそれ以下の温度に冷却される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
溶液が０〜５℃の温度に冷却される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
溶媒がｔ−アミルメチルエーテルを少なくとも７５容量％含む、請求項８〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
溶媒がｔ−アミルメチルエーテルを少なくとも９５容量％含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
溶媒がｔ−アミルメチルエーテルを少なくとも９８容量％含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンが濾過により回収される、請求項８〜１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
回収されたＴＡＭＥ型カベルゴリンが乾燥される、請求項８〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
回収されたＴＡＭＥ型カベルゴリンが不活性ガス雰囲気下で乾燥される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
回収されたＴＡＭＥ型カベルゴリンが真空乾燥される、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
トリフルオロメチルベンゼンを含む溶媒中にて式（ＩＩ）：
【化１】
で示される化合物をＥＤＡＣ：
【化２】
と反応させることを含む、カベルゴリンの製造方法。
【請求項１９】
Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ）がトリフルオロメチルベンゼン（ＢＴＦ）およびアルカリ水溶液と合わせられ、ＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液が回収される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液が式（ＩＩ）で示される化合物のＢＴＦ中懸濁液と合わせられる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ｔ−アミルメチルエーテルを含む溶媒を使用して水溶液からカベルゴリンを抽出することを含む、カベルゴリンの精製方法。
【請求項２２】
カベルゴリンの水溶液が請求項１８〜２０いずれか１項記載の反応の水性後処理の結果物である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンをＩ型カベルゴリンに変換させることを含む、Ｉ型カベルゴリンの製造方法。
【請求項２４】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンが乾燥されてｔ−アミルメチルエーテル溶媒が除去され、次いで、得られたカベルゴリンがＩ型カベルゴリンに変換される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンまたはカベルゴリンがトルエン、エチルベンゼン、４−フルオロトルエン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、１,４−ジフルオロベンゼン、１,３,５−トリメチルベンゼンまたはキシレンを含む溶媒に溶解され、得られた溶液からＩ型カベルゴリンが回収される、請求項２３または２４記載の方法。
【請求項１】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンと称される、カベルゴリンおよびｔ−アミルメチルエーテルを含むカベルゴリンの溶媒和物。
【請求項２】
約１３.９９、１５.６３、１６.１６、１６.６８、１７.０６、１７.７８、２０.７８、２１.６８、２３.４０、２３.４８および２５.８８の２θ（°）で表されるピークを含むＸ線回折図を示す、請求項１記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項３】
実質的に図４ｂに示されるＸ線粉末回折図を有する請求項２記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項４】
他の多形を２ｗｔ％未満しか含まない、請求項１〜３いずれか１項記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項５】
他の多形を１ｗｔ％未満しか含まない、請求項４記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項６】
他の多形を０.５ｗｔ％未満しか含まない、請求項５記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項７】
他の多形を０.１ｗｔ％未満しか含まない、請求項６記載のＴＡＭＥ型カベルゴリン。
【請求項８】
ｔ−アミルメチルエーテルを含む溶媒にカベルゴリンを溶解し、得られた溶液からＴＡＭＥ型カベルゴリンを回収することを含む、請求項１〜７いずれか１項記載のＴＡＭＥ型カベルゴリンの製造方法。
【請求項９】
溶液が５℃またはそれ以下の温度に冷却される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
溶液が０〜５℃の温度に冷却される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
溶媒がｔ−アミルメチルエーテルを少なくとも７５容量％含む、請求項８〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
溶媒がｔ−アミルメチルエーテルを少なくとも９５容量％含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
溶媒がｔ−アミルメチルエーテルを少なくとも９８容量％含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンが濾過により回収される、請求項８〜１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
回収されたＴＡＭＥ型カベルゴリンが乾燥される、請求項８〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
回収されたＴＡＭＥ型カベルゴリンが不活性ガス雰囲気下で乾燥される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
回収されたＴＡＭＥ型カベルゴリンが真空乾燥される、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
トリフルオロメチルベンゼンを含む溶媒中にて式（ＩＩ）：
【化１】
で示される化合物をＥＤＡＣ：
【化２】
と反応させることを含む、カベルゴリンの製造方法。
【請求項１９】
Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ）がトリフルオロメチルベンゼン（ＢＴＦ）およびアルカリ水溶液と合わせられ、ＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液が回収される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ＥＤＡＣのＢＴＦ中溶液が式（ＩＩ）で示される化合物のＢＴＦ中懸濁液と合わせられる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ｔ−アミルメチルエーテルを含む溶媒を使用して水溶液からカベルゴリンを抽出することを含む、カベルゴリンの精製方法。
【請求項２２】
カベルゴリンの水溶液が請求項１８〜２０いずれか１項記載の反応の水性後処理の結果物である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンをＩ型カベルゴリンに変換させることを含む、Ｉ型カベルゴリンの製造方法。
【請求項２４】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンが乾燥されてｔ−アミルメチルエーテル溶媒が除去され、次いで、得られたカベルゴリンがＩ型カベルゴリンに変換される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＴＡＭＥ型カベルゴリンまたはカベルゴリンがトルエン、エチルベンゼン、４−フルオロトルエン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、１,４−ジフルオロベンゼン、１,３,５−トリメチルベンゼンまたはキシレンを含む溶媒に溶解され、得られた溶液からＩ型カベルゴリンが回収される、請求項２３または２４記載の方法。
【図２】
【図３】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５ａ（１）】
【図５ａ（２）】
【図５ｂ（１）】
【図５ｂ（２）】
【図３】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５ａ（１）】
【図５ａ（２）】
【図５ｂ（１）】
【図５ｂ（２）】
【公表番号】特表２００９−５２６０３０（Ｐ２００９−５２６０３０Ａ）
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５３８２０（Ｐ２００８−５５３８２０）
【出願日】平成１９年２月６日（２００７．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００３９７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９１０３９
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（５０３４２９０７６）レゾリューション ケミカルズ リミテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月６日（２００７．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００３９７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９１０３９
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（５０３４２９０７６）レゾリューション ケミカルズ リミテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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