カリウムチャネル調節因子としてのナフチリジン誘導体
本発明は、式Ｉの化合物
（式中、ＷおよびＺは、独立に、ＣＨまたはＮであり、他の置換基は、本明細書で定義されている）
を提供した。このような化合物はカリウムチャネル調節因子である。
本発明は、医薬として許容できる担体または賦形剤、および以下：医薬有効量の式Ｉの化合物；式Ｉの化合物の医薬として許容できる塩；式Ｉの化合物の医薬として許容できるエステルの少なくとも１つを含む組成物も提供する。本発明は、医薬有効量の式Ｉの化合物、またはその塩、エステルもしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法も提供する。
（式中、ＷおよびＺは、独立に、ＣＨまたはＮであり、他の置換基は、本明細書で定義されている）
を提供した。このような化合物はカリウムチャネル調節因子である。
本発明は、医薬として許容できる担体または賦形剤、および以下：医薬有効量の式Ｉの化合物；式Ｉの化合物の医薬として許容できる塩；式Ｉの化合物の医薬として許容できるエステルの少なくとも１つを含む組成物も提供する。本発明は、医薬有効量の式Ｉの化合物、またはその塩、エステルもしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カリウムチャネルを調節する新規な化合物に関する。該化合物は、カリウムイオンチャネルの活性により影響を受ける疾患および障害の治療および予防に有用である。１つのこのような状態としては、発作性障害がある。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
レチガビン（Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］カルバミン酸、エチルエステル）（特許文献１）は、子供における発作性障害の治療に有効であることが判明した。非特許文献１。レチガビンは、神経因性疼痛を含む、疼痛の治療に有用であることも判明した。非特許文献２；非特許文献３。
【０００３】
「良性家族性新生児痙攣」として知られる一種のてんかんは、ＫＣＮＱ２／３チャネルにおける突然変異と関連している。非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６、非特許文献７。その後の調査により、レジガビン作用の原発部位がＫＣＮＱ２／３チャネルであることが確証された。非特許文献８；非特許文献９。レジガビンは、静止膜電位でのチャネルの導電率を高め、ＫＣＮＱ２／３チャネルの活性化ゲートを結合していることが示された。非特許文献１０。この分野での研究の高度化が進むにつれて、レチガビンは、ニューロンＭ電流を増加させ、ＫＣＮＱ２／３チャネルのチャネル開口確率を増加させることも示された。非特許文献１１；非特許文献１２。
【０００４】
カリウムチャネル調節因子としてレチガビンが認識されたことにより、レチガビンと同様に様々な構造的特徴を有する化合物の中で、他のカリウムチャネル調節因子について多くの調査が促された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５３８４３３０号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｉａｌｅｒ、Ｍら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９年、３４巻、１〜４１頁
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−ＭｕｎｒｏおよびＪｅｎｓｅｎ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３年、４６０巻、１０９〜１１６頁
【非特許文献３】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ、Ａ．Ｄ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ ２００４年、１４巻（４号）
【非特許文献４】Ｂｉｅｖｅｒｔ、Ｃら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８年、２７巻、４０３〜０６頁
【非特許文献５】Ｓｉｎｇｈ、Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．１９９８年、１８巻、２５〜２９頁
【非特許文献６】Ｃｈａｌｉｅｒ、Ｃ．ら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．１９９８年、１８巻、５３〜５５頁
【非特許文献７】Ｒｏｇａｗｓｉ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０００年、２３巻、３９３〜３９８頁
【非特許文献８】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ、Ａ．Ｄ．ら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００年、５８巻、５９１〜６００頁
【非特許文献９】Ｍａｉｎ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００年、５８巻、２５３〜６２頁
【非特許文献１０】Ｗｕｔｔｋｅ、Ｔ．Ｖ．ら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００５年、６７巻、１００９〜１０１７頁
【非特許文献１１】Ｄｅｌｍａｓ、Ｐ．およびＢｒｏｗｎ、Ｄ．Ａ． Ｎａｔ． Ｒｅｖｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、６巻、２００５年、８５０〜６２頁
【非特許文献１２】Ｔａｔｕｌｉａｎ Ｌ．およびＢｒｏｗｎ、Ｄ．Ａ．、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３年）５４９巻、５７〜６３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の簡単な説明
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、
【０００８】
【化１】
［式中、ＷおよびＺは、独立に、ＣＨまたはＮであり；Ｙは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、フェニル、ピリジル、ピロリル、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、フリル、チエニル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジルまたは（ＣＨ２）ｍピリミジルであり、前記シクロアルキル基および前記シクロアルケニル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、イミダゾリル基、ピラジル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェニル基、ピロリル基、ピリジル基またはピリミジル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており、ｍは、０、１または２であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、５員または６員の縮合環を形成し、前記環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されており；Ｒ’は、Ｈ，ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＮＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキル基および前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はすべて、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；ｑ＝１または０であり；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１であり、ｗ＝０〜３であり、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオまたはハロゲンで場合により置換されており、前記シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；Ｒ６は、水素、メチル、ハロゲンまたはメトキシである］
およびその医薬として許容できる塩を提供する。このような化合物は、カリウムチャネル調節因子である。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、医薬として許容できる担体、賦形剤または希釈剤、ならびに以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の少なくとも１つを含む組成物を提供または企図する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、それを必要とする患者に投与することを含む、ニューロンＭ電流の増加により影響を受ける、疾患または障害を治療または予防する方法を提供または企図する。
【００１１】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下：医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、それを必要とする患者に投与することを含む、電位依存性カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法を提供する。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下：医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、発作性障害に悩まされているか、または潜在的に悩まされている患者に投与することを含む、ヒトにおける発作性障害を治療または予防する方法を提供または企図する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、および適切な錠剤または小児用の適切なシロップのいずれかを含む、経口投与用の医薬製剤を提供または企図する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および適切な錠剤を含む、経口投与用の錠剤を提供または企図する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および適切なシロップの溶液、分散液または懸濁液を含む、小児用のシロップを提供または企図する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および獣医学的に許容できる担体を含む、コンパニオンアニマル（イヌおよびネコ）および家畜を含む動物への投与用の医薬製剤を企図する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、それを必要とする動物に投与することを含む、電位依存性カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法を企図する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、発作性障害に悩まされているか、または潜在的に悩まされている動物に投与することを含む、動物における発作性障害を治療する方法を企図する。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体、塩および立体異性体すべてを含む。本発明は、１つまたは複数の原子がその放射性同位体で置き換えられている、本発明のすべての化合物も含む。
【００２０】
より詳細な亜属実施形態において、本発明は、次式ＩＡの化合物
【００２１】
【化２】
を提供する。
【００２２】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、式ＩＢの化合物
【００２３】
【化３】
を提供する。
【００２４】
さらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮである、式ＩＡの化合物を提供する。
【００２５】
別のさらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＮであり、ＺがＣＨである、式ＩＡの化合物を提供する。
【００２６】
別のさらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＣＨであり、ＺがＮである、式ＩＡの化合物を提供する。
【００２７】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨ、ハロゲン、ＣＦ３またはメチルである、式ＩＡの化合物を提供する。
【００２８】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がＨ、Ｆまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供する。
【００２９】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮである、式ＩＢの化合物を提供する。
【００３０】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＮであり、ＺがＣＨである、式ＩＢの化合物を提供する。
【００３１】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＣＨであり、ＺがＮである、式ＩＢの化合物を提供する。
【００３２】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨ、ハロゲン、ＣＦ３またはメチルである、式ＩＢの化合物を提供する。
【００３３】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がＨ、Ｆまたはメチルである、式ＩＢの化合物を提供する。
【００３４】
より詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）、ＮＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
【００３５】
より詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ａ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＢの化合物を提供または企図する。
【００３６】
さらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
【００３７】
さらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、メトキシ、メチルチオまたはハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
【００３８】
別の亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンである、式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００３９】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４がメチル、アミノメチルまたはクロロであり、Ｒ５が、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１である、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
【００４０】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
【００４１】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＨまたはＦであり、Ｒ’が、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４が、メチルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡまたはＩＢいずれかの化合物を提供または企図する。
【００４２】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＲＳが、ＣＨＺＣＨＺシクロペンチル、または以下の基の１つ、
【００４３】
【化４】
である、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物を提供または企図する。
【００４４】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロメチルであり、Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ５が、上記の基の１つである式ＩＡまたはＩＢの化合物を提供または企図する。
【００４５】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピロリル、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジルまたは（ＣＨ２）ｍピリミジルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡまたはＩＢの化合物を提供または企図する。
【００４６】
本発明の様々な可能な実施形態を示すために、以下の実施例を提供するが、それらに何ら限定されない。
【００４７】
【化５】
【発明を実施するための形態】
【００４８】
発明の詳細な説明
レチガビンを上回る治療特性を有する化合物の設計において、
【００４９】
【化６】
本発明者らは、式Ｉの構造のパラＮ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルアニリドおよびカルバメート
【００５０】
【化７】
が、以下に記載のルビジウム流出試験で測定したとき、その強力な活性から明らかなように、カリウムチャネルに対して驚くほど優れた活性を有することを発見した。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「カリウムチャネル調節因子」という用語は、カリウムチャネル電流を増加できる化合物を指す。また、ＫＣＮＱ２／３チャネル開口確率を増加できる化合物も指す。カリウムチャネル調節能に関する化合物の予備試験に関して、本発明者らは、以下に記載のルビジウムイオン流出試験を使用した。
【００５２】
本発明で企図されているように、式Ｉの化合物は、１日当たり最大約１２００ｍｇの経口投与または静脈投与用に設計されている。したがって、本発明は、静脈投与用に製剤した式Ｉの化合物の溶液および懸濁液を企図している。同様に、式Ｉの化合物に加えて、多くの他の例でもとりわけソルビトールまたはプロピレングリコールなど小児への経口投与に適したシロップを含む溶液および懸濁液も、企図されている。さらに、医薬として許容できる錠剤、ならびに他の医薬として許容できる担体および賦形剤と共に、式Ｉの化合物を含む、チュアブル錠および非チュアブル錠も、企図されている。本明細書で使用する場合、医薬として許容できる担体という用語は、医薬品の製剤の分野で通常使用されるような賦形剤、結合剤、滑沢剤、錠剤および崩壊剤を含む。このような試剤の例としては、それだけに限らないが、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム、ならびにプロビドンが挙げられる。さらに、各群の多くの他の例でも、ナトリウムデンプングリコレートなどの崩壊剤、ステアリン酸およびＳｉＯ２などの滑沢剤、ならびにシクロデキストリンなどの溶解促進剤が、企図されている。このような物質およびそれらの使用法は、医薬品分野で周知である。追加の例は、Ｋｉｂｂｅ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０００年に記載されている。
【００５３】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および獣医学的に許容できる担体を含む、コンパニオンアニマル（イヌおよびネコ）、ならびに家畜、例えばウシ、ブタ、ヒツジおよびウマを含む動物への投与用のワクチン製剤を含む医薬製剤も企図する。しかし、発作性障害にかかりやすい任意の動物が、本発明の範囲内に含まれる。投与の典型的な様式は、約０．０５ｍｌ〜２５ｍｌの間のワクチン製剤の筋肉注射、経口投与または皮下注射であろう。しかし、上に示したように、式Ｉの化合物は、１日当たり最大約１２００ｍｇが投与されるように設計されている。ワクチン摂取は、単回摂取により、または数回の摂取を介して実現できる。本発明の方法で利用する企図されるワクチン組成物は、１種または複数の獣医学的に許容できる担体を含んでいてもよい。「獣医学的に許容できる担体」としては、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティングアジュバント、安定化剤、希釈剤、賦形剤、保存料、等張剤が挙げられる。希釈剤としては、水、食塩水、デキストロース、エタノール、グリセロールなどが挙げられる。等張剤としては、例えば塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトールおよびラクトースを挙げることができる。本発明により企図されるアジュバントとしては、サポニン、コレステロール、水酸化アルミニウムゲル、完全および不完全フロイントアジュバントが挙げられる。本発明は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０００ｍｇのアジュバントを含むワクチン製剤／ワクチン組成物の投与量も企図する。
【００５４】
合成化学
一般的スキーム
Ｉ項 式Ｖの化合物の調製をスキーム１に概説する。
【００５５】
スキーム１
【００５６】
【化８】
ＩＩ項 式ＶＩＩの化合物の調製をスキーム２に概説する。
【００５７】
スキーム２
【００５８】
【化９】
ＩＩＩ項 式ＩＸの化合物の調製をスキーム３に概説する。
【００５９】
スキーム３
【００６０】
【化１０】
ＩＶ項 式Ｘの化合物の調製をスキーム４に概説する。
【００６１】
スキーム４
【００６２】
【化１１】
Ｖ項 式ＸＩの化合物の調製をスキーム５に概説する。
【００６３】
スキーム５
【００６４】
【化１２】
ＶＩ項 式ＸＩＩＩの化合物の調製をスキーム６に概説する。
【００６５】
スキーム６
【００６６】
【化１３】
特定の化合物の調製
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド（１１）の合成
スキームＩ
【００６７】
【化１４】
１−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３）
トルエン（６０ｍＬ）中のＮ−ベンジルピペリドン１（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン２（２．８２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を加熱し、水を共沸除去しながら還流した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をエーテルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製エナミン３を次の工程で使用した。
【００６８】
６−ベンジル−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（５）
ジオキサン（５ｍＬ）中の粗製エナミン３（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に化合物４（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、酢酸アンモニウム（２０ｍｇ）を加え、混合物を還流で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。調製薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％）により精製して、化合物５を得た。
【００６９】
２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（７）
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の５（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に化合物６、３−塩化クロロプロピオニル（０．２２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をメタノール（１６ｍＬ）に溶解し、４０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。
【００７０】
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（８）
３，３−塩化ジメチルブタノイル（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を混合物に加え、形成された沈殿物を収集して、粉末として表題化合物（７．４６ｇ、収率１００％）を得た。
【００７１】
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド（１１）
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５ｍＬ、アルゴンで３０分間パージ）に加え、混合物をアルゴン下で室温にてさらに３０分間撹拌した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８８ｇ、７１ｍｍｏｌ）、化合物７（１９１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、補助化合物８（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのパッドを介して濾過し、予備ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％）により精製して、化合物１１を得た。
【００７２】
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【００７３】
【化１５】
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１ｍＬ、アルゴンでパージ）に加え、アルゴン下で１５分間撹拌した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（ＷＯ／０４０６９１６２）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（７５％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、固体として所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．０５（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
他の置換テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの合成
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの２位および３位での置換は、１−ベンジル−４−ピペリドンを対応する３−アミノ−エノンと縮合した後、脱ベンジル化することにより実現できる（スキームＩＩ）。
【００７５】
スキームＩＩ
【００７６】
【化１６】
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの５位または８位でのアルキル化は、ピリジン誘導体の化学修飾により実現できる（スキームＩＩＩ参照）。
【００７７】
スキームＩＩＩ
【００７８】
【化１７】
生物学的結果
本発明の式の化合物を、以下の試験でルビジウムイオンの放出を測定することによりカリウムチャネル調節因子として評価した。
【００７９】
方法：ＰＣ−１２細胞を、１０％ウマ血清、５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で、３７℃および５％ＣＯ２にて培養した。それらを４００００細胞／ウェルの密度でポリ−Ｄ−リジン−被覆９６ウェル細胞培養マイクロプレートに撒き、１００ｎｇ／ｍｌＮＧＦ−７ｓで２〜５日間分化した。試験のために、培地を吸引し、細胞を洗浄バッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２）０．２ｍｌで１回洗浄した。次いで、細胞にＲｂ＋ローディングバッファー（５．４ｍＭ ＲｂＣｌ２、５ｍＭグルコースを加えた洗浄バッファー）０．２ｍｌを充填して、３７℃で２時間インキュベートした。結合した細胞をバッファー（Ｒｂ＋ローディングバッファーと同じであるが、ＲｂＣｌの代わりに５．４ｍＭ ＫＣｌを含有する）で迅速に３回洗浄し、細胞外Ｒｂ＋を除去した。洗浄直後に、化合物と共にまたはそれなしで脱分極バッファー（１５ｍＭ ＫＣｌを加えた洗浄バッファー）０．２ｍｌを細胞に加え、カリウムイオンチャネルの流出を活性化した。室温で１０分間インキュベートした後、上澄みを丹念に除去し、収集した。細胞を溶解バッファー（０．１％トリトンＸ−１００を加えた脱分極バッファー）０．２ｍｌを加えることにより溶解し、細胞溶解物も収集した。収集した試料は、原子吸光光度法（以下を参照されたい）によりＲｂ＋含有量について直ぐに分析しなかった場合、４℃で保存したが、その後のＲｂ＋分析に対して何ら悪影響がなかった。
【００８０】
上澄み（Ｒｂ＋ｓｕｐ）および細胞溶解物（Ｒｂ＋Ｌｙｓ）中のＲｂ＋の濃度を、製造業者により定義された条件下でＩＣＲ８０００フレーム原子吸光光度計（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｂ．Ｃ．）を用いて定量した。０．０５ｍｌ試料１つを、等用量のＲｂ＋試料分析バッファーで希釈し、空気−アセチレンフレームに注入することにより、マイクロタイタープレートから自動的に処理した。試料中のＲｂ＋の量を、光源として中空陰極ランプおよびＰＭＴ検出器を用いて７８０ｎｍでの吸光度により測定した。試料分析バッファー中の範囲０〜５ｍｇ／ＬのＲｂに対応する較正曲線が各組のプレートで得られた。パーセントＲｂ＋流出物（Ｆ）を、
Ｆ＝［Ｒｂ＋ｓｕｐ／（Ｒｂ＋ｓｕｐ＋Ｒｂ＋Ｌｙｓ）］×１００％
で定義した。
【００８１】
化合物の効果（Ｅ）を、Ｅ＝［（Ｆｃ−Ｆｂ）／（Ｆｓ−Ｆｂ）］×１００％（式中、Ｆｃは、脱分極バッファー中の化合物の存在下での流出であり、Ｆｂは、基本バッファー中の流出であり、Ｆｓは、脱分極バッファー中の流出であり、Ｆは、脱分極バッファー中の化合物の存在下での流出である）で定義した。効果（Ｅ）と化合物濃度との関係をプロットし、最大Ｒｂ＋流出の５０％に対する化合物濃度であるＥＣ５０値を計算した。結果を以下に示す。レジェンド：Ａ：ＥＣ５０＝１ｎＭ−５０ｎＭ；Ｂ：ＥＣ５０＝５０ｎＭ−１００ｎＭ；Ｃ：ＥＣ５０＝１００ｎＭ−５００ｎＭ。
【００８２】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カリウムチャネルを調節する新規な化合物に関する。該化合物は、カリウムイオンチャネルの活性により影響を受ける疾患および障害の治療および予防に有用である。１つのこのような状態としては、発作性障害がある。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
レチガビン（Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］カルバミン酸、エチルエステル）（特許文献１）は、子供における発作性障害の治療に有効であることが判明した。非特許文献１。レチガビンは、神経因性疼痛を含む、疼痛の治療に有用であることも判明した。非特許文献２；非特許文献３。
【０００３】
「良性家族性新生児痙攣」として知られる一種のてんかんは、ＫＣＮＱ２／３チャネルにおける突然変異と関連している。非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６、非特許文献７。その後の調査により、レジガビン作用の原発部位がＫＣＮＱ２／３チャネルであることが確証された。非特許文献８；非特許文献９。レジガビンは、静止膜電位でのチャネルの導電率を高め、ＫＣＮＱ２／３チャネルの活性化ゲートを結合していることが示された。非特許文献１０。この分野での研究の高度化が進むにつれて、レチガビンは、ニューロンＭ電流を増加させ、ＫＣＮＱ２／３チャネルのチャネル開口確率を増加させることも示された。非特許文献１１；非特許文献１２。
【０００４】
カリウムチャネル調節因子としてレチガビンが認識されたことにより、レチガビンと同様に様々な構造的特徴を有する化合物の中で、他のカリウムチャネル調節因子について多くの調査が促された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５３８４３３０号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｉａｌｅｒ、Ｍら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９年、３４巻、１〜４１頁
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−ＭｕｎｒｏおよびＪｅｎｓｅｎ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３年、４６０巻、１０９〜１１６頁
【非特許文献３】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ、Ａ．Ｄ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ ２００４年、１４巻（４号）
【非特許文献４】Ｂｉｅｖｅｒｔ、Ｃら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８年、２７巻、４０３〜０６頁
【非特許文献５】Ｓｉｎｇｈ、Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．１９９８年、１８巻、２５〜２９頁
【非特許文献６】Ｃｈａｌｉｅｒ、Ｃ．ら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．１９９８年、１８巻、５３〜５５頁
【非特許文献７】Ｒｏｇａｗｓｉ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０００年、２３巻、３９３〜３９８頁
【非特許文献８】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ、Ａ．Ｄ．ら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００年、５８巻、５９１〜６００頁
【非特許文献９】Ｍａｉｎ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００年、５８巻、２５３〜６２頁
【非特許文献１０】Ｗｕｔｔｋｅ、Ｔ．Ｖ．ら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００５年、６７巻、１００９〜１０１７頁
【非特許文献１１】Ｄｅｌｍａｓ、Ｐ．およびＢｒｏｗｎ、Ｄ．Ａ． Ｎａｔ． Ｒｅｖｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、６巻、２００５年、８５０〜６２頁
【非特許文献１２】Ｔａｔｕｌｉａｎ Ｌ．およびＢｒｏｗｎ、Ｄ．Ａ．、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３年）５４９巻、５７〜６３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の簡単な説明
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、
【０００８】
【化１】
［式中、ＷおよびＺは、独立に、ＣＨまたはＮであり；Ｙは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、フェニル、ピリジル、ピロリル、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、フリル、チエニル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジルまたは（ＣＨ２）ｍピリミジルであり、前記シクロアルキル基および前記シクロアルケニル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、イミダゾリル基、ピラジル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェニル基、ピロリル基、ピリジル基またはピリミジル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており、ｍは、０、１または２であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、５員または６員の縮合環を形成し、前記環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されており；Ｒ’は、Ｈ，ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＮＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキル基および前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はすべて、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；ｑ＝１または０であり；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１であり、ｗ＝０〜３であり、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオまたはハロゲンで場合により置換されており、前記シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；Ｒ６は、水素、メチル、ハロゲンまたはメトキシである］
およびその医薬として許容できる塩を提供する。このような化合物は、カリウムチャネル調節因子である。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、医薬として許容できる担体、賦形剤または希釈剤、ならびに以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の少なくとも１つを含む組成物を提供または企図する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、それを必要とする患者に投与することを含む、ニューロンＭ電流の増加により影響を受ける、疾患または障害を治療または予防する方法を提供または企図する。
【００１１】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下：医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、それを必要とする患者に投与することを含む、電位依存性カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法を提供する。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下：医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、発作性障害に悩まされているか、または潜在的に悩まされている患者に投与することを含む、ヒトにおける発作性障害を治療または予防する方法を提供または企図する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、および適切な錠剤または小児用の適切なシロップのいずれかを含む、経口投与用の医薬製剤を提供または企図する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および適切な錠剤を含む、経口投与用の錠剤を提供または企図する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および適切なシロップの溶液、分散液または懸濁液を含む、小児用のシロップを提供または企図する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および獣医学的に許容できる担体を含む、コンパニオンアニマル（イヌおよびネコ）および家畜を含む動物への投与用の医薬製剤を企図する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、それを必要とする動物に投与することを含む、電位依存性カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法を企図する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、発作性障害に悩まされているか、または潜在的に悩まされている動物に投与することを含む、動物における発作性障害を治療する方法を企図する。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体、塩および立体異性体すべてを含む。本発明は、１つまたは複数の原子がその放射性同位体で置き換えられている、本発明のすべての化合物も含む。
【００２０】
より詳細な亜属実施形態において、本発明は、次式ＩＡの化合物
【００２１】
【化２】
を提供する。
【００２２】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、式ＩＢの化合物
【００２３】
【化３】
を提供する。
【００２４】
さらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮである、式ＩＡの化合物を提供する。
【００２５】
別のさらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＮであり、ＺがＣＨである、式ＩＡの化合物を提供する。
【００２６】
別のさらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＣＨであり、ＺがＮである、式ＩＡの化合物を提供する。
【００２７】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨ、ハロゲン、ＣＦ３またはメチルである、式ＩＡの化合物を提供する。
【００２８】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がＨ、Ｆまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供する。
【００２９】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮである、式ＩＢの化合物を提供する。
【００３０】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＮであり、ＺがＣＨである、式ＩＢの化合物を提供する。
【００３１】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＣＨであり、ＺがＮである、式ＩＢの化合物を提供する。
【００３２】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨ、ハロゲン、ＣＦ３またはメチルである、式ＩＢの化合物を提供する。
【００３３】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がＨ、Ｆまたはメチルである、式ＩＢの化合物を提供する。
【００３４】
より詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）、ＮＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
【００３５】
より詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ａ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＢの化合物を提供または企図する。
【００３６】
さらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
【００３７】
さらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、メトキシ、メチルチオまたはハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
【００３８】
別の亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンである、式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００３９】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４がメチル、アミノメチルまたはクロロであり、Ｒ５が、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１である、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
【００４０】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
【００４１】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＨまたはＦであり、Ｒ’が、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４が、メチルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡまたはＩＢいずれかの化合物を提供または企図する。
【００４２】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＲＳが、ＣＨＺＣＨＺシクロペンチル、または以下の基の１つ、
【００４３】
【化４】
である、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物を提供または企図する。
【００４４】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロメチルであり、Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ５が、上記の基の１つである式ＩＡまたはＩＢの化合物を提供または企図する。
【００４５】
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピロリル、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジルまたは（ＣＨ２）ｍピリミジルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡまたはＩＢの化合物を提供または企図する。
【００４６】
本発明の様々な可能な実施形態を示すために、以下の実施例を提供するが、それらに何ら限定されない。
【００４７】
【化５】
【発明を実施するための形態】
【００４８】
発明の詳細な説明
レチガビンを上回る治療特性を有する化合物の設計において、
【００４９】
【化６】
本発明者らは、式Ｉの構造のパラＮ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルアニリドおよびカルバメート
【００５０】
【化７】
が、以下に記載のルビジウム流出試験で測定したとき、その強力な活性から明らかなように、カリウムチャネルに対して驚くほど優れた活性を有することを発見した。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「カリウムチャネル調節因子」という用語は、カリウムチャネル電流を増加できる化合物を指す。また、ＫＣＮＱ２／３チャネル開口確率を増加できる化合物も指す。カリウムチャネル調節能に関する化合物の予備試験に関して、本発明者らは、以下に記載のルビジウムイオン流出試験を使用した。
【００５２】
本発明で企図されているように、式Ｉの化合物は、１日当たり最大約１２００ｍｇの経口投与または静脈投与用に設計されている。したがって、本発明は、静脈投与用に製剤した式Ｉの化合物の溶液および懸濁液を企図している。同様に、式Ｉの化合物に加えて、多くの他の例でもとりわけソルビトールまたはプロピレングリコールなど小児への経口投与に適したシロップを含む溶液および懸濁液も、企図されている。さらに、医薬として許容できる錠剤、ならびに他の医薬として許容できる担体および賦形剤と共に、式Ｉの化合物を含む、チュアブル錠および非チュアブル錠も、企図されている。本明細書で使用する場合、医薬として許容できる担体という用語は、医薬品の製剤の分野で通常使用されるような賦形剤、結合剤、滑沢剤、錠剤および崩壊剤を含む。このような試剤の例としては、それだけに限らないが、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム、ならびにプロビドンが挙げられる。さらに、各群の多くの他の例でも、ナトリウムデンプングリコレートなどの崩壊剤、ステアリン酸およびＳｉＯ２などの滑沢剤、ならびにシクロデキストリンなどの溶解促進剤が、企図されている。このような物質およびそれらの使用法は、医薬品分野で周知である。追加の例は、Ｋｉｂｂｅ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０００年に記載されている。
【００５３】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および獣医学的に許容できる担体を含む、コンパニオンアニマル（イヌおよびネコ）、ならびに家畜、例えばウシ、ブタ、ヒツジおよびウマを含む動物への投与用のワクチン製剤を含む医薬製剤も企図する。しかし、発作性障害にかかりやすい任意の動物が、本発明の範囲内に含まれる。投与の典型的な様式は、約０．０５ｍｌ〜２５ｍｌの間のワクチン製剤の筋肉注射、経口投与または皮下注射であろう。しかし、上に示したように、式Ｉの化合物は、１日当たり最大約１２００ｍｇが投与されるように設計されている。ワクチン摂取は、単回摂取により、または数回の摂取を介して実現できる。本発明の方法で利用する企図されるワクチン組成物は、１種または複数の獣医学的に許容できる担体を含んでいてもよい。「獣医学的に許容できる担体」としては、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティングアジュバント、安定化剤、希釈剤、賦形剤、保存料、等張剤が挙げられる。希釈剤としては、水、食塩水、デキストロース、エタノール、グリセロールなどが挙げられる。等張剤としては、例えば塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトールおよびラクトースを挙げることができる。本発明により企図されるアジュバントとしては、サポニン、コレステロール、水酸化アルミニウムゲル、完全および不完全フロイントアジュバントが挙げられる。本発明は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０００ｍｇのアジュバントを含むワクチン製剤／ワクチン組成物の投与量も企図する。
【００５４】
合成化学
一般的スキーム
Ｉ項 式Ｖの化合物の調製をスキーム１に概説する。
【００５５】
スキーム１
【００５６】
【化８】
ＩＩ項 式ＶＩＩの化合物の調製をスキーム２に概説する。
【００５７】
スキーム２
【００５８】
【化９】
ＩＩＩ項 式ＩＸの化合物の調製をスキーム３に概説する。
【００５９】
スキーム３
【００６０】
【化１０】
ＩＶ項 式Ｘの化合物の調製をスキーム４に概説する。
【００６１】
スキーム４
【００６２】
【化１１】
Ｖ項 式ＸＩの化合物の調製をスキーム５に概説する。
【００６３】
スキーム５
【００６４】
【化１２】
ＶＩ項 式ＸＩＩＩの化合物の調製をスキーム６に概説する。
【００６５】
スキーム６
【００６６】
【化１３】
特定の化合物の調製
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド（１１）の合成
スキームＩ
【００６７】
【化１４】
１−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３）
トルエン（６０ｍＬ）中のＮ−ベンジルピペリドン１（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン２（２．８２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を加熱し、水を共沸除去しながら還流した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をエーテルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製エナミン３を次の工程で使用した。
【００６８】
６−ベンジル−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（５）
ジオキサン（５ｍＬ）中の粗製エナミン３（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に化合物４（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、酢酸アンモニウム（２０ｍｇ）を加え、混合物を還流で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。調製薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％）により精製して、化合物５を得た。
【００６９】
２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（７）
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の５（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に化合物６、３−塩化クロロプロピオニル（０．２２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をメタノール（１６ｍＬ）に溶解し、４０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。
【００７０】
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（８）
３，３−塩化ジメチルブタノイル（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を混合物に加え、形成された沈殿物を収集して、粉末として表題化合物（７．４６ｇ、収率１００％）を得た。
【００７１】
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド（１１）
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５ｍＬ、アルゴンで３０分間パージ）に加え、混合物をアルゴン下で室温にてさらに３０分間撹拌した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８８ｇ、７１ｍｍｏｌ）、化合物７（１９１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、補助化合物８（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのパッドを介して濾過し、予備ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％）により精製して、化合物１１を得た。
【００７２】
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【００７３】
【化１５】
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１ｍＬ、アルゴンでパージ）に加え、アルゴン下で１５分間撹拌した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（ＷＯ／０４０６９１６２）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（７５％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、固体として所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．０５（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
他の置換テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの合成
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの２位および３位での置換は、１−ベンジル−４−ピペリドンを対応する３−アミノ−エノンと縮合した後、脱ベンジル化することにより実現できる（スキームＩＩ）。
【００７５】
スキームＩＩ
【００７６】
【化１６】
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの５位または８位でのアルキル化は、ピリジン誘導体の化学修飾により実現できる（スキームＩＩＩ参照）。
【００７７】
スキームＩＩＩ
【００７８】
【化１７】
生物学的結果
本発明の式の化合物を、以下の試験でルビジウムイオンの放出を測定することによりカリウムチャネル調節因子として評価した。
【００７９】
方法：ＰＣ−１２細胞を、１０％ウマ血清、５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で、３７℃および５％ＣＯ２にて培養した。それらを４００００細胞／ウェルの密度でポリ−Ｄ−リジン−被覆９６ウェル細胞培養マイクロプレートに撒き、１００ｎｇ／ｍｌＮＧＦ−７ｓで２〜５日間分化した。試験のために、培地を吸引し、細胞を洗浄バッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２）０．２ｍｌで１回洗浄した。次いで、細胞にＲｂ＋ローディングバッファー（５．４ｍＭ ＲｂＣｌ２、５ｍＭグルコースを加えた洗浄バッファー）０．２ｍｌを充填して、３７℃で２時間インキュベートした。結合した細胞をバッファー（Ｒｂ＋ローディングバッファーと同じであるが、ＲｂＣｌの代わりに５．４ｍＭ ＫＣｌを含有する）で迅速に３回洗浄し、細胞外Ｒｂ＋を除去した。洗浄直後に、化合物と共にまたはそれなしで脱分極バッファー（１５ｍＭ ＫＣｌを加えた洗浄バッファー）０．２ｍｌを細胞に加え、カリウムイオンチャネルの流出を活性化した。室温で１０分間インキュベートした後、上澄みを丹念に除去し、収集した。細胞を溶解バッファー（０．１％トリトンＸ−１００を加えた脱分極バッファー）０．２ｍｌを加えることにより溶解し、細胞溶解物も収集した。収集した試料は、原子吸光光度法（以下を参照されたい）によりＲｂ＋含有量について直ぐに分析しなかった場合、４℃で保存したが、その後のＲｂ＋分析に対して何ら悪影響がなかった。
【００８０】
上澄み（Ｒｂ＋ｓｕｐ）および細胞溶解物（Ｒｂ＋Ｌｙｓ）中のＲｂ＋の濃度を、製造業者により定義された条件下でＩＣＲ８０００フレーム原子吸光光度計（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｂ．Ｃ．）を用いて定量した。０．０５ｍｌ試料１つを、等用量のＲｂ＋試料分析バッファーで希釈し、空気−アセチレンフレームに注入することにより、マイクロタイタープレートから自動的に処理した。試料中のＲｂ＋の量を、光源として中空陰極ランプおよびＰＭＴ検出器を用いて７８０ｎｍでの吸光度により測定した。試料分析バッファー中の範囲０〜５ｍｇ／ＬのＲｂに対応する較正曲線が各組のプレートで得られた。パーセントＲｂ＋流出物（Ｆ）を、
Ｆ＝［Ｒｂ＋ｓｕｐ／（Ｒｂ＋ｓｕｐ＋Ｒｂ＋Ｌｙｓ）］×１００％
で定義した。
【００８１】
化合物の効果（Ｅ）を、Ｅ＝［（Ｆｃ−Ｆｂ）／（Ｆｓ−Ｆｂ）］×１００％（式中、Ｆｃは、脱分極バッファー中の化合物の存在下での流出であり、Ｆｂは、基本バッファー中の流出であり、Ｆｓは、脱分極バッファー中の流出であり、Ｆは、脱分極バッファー中の化合物の存在下での流出である）で定義した。効果（Ｅ）と化合物濃度との関係をプロットし、最大Ｒｂ＋流出の５０％に対する化合物濃度であるＥＣ５０値を計算した。結果を以下に示す。レジェンド：Ａ：ＥＣ５０＝１ｎＭ−５０ｎＭ；Ｂ：ＥＣ５０＝５０ｎＭ−１００ｎＭ；Ｃ：ＥＣ５０＝１００ｎＭ−５００ｎＭ。
【００８２】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１８】
［式中、ＷおよびＺは、独立に、ＣＨまたはＮであり；Ｙは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、フェニル、ピリジル、ピロリル、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、フリル、チエニル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジルまたは（ＣＨ２）ｍピリミジルであり、該シクロアルキル基および該シクロアルケニル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、イミダゾリル基、ピラジル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェニル基、ピロリル基、ピリジル基またはピリミジル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており、ｍは、０、１または２であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、５員または６員の縮合環を形成し、該環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されており；
Ｒ’は、Ｈ，ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＮＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ３アルキル基および該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はすべて、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；
ｑ＝１または０であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１であり、ｗ＝０〜３であり、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルであり、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオまたはハロゲンで場合により置換されており、該シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；Ｒ６は、水素、メチル、ハロゲンまたはメトキシである］
およびその医薬として許容できる塩。
【請求項２】
式ＩＡの化合物
【化１９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＢの化合物
【化２０】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＷおよびＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＷおよびＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＮであり、ＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＮであり、ＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、独立に、メチル、アミノ、アミノメチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が、独立に、メチル、アミノ、アミノメチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、独立に、クロロ、トルフルオロメチル、メトキシまたはメチルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、該Ｃ５〜Ｃ６アルキル基が、メトキシまたはハロゲンで場合により置換されており、該シクロアルキル基が、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される、１つまたは２つの基で場合により置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が、独立に、クロロ、トルフルオロメチル、メトキシまたはメチルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、該Ｃ５〜Ｃ６アルキル基が、メトキシまたはハロゲンで場合により置換されており、該シクロアルキル基が、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される、１つまたは２つの基で場合により置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４が、独立に、クロロ、トルフルオロメチル、またはメチルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ５〜Ｃ６アルキル基が、メトキシまたはハロゲンで場合により置換されており、前記シクロアルキル基が、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される、１つまたは２つの基で場合により置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、またはｗ＝１であるＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ６がＨ、メチルまたはメトキシである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、またはｗ＝１であるＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ６がＨ、メチルまたはメトキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が、いずれもメチルであり、Ｒ５が、ネオペンチルまたは２−シクロヘキシルエチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ４が、いずれもメチルであり、Ｒ５が、ネオペンチルまたは２−シクロヘキシルエチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＦまたはＣＦ３であり、Ｒ２がＨまたはＦである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＦまたはＣＦ３であり、Ｒ２がＨまたはＦである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
【化２１】
【化２２】
からなる群から選択される化合物。
【請求項２４】
医薬として許容できる担体、および以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物、ｉｉ）式Ｉの化合物の医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）式Ｉの化合物の医薬として許容できるエステル；ｉｖ）式Ｉの化合物の医薬として許容できる溶媒和物の少なくとも１つを含む組成物。
【請求項２５】
前記医薬として許容できる担体が、微結晶性セルロースである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
電位依存性カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法であって、請求項１に記載の治療有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくはエステルを、該予防または治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記疾患または障害が発作性障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物が式ＩＡの化合物である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記式Ｉの化合物が、以下：
【化２３】
からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療有効量が、１日当たり約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇである、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
哺乳動物におけるＫＣＮＱ２／３チャネルを活性促進量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルに曝すことを含む、哺乳動物におけるＫＣＮＱ２／３チャネルのチャネル開口確率を増加させる方法。
【請求項３２】
前記式Ｉの化合物が式ＩＡの化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
有効量の式ＩＡの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてニューロンＭ電流を増加させる方法。
【請求項３４】
医薬として許容できる担体、および約１００〜約７００ｍｇの式ＩＡの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、経口投与用錠剤。
【請求項３５】
滑沢剤をさらに含む、請求項３４に記載の錠剤。
【請求項３６】
崩壊剤をさらに含む、請求項３４に記載の錠剤。
【請求項３７】
前記錠剤がチュアブル錠である、請求項３４に記載の錠剤。
【請求項３８】
投与量当たり約１００〜約７００ｍｇの式ＩＡの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、小児用の医薬シロップ。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１８】
［式中、ＷおよびＺは、独立に、ＣＨまたはＮであり；Ｙは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、フェニル、ピリジル、ピロリル、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、フリル、チエニル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジルまたは（ＣＨ２）ｍピリミジルであり、該シクロアルキル基および該シクロアルケニル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、イミダゾリル基、ピラジル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェニル基、ピロリル基、ピリジル基またはピリミジル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており、ｍは、０、１または２であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、５員または６員の縮合環を形成し、該環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されており；
Ｒ’は、Ｈ，ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＮＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ３アルキル基および該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はすべて、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；
ｑ＝１または０であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１であり、ｗ＝０〜３であり、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルであり、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオまたはハロゲンで場合により置換されており、該シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；Ｒ６は、水素、メチル、ハロゲンまたはメトキシである］
およびその医薬として許容できる塩。
【請求項２】
式ＩＡの化合物
【化１９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＢの化合物
【化２０】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＷおよびＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＷおよびＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＮであり、ＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＮであり、ＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、独立に、メチル、アミノ、アミノメチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が、独立に、メチル、アミノ、アミノメチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、独立に、クロロ、トルフルオロメチル、メトキシまたはメチルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、該Ｃ５〜Ｃ６アルキル基が、メトキシまたはハロゲンで場合により置換されており、該シクロアルキル基が、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される、１つまたは２つの基で場合により置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が、独立に、クロロ、トルフルオロメチル、メトキシまたはメチルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、該Ｃ５〜Ｃ６アルキル基が、メトキシまたはハロゲンで場合により置換されており、該シクロアルキル基が、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される、１つまたは２つの基で場合により置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４が、独立に、クロロ、トルフルオロメチル、またはメチルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ５〜Ｃ６アルキル基が、メトキシまたはハロゲンで場合により置換されており、前記シクロアルキル基が、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される、１つまたは２つの基で場合により置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、またはｗ＝１であるＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ６がＨ、メチルまたはメトキシである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、またはｗ＝１であるＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ６がＨ、メチルまたはメトキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が、いずれもメチルであり、Ｒ５が、ネオペンチルまたは２−シクロヘキシルエチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ４が、いずれもメチルであり、Ｒ５が、ネオペンチルまたは２−シクロヘキシルエチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＦまたはＣＦ３であり、Ｒ２がＨまたはＦである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＦまたはＣＦ３であり、Ｒ２がＨまたはＦである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
【化２１】
【化２２】
からなる群から選択される化合物。
【請求項２４】
医薬として許容できる担体、および以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物、ｉｉ）式Ｉの化合物の医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）式Ｉの化合物の医薬として許容できるエステル；ｉｖ）式Ｉの化合物の医薬として許容できる溶媒和物の少なくとも１つを含む組成物。
【請求項２５】
前記医薬として許容できる担体が、微結晶性セルロースである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
電位依存性カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法であって、請求項１に記載の治療有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくはエステルを、該予防または治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記疾患または障害が発作性障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物が式ＩＡの化合物である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記式Ｉの化合物が、以下：
【化２３】
からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療有効量が、１日当たり約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇである、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
哺乳動物におけるＫＣＮＱ２／３チャネルを活性促進量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルに曝すことを含む、哺乳動物におけるＫＣＮＱ２／３チャネルのチャネル開口確率を増加させる方法。
【請求項３２】
前記式Ｉの化合物が式ＩＡの化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
有効量の式ＩＡの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてニューロンＭ電流を増加させる方法。
【請求項３４】
医薬として許容できる担体、および約１００〜約７００ｍｇの式ＩＡの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、経口投与用錠剤。
【請求項３５】
滑沢剤をさらに含む、請求項３４に記載の錠剤。
【請求項３６】
崩壊剤をさらに含む、請求項３４に記載の錠剤。
【請求項３７】
前記錠剤がチュアブル錠である、請求項３４に記載の錠剤。
【請求項３８】
投与量当たり約１００〜約７００ｍｇの式ＩＡの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、小児用の医薬シロップ。
【公表番号】特表２０１０−５３５２４４（Ｐ２０１０−５３５２４４Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０２００（Ｐ２０１０−５２０２００）
【出願日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１８０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８４６６
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０９０４９５５１）バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１８０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８４６６
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０９０４９５５１）バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル (8)
【Ｆターム（参考）】
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