カベルゴリンの製造
カベルゴリンおよび式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンもしくは１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ることを含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法である。本発明の別の態様は、ｐ−二置換ベンゼンもしくは１，３，５−トリメチルベンゼン中にカベルゴリンを溶解させ、次いでカベルゴリン形態Ｉの多形体を回収することを含み、適切には形態Ｉの直接結晶化もしくは形態Ｉに変換され得る溶媒和物の回収によることを含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法を提供する。本発明の別の態様は、カベルゴリン形態ＦＢと同定された新規のカベルゴリン多形体、ならびにフルオロベンゼン中にカベルゴリンの溶媒和物を溶解もしくは生成し、次いでカベルゴリン形態ＦＢを回収することによって該多形体を製造する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、カベルゴリンの製造、特にカベルゴリン形態Ｉを製造する新しい過程および新規カベルゴリン多形体形態ＦＢの生成に関する。
【背景技術】
【０００２】
カベルゴリンは、式ｌ−（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素を有するエルゴリン誘導体である。それは、ＣＮＳ疾患、可逆性閉塞性気道疾患、プロラクチン阻害を含む多くの病気の処置、眼圧の管理、および緑内症の治療において知られている。
【０００３】
多くの異なる形態のカベルゴリンが知られている。例えば、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７２７４７号は、カベルゴリン形態ＩＩを記述し、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７２７４６号は、カベルゴリン形態ＶＩＩを記述する。
【０００４】
カベルゴリン形態Ｉの製造は、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７０７４０号、第ＷＯ０３／０７８３９２号、および第ＷＯ０３／０７８４３３号に記載される。例えば、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７０７４０号は、トルエン／ジエチルエーテルの混合物を含む溶媒からの結晶性カベルゴリン形態Ｉの製造を教示する一方で、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０３／０７８３９２号および第ＷＯ０３／０７８４３３号は、カベルゴリンおよびトルエンの溶媒和物を乾燥させることによって得られる結晶性カベルゴリン形態Ｉを教示する。
【０００５】
係属中の英国特許出願第ＧＢ０４０９７８５．３号は、必要に応じてｎ−ヘプタンのごとき貧溶媒と一緒にエチルベンゼンを用いて、高収率かつ高純度であり、望まれる粒径分布を有するカベルゴリン形態Ｉを製造する過程を教示する。ＧＢ０４０９７８５．３はカベルゴリンエチルベンゼンの溶媒和物をさらに記述する。
【０００６】
一連のカベルゴリン多形体はまた、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００４／１０１５１０号に記載される。
【０００７】
本発明では、高純度の結晶性カベルゴリン形態Ｉを製造することが望まれる。また、（結晶化の後に）比較的小さく、かつ最終的な医薬品において望まれる粒径を得るための粉砕を必要としないか、または比較的わずかな粉砕を必要とする粒径を有するカベルゴリンを製造することも望まれる。粉砕および他のかかる過程は、カベルゴリンの純粋な多形体形態を多形体混合物へと変換しやすい傾向にあるので望まれない。ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０３／０７８４３３号に記載される方法の１つの問題点は、例えば、得られるカベルゴリン形態Ｉの結晶が比較的大きな粒径を有することである。
【０００８】
また、最終的なカベルゴリン形態Ｉの生成物への中間体溶媒和物の変換が迅速かつ効率的であるカベルゴリンの製造過程を提供することも望まれる。この変換の既知過程の難点は、すなわち、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０３／０７８４３３号で説明される方法では、溶媒和物から溶媒を除去するために長い乾燥時間−４８時間を超える−が必要となることである。
【発明の開示】
【０００９】
（発明の要約）
本発明の一の態様は、式（Ａ）
【化１】
［式中、
Ｘがハロゲンであり、Ｙがハロゲンまたは低級アルキルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させ、次いでｐ−二置換ベンゼン中の該溶液からカベルゴリン形態Ｉ多形体を回収すること、適切にはカベルゴリン形態Ｉに変換され得る溶媒和物の直接結晶化または回収により回収すること、を含むカベルゴリン形態Ｉを製造する方法を提供する。本発明の別の態様は、カベルゴリン形態ＦＢと本明細書で表されるカベルゴリンの新しい多形体の形態を提供し、該カベルゴリン形態ＦＢは、カベルゴリンおよびフルオロベンゼンの溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリン形態ＦＢを回収することを含む過程によって得られてよい。
【００１０】
（図面の簡単な説明）
図１は、溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例１）。
【００１１】
図２は、溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例１）。
【００１２】
図３は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例４）。
【００１３】
図４は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた湿カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【００１４】
図５は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた乾燥カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【００１５】
図６は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＦＴＩＲスキャンである（実施例４）。
【００１６】
図７は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例４）。
【００１７】
図８は、溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例６）。
【００１８】
図９は、溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例６）。
【００１９】
図１０は、カベルゴリン形態ＦＢのＸ線粉末回折パターンである。
【００２０】
図１１は、溶媒和物としてフルオロベンゼンを用いて得られた湿カベルゴリン形態ＦＢカベルゴリンの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例９）。
【００２１】
図１２は、溶媒としてフルオロベンゼンを用いて得られた乾燥カベルゴリン形態ＦＢの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースを示す（実施例９）。湿ＤＳＣトレースおよび乾燥ＤＳＣトレースが基本的に同一である限り、形態ＦＢカベルゴリンは溶媒和すると推測され得る。
【００２２】
図１３は、カベルゴリン形態ＦＢのＦＴＩＲスキャンである。
【００２３】
図１４は、カベルゴリン形態ＦＢの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ａ）
【化２】
［式中、
Ｘがハロゲンであり、Ｙがハロゲンまたは低級アルキルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次にカベルゴリン形態Ｉの多形体を回収することによりカベルゴリン形態Ｉを製造することに関する。カベルゴリン形態Ｉは、適切にはカベルゴリン形態Ｉを得るための直接結晶化により、またはカベルゴリン形態Ｉに変換され得る溶媒和物の回収により、該溶液から回収され得る。
【００２５】
好ましいのは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンがＸの位置でフッ素に置換される。より好ましいのは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンがＸの位置でフッ素に置換され、Ｙが、メチル、フッ素または塩素から成る群から選択される。最も好ましいのは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが、４−フルオロトルエン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、または１，４−ジフルオロベンゼンから成る群から選択される。
【００２６】
本発明の一の好ましい具体例では、カベルゴリン形態Ｉは、必要に応じて貧溶媒をさらに含む、カベルゴリンおよび式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成し、次いでこの溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ることにより得られてよい。
【００２７】
本発明の別の具体例では、カベルゴリン形態Ｉは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させ、必要に応じて貧溶媒を添加して溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物が乾燥されてカベルゴリン形態Ｉが得られることで製造される。
【００２８】
本発明のさらに別の具体例では、カベルゴリン形態Ｉは、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレン）中にカベルゴリンを溶解させ、次いでカベルゴリン形態Ｉの多形体を回収することを含む方法により製造される。カベルゴリン形態Ｉは、適切にはカベルゴリン形態Ｉを得るための直接結晶化により、またはカベルゴリン形態Ｉに変換され得る溶媒和物の回収により、１，３，５−トリメチルベンゼン中の該溶液から得られ得る。
【００２９】
本発明の好ましい具体例では、カベルゴリン形態Ｉは、カベルゴリンおよび１，３，５−トリメチルベンゼンの溶媒和物を生成し、必要に応じて貧溶媒を添加して該溶媒和物を得、次いでこの溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ることによって製造される。
【００３０】
本発明の別の具体例は、１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させ、必要に応じて貧溶媒を添加して溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物を乾燥させてカベルゴリン形態Ｉを得ることを含む。
【００３１】
本発明の別の具体例では、カベルゴリンが式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンもしくは１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒中に溶解され、次いで該溶液が−５℃以下の温度に冷却される。該溶媒は、好ましくは少なくも７５体積％の式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む。本発明では、該溶媒が式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンのみから成ってよいと考えられる。本発明の別の態様によると、該溶媒は、好ましくは少なくとも７５体積％の１，３，５−トリメチルベンゼンを含む。さらに、本発明では、該溶媒が１，３，５−トリメチルベンゼンのみから成ってもよいとも考えられる。
【００３２】
本発明のさらなる具体例では、カベルゴリンは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンおよび１，３，５−トリメチルベンゼンから選択される溶媒中に溶解される。該溶解の過程は、必要に応じて、室温、典型的には約２５℃〜３０℃で行われ、得られた溶液が、好ましくはろ過されて粒子状物質が除去される。次に、該溶液の温度は、約−１７℃以下、好ましくは−２３℃以下に下げられ、それにより、カベルゴリンの沈殿物が生成される。カベルゴリンの沈殿物の生成は、必要に応じて結晶性カベルゴリン形態Ｉを用いて撹拌もしくは撒種することによって促進され得る。
【００３３】
カベルゴリンの沈殿物に対して貧溶媒が添加される。本明細書で使用されるように、貧溶媒は、一般的にカベルゴリン、カベルゴリン／式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物および／またはカベルゴリン／１，３，５−トリメチルベンゼンの溶媒和物が非常に不溶性である液体である。該貧溶媒は、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、またはこれら溶媒の混合物を含む。該貧溶媒は、より好ましくはヘプタンを含み、最も好ましくはｎ−ヘプタンを含む。
【００３４】
該貧溶媒の添加は、カベルゴリン、カベルゴリン／式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物、またはカベルゴリン／１，３，５−トリメチルベンゼンの溶媒和物の生成および沈殿を生じ、スラリーを生成する。スラリーはろ過されて固体が回収され、該固体は、例えば、必要に応じてさらなる貧溶媒で洗浄され、次いで乾燥されて高純度のカベルゴリン形態Ｉが生じ得る。
【００３５】
最初の溶媒、すなわち、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンまたは１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒の、第二の溶媒、すなわち、貧溶媒に対する比は、一般的に４〜１０：５〜２０の体積比の範囲、好ましくは５〜７：８〜１５の体積比の範囲、およびより好ましくは５〜７：１０〜１２の体積比の範囲である。最初の溶媒の第二の溶媒に対する比は約５〜６：１１であることが最も好ましい。
【００３６】
有利なことに、ろ過により回収され得る本発明の湿溶媒和物は、急速に乾燥されてカベルゴリン形態Ｉの結晶が形成され得る。
【００３７】
湿溶媒和物の乾燥は多くの異なる方法で行われ得る。例えば、乾燥は減圧下、９００ｍｂａｒ以下の圧力、８００ｍｂａｒ以下の圧力、および７００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われている。これらの例の各々では、乾燥された純粋なカベルゴリン形態Ｉが３０時間以内に得られた。乾燥はまた、上昇温度下で行われ得る。本発明では、湿溶媒和物が４０℃ないし６０℃で急速に乾燥され得ると考えられる。
【００３８】
さらに別の選択肢は、不活性ガス雰囲気中で湿溶媒和物を乾燥させることである。該不活性ガス雰囲気は、８０体積％以上の濃度で窒素、アルゴンおよび／または他の不活性ガスを含む。好ましいのは、該不活性ガス雰囲気が５％以下の酸素を含む。加えて、窒素もしくは他の不活性ガスのブランケットが用いられて湿溶媒和物が乾燥され得るか、または乾燥が不活性ガスの気流下で行われ得る。不活性ガスを用いる乾燥が約２０時間未満で完了され得ることが見出されている。これは、特に大規模でカベルゴリン形態Ｉを製造する場合に有利である。
【００３９】
上記の方法は、比較的小さい粒径、典型的には９０ミクロン未満の体積中位粒子径（ＶＭＤ）を有するカベルゴリン形態Ｉを生産するのに有利であることが見出されている。下記の実施例８は、４−フルオロトルエン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、および１，４−ジフルオロベンゼン各々を用いて製造されたカベルゴリン形態Ｉに関する粒径の利点を示す。結晶化後の生成物の粉砕は多形体の純度消失を生じる傾向にあり、それゆえに、この比較的小さな粒径は、高純度のカベルゴリン形態Ｉを有する医薬品の製造に有意である。
【００４０】
また、本発明によって提供されるものは、本発明の方法により得られるカベルゴリン形態Ｉ、カベルゴリンおよび式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含むカベルゴリンの溶媒和物、ならびにカベルゴリンおよび１，３，５−トリメチルベンゼンを含むカベルゴリンの溶媒和物である。
【００４１】
本発明の別の態様は、カベルゴリンの新しい多形体形態（カベルゴリン形態ＦＢで表される）を提供する。新しいカベルゴリン形態ＦＢは、図１０のＸ線粉末回折パターン、図１１および図１２のＤＳＣスキャン、図１３のＦＴＩＲスキャン、または図１４の１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムにより特徴付けられてよい。
【００４２】
カベルゴリン形態ＦＢは、フルオロベンゼン（Ｘがフッ素であり、Ｙが水素である、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン）中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次いで該溶液から前記カベルゴリン形態ＦＢを回収することを含む過程によって製造されてよい。
【００４３】
別の具体例では、カベルゴリン形態ＦＢは、カベルゴリンおよびフルオロベンゼン（Ｘがフッ素であり、Ｙが水素である、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン）の溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリン形態ＦＢを得ることを含む過程によって製造されてよい。
【００４４】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図せずに本発明を例示する。
【００４５】
（実施例）
実施例１
（４−フルオロトルエンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
５．０グラムのカベルゴリン（ＨＰＬＣの百分率ピーク面積による純度９９．９％）を１５ｍＬの溶媒（４−フルオロトルエン）中に溶解させて溶液を生成した。溶液を−２０℃に冷却してゲルにした。７時間後、１１０ｍＬの貧溶媒（ｎ−ヘプタン）の前ろ過溶液を−２０℃で２０分間にわたって液滴により添加した。
【００４６】
添加が完了した時点で、スラリーを−２０℃から−１５℃で３．５時間撹拌した。次に生成物を窒素ブランケット下でろ過によって収集し、フィルターケークを冷（−２０℃から−１５℃）ｎ−ヘプタンで洗浄した。続いてフィルターケークを窒素ブランケット下で３０分間乾燥させた。
【００４７】
次に、得られた固体を４５℃−５０℃で窒素パージとともに真空オーブン内に配置した。続いて、サンプルが一定重量になるまで、４０℃から５０℃の真空オーブン内で固体に完全吸引を適用した。
【００４８】
生成物のサンプルを（図１で説明されるような）ＦＴＩＲ、ＤＳＣおよびＸ線結晶解析のごときクロマトグラフの試験にかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであることを調べた。収率は９６．７％であった。
【００４９】
実施例２
（４−フルオロトルエンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
実施例１の手順を；２．０グラムのカベルゴリンを１０ｍＬの４−フルオロトルエン中に溶解させ、次の段階で２２ｍＬのｎ−ヘプタンを添加したことを除いて繰り返した。
【００５０】
生成物のサンプルをＦＴＩＲにかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであることを調べた。湿物質のＤＳＣ解析は５２．５℃でピークを示し、乾燥物質のＤＳＣ解析は１０４．２０℃でピークを示した。収率は７７．８％であった。
【００５１】
実施例３
（４−フルオロトルエンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
実施例１の手順を；２．０グラムのカベルゴリンを６ｍＬの４−フルオロトルエン中に溶解させ、次の段階で４４ｍＬのｎ−ヘプタンを添加したことを除いて繰り返した。
【００５２】
生成物のサンプルをＦＴＩＲ、ＤＳＣおよびＸ線結晶解析にかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであることを調べた。湿物質のＤＳＣ解析は５２．５℃でピークを示し、乾燥物質のＤＳＣ解析は１０４．１６℃でピークを示した。収率は８２％であった。
【００５３】
実施例４
（１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
２．０グラムのカベルゴリンを８ｍＬの溶媒（１−クロロ−４−フルオロベンゼン）中に温めることで溶解させて溶液を生成した。次に、溶液を０．４５μのフィルターを通してろ過し、続いて２ｍＬの１−クロロ−４−フルオロベンゼンで洗浄した。次に、溶液を−１５℃から−２０℃のフリーザー内で２０時間撹拌した。４４ｍＬの冷ｎ−ヘプタンを２０分かけて添加した。
【００５４】
添加が完了した時点で、懸濁液を−１５℃から−２０℃で３．５時間撹拌した。次に生成物をろ過によって収集し、ろ液を冷ヘプタンで洗浄した。続いてろ液を窒素ブランケット下で３０分間乾燥させ、２．３ｇ（湿重量）の生成物が生じた（ＤＳＣ＝６７℃）。
【００５５】
次に、得られた固体を４０℃で窒素フローにさらし、続いて４０℃で２４時間減圧乾燥させ（ＤＳＣ＝６７℃）、乾燥固体を５０℃の減圧下でさらに９６時間乾燥させた（ＤＳＣ＝１０３．１℃）。
【００５６】
両乾燥段階での生成物のサンプルを（図３〜７で説明されるような）ＦＴＩＲ、ＤＳＣおよび１３ＣＣＰＭＡＳ解析のごときクロマトグラフの試験にかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであることを調べた。
【００５７】
実施例５
（１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
２．２５グラムのカベルゴリンを１９．５℃で６．７５ｍＬの溶媒（１−クロロ−４−フルオロベンゼン）中に溶解させて黄色の均一溶液を生成した。次に溶液をろ過して磨き、フィルターを２．２５ｍＬの１−クロロ−４−フルオロベンゼンで洗浄した。続いて、白色の固体が種結晶を撒取することなく沈殿するまで、溶液を−１５℃から−１７℃のフリーザー内で撹拌した。４９．５ｍＬの冷ｎ−ヘプタンを（−２０℃から−２５℃において）窒素ブランケット下で１５分かけて添加した。混合物を含むフラスコをフリーザーに戻し、一晩撹拌した。
【００５８】
翌日、固体をろ過し、冷ろ液（母液）で洗浄して固体を移しやすくした。次に、ろ過した固体を吸引および窒素の正流（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｔｒｅａｍ）下に２０分間置き、続いて窒素と一緒に温（４０℃）オーブン内に３時間移した。湿重量は２．６９ｇであった。
【００５９】
固体を４５℃の減圧したオーブン内で一晩乾燥させて、２．１１３ｇの乾燥固体が生じた。
【００６０】
生成物のサンプルをＤＳＣ解析にかけて以下の結果を得、生成物が純粋なカベルゴリン形態Ｉであることを確認した。
【表１】
【００６１】
実施例６
（１，４−ジフルオロベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
２．０グラムのカベルゴリンを６ｍＬの溶媒（１，４−ジフルオロベンゼン）中に１８℃で溶解させた。次に溶液をろ過して磨き、フィルターを１ｍＬの１，４−ジフルオロベンゼンで洗浄した。続いて溶液を撹拌せずに−１７℃のフリーザー内に置いた。沈殿物は生成されず、次いで溶液にカベルゴリン形態Ｉの種結晶を添加し、撹拌せずに−１７℃のフリーザー内に一晩置いた。４４ｍＬの冷ｎ−ヘプタンを１５分間かけて添加した。混合物を含むフラスコをフリーザーに戻し、撹拌せずに−１７℃で一晩置いた。
【００６２】
翌日、固体をろ過し、冷ろ液（母液）で洗浄して固体を移しやすくした。次にろ過した固体を吸引および窒素の正流（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｔｒｅａｍ）下に２０分間置き、続いて窒素と一緒に温（４０℃）オーブン内に３時間移した。湿重量は２．２０３ｇであった。次に固体を４５℃の減圧したオーブン内で２４時間乾燥させ、１．８２ｇの乾燥固体が生じた。
【００６３】
生成物のサンプルをＦＴＩＲ解析にかけて、生成物が純粋なカベルゴリン形態Ｉであるという結果を得た。
【００６４】
実施例７
（１，３，５−トリメチルベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
実施例１の手順を、溶媒として１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレン）を用いて繰り返した。特に、２．０グラムのカベルゴリンを５０ｍＬの１，３，５−トリメチルベンゼン中に溶解させ、得られた溶液を実施例１に記載した通りに処理した。
【００６５】
得られた生成物の解析は、それが主にカベルゴリン形態Ｉと少量（３．８％）の形態ＩＩから成ることを示した。
【００６６】
実施例８
（異なる溶媒から得られた多形体の比較）
実施例４の手順を以下の表に示す溶媒を用いて繰り返した。得られた多形体形態を右欄に示す。
【表２】
【００６７】
（異なる溶媒から得られたカベルゴリン多形体の粒径比較）
実施例１の手順を、４−フルオロトルエン／ヘプタン、１，３，５−トリメチルベンゼン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン／ヘプタン、および１，４−ジフルオロベンゼン各々を用いて繰り返した。各例において得られたカベルゴリン形態Ｉ多形体の粒径を測定し、トルエン／ヘプタンからの製造物を開示するＷＯ０３／０７８４３３に従って得られたカベルゴリン形態Ｉの粒径およびカベルゴリン形態ＩＩの粒径を比較した。結果を以下の表に示す。
【表３】
【００６８】
実施例９
（４−フルオロベンゼンを用いるカベルゴリン形態ＦＢの製造）
２．０グラムのカベルゴリンを４ｍＬの溶媒（４−フルオロベンゼン）中に溶解させた。次に溶液を０．４５μのフィルターを通してろ過し、−１５℃のフリーザー内に置いた。
【００６９】
生成した固体を４ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、窒素ブランケット下で乾燥させた。次に固体を４０℃のオーブン内に一晩置いた。翌日、固体を３０分間減圧乾燥させた。
【００７０】
生成物のサンプルをＤＲＩＦＴ ＩＲおよびＸ線クロマトグラフィーのごときクロマトグラフの試験にかけ、カベルゴリン形態Ｉもしくは形態ＩＩのどちらでもないことを見出した。生成物を新しい多形体形態、カベルゴリン形態ＦＢであると考えた。湿生成物および乾燥生成物のＤＳＣテスト（図１１および図１２を参照）は、カベルゴリン形態ＦＢが溶媒和したことを示す。この結果をガスクロマトグラフィーにより確認した（残渣のフルオロベンゼン溶媒−９．３重量％）。
【００７１】
従って、本発明は、高純度の結晶性カベルゴリン形態Ｉを得る方法であって、該方法は中間体の溶媒和物を乾燥させる容易なものであって、結晶後の処理工程を減らすとともに医薬品の製造を促進する粒径を有する結晶性カベルゴリン形態Ｉを得る方法を提供する。また、本明細書でカベルゴリン形態ＦＢと表される新しい多形体形態も提供する。
【００７２】
用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」の使用、ならびに本発明を記載する文脈における（特に請求項の文脈において）類似の記号は、本明細書で特に指示がないか、または文脈に明白に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に解釈されるべきである。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｈａｖｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」および「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」は、特に断りのない限り、制限のない用語（すなわち、「を含むが、それらだけに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、特に指示のない限り、単にその範囲内に収まる各々別の値を意味する省略方法としての提供を意図するに過ぎず、各々別の値が、あたかも個々に本明細書に列挙されているかのように取り込まれている。本明細書に記載の全ての方法は、他に指示がないか、または他に文脈に明らかに矛盾しない限り、適するいずれかの方法で実施され得る。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または典型的な言葉（例、「のごとき」）の使用は、単に本発明をより具体的に例示することが意図され、他に請求されない限り、本発明の範囲の限定を提起しない。本明細書の用語は、本発明の実施に必要である非請求の要素を示すように解釈されるべきではない。
【００７３】
本発明の好ましい具体例が本明細書に記載され、それは、本発明を行うために発明者が知る最も適する様態を含む。これらの好ましい具体例の変更は、先の記載を読むことによって当業者間で明白になるかもしれない。本発明者は、当業者がかかる変更を適切に採用することを期待し、本発明が本明細書に特に記載されること以外にも実施されることを意図する。従って、本発明は、法的に認められているように、ここに添付した請求項に列挙される対象の改良および同等なもの全てを含む。さらに、それらの変更可能なもの全てにおける上に記載の要素の組み合わせは、明細書に他に指示がないか、または他に文脈に明らかに矛盾しない限り本発明に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例１）。
【図２】溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例１）。
【図３】溶媒として１−クロロ−４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例４）。
【図４】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた湿カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【図５】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた乾燥カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【図６】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＦＴＩＲスキャンである（実施例４）。
【図７】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例４）。
【図８】溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例６）。
【図９】溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例６）。
【図１０】カベルゴリン形態ＦＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図１１】溶媒和物としてフルオロベンゼンを用いて得られた湿カベルゴリン形態ＦＢカベルゴリンの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例９）。
【図１２】溶媒としてフルオロベンゼンを用いて得られた乾燥カベルゴリン形態ＦＢの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースを示す（実施例９）。湿ＤＳＣトレースおよび乾燥ＤＳＣトレースが基本的に同一である限り、形態ＦＢカベルゴリンは溶媒和すると推測され得る。
【図１３】カベルゴリン形態ＦＢのＦＴＩＲスキャンである。
【図１４】カベルゴリン形態ＦＢの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、カベルゴリンの製造、特にカベルゴリン形態Ｉを製造する新しい過程および新規カベルゴリン多形体形態ＦＢの生成に関する。
【背景技術】
【０００２】
カベルゴリンは、式ｌ−（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素を有するエルゴリン誘導体である。それは、ＣＮＳ疾患、可逆性閉塞性気道疾患、プロラクチン阻害を含む多くの病気の処置、眼圧の管理、および緑内症の治療において知られている。
【０００３】
多くの異なる形態のカベルゴリンが知られている。例えば、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７２７４７号は、カベルゴリン形態ＩＩを記述し、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７２７４６号は、カベルゴリン形態ＶＩＩを記述する。
【０００４】
カベルゴリン形態Ｉの製造は、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７０７４０号、第ＷＯ０３／０７８３９２号、および第ＷＯ０３／０７８４３３号に記載される。例えば、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／７０７４０号は、トルエン／ジエチルエーテルの混合物を含む溶媒からの結晶性カベルゴリン形態Ｉの製造を教示する一方で、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０３／０７８３９２号および第ＷＯ０３／０７８４３３号は、カベルゴリンおよびトルエンの溶媒和物を乾燥させることによって得られる結晶性カベルゴリン形態Ｉを教示する。
【０００５】
係属中の英国特許出願第ＧＢ０４０９７８５．３号は、必要に応じてｎ−ヘプタンのごとき貧溶媒と一緒にエチルベンゼンを用いて、高収率かつ高純度であり、望まれる粒径分布を有するカベルゴリン形態Ｉを製造する過程を教示する。ＧＢ０４０９７８５．３はカベルゴリンエチルベンゼンの溶媒和物をさらに記述する。
【０００６】
一連のカベルゴリン多形体はまた、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００４／１０１５１０号に記載される。
【０００７】
本発明では、高純度の結晶性カベルゴリン形態Ｉを製造することが望まれる。また、（結晶化の後に）比較的小さく、かつ最終的な医薬品において望まれる粒径を得るための粉砕を必要としないか、または比較的わずかな粉砕を必要とする粒径を有するカベルゴリンを製造することも望まれる。粉砕および他のかかる過程は、カベルゴリンの純粋な多形体形態を多形体混合物へと変換しやすい傾向にあるので望まれない。ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０３／０７８４３３号に記載される方法の１つの問題点は、例えば、得られるカベルゴリン形態Ｉの結晶が比較的大きな粒径を有することである。
【０００８】
また、最終的なカベルゴリン形態Ｉの生成物への中間体溶媒和物の変換が迅速かつ効率的であるカベルゴリンの製造過程を提供することも望まれる。この変換の既知過程の難点は、すなわち、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０３／０７８４３３号で説明される方法では、溶媒和物から溶媒を除去するために長い乾燥時間−４８時間を超える−が必要となることである。
【発明の開示】
【０００９】
（発明の要約）
本発明の一の態様は、式（Ａ）
【化１】
［式中、
Ｘがハロゲンであり、Ｙがハロゲンまたは低級アルキルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させ、次いでｐ−二置換ベンゼン中の該溶液からカベルゴリン形態Ｉ多形体を回収すること、適切にはカベルゴリン形態Ｉに変換され得る溶媒和物の直接結晶化または回収により回収すること、を含むカベルゴリン形態Ｉを製造する方法を提供する。本発明の別の態様は、カベルゴリン形態ＦＢと本明細書で表されるカベルゴリンの新しい多形体の形態を提供し、該カベルゴリン形態ＦＢは、カベルゴリンおよびフルオロベンゼンの溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリン形態ＦＢを回収することを含む過程によって得られてよい。
【００１０】
（図面の簡単な説明）
図１は、溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例１）。
【００１１】
図２は、溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例１）。
【００１２】
図３は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例４）。
【００１３】
図４は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた湿カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【００１４】
図５は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた乾燥カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【００１５】
図６は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＦＴＩＲスキャンである（実施例４）。
【００１６】
図７は、溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例４）。
【００１７】
図８は、溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例６）。
【００１８】
図９は、溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例６）。
【００１９】
図１０は、カベルゴリン形態ＦＢのＸ線粉末回折パターンである。
【００２０】
図１１は、溶媒和物としてフルオロベンゼンを用いて得られた湿カベルゴリン形態ＦＢカベルゴリンの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例９）。
【００２１】
図１２は、溶媒としてフルオロベンゼンを用いて得られた乾燥カベルゴリン形態ＦＢの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースを示す（実施例９）。湿ＤＳＣトレースおよび乾燥ＤＳＣトレースが基本的に同一である限り、形態ＦＢカベルゴリンは溶媒和すると推測され得る。
【００２２】
図１３は、カベルゴリン形態ＦＢのＦＴＩＲスキャンである。
【００２３】
図１４は、カベルゴリン形態ＦＢの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ａ）
【化２】
［式中、
Ｘがハロゲンであり、Ｙがハロゲンまたは低級アルキルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次にカベルゴリン形態Ｉの多形体を回収することによりカベルゴリン形態Ｉを製造することに関する。カベルゴリン形態Ｉは、適切にはカベルゴリン形態Ｉを得るための直接結晶化により、またはカベルゴリン形態Ｉに変換され得る溶媒和物の回収により、該溶液から回収され得る。
【００２５】
好ましいのは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンがＸの位置でフッ素に置換される。より好ましいのは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンがＸの位置でフッ素に置換され、Ｙが、メチル、フッ素または塩素から成る群から選択される。最も好ましいのは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが、４−フルオロトルエン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、または１，４−ジフルオロベンゼンから成る群から選択される。
【００２６】
本発明の一の好ましい具体例では、カベルゴリン形態Ｉは、必要に応じて貧溶媒をさらに含む、カベルゴリンおよび式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成し、次いでこの溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ることにより得られてよい。
【００２７】
本発明の別の具体例では、カベルゴリン形態Ｉは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させ、必要に応じて貧溶媒を添加して溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物が乾燥されてカベルゴリン形態Ｉが得られることで製造される。
【００２８】
本発明のさらに別の具体例では、カベルゴリン形態Ｉは、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレン）中にカベルゴリンを溶解させ、次いでカベルゴリン形態Ｉの多形体を回収することを含む方法により製造される。カベルゴリン形態Ｉは、適切にはカベルゴリン形態Ｉを得るための直接結晶化により、またはカベルゴリン形態Ｉに変換され得る溶媒和物の回収により、１，３，５−トリメチルベンゼン中の該溶液から得られ得る。
【００２９】
本発明の好ましい具体例では、カベルゴリン形態Ｉは、カベルゴリンおよび１，３，５−トリメチルベンゼンの溶媒和物を生成し、必要に応じて貧溶媒を添加して該溶媒和物を得、次いでこの溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ることによって製造される。
【００３０】
本発明の別の具体例は、１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させ、必要に応じて貧溶媒を添加して溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物を乾燥させてカベルゴリン形態Ｉを得ることを含む。
【００３１】
本発明の別の具体例では、カベルゴリンが式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンもしくは１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒中に溶解され、次いで該溶液が−５℃以下の温度に冷却される。該溶媒は、好ましくは少なくも７５体積％の式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む。本発明では、該溶媒が式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンのみから成ってよいと考えられる。本発明の別の態様によると、該溶媒は、好ましくは少なくとも７５体積％の１，３，５−トリメチルベンゼンを含む。さらに、本発明では、該溶媒が１，３，５−トリメチルベンゼンのみから成ってもよいとも考えられる。
【００３２】
本発明のさらなる具体例では、カベルゴリンは、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンおよび１，３，５−トリメチルベンゼンから選択される溶媒中に溶解される。該溶解の過程は、必要に応じて、室温、典型的には約２５℃〜３０℃で行われ、得られた溶液が、好ましくはろ過されて粒子状物質が除去される。次に、該溶液の温度は、約−１７℃以下、好ましくは−２３℃以下に下げられ、それにより、カベルゴリンの沈殿物が生成される。カベルゴリンの沈殿物の生成は、必要に応じて結晶性カベルゴリン形態Ｉを用いて撹拌もしくは撒種することによって促進され得る。
【００３３】
カベルゴリンの沈殿物に対して貧溶媒が添加される。本明細書で使用されるように、貧溶媒は、一般的にカベルゴリン、カベルゴリン／式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物および／またはカベルゴリン／１，３，５−トリメチルベンゼンの溶媒和物が非常に不溶性である液体である。該貧溶媒は、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、またはこれら溶媒の混合物を含む。該貧溶媒は、より好ましくはヘプタンを含み、最も好ましくはｎ−ヘプタンを含む。
【００３４】
該貧溶媒の添加は、カベルゴリン、カベルゴリン／式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物、またはカベルゴリン／１，３，５−トリメチルベンゼンの溶媒和物の生成および沈殿を生じ、スラリーを生成する。スラリーはろ過されて固体が回収され、該固体は、例えば、必要に応じてさらなる貧溶媒で洗浄され、次いで乾燥されて高純度のカベルゴリン形態Ｉが生じ得る。
【００３５】
最初の溶媒、すなわち、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンまたは１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒の、第二の溶媒、すなわち、貧溶媒に対する比は、一般的に４〜１０：５〜２０の体積比の範囲、好ましくは５〜７：８〜１５の体積比の範囲、およびより好ましくは５〜７：１０〜１２の体積比の範囲である。最初の溶媒の第二の溶媒に対する比は約５〜６：１１であることが最も好ましい。
【００３６】
有利なことに、ろ過により回収され得る本発明の湿溶媒和物は、急速に乾燥されてカベルゴリン形態Ｉの結晶が形成され得る。
【００３７】
湿溶媒和物の乾燥は多くの異なる方法で行われ得る。例えば、乾燥は減圧下、９００ｍｂａｒ以下の圧力、８００ｍｂａｒ以下の圧力、および７００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われている。これらの例の各々では、乾燥された純粋なカベルゴリン形態Ｉが３０時間以内に得られた。乾燥はまた、上昇温度下で行われ得る。本発明では、湿溶媒和物が４０℃ないし６０℃で急速に乾燥され得ると考えられる。
【００３８】
さらに別の選択肢は、不活性ガス雰囲気中で湿溶媒和物を乾燥させることである。該不活性ガス雰囲気は、８０体積％以上の濃度で窒素、アルゴンおよび／または他の不活性ガスを含む。好ましいのは、該不活性ガス雰囲気が５％以下の酸素を含む。加えて、窒素もしくは他の不活性ガスのブランケットが用いられて湿溶媒和物が乾燥され得るか、または乾燥が不活性ガスの気流下で行われ得る。不活性ガスを用いる乾燥が約２０時間未満で完了され得ることが見出されている。これは、特に大規模でカベルゴリン形態Ｉを製造する場合に有利である。
【００３９】
上記の方法は、比較的小さい粒径、典型的には９０ミクロン未満の体積中位粒子径（ＶＭＤ）を有するカベルゴリン形態Ｉを生産するのに有利であることが見出されている。下記の実施例８は、４−フルオロトルエン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、および１，４−ジフルオロベンゼン各々を用いて製造されたカベルゴリン形態Ｉに関する粒径の利点を示す。結晶化後の生成物の粉砕は多形体の純度消失を生じる傾向にあり、それゆえに、この比較的小さな粒径は、高純度のカベルゴリン形態Ｉを有する医薬品の製造に有意である。
【００４０】
また、本発明によって提供されるものは、本発明の方法により得られるカベルゴリン形態Ｉ、カベルゴリンおよび式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含むカベルゴリンの溶媒和物、ならびにカベルゴリンおよび１，３，５−トリメチルベンゼンを含むカベルゴリンの溶媒和物である。
【００４１】
本発明の別の態様は、カベルゴリンの新しい多形体形態（カベルゴリン形態ＦＢで表される）を提供する。新しいカベルゴリン形態ＦＢは、図１０のＸ線粉末回折パターン、図１１および図１２のＤＳＣスキャン、図１３のＦＴＩＲスキャン、または図１４の１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムにより特徴付けられてよい。
【００４２】
カベルゴリン形態ＦＢは、フルオロベンゼン（Ｘがフッ素であり、Ｙが水素である、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン）中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次いで該溶液から前記カベルゴリン形態ＦＢを回収することを含む過程によって製造されてよい。
【００４３】
別の具体例では、カベルゴリン形態ＦＢは、カベルゴリンおよびフルオロベンゼン（Ｘがフッ素であり、Ｙが水素である、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン）の溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリン形態ＦＢを得ることを含む過程によって製造されてよい。
【００４４】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図せずに本発明を例示する。
【００４５】
（実施例）
実施例１
（４−フルオロトルエンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
５．０グラムのカベルゴリン（ＨＰＬＣの百分率ピーク面積による純度９９．９％）を１５ｍＬの溶媒（４−フルオロトルエン）中に溶解させて溶液を生成した。溶液を−２０℃に冷却してゲルにした。７時間後、１１０ｍＬの貧溶媒（ｎ−ヘプタン）の前ろ過溶液を−２０℃で２０分間にわたって液滴により添加した。
【００４６】
添加が完了した時点で、スラリーを−２０℃から−１５℃で３．５時間撹拌した。次に生成物を窒素ブランケット下でろ過によって収集し、フィルターケークを冷（−２０℃から−１５℃）ｎ−ヘプタンで洗浄した。続いてフィルターケークを窒素ブランケット下で３０分間乾燥させた。
【００４７】
次に、得られた固体を４５℃−５０℃で窒素パージとともに真空オーブン内に配置した。続いて、サンプルが一定重量になるまで、４０℃から５０℃の真空オーブン内で固体に完全吸引を適用した。
【００４８】
生成物のサンプルを（図１で説明されるような）ＦＴＩＲ、ＤＳＣおよびＸ線結晶解析のごときクロマトグラフの試験にかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであることを調べた。収率は９６．７％であった。
【００４９】
実施例２
（４−フルオロトルエンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
実施例１の手順を；２．０グラムのカベルゴリンを１０ｍＬの４−フルオロトルエン中に溶解させ、次の段階で２２ｍＬのｎ−ヘプタンを添加したことを除いて繰り返した。
【００５０】
生成物のサンプルをＦＴＩＲにかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであることを調べた。湿物質のＤＳＣ解析は５２．５℃でピークを示し、乾燥物質のＤＳＣ解析は１０４．２０℃でピークを示した。収率は７７．８％であった。
【００５１】
実施例３
（４−フルオロトルエンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
実施例１の手順を；２．０グラムのカベルゴリンを６ｍＬの４−フルオロトルエン中に溶解させ、次の段階で４４ｍＬのｎ−ヘプタンを添加したことを除いて繰り返した。
【００５２】
生成物のサンプルをＦＴＩＲ、ＤＳＣおよびＸ線結晶解析にかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであることを調べた。湿物質のＤＳＣ解析は５２．５℃でピークを示し、乾燥物質のＤＳＣ解析は１０４．１６℃でピークを示した。収率は８２％であった。
【００５３】
実施例４
（１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
２．０グラムのカベルゴリンを８ｍＬの溶媒（１−クロロ−４−フルオロベンゼン）中に温めることで溶解させて溶液を生成した。次に、溶液を０．４５μのフィルターを通してろ過し、続いて２ｍＬの１−クロロ−４−フルオロベンゼンで洗浄した。次に、溶液を−１５℃から−２０℃のフリーザー内で２０時間撹拌した。４４ｍＬの冷ｎ−ヘプタンを２０分かけて添加した。
【００５４】
添加が完了した時点で、懸濁液を−１５℃から−２０℃で３．５時間撹拌した。次に生成物をろ過によって収集し、ろ液を冷ヘプタンで洗浄した。続いてろ液を窒素ブランケット下で３０分間乾燥させ、２．３ｇ（湿重量）の生成物が生じた（ＤＳＣ＝６７℃）。
【００５５】
次に、得られた固体を４０℃で窒素フローにさらし、続いて４０℃で２４時間減圧乾燥させ（ＤＳＣ＝６７℃）、乾燥固体を５０℃の減圧下でさらに９６時間乾燥させた（ＤＳＣ＝１０３．１℃）。
【００５６】
両乾燥段階での生成物のサンプルを（図３〜７で説明されるような）ＦＴＩＲ、ＤＳＣおよび１３ＣＣＰＭＡＳ解析のごときクロマトグラフの試験にかけ、純粋なカベルゴリン形態Ｉであることを調べた。
【００５７】
実施例５
（１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
２．２５グラムのカベルゴリンを１９．５℃で６．７５ｍＬの溶媒（１−クロロ−４−フルオロベンゼン）中に溶解させて黄色の均一溶液を生成した。次に溶液をろ過して磨き、フィルターを２．２５ｍＬの１−クロロ−４−フルオロベンゼンで洗浄した。続いて、白色の固体が種結晶を撒取することなく沈殿するまで、溶液を−１５℃から−１７℃のフリーザー内で撹拌した。４９．５ｍＬの冷ｎ−ヘプタンを（−２０℃から−２５℃において）窒素ブランケット下で１５分かけて添加した。混合物を含むフラスコをフリーザーに戻し、一晩撹拌した。
【００５８】
翌日、固体をろ過し、冷ろ液（母液）で洗浄して固体を移しやすくした。次に、ろ過した固体を吸引および窒素の正流（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｔｒｅａｍ）下に２０分間置き、続いて窒素と一緒に温（４０℃）オーブン内に３時間移した。湿重量は２．６９ｇであった。
【００５９】
固体を４５℃の減圧したオーブン内で一晩乾燥させて、２．１１３ｇの乾燥固体が生じた。
【００６０】
生成物のサンプルをＤＳＣ解析にかけて以下の結果を得、生成物が純粋なカベルゴリン形態Ｉであることを確認した。
【表１】
【００６１】
実施例６
（１，４−ジフルオロベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
２．０グラムのカベルゴリンを６ｍＬの溶媒（１，４−ジフルオロベンゼン）中に１８℃で溶解させた。次に溶液をろ過して磨き、フィルターを１ｍＬの１，４−ジフルオロベンゼンで洗浄した。続いて溶液を撹拌せずに−１７℃のフリーザー内に置いた。沈殿物は生成されず、次いで溶液にカベルゴリン形態Ｉの種結晶を添加し、撹拌せずに−１７℃のフリーザー内に一晩置いた。４４ｍＬの冷ｎ−ヘプタンを１５分間かけて添加した。混合物を含むフラスコをフリーザーに戻し、撹拌せずに−１７℃で一晩置いた。
【００６２】
翌日、固体をろ過し、冷ろ液（母液）で洗浄して固体を移しやすくした。次にろ過した固体を吸引および窒素の正流（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｔｒｅａｍ）下に２０分間置き、続いて窒素と一緒に温（４０℃）オーブン内に３時間移した。湿重量は２．２０３ｇであった。次に固体を４５℃の減圧したオーブン内で２４時間乾燥させ、１．８２ｇの乾燥固体が生じた。
【００６３】
生成物のサンプルをＦＴＩＲ解析にかけて、生成物が純粋なカベルゴリン形態Ｉであるという結果を得た。
【００６４】
実施例７
（１，３，５−トリメチルベンゼンを用いるカベルゴリン形態Ｉの製造）
実施例１の手順を、溶媒として１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレン）を用いて繰り返した。特に、２．０グラムのカベルゴリンを５０ｍＬの１，３，５−トリメチルベンゼン中に溶解させ、得られた溶液を実施例１に記載した通りに処理した。
【００６５】
得られた生成物の解析は、それが主にカベルゴリン形態Ｉと少量（３．８％）の形態ＩＩから成ることを示した。
【００６６】
実施例８
（異なる溶媒から得られた多形体の比較）
実施例４の手順を以下の表に示す溶媒を用いて繰り返した。得られた多形体形態を右欄に示す。
【表２】
【００６７】
（異なる溶媒から得られたカベルゴリン多形体の粒径比較）
実施例１の手順を、４−フルオロトルエン／ヘプタン、１，３，５−トリメチルベンゼン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン／ヘプタン、および１，４−ジフルオロベンゼン各々を用いて繰り返した。各例において得られたカベルゴリン形態Ｉ多形体の粒径を測定し、トルエン／ヘプタンからの製造物を開示するＷＯ０３／０７８４３３に従って得られたカベルゴリン形態Ｉの粒径およびカベルゴリン形態ＩＩの粒径を比較した。結果を以下の表に示す。
【表３】
【００６８】
実施例９
（４−フルオロベンゼンを用いるカベルゴリン形態ＦＢの製造）
２．０グラムのカベルゴリンを４ｍＬの溶媒（４−フルオロベンゼン）中に溶解させた。次に溶液を０．４５μのフィルターを通してろ過し、−１５℃のフリーザー内に置いた。
【００６９】
生成した固体を４ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、窒素ブランケット下で乾燥させた。次に固体を４０℃のオーブン内に一晩置いた。翌日、固体を３０分間減圧乾燥させた。
【００７０】
生成物のサンプルをＤＲＩＦＴ ＩＲおよびＸ線クロマトグラフィーのごときクロマトグラフの試験にかけ、カベルゴリン形態Ｉもしくは形態ＩＩのどちらでもないことを見出した。生成物を新しい多形体形態、カベルゴリン形態ＦＢであると考えた。湿生成物および乾燥生成物のＤＳＣテスト（図１１および図１２を参照）は、カベルゴリン形態ＦＢが溶媒和したことを示す。この結果をガスクロマトグラフィーにより確認した（残渣のフルオロベンゼン溶媒−９．３重量％）。
【００７１】
従って、本発明は、高純度の結晶性カベルゴリン形態Ｉを得る方法であって、該方法は中間体の溶媒和物を乾燥させる容易なものであって、結晶後の処理工程を減らすとともに医薬品の製造を促進する粒径を有する結晶性カベルゴリン形態Ｉを得る方法を提供する。また、本明細書でカベルゴリン形態ＦＢと表される新しい多形体形態も提供する。
【００７２】
用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」の使用、ならびに本発明を記載する文脈における（特に請求項の文脈において）類似の記号は、本明細書で特に指示がないか、または文脈に明白に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に解釈されるべきである。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｈａｖｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」および「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」は、特に断りのない限り、制限のない用語（すなわち、「を含むが、それらだけに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、特に指示のない限り、単にその範囲内に収まる各々別の値を意味する省略方法としての提供を意図するに過ぎず、各々別の値が、あたかも個々に本明細書に列挙されているかのように取り込まれている。本明細書に記載の全ての方法は、他に指示がないか、または他に文脈に明らかに矛盾しない限り、適するいずれかの方法で実施され得る。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または典型的な言葉（例、「のごとき」）の使用は、単に本発明をより具体的に例示することが意図され、他に請求されない限り、本発明の範囲の限定を提起しない。本明細書の用語は、本発明の実施に必要である非請求の要素を示すように解釈されるべきではない。
【００７３】
本発明の好ましい具体例が本明細書に記載され、それは、本発明を行うために発明者が知る最も適する様態を含む。これらの好ましい具体例の変更は、先の記載を読むことによって当業者間で明白になるかもしれない。本発明者は、当業者がかかる変更を適切に採用することを期待し、本発明が本明細書に特に記載されること以外にも実施されることを意図する。従って、本発明は、法的に認められているように、ここに添付した請求項に列挙される対象の改良および同等なもの全てを含む。さらに、それらの変更可能なもの全てにおける上に記載の要素の組み合わせは、明細書に他に指示がないか、または他に文脈に明らかに矛盾しない限り本発明に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例１）。
【図２】溶媒として４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例１）。
【図３】溶媒として１−クロロ−４−フルオロトルエンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例４）。
【図４】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた湿カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【図５】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られた乾燥カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例４）。
【図６】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＦＴＩＲスキャンである（実施例４）。
【図７】溶媒として１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例４）。
【図８】溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターンである（実施例６）。
【図９】溶媒として１，４−ジフルオロベンゼンを用いて得られたカベルゴリン形態Ｉの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである（実施例６）。
【図１０】カベルゴリン形態ＦＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図１１】溶媒和物としてフルオロベンゼンを用いて得られた湿カベルゴリン形態ＦＢカベルゴリンの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースである（実施例９）。
【図１２】溶媒としてフルオロベンゼンを用いて得られた乾燥カベルゴリン形態ＦＢの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースを示す（実施例９）。湿ＤＳＣトレースおよび乾燥ＤＳＣトレースが基本的に同一である限り、形態ＦＢカベルゴリンは溶媒和すると推測され得る。
【図１３】カベルゴリン形態ＦＢのＦＴＩＲスキャンである。
【図１４】カベルゴリン形態ＦＢの１３ＣＣＰＭＡＳスペクトラムである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カベルゴリンおよび式（Ａ）
【化１】
［式中、
Ｘがハロゲンであり、Ｙがハロゲンまたはメチルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ること：
を含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法。
【請求項２】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｙがフッ素、塩素またはメチルから成る群から選択される］のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙが塩素である］のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがメチルである］のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが４−フルオロトルエンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１−クロロ−４−フルオロベンゼンである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１，４−ジフルオロベンゼンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該溶媒和物が、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させることによって生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該溶媒が、少なくとも７５体積％の式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該溶媒が、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンのみを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させることによって生成される溶液を約−５℃またはそれ以下の温度に冷却する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させることによって生成される溶液をろ過する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
貧溶媒を添加して該溶媒和物を生成する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
該貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
カベルゴリン形態Ｉが、乾燥させることにより該溶媒和物から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
該乾燥が９００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該乾燥が少なくとも約４０℃の温度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
該不活性ガス雰囲気が５％未満の酸素を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該不活性ガス雰囲気が窒素ガスおよびアルゴンガスから成る群から選択される不活性ガスを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
該不活性ガス雰囲気が少なくとも約８０％の不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
該ガス混合物が窒素ガスを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該ガス混合物がアルゴンガスを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の方法によって得られるカベルゴリン形態Ｉ。
【請求項２９】
カベルゴリンおよび式（Ａ）
【化２】
［式中、
Ｘがハロゲンであり、Ｙがハロゲンまたはメチルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼンを含むカベルゴリンの溶媒和物。
【請求項３０】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項２９に記載の溶媒和物。
【請求項３１】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｙがフッ素、塩素またはメチルから成る群から選択される］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３０に記載の溶媒和物。
【請求項３２】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙが塩素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３１に記載の溶媒和物。
【請求項３３】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがメチルである］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３１に記載の溶媒和物。
【請求項３４】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３１に記載の溶媒和物。
【請求項３５】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが４−フルオロトルエンである、請求項２９に記載の溶媒和物。
【請求項３６】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１−クロロ−４−フルオロベンゼンである、請求項２９に記載の溶媒和物。
【請求項３７】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１，４−ジフルオロベンゼンである、請求項２９に記載の溶媒和物。
【請求項３８】
貧溶媒をさらに含む、請求項３２に記載の溶媒和物。
【請求項３９】
該貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３８に記載の溶媒和物。
【請求項４０】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項３９に記載の溶媒和物。
【請求項４１】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項４０に記載の溶媒和物。
【請求項４２】
式（Ａ）
【化３】
［式中、
Ｘがハロゲンであり、Ｙがハロゲンまたはメチルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次いで該溶液からカベルゴリン形態Ｉを得ることを含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法。
【請求項４３】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｙがフッ素、塩素またはメチルから成る群から選択される］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙが塩素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがメチルである］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが４−フルオロトルエンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１−クロロ−４−フルオロベンゼンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１，４−ジフルオロベンゼンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項５１】
該溶媒が、少なくとも７５体積％の該式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
該溶媒が式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンのみを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
該溶液を約−５℃またはそれ以下の温度に冷却する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５４】
該溶解が室温で行われる、請求項４２に記載の方法。
【請求項５５】
該溶解が２５℃〜３０℃の間で行われる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
該溶液をろ過して粒子状物質を除去する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５７】
該溶液を約−１７℃またはそれ以下の温度に冷却して沈殿物を生成する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５８】
該溶液が約−２３℃またはそれ以下の温度に下げられて沈殿物が生成される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
該溶液に第二の溶媒を添加する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項６０】
該第二の溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
式（Ａ）のｐ−置換ベンゼンの第二の溶媒に対する比が４〜１０：５〜２０の体積比である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
式（Ａ）のｐ−置換ベンゼンの第二の溶媒に対する比が５〜７：１０〜１２の体積比である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
式（Ａ）のｐ−置換ベンゼンの第二の溶媒に対する比が５〜６：１１の体積比である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
該溶液を乾燥させてカベルゴリン形態Ｉを得る工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項６７】
該乾燥が９００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
該乾燥が少なくとも約４０℃の温度で行われる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
該不活性ガス雰囲気が５％未満の酸素を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
該不活性ガス雰囲気が窒素ガスおよびアルゴンガスから成る群から選択される不活性ガスを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
該不活性ガス雰囲気が少なくとも約８０％の不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
該ガス混合物が窒素ガスを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
該ガス混合物がアルゴンガスを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
請求項４２に記載の方法によって得られるカベルゴリン形態Ｉ。
【請求項７６】
カベルゴリンおよび１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ることを含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法。
【請求項７７】
該溶媒和物が、１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させることにより生成される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
該溶媒が少なくとも７５体積％の１，３，５−トリメチルベンゼンを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
該溶媒が１，３，５−トリメチルベンゼンのみを含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
１，３，５−トリメチルベンゼン中にカベルゴリンを溶解させることにより生成される溶液を約−５℃またはそれ以下の温度に冷却する工程をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
１，３，５−トリメチルベンゼン中にカベルゴリンを溶解させることにより生成される溶液をろ過する工程をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
貧溶媒を添加して該溶媒和物を生成する工程をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
該貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
該カベルゴリン形態Ｉが、乾燥させることにより該溶媒和物から得られる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
該乾燥が９００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われる、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
該乾燥が少なくとも約４０℃の温度で行われる、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
該不活性ガス雰囲気が５％未満の酸素を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
該不活性ガス雰囲気が窒素ガスおよびアルゴンガスから成る群から選択される不活性ガスを含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
該不活性ガス雰囲気が少なくとも約８０％の不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
該ガス混合物が窒素ガスを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
該ガス混合物がアルゴンガスを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
請求項７６に記載の方法によって得られるカベルゴリン形態Ｉ。
【請求項９６】
カベルゴリンおよび１，３，５−トリメチルベンゼンを含むカベルゴリンの溶媒和物。
【請求項９７】
貧溶媒をさらに含む、請求項９６に記載の溶媒和物。
【請求項９８】
該貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項９７に記載の溶媒和物。
【請求項９９】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項９８に記載の溶媒和物。
【請求項１００】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項９９に記載の溶媒和物。
【請求項１０１】
１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次いで該溶液からカベルゴリン形態Ｉを得ることを含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法。
【請求項１０２】
該溶媒が少なくとも７５体積％の１，３，５−トリメチルベンゼンを含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
該溶媒が１，３，５−トリメチルベンゼンのみを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
該溶液を約−５℃またはそれ以下の温度に冷却する工程をさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
該溶解が室温で行われる、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０６】
該溶解が２５℃〜３０℃の間で行われる、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０７】
該溶液をろ過して粒子状物質を除去する工程をさらに含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
該溶液を約−１７℃またはそれ以下の温度に冷却して沈殿物を生成する工程をさらに含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
該溶液が約−２３℃またはそれ以下の温度に下げられて沈殿物が生成される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
該溶液に第二の溶媒を添加する工程をさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１１１】
該第二の溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
１，３，５−トリメチルベンゼンの該第二の溶媒に対する比が４〜１０：５〜２０の体積比である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
１，３，５−トリメチルベンゼンの該第二の溶媒に対する比が５〜７：１０〜１２の体積比である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
１，３，５−トリメチルベンゼンの該第二の溶媒に対する比が５〜６：１１の体積比である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
該溶液を乾燥させてカベルゴリン形態Ｉを得る工程をさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１１８】
該乾燥が９００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われる、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
該乾燥が少なくとも約４０℃の温度で行われる、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
該不活性ガスが５％未満の酸素を含む、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
該不活性ガス雰囲気が窒素ガスおよびアルゴンガスから成る群から選択される不活性ガスを含む、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
該不活性ガス雰囲気が少なくとも８０％の不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
該ガス混合物が窒素ガスを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
該ガス混合物がアルゴンガスを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
請求項１０１に記載の方法で得られるカベルゴリン形態Ｉ。
【請求項１２７】
形態ＦＢと表されるカベルゴリンおよびフルオロベンゼンの溶媒和物。
【請求項１２８】
図１０のＸ線粉末回折パターンを有する請求項１２７に係るカベルゴリンおよびフルオロベンゼンの溶媒和物。
【請求項１２９】
フルオロベンゼンの溶媒中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次いで該溶液からカベルゴリン形態ＦＢを得ることを含む、請求項１２７または１２８のいずれか一方に係る、カベルゴリン形態ＦＢを製造する方法。
【請求項１３０】
フルオロベンゼン中のカベルゴリンの該溶液をろ過する工程をさらに含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
該溶液を乾燥させてカベルゴリン形態ＦＢを得る工程をさらに含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
該溶液に第二の溶媒を添加する工程をさらに含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３４】
該第二の溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
カベルゴリンおよびフルオロベンゼンの溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリンＦＢを得ることを含む、請求項１２７または１２８のいずれか一方に係るカベルゴリン形態ＦＢを製造する方法。
【請求項１】
カベルゴリンおよび式（Ａ）
【化１】
［式中、
Ｘがハロゲンであり、Ｙがハロゲンまたはメチルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ること：
を含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法。
【請求項２】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｙがフッ素、塩素またはメチルから成る群から選択される］のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙが塩素である］のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがメチルである］のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンの溶媒和物を生成することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが４−フルオロトルエンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１−クロロ−４−フルオロベンゼンである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１，４−ジフルオロベンゼンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該溶媒和物が、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させることによって生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該溶媒が、少なくとも７５体積％の式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該溶媒が、式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンのみを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させることによって生成される溶液を約−５℃またはそれ以下の温度に冷却する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼン中にカベルゴリンを溶解させることによって生成される溶液をろ過する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
貧溶媒を添加して該溶媒和物を生成する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
該貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
カベルゴリン形態Ｉが、乾燥させることにより該溶媒和物から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
該乾燥が９００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該乾燥が少なくとも約４０℃の温度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
該不活性ガス雰囲気が５％未満の酸素を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該不活性ガス雰囲気が窒素ガスおよびアルゴンガスから成る群から選択される不活性ガスを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
該不活性ガス雰囲気が少なくとも約８０％の不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
該ガス混合物が窒素ガスを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該ガス混合物がアルゴンガスを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の方法によって得られるカベルゴリン形態Ｉ。
【請求項２９】
カベルゴリンおよび式（Ａ）
【化２】
［式中、
Ｘがハロゲンであり、Ｙがハロゲンまたはメチルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼンを含むカベルゴリンの溶媒和物。
【請求項３０】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項２９に記載の溶媒和物。
【請求項３１】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｙがフッ素、塩素またはメチルから成る群から選択される］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３０に記載の溶媒和物。
【請求項３２】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙが塩素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３１に記載の溶媒和物。
【請求項３３】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがメチルである］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３１に記載の溶媒和物。
【請求項３４】
カベルゴリンおよび式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項３１に記載の溶媒和物。
【請求項３５】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが４−フルオロトルエンである、請求項２９に記載の溶媒和物。
【請求項３６】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１−クロロ−４−フルオロベンゼンである、請求項２９に記載の溶媒和物。
【請求項３７】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１，４−ジフルオロベンゼンである、請求項２９に記載の溶媒和物。
【請求項３８】
貧溶媒をさらに含む、請求項３２に記載の溶媒和物。
【請求項３９】
該貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３８に記載の溶媒和物。
【請求項４０】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項３９に記載の溶媒和物。
【請求項４１】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項４０に記載の溶媒和物。
【請求項４２】
式（Ａ）
【化３】
［式中、
Ｘがハロゲンであり、Ｙがハロゲンまたはメチルから成る群から選択される］
のｐ−二置換ベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次いで該溶液からカベルゴリン形態Ｉを得ることを含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法。
【請求項４３】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｙがフッ素、塩素またはメチルから成る群から選択される］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙが塩素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがメチルである］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
該溶媒が式（Ａ）［式中、Ｘがフッ素であり、Ｙがフッ素である］のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが４−フルオロトルエンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１−クロロ−４−フルオロベンゼンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンが１，４−ジフルオロベンゼンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項５１】
該溶媒が、少なくとも７５体積％の該式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
該溶媒が式（Ａ）のｐ−二置換ベンゼンのみを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
該溶液を約−５℃またはそれ以下の温度に冷却する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５４】
該溶解が室温で行われる、請求項４２に記載の方法。
【請求項５５】
該溶解が２５℃〜３０℃の間で行われる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
該溶液をろ過して粒子状物質を除去する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５７】
該溶液を約−１７℃またはそれ以下の温度に冷却して沈殿物を生成する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５８】
該溶液が約−２３℃またはそれ以下の温度に下げられて沈殿物が生成される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
該溶液に第二の溶媒を添加する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項６０】
該第二の溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
式（Ａ）のｐ−置換ベンゼンの第二の溶媒に対する比が４〜１０：５〜２０の体積比である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
式（Ａ）のｐ−置換ベンゼンの第二の溶媒に対する比が５〜７：１０〜１２の体積比である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
式（Ａ）のｐ−置換ベンゼンの第二の溶媒に対する比が５〜６：１１の体積比である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
該溶液を乾燥させてカベルゴリン形態Ｉを得る工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項６７】
該乾燥が９００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
該乾燥が少なくとも約４０℃の温度で行われる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
該不活性ガス雰囲気が５％未満の酸素を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
該不活性ガス雰囲気が窒素ガスおよびアルゴンガスから成る群から選択される不活性ガスを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
該不活性ガス雰囲気が少なくとも約８０％の不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
該ガス混合物が窒素ガスを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
該ガス混合物がアルゴンガスを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
請求項４２に記載の方法によって得られるカベルゴリン形態Ｉ。
【請求項７６】
カベルゴリンおよび１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリン形態Ｉを得ることを含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法。
【請求項７７】
該溶媒和物が、１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させることにより生成される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
該溶媒が少なくとも７５体積％の１，３，５−トリメチルベンゼンを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
該溶媒が１，３，５−トリメチルベンゼンのみを含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
１，３，５−トリメチルベンゼン中にカベルゴリンを溶解させることにより生成される溶液を約−５℃またはそれ以下の温度に冷却する工程をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
１，３，５−トリメチルベンゼン中にカベルゴリンを溶解させることにより生成される溶液をろ過する工程をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
貧溶媒を添加して該溶媒和物を生成する工程をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
該貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
該カベルゴリン形態Ｉが、乾燥させることにより該溶媒和物から得られる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
該乾燥が９００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われる、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
該乾燥が少なくとも約４０℃の温度で行われる、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
該不活性ガス雰囲気が５％未満の酸素を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
該不活性ガス雰囲気が窒素ガスおよびアルゴンガスから成る群から選択される不活性ガスを含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
該不活性ガス雰囲気が少なくとも約８０％の不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
該ガス混合物が窒素ガスを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
該ガス混合物がアルゴンガスを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
請求項７６に記載の方法によって得られるカベルゴリン形態Ｉ。
【請求項９６】
カベルゴリンおよび１，３，５−トリメチルベンゼンを含むカベルゴリンの溶媒和物。
【請求項９７】
貧溶媒をさらに含む、請求項９６に記載の溶媒和物。
【請求項９８】
該貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項９７に記載の溶媒和物。
【請求項９９】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項９８に記載の溶媒和物。
【請求項１００】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項９９に記載の溶媒和物。
【請求項１０１】
１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶媒中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次いで該溶液からカベルゴリン形態Ｉを得ることを含む、カベルゴリン形態Ｉを製造する方法。
【請求項１０２】
該溶媒が少なくとも７５体積％の１，３，５−トリメチルベンゼンを含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
該溶媒が１，３，５−トリメチルベンゼンのみを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
該溶液を約−５℃またはそれ以下の温度に冷却する工程をさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
該溶解が室温で行われる、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０６】
該溶解が２５℃〜３０℃の間で行われる、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０７】
該溶液をろ過して粒子状物質を除去する工程をさらに含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
該溶液を約−１７℃またはそれ以下の温度に冷却して沈殿物を生成する工程をさらに含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
該溶液が約−２３℃またはそれ以下の温度に下げられて沈殿物が生成される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
該溶液に第二の溶媒を添加する工程をさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１１１】
該第二の溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
該貧溶媒がヘプタンである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
該貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
１，３，５−トリメチルベンゼンの該第二の溶媒に対する比が４〜１０：５〜２０の体積比である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
１，３，５−トリメチルベンゼンの該第二の溶媒に対する比が５〜７：１０〜１２の体積比である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
１，３，５−トリメチルベンゼンの該第二の溶媒に対する比が５〜６：１１の体積比である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
該溶液を乾燥させてカベルゴリン形態Ｉを得る工程をさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１１８】
該乾燥が９００ｍｂａｒ以下の圧力下で行われる、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
該乾燥が少なくとも約４０℃の温度で行われる、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
該不活性ガスが５％未満の酸素を含む、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
該不活性ガス雰囲気が窒素ガスおよびアルゴンガスから成る群から選択される不活性ガスを含む、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
該不活性ガス雰囲気が少なくとも８０％の不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
該ガス混合物が窒素ガスを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
該ガス混合物がアルゴンガスを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
請求項１０１に記載の方法で得られるカベルゴリン形態Ｉ。
【請求項１２７】
形態ＦＢと表されるカベルゴリンおよびフルオロベンゼンの溶媒和物。
【請求項１２８】
図１０のＸ線粉末回折パターンを有する請求項１２７に係るカベルゴリンおよびフルオロベンゼンの溶媒和物。
【請求項１２９】
フルオロベンゼンの溶媒中にカベルゴリンを溶解させて溶液を生成し、次いで該溶液からカベルゴリン形態ＦＢを得ることを含む、請求項１２７または１２８のいずれか一方に係る、カベルゴリン形態ＦＢを製造する方法。
【請求項１３０】
フルオロベンゼン中のカベルゴリンの該溶液をろ過する工程をさらに含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
該溶液を乾燥させてカベルゴリン形態ＦＢを得る工程をさらに含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
該乾燥が不活性ガス雰囲気下で行われる、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
該溶液に第二の溶媒を添加する工程をさらに含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３４】
該第二の溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
カベルゴリンおよびフルオロベンゼンの溶媒和物を生成し、次いで該溶媒和物からカベルゴリンＦＢを得ることを含む、請求項１２７または１２８のいずれか一方に係るカベルゴリン形態ＦＢを製造する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２００８−５３４４８４（Ｐ２００８−５３４４８４Ａ）
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０２４７８（Ｐ２００８−５０２４７８）
【出願日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１０６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１００４９２
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０３４２９０７６）レゾリューション ケミカルズ リミテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１０６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１００４９２
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０３４２９０７６）レゾリューション ケミカルズ リミテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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