カルシウムチャネルブロッカーとしてのジベンゼン誘導体
本発明は、式（I）の、VDCCブロッキング活性を有する化合物に関する。これらの化合物は、一連の人の病気および症状、特に認知性または神経変性性病気または症状、の処置に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な合成化合物群、および、認知性または神経変性性の疾患、障害または状態の処置におけるそれら化合物群の使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
カルシウムＣａ２＋濃度、とりわけ様々な細胞亜小室におけるＣａ２＋濃度の変動は、全体的な情報伝達系統であり、従って、ほとんどの細胞機能である、細胞死による収縮から遺伝子発現までを調整すると思われる。
【０００３】
カルシウムイオンは、細胞の生理学的平衡における最も重要な元素の一つであり、神経伝達物質としてのみならず、第二メッセンジャーとしても作用する。細胞の内側および外側におけるカルシウムレベルを制御するために、様々な種類のカルシウムチャネルがある。これらのチャネルは、それらが位置する所で、メンブランを通るカルシウム流入を制御し、電圧変化により、またはリガンドにより、変調され得る。電圧に依存するＣａ２＋チャネル(VDCC)は、重要な種類のカルシウムチャネルであり、電気生理学的作用のある細胞、例えば神経細胞や筋肉繊維細胞に非常に多い。これらのチャネルは、異なる群の遺伝子によりコードされた５つの小単位からなり、α１(チャネル形成小単位)、α２、δ、β、γと呼ばれている。このコンプレックスは、N-グリコシル化およびAMP-依存タンパク質キナーゼホスホリル化のためのいくつかの箇所を備えている。カルシウムが細胞形質に入ると、異なった変調タンパク質を結合して様々な段階系列を引き起こし、それらの段階が、異なった生理学的変化につながる。カルシウム情報伝達経路には、いくつかの非常に重要な機能、例えば神経インパルス伝達、筋肉収縮、ホルモン分泌および血管の狭窄／弛緩がある。
【０００４】
しかし、カルシウムのレベルが制御されない場合、種々の好ましくない影響、例えば、神経細胞興奮毒性(neuronal excitotoxicity)および他の細胞死形態を引き起こすことがある(カルシウムに関連する細胞死のメカニズム(Mechanisms of calcium-related cell death)、Orrenius et al., Adv Neurol. 1996; 71:137-49)。興奮毒性は、神経伝達物質の過剰放出であり、CNSの細胞を損傷し(中枢神経細胞間の刺激性興奮毒性細胞破壊薬(Inciting excitotoxic cytocide among central neutons)、Olney J.W., Adv Exp Med Biol. 1986; 203:631-45)、グルタメートに起因することが多い。グルタメートの過剰シナプス放出は、Ｃａ２＋ホメオスタシスの制御不能を引き起こすことがある。グルタメートは、シナプス後イオノトロピー性レセプタ、例えばNMDAまたはAMPAを活性化させ、これが関連するイオンチャネルを開き、Ｃａ２＋および他のイオンを流入させる。Ｃａ２＋が興奮毒性を仲介する正確なメカニズムは完全には解明されていないが、シナプスにおけるＣａ２＋流入の重要な地点から下流にある特別な情報伝達カスケードの活性化に続いて起こると仮定する研究者がいる（興奮毒性におけるカルシウムに依存する神経変性の分子メカニズム(Molecular mechanism of calcium-dependent neurodegeneration in excitotoxicity)、Arundine MおよびTymianski M., Cell Calcium; 2003; 34(4-5):325-327）。
【０００５】
興奮毒性が、特定の神経病理学的事象、例えば、発作および虚血における神経細胞死、ならびに神経変性疾患（例えばハンチントン病(HD)、パーキンソン病(PD)またはアルツハイマー病(AD)）において、ある役割を果たすことがあるという多くの証拠がある(神経変性疾患における興奮毒性の役割：治療のための示唆（The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implications for therapy）、Doble A., Pharmacol. Ther. 1999;81(3):163-221、アルツハイマー病におけるグルタメートが仲介する興奮毒性および神経変性(Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration)、Hynd MR, Scott HL., Dodd PR., Neurochem. Int. 2004; 45(5):583-95) 。VDCCの数および構造における変化は、加齢過程中に脳の中で起こり、これらの変化は、細胞のいくつかの発達機能と密接に関連している。従って、VDCCは、年齢に伴うCNS細胞の興奮毒性に対する脆弱性の増加に関与している可能性がある(海馬培養で年齢と共に減少したG-タンパク質が仲介するカルシウムチャネルタイプにおける制御およびシフト(Decreased G-Protein-Mediated Regulation and Shift in Calcium Channel Types with Age in Hippocampal Caltures)、Landfield et al., J. Neurosci., 1999; 19(19):8674-8684)。
【０００６】
さらに、脳におけるアミロイド-β-タンパク質(Ａβ)の蓄積は、アルツハイマー病の病理学における特徴的な事象である。アミロイドタンパク質前駆物質(APP)の処理により、それらの鎖中に様々な数のアミノ酸とのＡβペプチドが生成する。これらのペプチドは、人の中枢神経細胞におけるカルシウムホメオスタシスを混乱させるので、培養中の細胞に対して毒性であることが分かっており（βアミロイドペプチドは、カルシウムホメオスタシスを不安定にし、人の中枢神経細胞が興奮毒性の攻撃を受け易くなり(β-Amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulnerable to excitotoxicity)、Mattson MPら, J Neuroaci. 1992; 12(2):376-89）、この過程は、部分的に、特定VDCCが開くことにより、仲介されるのであろう（アミロイドベータタンパク質は、Ｌタイプ電圧感受性Ｃａ２＋チャネルを通るＣａ２＋流入を強化する：フリーラジカルの可能な関与(Amyloid beta protein potentiates Ca2+ influx through L-type voltage-sensitive Ca2+ channels: a possible involvement of free radicals)、Ueda Kら, J Neurochem. 1997; 68(1):265-71）。ADにおけるもう一つの生理学的変化は、アミロイド蓄積の周りにおけるアセチルコリンエステラーゼ(AchE)活性の増加であり、これが、脳におけるコリン作用および非コリン作用神経細胞の両方の効率低下につながる。特定のVDCCを通るカルシウムの流入は、これらのＣａ２＋チャネルのブロッカーとして作用する薬物、例えばニフエジピンが、培養細胞におけるAChE発現の低下を引き起こすことにより、AChE発現に対してある効果を有すると考えられる（アルツハイマー病のアミロイドベータタンパク質は、胎児性癌P19細胞における細胞内カルシウムを増加することにより、アセチルコリンエステラーゼ発現が増加する（The amyloid beta-protein of Alzheimer's disease increases acetylcholineaterase expression by increasing intracellular calcium in embryonal carcinoma P19 cells）、Sberna G.ら, J Neurochem. 1997; 69(3):1177-84）。
【０００７】
神経細胞中のＣａ２＋のレベルにおける障害を、他の病気および障害、とりわけ、認知性および神経変性性の病気ならびに障害と関連させた他の文献もある。例えば、国際公開WO2005/097779の場合であり、細胞におけるＣａ２＋濃度の制御が病気、例えば発作、不安（例えばパニック障害、強迫障害、外傷後ストレス症候群）、てんかん、頭部外傷、偏頭痛、慢性痛（例えば癌痛、変形性関節症に関連する炎症性痛症状、慢性関節リウマチおよび線維筋痛症）、ニューロパシー痛（例えば糖尿病性末梢ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、癌痛およびAIDS関連ニューロパシー）および、急性痛（例えば侵害痛(nocicceptive pain)および術後痛、精神分裂病、鬱病、精神病、薬物およびアルコール嗜癖、および神経変性障害（例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパシー、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)）に関連している。
【０００８】
従って、Ｃａ２＋が、重要な一連の人の病気および障害、とりわけ認知症および神経変性疾患に直接的な関係を有することを考慮し、神経細胞中のＣａ２＋のレベルを制御し、そのような病気および障害を処置する有効な薬剤を得るために、効果的なVDCCブロッカーを見出すことが求められている。
【発明の概要】
【０００９】
VDCCブロッキング活性を有する化合物の新規な群が発見された。第一の態様において、本発明は、式（I）で表される化合物、前記化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体およびそれらの薬学的に許容され得る溶媒和化合物ならびに塩に関する：
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒａ、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａ（ここで、ｍは１または２から選択された整数であり、Ｒａは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、もしくは置換または未置換のヘテロシクリルから選択される。）から選択されるものであり、
Ｒ３およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシ、もしくはハロゲンから選択されるものであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシ、もしくはハロゲンから選択されるものであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｒ２およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、置換または未置換のアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、もしくは−ＮＨ−から選択される１〜２０単位の直線配列からなるリンカーであり、
ｎ＝１〜１０であるが、
但し、
Ｌにおいて、２個の−ＮＨ−単位が隣接することはなく、
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−基からなる場合、ｎは５〜１０である。）。
【００１０】
これらの化合物は、それらのVDCCブロッキング活性により、一連の人の病気および症状、とりわけ認知性もしくは神経変性性の病気または症状の処置に有用であり、従って、別の態様において、本発明は、上記に規定する式（I）の化合物の、認知性もしくは神経変性性の病気または症状の処置に使用する薬剤の製造における使用に関する。
【００１１】
本発明の範囲内において、用語「認知性もしくは神経変性性の病気または症状」とは、発作、虚血、不安、てんかん、頭部外傷、慢性痛、ニューロパシー痛および急性痛、精神分裂病、鬱病、精神病、薬物およびアルコール嗜癖、ならびに神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパシー、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)を包含すると解釈すべきであるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
本発明の第三の態様においては、少なくとも一種の上記に規定する式（I）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物、および薬学的に許容され得るキャリヤー、アジュバントまたはビヒクルを含んでなる薬学的組成物である。
【００１３】
本発明の式(I)の化合物は、生物学的検定でVDCCをブロックするための反応物としても使用できる。従って、本発明の別の態様においては、式（I）の化合物の、生物学的検定用反応物として、好ましくはVDCCをブロックするための反応物としての使用に関する。
【００１４】
本発明のもう一つの態様においては、Ｃａ２＋ホメオスタシスの変化が関与する病気もしくは症状を処置または予防する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療的に有効な量の、少なくとも一種の上記に規定する式（I）の化合物、またはそれらの薬学的組成物を投与することを含んでなる、方法である。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
式（I）の化合物の上記定義において、下記の用語は、そこに記載する意味を有する。
【００１６】
用語「アルケニル」とは、２〜約２０個の炭素原子を有し、少なくとも一個の二重結合を含む、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素基、例えば、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル等を意味する。用語「置換されたアルケニル」とは、一個以上の置換基で置換されたアルケニルを意味する。用語「アルケニル」は、直鎖状、分岐鎖状、環状、未置換の、置換された、および／または異原子を含むアルケニルを包含する。
【００１７】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａの、Ｒａが上記で定義したアルキル基である基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等を意味する。
【００１８】
「アルキル」とは、炭素および水素原子からなり、飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により付加している直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル等を意味する。アルキル基は、所望により一個以上の置換基により置換されていてよい。
【００１９】
「アラルキル」とは、アリール置換基を含むアルキル基を意味し、その際、「アルキル」および「アリール」は上記で規定した通りである。一般的に、アラルキル基は、６〜２４個の炭素原子を含み、好ましいアラルキルおよびアルカリール基は、６〜１６個の炭素原子を含み、特に好ましくは、６〜１２個の炭素原子を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル、2-フェニル-エチル、3-フェニル-プロピル、4-フェニル-ブチル、5-フェニル-ペンチル、4-フェニルシクロヘキシル、4-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシルメチル、4-ベンジルシクロヘキシルメチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルカリール基としては、例えば、p-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、p-シクロへキシルフェニル、2,7-ジメチルナフチル、7-シクロオクチルナフチル、3-エチル-シクロペンタ-1,4-ジエニル等、好ましくはベンジルおよびフェネチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
「アリール」とは、一般的に５〜３０個の炭素原子を含み、単一の芳香族環または複数の一つに縮合した芳香族環を含み、直接結合した、または（異なった芳香族環が共通の基、例えばメチレンまたはエチレン部分に結合するように）間接的に結合した、芳香族置換基を意味する。好ましいアリール基は、５〜２４個の炭素原子を含み、特に好ましいアリール基としては、５〜１４個の炭素原子を含む。代表的なアリール基は、１個の芳香族環または２個の縮合した、もしくは結合した芳香族環を含み、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノン、インデニル、フェナントリルまたはアントラシル等である。「置換されたアリール」とは、一個以上の置換基で置換されたアリール部分を意味する。他に指示が無い場合、用語「アリール」は、置換されていない、置換された、および／または異原子を含む芳香族置換基を包含する。
【００２１】
用語「アリーレン」とは、上記に規定するアリールまたは置換されたアリールから誘導されるジラジカルを意味し、代表的には、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、1,2-ナフチレン等である。
【００２２】
用語「アリールオキシ」とは、アリール基−Ｏ−を表し、アリール基は上記に規定されるアリール基、所望により上記に規定される置換されたアリール基を包含する。
【００２３】
「シクロアルキル」とは、飽和した、または部分的に飽和した、炭素と水素原子のみからなる、安定した３〜１０員の単環または二環式基を意味する。明細書中に他に指示が無い限り、用語「シクロアルキル」とは、所望により一個以上の置換基により置換されたシクロアルキル基を包含することを意味する。
【００２４】
「シクロアルキレン」は、上記に規定されるシクロアルキルから誘導される、所望により置換されたジラジカルを意味する。
【００２５】
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」および「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を意味する。
【００２６】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、炭素原子、および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜５個の異原子からなる、安定した３〜１５員環、好ましくは一個以上の異原子を含む４〜８員環、より好ましくは一個以上の異原子を含む５または６員環を意味する。本発明の目的には、複素環は、単環、二環または三環系でよく、縮合環系を包含することができ、複素環式基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により酸化されていてよく、窒素原子は、所望により４級化されていてよく、複素環式基は、部分的または完全に飽和しているか、または芳香族であってよい。そのような複素環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
用語「ヘテロシクリレン」は、上記に規定されるヘテロシクリルから誘導されるジラジカルを意味し、所望により一個以上の置換基により置換されていてよい。
【００２８】
本発明の化合物における置換された基は、本明細書では、一つ以上の可能な位置で、一個以上の好適な基により置換されていてよい特定の部分を意味し、それらの好適な基は、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのようなハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アルカノイル、例えばアシル等のＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、カルボキサミド、１〜約１２個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する基を包含するアルキル基、一個以上の不飽和結合および２〜約１２個の炭素原子または２〜約６個の炭素原子を有する基を包含するアルケニルおよびアルキニル基、一個以上の酸素結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基、アリールオキシ、例えばフェノキシ、一個以上のチオエーテル結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を包含するアルキルチオ基、一個以上のスルフィニル結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を包含するアルキルスルフィニル基、一個以上のスルホニル結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を包含するアルキルスルホニル、アミノアルキル基、例えば一個以上のＮ原子および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する基、６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、とりわけフェニルまたはナフチル、およびアラルキル、例えばベンジルである。他に指示が無い限り、所望により置換された基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有することができ、各置換基は互いに独立している。
【００２９】
上記の式（I）において、Ｒ３およびＲ８は、好ましくは同一の、または異なったＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ３およびＲ８の両方がメチルである。
【００３０】
好ましい実施態様では、リンカーＬは、基−（ＣＨ２）５〜１０−からなる。
【００３１】
別の好ましい実施態様では、リンカーＬは、置換または未置換のアリーレン単位に続くエーテル単位（−Ｏ−）を含んでなる。好ましくは、アリーレン単位は、置換または未置換のベンジレン単位である。
【００３２】
好ましい群の化合物は、リンカーＬが式（II）：
【化２】
（式中、Ｒ１３は水素またはハロゲンであり、ｒが１、２および３から選択される整数であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して１、２、３、４および５から選択される整数である。）を有する。
【００３３】
式（I）の、Ｒ５およびＲ６は共に水素である化合物も好ましい。
【００３４】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１１およびＲ１２が共に水素である。
【００３５】
もう一つの好ましい化合物の群は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ９の少なくとも一つがハロゲン、好ましくはＢｒである化合物である。
【００３６】
別の好ましい化合物の群は、Ｒ１がＲ１０に等しく、Ｒ２がＲ９に等しく、Ｒ３がＲ８に等しく、Ｒ４がＲ７に等しく、Ｒ５がＲ６に等しい化合物である。
【００３７】
好ましくは、リンカーＬは、対称的であり、化合物が対称面を有する。
【００３８】
好ましい実施態様では、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００３９】
下記の化合物が、本発明の好ましい式（I）の化合物である。
【化３−１】
【化３−２】
【００４０】
他に指示が無い限り、本発明の化合物は、一個以上の同位体濃度が高い原子が存在することだけが異なっている化合物を包含するものとする。例えば、水素をジュウテリウムまたはトリチウムで置き換えた、または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃ濃度が高い炭素もしくは１５Ｎ濃度が高い窒素で置き換えた以外は、本構造を有する化合物も、本発明の範囲内に入る。
【００４１】
用語「薬学的に許容され得る塩または溶媒和化合物」とは、患者に投与した時に、(直接的または関節的に)本明細書で記載する化合物を与えることができる、全ての薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和化合物、または他の全ての化合物を意味する。しかし、無論、薬学的に許容されない塩も、薬学的に許容され得る塩の調製に有用である場合もあるので、これらの塩も本発明の範囲内に入る。塩および誘導体の調製は、この分野で公知の方法により行うことができる。
【００４２】
例えば、本明細書で提供する化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成される。一般的に、そのような塩は、例えばこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶剤中もしくは両者の混合物中で反応させることにより調製される。一般的に、非水性媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。酸付加塩の例としては、鉱酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）および有機酸付加塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩）がある。アルカリ付加塩の例としては、無機塩（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウム塩）および有機アルカリ塩（例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミンおよび塩基性アミノ酸塩）がある。
【００４３】
特に好ましい誘導体は、本発明の化合物を患者に投与した時に、（例えば経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されるようにすることにより）そのような化合物の生物学的利用能を増加するか、または親化合物を、親化学種よりもより強力に生物学的区画（例えば脳またはリンパ系）に送達する物質である。
【００４４】
本発明の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和化合物（例えば水和物）としての結晶形態であってよく、どちらの形態も本発明の範囲内に入る。溶媒和の方法は、この分野で一般的に公知である。好適な溶媒和化合物は、薬学的に許容され得る溶媒和化合物である。特別な実施態様では、溶媒和化合物は水和物である。
【００４５】
式（I）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和化合物は、好ましくは薬学的に許容され得るか、または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容され得る形態とは、とりわけ、薬学的に許容され得るレベルの純度を有し、通常の薬学的添加剤、例えば希釈剤およびキャリヤー、を排除し、通常の投与量レベルで毒性と考えられる材料を含まない。薬物物質に対する純度レベルは、好ましくは５０％を超え、より好ましくは７０％を超え、最も好ましくは９０％を超える。好ましい実施態様においては、このレベルは、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグが９５％を超える。
【００４６】
上記の式（I）により表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じた鏡像異性体または多重結合の存在に応じた異性体（例えばＺ、Ｅ）を包含することができる。単一異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に入る。
【００４７】
別の態様において、本発明は、薬剤として使用する、上記の式（I）の化合物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、上記の式（I）の化合物の、認知性もしくは神経変性性の病気、障害または症状の処置に使用する薬剤の製造における使用である。
【００４９】
本発明の範囲内において、用語「認知性または神経変性性の病気または症状」とは、発作、虚血、不安、てんかん、頭部外傷、偏頭痛、慢性痛、ニューロパシー痛および急性痛、精神分裂病、鬱病、精神病、薬物およびアルコール嗜癖、および神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパシー、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)を包含すると解釈すべきであるが、これらに限定されるものではない。不安は、パニック障害、強迫障害および外傷後ストレス症候群を包含するが、これらに限定されるものではなく、慢性痛は、癌痛、変形性関節症に関連する炎症性痛症状、慢性関節リウマチおよび線維筋痛症、ニューロパシー痛は、糖尿病性末梢ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、癌痛およびAIDS関連ニューロパシーを包含するが、これらに限定されるものではなく、急性痛は、侵害痛および術後痛を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
より好ましくは、認知性もしくは神経変性性の病気、障害または症状は、アルツハイマー病である。別の実施態様においては、この病気または症状はてんかんである。
【００５１】
別の態様により、本発明は、少なくとも一種の、上記式（I）の化合物またはそれらの、薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物および薬学的に許容され得るキャリヤー、アジュバントまたはビヒクルを含んでなる薬学的組成物に関する。
【００５２】
薬学的組成物の例としては、経口、局所または非経口投与するための全ての固体（錠剤、ピル、カプセル、顆粒等）または液体（溶液、懸濁液またはエマルション）組成物がある。
【００５３】
好ましい実施態様においては、薬学的組成物は経口形態にある。経口投与するための好適な投与形態は、錠剤およびカプセルであり、この分野で公知の通常の添加剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン、充填材、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤形成用潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸エステルナトリウムまたはミクロクリスタリンセルロース、または薬学的に許容され得る濡れ剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる。
【００５４】
固体経口組成物は、混合、充填または錠剤形成の従来方法により製造することができる。活性試剤を、大量の充填材を使用するこれらの組成物全体にわたって配分するために、反復混合操作を行うことができる。そのような操作は、この分野では一般的である。錠剤は、例えば湿式または乾式造粒により製造し、所望により通常の製薬作業で良く知られている方法により、特に腸溶コーティングで被覆することができる。
【００５５】
この薬学的組成物は、例えば適切な単位投与量形態の無菌溶液、懸濁液または凍結乾燥製品として、非経口投与にも適用できる。適切な添加剤、例えば増量(bulking)剤、緩衝剤または界面活性剤を使用することができる。
【００５６】
上記の処方物は、標準的な方法、例えばスペインおよび米国薬局方および類似の参考書に記載されている方法、により調製する。
【００５７】
本発明の化合物または組成物の投与は、いずれかの好適な方法、例えば静脈内注入、経口製剤、および腹腔内および静脈内投与により行うことができる。経口投与は、患者および処置すべき多くの病気の慢性的性格に好都合であるので、好ましい。
【００５８】
一般的に、本発明の化合物の有効投与量は、選択する化合物の相対的な効能、処置している障害の重度および患者の体重によって異なる。しかし、活性化合物は、典型的には１日１回以上、例えば毎日１、２、３または４回、毎日の典型的な総投与量は０．１〜１０００mg/kg/日である。
【００５９】
本発明の化合物および組成物は、他の薬物と併用し、組合せた治療を行うことができる。他の薬物は、同じ組成物の一部を構成するか、または別の組成物として、同時にまたは異なった時点で投与することができる。
【００６０】
式（I）の化合物がVDCCに対して抑制効果を示すことを考慮し、これらの化合物を、生物学的検定用の反応物、特にVDCCをブロックするための反応物として使用することができる。従って、本発明の別の態様は、式（I）の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和化合物の、生物学的検定用の反応物、好ましくはVDCCをブロックするための反応物としての使用である。
【００６１】
本発明のもう一つの態様においては、Ｃａ２＋ホメオスタシスの変化が関与する病気、障害もしくは症状を処置または予防する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療的に有効な量の、上記に規定する式（I）の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和化合物、あるいは薬学的組成物を投与することを含んでなる、方法である。
【００６２】
本発明の式（I）の最終的な化合物は、Padwa, Aら, Synthesis, 1994, 9, 993-1004により以前に開示されている方法論を使用し、適切に置換された安息香酸中間体を対応するアルキル系またはアリール系アミンにカップリングさせることからなる、集中的な経路により得ることができる。安息香酸中間体は、文献に広く報告されている標準的な合成手順に従って得た。アルキル系ジアミンはSigma-Aldrichから市販されているのに対し、アリール系アミンは、類似の報告されている文献手順（Schoenfeld, R. C.; Conova, S.; Rittschof, D. およびGanem, B. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 823-825）に従って得た。
【００６３】
下記の例により本発明をさらに説明するが、これらの例は、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００６４】
化合物の調製
本発明の式（I）の化合物は、上記で詳細に説明した一般的な製造方法に従って調製した。具体的には、本発明で化合物１〜２２と呼ぶ、構造を表１に示す２２種類の化合物を合成した。
【００６５】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
例１〜４
化合物１、２、３、４の調製
化合物１〜４は、下記の一般的な方法により調製した。
THF中の2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾールをＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その後、対応するジアミンの無水THF溶液(対応するジアミンがTHF中に不溶である場合、DMFも加えた)、およびTEA(2 eq、ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として使用した場合のみ)を加え、反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させて得た残留物を、以下にそれぞれの場合に示すように、シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１〜４を得た。
【化４】
【００６６】
この一般的な手順に必要な中間体は、下記のように調製することができる。
【００６７】
中間体2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸の合成
2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸(5.0 g、29.3 mmol)をＭｅＯＨ(150 mL)およびＨ２ＳＯ４(2 mL)に入れた混合物を４８時間還流させた。溶剤を減圧下で蒸発させた後、DCM(100 mL)を加え、この溶液を水(100 mL)、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、続いて除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル誘導体4.8 g(89％)を白色固体として得た。
【００６８】
この化合物(4.8 g、26.2 mmol)の無水THF(24 mL)溶液を、０℃で、DIPEA(5.76 mL、32.9 mmol)で、続いて塩化メトキシメチル(2.47 mL、32.9 mmol)で１０分間処理した。反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。ジエチルエーテル(200 mL)を加え、得られた溶液を水(2×100 mL)、0.1 M ＨＣｌ溶液(2×100 mL)で洗浄し、続いて除湿(Ｎａ２ＳＯ４)して得た残留物をカラムクロマトグラフィー(使用した溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル10：1〜5：1)により精製し、2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸メチルエステル5.9 g(88％)を得た。
【００６９】
この化合物(4.4 g、19.6 mmol)を、水酸化リチウム一水和物(4.1 g、97.9 mmol)で、水／THF=1：3(150 mL)中で３日間処理することにより、加水分解した。THFを蒸発させ、水相を氷浴中で冷却し、0.1 M ＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に中和し、DCM(4×50 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、除湿し(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を蒸発させ、2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸3.5 g(85％)を白色固体として得た。
【００７０】
アリール系ジアミン中間体の合成
3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩の合成
チラミン(4-(2-アミノエチル)-フェノール)(2.0 g、14.6 mmol)の無水DCM(30 mL)溶液に、TEA(4.06 mL、29.2 mmol)を室温で加えた。BOC無水物(1.9 g、8.76 mmol)を０℃で徐々に加え、得られた混合物を室温で２日間攪拌した。DCM(50 mL)を加え、有機相を0.1 M ＨＣｌ(50 mL)、水(3×100 mL)、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、続いて除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を減圧下で蒸発させ、[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.15 g(61％)を得た。
【００７１】
上記のtert-ブチルエステル誘導体(15.6 g、66.0 mmol)、N-(3-ブロモプロピル)-フタルイミド(12.7 g、66.0 mmol)、Ｋ２ＣＯ３(22.8 g、132 mmol)およびＫＩ(3.29 g、19.8 mmol)をアセトニトリルに入れた混合物を２４時間還流させた。溶剤を蒸発乾固させ、水(300 mL)を加え、得られた混合物をDCM(2×300 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を除去した。得られた生成物をアセトニトリル中で粉末化し、濾過して(2-{4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロポキシ]-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル20.2 g(72％)を得た。
【００７２】
上記の化合物(20.2 g、48 mmol)と、ＭｅＯＨ(400)中ヒドラジン一水和物(6.8 mL、140 mmol)の混合物を４時間還流させた。溶剤を蒸発させた後、得られた白色固体をDCM中に分散させ、その混合物を氷浴中で冷却した。白色沈殿物を濾過することにより、3-[4-(2-アミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル11.53 g(86％)が得られた。
【００７３】
この化合物(1.9 g、7.0 mmol)を、THF(75 mL)中、室温で、２４時間、TFA(25 mL)で処理することにより、3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン2.80 g(93％)を二酢酸塩として得た。
【００７４】
3-[4-(2-アミノエチル)-2,6-ジブロモ-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩の合成
この物質は、上記と同じ方法を使用し、4-(2,6-ジブロモ-2-アミノエチル)-フェノールから合成した。4-(2,6-ジブロモ-2-アミノエチル)-フェノールは、4-(2-アミノエチル)-フェノールの臭素化により得た。4-(2-アミノエチル)-フェノール(2 g、14.6 mmol)のＣＨＣｌ３(80 mL)溶液を、ピリジン(21 mL)中のピリジニウムトリブロミド(9.3 g、29.19 mmol)で２４時間処理し、溶剤を蒸発乾固させた。得られた褐色固体を水中に分散させ、氷浴中で冷却した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、4-(2,6-ジブロモ-2-アミノエチル)-フェノール4.14 g(98%)を得た。構造解析データは、文献(Scheuer, P.J.およびHamann, M.T., J. Org. Chem. 1993, 58, 6565-6569中のデータに従う。
【００７５】
例１
化合物１の調製
試薬：無水THF(5 mL)中の2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸(150 mg、0.71 mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(120 mg、0.74 mmol)、THF(5 mL)中の1,5-ジアミノペンタン(50μl、0.42 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(20：1)使用。
収量：28 mg(16％)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.10, d, 2H, J=8.6 Hz)、(7.71, brs, 2H, NH)、(6.60, d, 2H, J=2.3Hz)、(6.64, dd, 2H, J=2.3Hz, J=8.6Hz)、(5.24, s, 4H)、(3.79, s, 6H)、(3.46, s, 6H)、(3.43, m, 4H)、(1.64, m, 4H)、(1.47, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.1、163.1、156.5、133.7、115.3、107.0、101.3、95.2、56.8、55.6、39.6、29.5、24.6。
ESI-MS[M+H]+491.01。
【００７６】
例２
化合物２の調製
試薬：2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸(3.4 g、15.8 mmol)、無水THF(20 mL)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.7 g、16.6 mmol)、THF/DMF(12 mL、1：1)中の3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩(2.7 g、16.6 mmol)およびTEA(4.6 mL、5.17 mmol)。
精製：必要としなかった。
収量：4.6 g(84%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.14, t, 2H, J=5.4Hz)、(8.00, t, 2H, J=5.4Hz)、(7.79, d, 1H, J=8.8Hz)、(7.73, d, 1H, J=8.8Hz)、(7.17, d, 2H, J=8.0Hz)、(6.88, d, 2H, J=8.0Hz)、(6.69, t, 2H, J=5.2Hz)、(6.65, s, 2H)、(5.29, s, 2H)、(5.25, s, 2H)、(4.01, d, 2H, J=5.6Hz)、(3.77, s, 6H)、(3.50-3.46, m, 4H)、(3.35, s, 3H)、(3.30, s, 3H)、(2.76, t, 2H, J=6.8Hz)、(1.94, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 164.56、164.2、162.2、162.1、157.08、155.9、155.8、132.2、131.9、131.3、129.5、116.6、115.9、114.4、106.9、106.8、101.3、101.2、94.6、94.4、65.5、56.0、55.4、40.6、36.2、34.1、30.6、28.9。ESI-MS[M]＋582.9。
【００７７】
例３
化合物３の調製
試薬：無水THF(10 mL)中の2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸(500 mg、2.3 mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(400 mg、2.5 mmol)、THF(4 mL)中の1,6-ジアミノヘキサン(164 mg、1.41 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(100：1)使用。
収量：426 mg(72%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.12, d, 2H, J=9.0Hz)、(7.69, brs, 2H, NH)、(6.65, d, 2H, J=2.3Hz)、(6.61, dd, 2H, J=9.0Hz)、(5.27, s, 4H)、(3.80, s, 6H)、(3.49, s, 6H)、(3.42, m, 4H)、(1.68-1.58, m, 4H)、(1.44-1.41, m, 4H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.1、163.1、156.5、133.7、115.6、107.2、101.5、95.4、56.8、55.6、39.7、29.8、26.9。
ESI-MS[M]+505.05。
【００７８】
例４
化合物４の調製
試薬：2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸(500 mg、2.3 mmol)、無水THF(10 mL)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(400 mg、2.5 mmol)、THF／DMF(11 mL、10：1)中の3-[4-(2-アミノエチル)-2,6-ジブロモ-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩(817 mg、1.4 mmol)およびTEA(0.7 mL、5.17 mmol)。
精製：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン(4：1)。
収量：547 mg(63%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.15, d, 1H, J=6.3Hz)、(8.14, brs, 1H)、(8.13, d, 1H, J=6.3Hz)、(7.73, brs, 1H)、(7.40, s, 2H)、(6.69, d, 1H, J=2.4Hz)、(6.66, d, 1H, J=2.4Hz)、(6.64-6.60, m, 2H)、(5.17, s, 2H)、(5.16, s, 2H)、(4.12-4.07, m, 2H)、(3.81, s, 6H)、(3.78, q, 2H, J=6.2Hz)、(3.67, q, 2H, J=5.8Hz)、(3.38, s, 3H)、(3.35, s, 3H)、(2.84, t, 2H, J=6.8Hz)、(2.15, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 171.1、165.1、165.0、163.3、163.0、156.7、156.5、151.5、138.5、133.6、133.0、118.2、115.3、114.8、107.1、107.0、101.4、95.2、95.0、60.3、56.5、56.3、55.5、55.5、40.5、37.5、34.6、29.9、14.2。
ESI-MS[M]+740.9。
【００７９】
化合物５〜７は、化合物１から出発して、下記の手順により調製した。
DCM(5 mL)中の化合物1(176 mg、0.4 mmol)を、ピリジン(2 mL)中のピリジニウムトリブロミド溶液に0℃で滴下しながら加え、次いでその反応混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた反応混合物をDCM(50 mL)で希釈し、水(50 mL)、3 M ＨＣｌ溶液(50 mL)および飽和ＮａＣｌ溶液(50 mL)で洗浄した。有機抽出液を除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を減圧下で蒸発させ、白色固体を得たが、この固体は、フラッシュ-カラムクロマトグラフィー(溶離剤DCM：ＭｅＯＨ、200：1)により精製した後、化合物５〜７の混合物を含む残留物を与えた。化合物５、６および７を、調製用HPLCにより効果的に分離し、それぞれ13 mg(7％)、23 mg(10％)および2 mg(0.7％)を得た。
【化５】
【００８０】
例５
化合物５
1H-NMR (アセトン-d6、400 MHz、δppm) (8.12, brs, 2H, NH)、(7.94, s, 2H)、(6.54, s, 2H)、(3.91, s, 6H)、(3.41, m, 4H)、(1.69-1.66, m, 4H)、(1.49-1.47, m, 2H)、
13C-NMR (アセトン- d6、100 MHz、δppm) 169.2、160.0、130.6、108.7、101.2、99.9、56.1、39.3、29.9、24.2。
ESI-MS[M]+561。
【００８１】
例６
化合物６
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (7.59, s, 1H)、(7.50, s, 1H)、(6.54, s, 2H)、(6.20, brs, 2H, NH)、(3.91, s, 3H)、(3.88, s, 3H)、(3.44, m, 4H)、(1.69-1.66, m, 4H)、(1.49-1.47, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 169.0、168.2、162.9、160.1、159.2、158.5、129.4、128.4、112.6、108.7、108.2、106.1、101.4、100.6、60.7、56.4、39.8、39.4、29.1、28.9、24.1。
ESI-MS[M]+640。
【００８２】
例７
化合物７
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (7.49, s, 2H)、(6.27, brs, 2H, NH)、(3.85, s, 6H)、(3.40, m, 4H)、(1.69-1.66, m, 4H)、(1.49-1.47, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 168.23、1590.30、158.7、128、112.6、101.85、106.2、60.7、39.7、29.0、24.0。
ESI-MS[M]+719。
【００８３】
例８〜１１
化合物８、９、１０、１１の調製
化合物８、９、１０および１１は、化合物２から出発し、下記の一般的なスキームに従って合成した。
【化６】
【００８４】
ＭｅＯＨ(35 mL)中の化合物2の白色懸濁液に、p-ＴｓＯＨｘＨ２Ｏ(226 mg)を加え、この懸濁液を室温で２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、水(25 mL)を加え、白色沈殿物を濾過し、水で数回すすぎ、0.99 g(84％)の脱保護された化合物２を白色固体として得た。この化合物をDMF中のＫ２ＣＯ３で処理し、得られた混合物を４５分間攪拌した。次いで、対応するアルキル化剤を加え、反応混合物を室温で１日間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水(100 mL)を加え、得られた混合物をDCM(2×50 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液(100 mL)で洗浄し、除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、以下にそれぞれの場合に詳細に説明するように、さらに精製した。
【００８５】
例８
化合物８の調製
試薬：脱保護された化合物２(100 mg、0.2 mmol)、炭酸カリウム(110 mg、0.8 mmol)、無水DMF(3 mL)およびブロモ酢酸エチル(0.07 mL、 0.6 mmol)。
精製：必要としなかった。
収量：130 mg(93%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.51(t, 1H, J=5.4Hz)、8.38(t, 1H, J=5.5Hz)、8.22(1H, s)、8.20(1H, s)、7.15(d, 2H, J=8.6Hz)、6.82(d, 2H, J=8.6Hz)、6.63(dd, 2H, J=2.2Hz、J=8.8Hz)、6.32(dd, 1H, J=2.3Hz、J=3.6Hz)、4.61(s, 2H)、4.60(s, 2H)、4.28(q, 2H, J=7.2Hz)、4.24(q, 2H, J=7.2Hz)、4.05(t, 2H, J=6.3Hz)、3.84(s, 3H)、3.83(s, 3H)、3.68(m, 4H)、2.90(m, 2H)、2.15(m, 2H, J=6.5Hz)、1.30(q, 2H, J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 168.1、168.0、689.2、165.0、164.8、163.3、163.2、157.8、156.9、156.9、134.4、134.4、131.8、129.9、115.5、115.5、114.6、106.3、99.7、66.0、65.8、62.1、62.0、55.8、41.7、37.2、35.1、29.5、14.4。
ESI-MS[M]+667。
【００８６】
例９
化合物９の調製
試薬：脱保護された化合物2(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(166 mg、1.2 mmol)、無水DMF(4 mL)およびヨードプロパン(0.09 mL、 0.9 mmol)。
精製：必要としなかった。
収量：165 mg(94%)、透明黄色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.19(d, 1H, J=6.2Hz)、8.17(d, 1H, J=6.2Hz)、8.04(t, 1H, J=5.3Hz)、7.93(t, 1H, J=5.4Hz)、7.13(d, 2H, J=8.5Hz)、6.83(d, 2H, J=8.5Hz)、6.59(t, 1H, J=2.5Hz)、6.57(t, 1H, J=2.5Hz)、6.44(d, 1H, J=2.3Hz)、6.41(d, 1H, J=2.3Hz)、4.03(t, 2H, J=6.1Hz)、3.99(t, 2H, J=6.5Hz)、3.92(t, 3H, J=6.6Hz)、3.83(s, 3H)、3.82(s, 3H)、3.69(dd, 2H, J=7.1Hz、J=12.9Hz)、3.64(dd, 2H, J=7.2Hz、J=13.2)、2.84(t, 3H, J=7.0Hz)、2.09(p, 2H, J=6.4Hz)、1.79(m, 2H)、1.63(m, 2H)、0.99(t, 3H, J=7.4Hz)、0.91(t, 3H, J=7.4Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.3、165.1、163.2、163.1、158.2、157.5、133.8、133.7、131.4、129.6、114.6、114.5、105.2、105.1、99.3、70.5、70.4、65.6、55.4、40.9、36.6、34.9、29.3、22.4、22.2、10.5、10.4。
ESI-MS[M]+579。
【００８７】
例１０
化合物１０の調製
試薬：脱保護された化合物2(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(165 mg、1.2 mmol)、無水DMF(4 mL)およびブロモエチルメチルエーテル(0.12 mL、 1.3 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(200：1)使用。
収量：116 mg(63%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.16(m, 4H)、7.14(d, 2H, J=8.0Hz)、6.83(d, 2H, J=8.1Hz)、6.61(d, 2H, J=8.8Hz)、6.44(m, 2H)、4.17(m, 1H)、4.13(m, 4H)、4.04(t, 2H, J=6.2Hz)、3.83(s, 6H)、3.69(m, 2H)、3.62(m, 4H)、3.36(s, 2H)、3.34(s, 2H)、2.85(t, 2H, J=7.3Hz)、2.09(t, 2H, J=9.8Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.2、165.0、163.0、158.0、157.9、157.4、1133.7、131.7、129.7、115.2、114.5、105.8、105.8、99.9、99.90、70.3、70.2、67.9、58.9、58.84、55.5、41.4、36.8、34.9、29.3。
ESI-MS[M]+611。
【００８８】
例１１
化合物１１の調製
試薬：脱保護された化合物2(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(103 mg、0.7 mmol)、無水DMF(4 mL)およびクロロアセトン(0.07 mL、 0.9 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(200：1)使用。
収量：98 mg(53%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.63(brs, 1H)、8.43(brs, 1H)、8.21(s, 1H)、8.19(s, 1H)、7.15(d, 2H, J=7.9Hz)、6.80(d, 2H, J=8.0Hz)、6.62(d, 2H, J=8.7Hz)、6.29(s, 1H)、6.27(s, 1H)、4.66(s, 2H)、4.63(s, 2H)、4.06(t, 2H, J=6.1Hz)、3.83(s, 3H)、3.82(s, 3H)、3.70(m, 4H)、2.92(t, 2H, J=7.2Hz)、2.19(m, 8H, J=6.9Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 201.2、200.9、164.8、164.6、163.0、157.5、156.7、156.6、134.2、131.6、129.7、115.3、114.4、106.0、105.9、99.6、72.9、72.9、65.9、55.5、41.4、37.0、34.7、29.0、26.0。
ESI-MS[M]+607。
【００８９】
例１２
化合物１２の調製
無水THF(4 mL)中の2,4-(ジメトキシ)-3-(メチル)安息香酸(392 mg、2.0 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(340 mg、2.1 mmol)をＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その後、DMF：THF(1：1、6 mL)中の1,5-ジアミノペンタン(122 mg、1.2 mmol)およびトリエチルアミン(242 mg、2.4 mmol)の溶液を加え、この反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２を得た。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン(1：4〜1：1)使用。
収量：102 mg(18%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (7.91, d, 2H, J=8.8Hz)、(7.84, brt, 2H, NH, J=5.2Hz)、(6.69, d, 2H, J=8.8Hz)、(3.84, s, 6H)、(3.70, s, 6H)、(3.45, q, 4H, J=5.2Hz)、(2.12, s, 6H)、(1.67, m, 4H)、(1.50, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.4、161.0、157.2、129.8、119.4、118.8、106.3、61.3、55.6、39.3、29.4、24.5、8.8。
ESI-MS[M]+458.7。
【００９０】
例１３
化合物１３の調製
化合物１３は、２連続工程で調製した。
工程１：中間体[5-(2,4,5-トリメトキシ-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
無水THF(4 mL)中の2,4,5-(トリメトキシ)安息香酸(414 mg、2.0 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(340 mg、2.1 mmol)を加え、混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩攪拌した。次いで、無水THF(3 mL)中の5-(アミノペンチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(405 mg、2.0 mmol)およびトリエチルアミン(202 mg、2.0 mmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で20時間攪拌した。溶剤を除去した後、得られた残留物をDCM中に入れ、続いて1N ＨＣｌ、10％Ｋ２ＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、蒸発させ、純粋な生成物550 mg(69％収率)を無色オイルとして得た。
【００９１】
工程２：化合物１３の調製
[5-(2,4,5-トリメトキシ-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(530 mg、1.3 mmol)を、TFA：DCM(1：1、20 mL)の混合物で、室温で２時間処理し、減圧下で蒸発させ、ＫＯＨ上、高真空下でさらに４時間乾燥させた。別のフラスコ中で、無水THF(3 mL)中の2,4-(ジメトキシ)-3-(メチル)安息香酸(284 mg、1.4 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(246 mg、1.5 mmol)を加え、混合物をＮ２雰囲気下、室温で６時間攪拌した。次いで、無水THF(4 mL)中の脱保護したアミンおよびトリエチルアミン(307 mg、3 mmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で４８時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物をDCM中に再溶解させ、1N ＨＣｌ、10％Ｋ２ＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／DCM(1：4〜1：1)を使用するシリカゲル上のフラッシュ-クロマトグラフィーにより、純粋な生成物252 mg(40％収率)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (7.84, d, 1H, J=8.8Hz)、(7.83, brt, 1H, NH, J=5.2Hz)、(7.79, brt, 2H, NH, J=5.6Hz)、(7.65, s, 1H)、(6.61, d, 2H, J=8.8Hz)、(7.65, s, 1H)、(3.84, s, 3H)、(3.83, s, 3H)、(3.80, s, 3H)、(3.76, s, 3H)、(3.62, s, 3H)、(3.39, m, 4H)、(2.04, s, 3H)、(1.59, m, 4H)、(1.42, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.2、164.8、160.8、157.0、152.2、151.8、143.0、129.5、119.2、118.5、113.8、113.0、106.1、96.4、61.1、56.4、56.0、55.8、55.4、39.2、39.1、29.2、29.1、24.3、8.6。
ESI-MS[M-CH3O]+444.8。
【００９２】
例１４〜１５
化合物１４、１５の調製
無水THF中の2,4-ジメトキシ安息香酸の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾールをＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で4時間攪拌した。その後、無水THF中の対応するジアミン(対応するジアミンがTHF中に不溶である場合には、DMFも加えた)の溶液、およびTEA(2 eq、ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩としてのみ使用した場合)を加え、この反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させ、化合物１４および１５を得た。
【化７】
【００９３】
例１４
化合物１４の調製
試薬：無水THF(10 mL)中の2,4-ジメトキシ安息香酸(1000 mg、5.5 mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(940.5 mg、5.8 mmol)、THF(10 mL)中の1,6-ジアミノヘキサン(383.5 mg、3.3 mmol)
収量：943 mg(67％)、黄色固体として。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.17, d, 2H, J=8.4Hz)、(7.75, brs, 2H, NH)、(6.58, dd, 2H, J=2.4、J=8.4Hz)、(6.46, dd, 2H, J=2.4Hz)、(3.92, s, 6H)、(3.84, s, 6H)、(3.46-3.41, m, 4H)、(1.64-1.69, m, 4H)、(1.46-1.42, m, 4H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.1、163.2、158.7.5、133.8、114.7、105.2、98.5、55.9、55.4、39.5、29.5、26.7。
ESI-MS[M+H]+445。
【００９４】
例１５
化合物１５の調製
試薬：無水THF(10 mL)中の2,4-ジメトキシ安息香酸(1000 mg、5.5 mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(940.5 mg、5.8 mmol)、3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩(1392.6 mg、3.3 mmol)[下記の合成参照]、THF(10 mL)中のTEA(1.22 g、12.1 mmol)およびDMF1.6 mL。
収量：1140 mg(67％)、黄色固体として。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.11-8.10, brs, 1H, NH)、(7.98-7.95, brs, 1H, NH)、(7.83-7.76, m, 2H)、(7.17, d, 2H, J=8.8Hz)、(6.89, d, 2H, J=8.8Hz)、(6.61-6.60, m, 4H)、(4.02-3.98, m, 2H)、(3.83, s, 3H)、(3.81, s, 3H)、(3.80, s, 6H)、(3.49-3.40, m, 4H)、(2.76-2.73, m, 2H)、(2.00-1.88, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 166.0、165.0、164.0、159.7、158.0、133.7、132.0、130.0、116.0、115.0、106.0、98.5、66.0、56.5、56.0、36.5、34.0、29.8。
ESI-MS[M+H]+523。
【００９５】
3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩の合成
チラミン(4-(2-アミノエチル)-フェノール)(2.0 g、14.6 mmol)の無水DCM(30 mL)溶液に、TEA(4.06 mL、29.2 mmol)を室温で加えた。BOC無水物(1.9 g、8.76 mmol)を０℃で徐々に加え、得られた混合物を室温で２日間攪拌した。DCM(50 mL)を加え、有機相を0.1 M ＨＣｌ(50 mL)、水(3×100 mL)、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、続いて除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を減圧下で蒸発させ、[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.15 g(61％)を得た。
【００９６】
上記のtert-ブチルエステル誘導体(15.6 g、66.0 mmol)、N-(3-ブロモプロピル)-フタルイミド(12.7 g、66.0 mmol)、Ｋ２ＣＯ３(22.8 g、132 mmol)およびＫＩ(3.29 g、19.8 mmol)をアセトニトリルに入れた混合物を２４時間還流させた。溶剤を蒸発乾固させ、水(300 mL)を加え、得られた混合物をDCM(2×300 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を除去した。得られた生成物をアセトニトリル中で粉末化し、濾過して(2-{4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロポキシ]-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル20.2 g(72％)を得た。
【００９７】
上記の化合物(20.2 g、48 mmol)と、ＭｅＯＨ(400)中ヒドラジン一水和物(6.8 mL、140 mmol)の混合物を４時間還流させた。溶剤を蒸発させた後、得られた白色固体をDCM中に分散させ、その混合物を氷浴中で冷却した。白色沈殿物を濾過することにより、3-[4-(2-アミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル11.53 g(86％)が得られた。
【００９８】
この化合物(1.9 g、7.0 mmol)を、THF(75 mL)中、室温で、２４時間、TFA(25 mL)で処理することにより、3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン2.80 g(93％)を二酢酸塩として得た。
【００９９】
例１６〜１９
化合物１６、１７、１８、１９の調製
化合物１６、１７、１８、１９は、化合物２から出発し、下記の一般的なスキームに従って合成した。
【化８】
【０１００】
ＭｅＯＨ(35 mL)中化合物2(1.38 g、2.37 mmol)の白色懸濁液に、p-ＴｓＯＨｘＨ２Ｏ(226 mg)を加え、この懸濁液を室温で２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、水(25 mL)を加え、白色沈殿物を濾過し、水で数回すすぎ、脱保護された化合物2誘導体0.99 g(84％)を白色固体として得た。この化合物をDMF中Ｋ２ＣＯ３で処理し、得られた混合物を45分間攪拌した。次いで、対応するアルキル化剤を加え、反応混合物を、化合物１７および１８の場合は室温で１日間、化合物１６および１９の場合は７０℃で３時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水(100 mL)を加え、得られた混合物をDCM(2×50 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液(100 mL)で洗浄し、除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、以下にそれぞれの場合に詳細に説明するように、さらに精製した。
【０１０１】
例１６
化合物１６の調製
試薬：脱保護された化合物2(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(165 mg、1.2 mmol)、無水DMF(4 mL)および1-ヨードメチルプロパン(0.3 mL、 2.7 mmol)。精製 ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(200：1)を使用するシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー。
収量：132 mg(72%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.20(d, 1H, J=6.5Hz)、8.17(d, 1H, J=6.4Hz)、8.04(t, 1H, J=5.4Hz)、7.94(t, 1H, J=5.5Hz)、7.13(d, 2H, J=8.6Hz)、6.82(d, 2H, J=8.6Hz)、6.58(d, 1H, J=9.8Hz)、6.44(d, 2H, J=2.3Hz)、6.41(d, 2H, J=2.3Hz)、4.02(t, 2H, J=6.2Hz)、3.84(s, 3H)、3.83(s, 3H)、3.82(d, 2H, J=6.5Hz)、3.75(d, 2H, J=6.5Hz)、3.66(m, 4H)、2.85(t, 2H, J=7.2Hz)、2.08(m, 3H)、1.90(td, 1H, J=6.7Hz, J=13.3Hz)、1.00(m, 3H)、0.98(s, 3H)、0.93(s, 3H)、0.92(s, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.4、165.2、163.2、163.1、158.3、157.5、133.8、131.4、129.6、114.5、114.5、105.2、105.1、99.3、75.3、65.5、55.5、41.1、36.6、35.0、29.3、28.2、28.0、19.3、19.2。
ESI-MS[M]+607。
【０１０２】
例１７
化合物１７の調製
試薬：脱保護された化合物２(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(165 mg、1.2 mmol)、無水DMF(4 mL)および3,3-ジメチルアリルブロミド(0.18 mL、 1.8 mmol)。
精製：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(1：1)を使用するシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー
収量：140 mg(73%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.19(d, 1H, J=3.5Hz)、8.17(d, 1H, J=3.5Hz)、8.08(t, 1H, J=5.3Hz)、7.98(t, 1H, J=5.2Hz)、7.13(d, 2H, J=8.6Hz)、6.83(d, 2H, J=8.6Hz)、6.59(dd, 1H, J=2.4Hz, J=3.3Hz)、6.57(dd, 1H, J=2.5Hz, J=3.4Hz)、6.47(d, 1H, J=2.3Hz)、6.43(d, 1H, J=2.4Hz)、5.43(m, 1H)、5.29(dt, 1H, J=2.0Hz, J=6.7Hz)、
4.56(d, 2H, J=6.9Hz)、4.51(d, 2H, J=6.8Hz)、4.02(t, 2H, J=6.2Hz)、3.84(s, 3H)、3.83(s, 3H)、3.66(dd, 2H, J=5.9Hz, J=11.6Hz)、3.61(dd, 2H, J=5.6Hz, J=11.3Hz)、2.82(t, 2H, J=7.1Hz)、2.06(p, 2H, J=6.5Hz)、1.76(s, 3H)、1.71(s, 3H)、1.69(s, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.3、165.1、163.1、163.0、158.2、158.1、157.4、140.0、139.4、133.7、131.6、129.7、118.4、118.2、114.8、114.5、105.3、105.2、99.7、65.8、65.7、65.6、55.5、41.1、36.6、34.9、29.2、25.7、25.6、18.22。
ESI-MS[M]+631。
【０１０３】
例１８
化合物１８の調製
試薬：脱保護された化合物2(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(165 mg、1.2 mmol)、無水DMF(4 mL)および1-ヨードブタン(0.1 mL、 0.9 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(1：1)使用。
収量：70 mg(38%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.18(t, 2H, J=7.8Hz)、8.04(m, 1H)、7.94(t, 1H, J=5.1Hz)、7.13(d, 2H, J=8.1Hz)、6.83(d, 2H, J=7.9Hz)、6.53(d, 2H, J=8.6Hz)、6.44(d, 2H, J=13.2Hz)、4.04(dd, 4H, J=5.5Hz, J=9.8Hz)、3.97(t, 2H, J=6.5Hz)、3.84(m, 6H)、3.66(m, 4H)、2.84(t, 2H, J=6.9Hz)、2.09(m, 2H)、1.76(m, 2H)、1.60(m, 2H)、1.44(dd, 2H, J=7.3Hz, J=14.9Hz)、1.35(dd, 2H, J=7.9Hz, J=14.3Hz)、0.92(t, 6H, J=7.3Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm)
ESI-MS[M]+607。
【０１０４】
例１９
化合物１９の調製
試薬：脱保護された化合物2(100 mg、0.2 mmol)、炭酸カリウム(110 mg、0.8 mmol)、無水DMF(3 mL)および2-ブロモブタン(0.09 mL、 0.9 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(1：1)使用。
収量：95 mg(78%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.19(d, 1H, J=5.5Hz)、8.17(d, 1H, J=5.5Hz)、8.12(t, 1H, J=5.5Hz)、8.01(t, 1H, J=5.4Hz)、7.13(d, 2H, J=8.6Hz)、6.83(d, 2H, J=6.7Hz)、6.56(m, 2H)、6.44(d, 1H, J=2.3Hz)、6.40(d, 1H, J=2.3Hz)、4.42(dd, 1H, J=6.0Hz, J=12.1Hz)、4.35(dd, 1H, J=6.1Hz, J=12.1Hz)、4.02(t, 2H, J=6.2Hz)、3.82(s, 3H)、3.81(s, 3H)、3.70(dd, 2H, J=6.5Hz, J=13.4Hz)、3.62(m, 2H)、2.84(t, 2H, J=7.0Hz)、2.08(p, 2H, J=6.5Hz)、1.61(m, 4H)、1.29(d, 3H, J=6.1Hz)、1.19(d, 3H, J=6.1Hz)、0.93(t, 3H, J=7.5Hz)、0.86(t, 3H, J=7.5Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.7、165.5、163.3、163.2、157.7、157.5、134.1、131.7、129.8、115.6、114.8、105.5、105.4、100.9、100.7、65.7、55.7、41.0、36.7、35.1、29.5、29.33、29.10、19.40、19.22、9.88。
ESI-MS[M]+607。
【０１０５】
例２０
化合物２０の調製
化合物２０は、３つの連続工程で調製した。
【化９】
【０１０６】
工程１：2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(B)の合成
無水DMF(17 mL)中の2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(A)(0.461 g、2.53 mmol)およびＫ２ＣＯ３(0.7 g、5.07 mmol)の混合物をＮ２雰囲気下、室温で１時間攪拌した。その後、2-ブロモプロパン(0.41 mL、3.80 mmol)を加え、混合物を７０℃で２０時間攪拌した。
【０１０７】
溶剤を減圧下で蒸発させた後、酢酸エチル(100 mL)を加え、溶液を水(100 mL)で洗浄した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させることにより、2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(B)0.30 g(50％)が白色固体として得られた。
精製：必要としなかった。
収量：0.30 g(50％)、液体として
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 7.82(dd, J=7.78, 1.26Hz, 1H)、6.49(d, J=7.79Hz, 1H)、6.47(d, J=1.13Hz, 1H)、4.33(sext., J=6.02Hz, 1H)、3.84(s, 3H)、3.83(s, 3H)、1.94-1.59(m, 2H)、1.33(d, J=6.09Hz, 3H)、1.00(t, J=7.45Hz, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 166.46、163.86、159.99、133.73、113.80、104.71、101.60、76.59、55.41、51.50、29.18、19.03、9.59。
ESI-MS[M＋-CH3] 223.81。
【０１０８】
工程２：中間体2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(C)の合成
2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(B)(0.11 g、0.42 mmol)の混合物を、水酸化リチウム一水和物(0.18 g、4.20 mmol)で、水／ＭｅＯＨ1：1(10 mL)中で２４時間処理することにより、加水分解した。水相を氷浴中で冷却し、0.1 M ＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に中和し、酢酸エチル(4×25 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、除湿し(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を蒸発させ、2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(C)0.09 g(92％)を白色固体として得た。
精製：必要としなかった。
収量：0.09 g(92％)、白色固体として
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 10.97(s, 1H)、8.15(d, J=8.84Hz, 1H)、6.64(dd, J=8.84, 2.31Hz, 1H)、6.51(d, J=2.29Hz, 1H)、4.60(sext., J=6.03Hz, 1H)、3.87(s, 3H)、1.96-1.70(m, 12H)、1.43(d, J=6.14Hz, 3H)、1.03(t, J=7.48Hz, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.37、164.86、157.97、135.56、111.40、106.62、100.68、78.83、55.69、28.99、19.16、9.58。
ESI-MS[M]+225。
【０１０９】
工程３：化合物２０の合成
無水THF(10 mL)中の2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(C)(81 mg、0.391 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(66.4 mg、0.410 mmol)をＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その後、無水THF中の1,6-ジアミノヘキサン(27.14 mg、0.234 mmol)を加え、この反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィーで精製した。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：Hex(1：1)使用。
収量：39 mg(19%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.16, d, 2H, J=8.8Hz)、(7.98, brs, 2H, NH)、(6.55, d, 2H, J=8.8Hz)、(6.43, brs, 2H)、(4.46, sex, 4H, J=6.0Hz)、(3.81, s, 6H)、(3.42, m, 4H)、(1.79-1.70, m, 4H)、(1.59, brs, 4H,)、(1.43, brs, 4H,)、(1.34, d, 6H, J=6.0Hz)、(0.99, t, 6H, J=7.4Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.2、162.9、157.2、133.8、115.5、105.1、100.5、100.5、76.6、55.4、39.4、29.6、29.1、27.0、19.2、9.7。
ESI-MS[M]+529。
【０１１０】
例２１
化合物２１の調製
化合物２１は、３つの連続工程で調製した。
【化１０】
【０１１１】
工程１：4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸メチルエステル(D)の合成
無水DMF(25 mL)中の2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(A)(1.5 g、8.23 mmol)およびＫ２ＣＯ３(2.2 g、16.5 mmol)の混合物をＮ２雰囲気下、室温で１時間攪拌した。その後、ヨードペンタン(2.44 g、12.3 mmol)を加え、混合物を２０時間攪拌した。
【０１１２】
溶剤を減圧下で蒸発させた後、酢酸エチル(100 mL)を加え、溶液を水(100 mL)で洗浄した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させることにより、4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸メチルエステル(D)1.62 g(78％)が黄色がかった固体として得られた。
精製：必要としなかった。
収量：1.62 g(78％)、黄色がかった固体
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 7.81(d, 1H, J=8.4Hz)、6.46(m, 1H)、6.43(s, 1H)、3.97(t, 2H, J=6.5Hz)、3.83(s, 3H)、3.80(s, 3H)、1.82(m, 2H)、1.46(m, 2H)、1.38(m, 2H)、0.92(t, 3H, J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 166.5、164.3、161.0、133.9、112.8、104.7、100.0、69.1、55.6、51.7、29、28.3、22.6、14.2。
ESI-MS[M+H]+252.9。
【０１１３】
工程２：4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸(E)の合成
4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸メチルエステル(D)(1.5 g、6.0 mmol)の混合物を、水酸化リチウム一水和物(2.5 g、60.0 mmol)で、水／ＭｅＯＨ／THF1：1：1(30 mL)中で１５時間処理することにより、加水分解した。THFを蒸発させ、水相を氷浴中で冷却し、0.1 M ＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に中和し、酢酸エチル(4×50 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、除湿し(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を蒸発させ、4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸(E)1.24 g(88％)を白色固体として得た。
精製：必要としなかった。
収量：1.24 g(88％)、白色固体として
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.02(d, 1H, J=8.8Hz)、6.54(d, 1H, J=8.9Hz)、6.44(s, 1H)、4.05(t, 2H, J=6.5Hz)、3.80(s, 3H)、1.82(m, 2H)、1.40(m, 4H)、0.92(t, 3H, J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 166.0、165.2、159.4、135.5、110.6、106.7、99.5、70.3、55.9、28.7、28.1、22.4、14.0。
ESI-MS[M]+238.8。
【０１１４】
工程３：化合物２１の合成
無水THF(20 mL)中の4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸(E)(0.5 g、2.0 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.38 g、2.20 mmol)をＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その後、無水THF(5 mL)中の対応する1,6-ジアミノヘキサン(0.15 g、1.26 mmol)を加え、この反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィーＭｅＯＨ／酢酸エチル(1：100)で精製し、化合物２１ 0.241 g(22％)を白色固体として得た。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(100：1)使用。
収量：241 mg(22%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.11(d, 2H, J=8.8Hz)、7.84-7.82(m, 2H, br)、6.51(dd, 2H, J=2.3Hz, J=8.8Hz)、6.38(d, 2H, J=2.3Hz)、4.00(t, 2H, J=6.5Hz)、3.76(s, 6H, CH3)、3.37(dd, 2H, J=7.0Hz, J=12.6Hz)、1.86-1.77(m, 4H)、1.55(m, 4H)、1.42-1.30(m, 4H)、0.86(t, 3H, J=7.1Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.3、163.3、158.8、134.0、114.9、105.3、99.4、69.1、55.6、39.7、29.8、29.1、28.5、27.1、22.46。
ESI-MS[M]+557.08。
【０１１５】
例２２
化合物２２の調製
化合物２２は、３つの連続工程で調製した。
【化１１】
【０１１６】
工程１：2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(F)の合成
無水DMF(17 mL)中の2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(A)(0.461 g、2.53 mmol)およびＫ２ＣＯ３(0.7 g、5.07 mmol)の混合物をＮ２雰囲気下、室温で１時間攪拌した。その後、1-ヨードブタン(0.43 mL、3.80 mmol)を加え、混合物を２０時間攪拌した。
【０１１７】
溶剤を減圧下で蒸発させた後、酢酸エチル(100 mL)を加え、溶液を水(100 mL)で洗浄した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させることにより、2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(F)0.47 g(78％)が白色固体として得られた。
精製：必要としなかった。
収量：0.47 g(78％)、白色固体
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 7.84(dd, J=8.34, 0.58Hz, 1H)、6.50-6.45(m, 2H, H2)、4.01(t, J=6.49, 6.49Hz, 2H)、3.85(s, 3H)、3.84(s, 3H)、1.87-1.77(m, 2H)、1.54(qd, J=14.75, 7.37Hz, 2H)、0.98(t, J=7.40Hz, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 166.33、164.07、160.84、133.76、112.62、104.54、99.86、68.59、55.42、51.56、31.15、19.18、13.81。
ESI-MS[M+H]+239。
【０１１８】
工程２：2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(G)の合成
2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(F)(0.39 g、1.64 mmol)の混合物を、水酸化リチウム一水和物(069 g、10.0 mmol)で、水／ＭｅＯＨ1：1(14 mL)中で２４時間処理することにより、加水分解した。水相を氷浴中で冷却し、0.1 M ＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に中和し、酢酸エチル(4×25 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、除湿し(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を蒸発させ、2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(G)0.33 g(90％)を液体として得た。
精製：必要としなかった。
収量：0.33 g(90％)、液体として
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.12(d, J=8.81, 1H)、6.63(dd, J=8.82, 2.30Hz, 1H)、6.51(d, J=2.30Hz, 1H)、4.21(t, J=6.55Hz, 2H)、3.86(s, 3H)、1.94-1.84(m, 2H)、1.52(ddt, J=14.78, 8.43, 6.63Hz, 2H)、1.00(t, J=7.39Hz, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.2、164.98、158.91、135.45、110.46、106.56、99.38、69.88、55.70、30.79、19.10、13.63。
ESI-MS[M]+225。
【０１１９】
工程３：化合物２２の合成
無水THF(7 mL)中の2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(G)(0.15 g、0.7 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.11 g、0.70 mmol)をＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、無水THF(2 mL)中の対応する1,6-ジアミノヘキサン(0.047 g、0.40 mmol)を加え、この反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィーＭｅＯＨ／酢酸エチル(1：100)で精製し、化合物２２ 0.20 g(54％)を白色固体として得た。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(100：1)使用。
収量：200 mg(54%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 7.91(d, J=8.66, 1H、H5)、6.62(dd, J=8.67, 2.34Hz, 1H)、6.59(d, J=2.27Hz, 1H)、4.13(t, J=6.36Hz, 2H)、3.84(s, 3H)、3.42(t, J=6.86Hz, 2H)、1.90-1.80(m, 2H)、1.65(p, J=6.69Hz, 2H)、1.58-1.45(m, 4H、H2)、1.00(t, J=7.40Hz, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 167.90、165.25、160.08、133.89、115.31、106.80、100.27、70.08、56.08、40.63、32.42、30.55、28.02、20.58、14.22。
ESI-MS[M]+528.6。
【０１２０】
式（I）の化合物の生物学的活性
例２３ 化合物のVDCC抑制
この検定は、化合物のVDCCブロッカー活性を確認することを目的としており、SH-SY5Y神経芽細胞腫細胞を使用して行う。処理の４８時間前に、SH-SY5Y細胞を、Black/Clear Bottom 96-ウェル培養プレートに、１ウェルあたり５×１０４細胞で被覆した。細胞は、Fluo-4、5μMおよびプルロニック酸(pluronic acid)、0.1％を37℃、5％ＣＯ２で３０分間加え、続いてKrebs-HEPES溶液中、室温で１５分間培養した。細胞を直ちに試料に、力価に応じて異なった濃度で１０分間露出した。処理の後、カルシウムの進入を、Fluostar Optimaプレートリーダー(BGM)における、60 mMＫＣｌによる減極に応答する蛍光として測定する。励起波長は485 nmであり、放射波長は520 nmであった。
【０１２１】
本発明の式（I）の化合物は、VDCCブロッキング活性を示した。結果を表２に示す。
【０１２２】
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【表２−４】
【０１２３】
例２４ 毒性測定
分子の細胞毒性を、ヒト神経芽細胞腫細胞系統SH-SY5Yで試験した。これらの細胞を、96-ウェルプレート中で、10％胎児ウシ血清、1％グルタミンおよび1％ペニシリン／ストレプトマイシンを補足した最少必須媒体、Ham's F12媒体、で培養し、5％ＣＯ２加湿培養器中、３７℃で成長させた。細胞は、処理の４８時間前に、各ウェルに少なくとも１０４細胞被覆した。細胞を化合物に様々な濃度で２４時間露出し、細胞死の定量的査定を、細胞内酵素ラクテートデヒドロゲナーゼ(LDH)の測定により、行った(細胞毒性検出キット、Roche)。LDHの量は、マイクロプレートリーダーDygiscan(Asys Hitech GmbH)で、492および620 nmで測定した。化合物１〜２２の全てを毒性に関して、濃度１０−５および１０−６Ｍで試験し、非毒性であることが分かった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な合成化合物群、および、認知性または神経変性性の疾患、障害または状態の処置におけるそれら化合物群の使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
カルシウムＣａ２＋濃度、とりわけ様々な細胞亜小室におけるＣａ２＋濃度の変動は、全体的な情報伝達系統であり、従って、ほとんどの細胞機能である、細胞死による収縮から遺伝子発現までを調整すると思われる。
【０００３】
カルシウムイオンは、細胞の生理学的平衡における最も重要な元素の一つであり、神経伝達物質としてのみならず、第二メッセンジャーとしても作用する。細胞の内側および外側におけるカルシウムレベルを制御するために、様々な種類のカルシウムチャネルがある。これらのチャネルは、それらが位置する所で、メンブランを通るカルシウム流入を制御し、電圧変化により、またはリガンドにより、変調され得る。電圧に依存するＣａ２＋チャネル(VDCC)は、重要な種類のカルシウムチャネルであり、電気生理学的作用のある細胞、例えば神経細胞や筋肉繊維細胞に非常に多い。これらのチャネルは、異なる群の遺伝子によりコードされた５つの小単位からなり、α１(チャネル形成小単位)、α２、δ、β、γと呼ばれている。このコンプレックスは、N-グリコシル化およびAMP-依存タンパク質キナーゼホスホリル化のためのいくつかの箇所を備えている。カルシウムが細胞形質に入ると、異なった変調タンパク質を結合して様々な段階系列を引き起こし、それらの段階が、異なった生理学的変化につながる。カルシウム情報伝達経路には、いくつかの非常に重要な機能、例えば神経インパルス伝達、筋肉収縮、ホルモン分泌および血管の狭窄／弛緩がある。
【０００４】
しかし、カルシウムのレベルが制御されない場合、種々の好ましくない影響、例えば、神経細胞興奮毒性(neuronal excitotoxicity)および他の細胞死形態を引き起こすことがある(カルシウムに関連する細胞死のメカニズム(Mechanisms of calcium-related cell death)、Orrenius et al., Adv Neurol. 1996; 71:137-49)。興奮毒性は、神経伝達物質の過剰放出であり、CNSの細胞を損傷し(中枢神経細胞間の刺激性興奮毒性細胞破壊薬(Inciting excitotoxic cytocide among central neutons)、Olney J.W., Adv Exp Med Biol. 1986; 203:631-45)、グルタメートに起因することが多い。グルタメートの過剰シナプス放出は、Ｃａ２＋ホメオスタシスの制御不能を引き起こすことがある。グルタメートは、シナプス後イオノトロピー性レセプタ、例えばNMDAまたはAMPAを活性化させ、これが関連するイオンチャネルを開き、Ｃａ２＋および他のイオンを流入させる。Ｃａ２＋が興奮毒性を仲介する正確なメカニズムは完全には解明されていないが、シナプスにおけるＣａ２＋流入の重要な地点から下流にある特別な情報伝達カスケードの活性化に続いて起こると仮定する研究者がいる（興奮毒性におけるカルシウムに依存する神経変性の分子メカニズム(Molecular mechanism of calcium-dependent neurodegeneration in excitotoxicity)、Arundine MおよびTymianski M., Cell Calcium; 2003; 34(4-5):325-327）。
【０００５】
興奮毒性が、特定の神経病理学的事象、例えば、発作および虚血における神経細胞死、ならびに神経変性疾患（例えばハンチントン病(HD)、パーキンソン病(PD)またはアルツハイマー病(AD)）において、ある役割を果たすことがあるという多くの証拠がある(神経変性疾患における興奮毒性の役割：治療のための示唆（The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implications for therapy）、Doble A., Pharmacol. Ther. 1999;81(3):163-221、アルツハイマー病におけるグルタメートが仲介する興奮毒性および神経変性(Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration)、Hynd MR, Scott HL., Dodd PR., Neurochem. Int. 2004; 45(5):583-95) 。VDCCの数および構造における変化は、加齢過程中に脳の中で起こり、これらの変化は、細胞のいくつかの発達機能と密接に関連している。従って、VDCCは、年齢に伴うCNS細胞の興奮毒性に対する脆弱性の増加に関与している可能性がある(海馬培養で年齢と共に減少したG-タンパク質が仲介するカルシウムチャネルタイプにおける制御およびシフト(Decreased G-Protein-Mediated Regulation and Shift in Calcium Channel Types with Age in Hippocampal Caltures)、Landfield et al., J. Neurosci., 1999; 19(19):8674-8684)。
【０００６】
さらに、脳におけるアミロイド-β-タンパク質(Ａβ)の蓄積は、アルツハイマー病の病理学における特徴的な事象である。アミロイドタンパク質前駆物質(APP)の処理により、それらの鎖中に様々な数のアミノ酸とのＡβペプチドが生成する。これらのペプチドは、人の中枢神経細胞におけるカルシウムホメオスタシスを混乱させるので、培養中の細胞に対して毒性であることが分かっており（βアミロイドペプチドは、カルシウムホメオスタシスを不安定にし、人の中枢神経細胞が興奮毒性の攻撃を受け易くなり(β-Amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulnerable to excitotoxicity)、Mattson MPら, J Neuroaci. 1992; 12(2):376-89）、この過程は、部分的に、特定VDCCが開くことにより、仲介されるのであろう（アミロイドベータタンパク質は、Ｌタイプ電圧感受性Ｃａ２＋チャネルを通るＣａ２＋流入を強化する：フリーラジカルの可能な関与(Amyloid beta protein potentiates Ca2+ influx through L-type voltage-sensitive Ca2+ channels: a possible involvement of free radicals)、Ueda Kら, J Neurochem. 1997; 68(1):265-71）。ADにおけるもう一つの生理学的変化は、アミロイド蓄積の周りにおけるアセチルコリンエステラーゼ(AchE)活性の増加であり、これが、脳におけるコリン作用および非コリン作用神経細胞の両方の効率低下につながる。特定のVDCCを通るカルシウムの流入は、これらのＣａ２＋チャネルのブロッカーとして作用する薬物、例えばニフエジピンが、培養細胞におけるAChE発現の低下を引き起こすことにより、AChE発現に対してある効果を有すると考えられる（アルツハイマー病のアミロイドベータタンパク質は、胎児性癌P19細胞における細胞内カルシウムを増加することにより、アセチルコリンエステラーゼ発現が増加する（The amyloid beta-protein of Alzheimer's disease increases acetylcholineaterase expression by increasing intracellular calcium in embryonal carcinoma P19 cells）、Sberna G.ら, J Neurochem. 1997; 69(3):1177-84）。
【０００７】
神経細胞中のＣａ２＋のレベルにおける障害を、他の病気および障害、とりわけ、認知性および神経変性性の病気ならびに障害と関連させた他の文献もある。例えば、国際公開WO2005/097779の場合であり、細胞におけるＣａ２＋濃度の制御が病気、例えば発作、不安（例えばパニック障害、強迫障害、外傷後ストレス症候群）、てんかん、頭部外傷、偏頭痛、慢性痛（例えば癌痛、変形性関節症に関連する炎症性痛症状、慢性関節リウマチおよび線維筋痛症）、ニューロパシー痛（例えば糖尿病性末梢ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、癌痛およびAIDS関連ニューロパシー）および、急性痛（例えば侵害痛(nocicceptive pain)および術後痛、精神分裂病、鬱病、精神病、薬物およびアルコール嗜癖、および神経変性障害（例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパシー、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)）に関連している。
【０００８】
従って、Ｃａ２＋が、重要な一連の人の病気および障害、とりわけ認知症および神経変性疾患に直接的な関係を有することを考慮し、神経細胞中のＣａ２＋のレベルを制御し、そのような病気および障害を処置する有効な薬剤を得るために、効果的なVDCCブロッカーを見出すことが求められている。
【発明の概要】
【０００９】
VDCCブロッキング活性を有する化合物の新規な群が発見された。第一の態様において、本発明は、式（I）で表される化合物、前記化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体およびそれらの薬学的に許容され得る溶媒和化合物ならびに塩に関する：
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒａ、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａ（ここで、ｍは１または２から選択された整数であり、Ｒａは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、もしくは置換または未置換のヘテロシクリルから選択される。）から選択されるものであり、
Ｒ３およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシ、もしくはハロゲンから選択されるものであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシ、もしくはハロゲンから選択されるものであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｒ２およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、置換または未置換のアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、もしくは−ＮＨ−から選択される１〜２０単位の直線配列からなるリンカーであり、
ｎ＝１〜１０であるが、
但し、
Ｌにおいて、２個の−ＮＨ−単位が隣接することはなく、
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−基からなる場合、ｎは５〜１０である。）。
【００１０】
これらの化合物は、それらのVDCCブロッキング活性により、一連の人の病気および症状、とりわけ認知性もしくは神経変性性の病気または症状の処置に有用であり、従って、別の態様において、本発明は、上記に規定する式（I）の化合物の、認知性もしくは神経変性性の病気または症状の処置に使用する薬剤の製造における使用に関する。
【００１１】
本発明の範囲内において、用語「認知性もしくは神経変性性の病気または症状」とは、発作、虚血、不安、てんかん、頭部外傷、慢性痛、ニューロパシー痛および急性痛、精神分裂病、鬱病、精神病、薬物およびアルコール嗜癖、ならびに神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパシー、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)を包含すると解釈すべきであるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
本発明の第三の態様においては、少なくとも一種の上記に規定する式（I）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物、および薬学的に許容され得るキャリヤー、アジュバントまたはビヒクルを含んでなる薬学的組成物である。
【００１３】
本発明の式(I)の化合物は、生物学的検定でVDCCをブロックするための反応物としても使用できる。従って、本発明の別の態様においては、式（I）の化合物の、生物学的検定用反応物として、好ましくはVDCCをブロックするための反応物としての使用に関する。
【００１４】
本発明のもう一つの態様においては、Ｃａ２＋ホメオスタシスの変化が関与する病気もしくは症状を処置または予防する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療的に有効な量の、少なくとも一種の上記に規定する式（I）の化合物、またはそれらの薬学的組成物を投与することを含んでなる、方法である。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
式（I）の化合物の上記定義において、下記の用語は、そこに記載する意味を有する。
【００１６】
用語「アルケニル」とは、２〜約２０個の炭素原子を有し、少なくとも一個の二重結合を含む、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素基、例えば、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル等を意味する。用語「置換されたアルケニル」とは、一個以上の置換基で置換されたアルケニルを意味する。用語「アルケニル」は、直鎖状、分岐鎖状、環状、未置換の、置換された、および／または異原子を含むアルケニルを包含する。
【００１７】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａの、Ｒａが上記で定義したアルキル基である基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等を意味する。
【００１８】
「アルキル」とは、炭素および水素原子からなり、飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により付加している直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル等を意味する。アルキル基は、所望により一個以上の置換基により置換されていてよい。
【００１９】
「アラルキル」とは、アリール置換基を含むアルキル基を意味し、その際、「アルキル」および「アリール」は上記で規定した通りである。一般的に、アラルキル基は、６〜２４個の炭素原子を含み、好ましいアラルキルおよびアルカリール基は、６〜１６個の炭素原子を含み、特に好ましくは、６〜１２個の炭素原子を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル、2-フェニル-エチル、3-フェニル-プロピル、4-フェニル-ブチル、5-フェニル-ペンチル、4-フェニルシクロヘキシル、4-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシルメチル、4-ベンジルシクロヘキシルメチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルカリール基としては、例えば、p-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、p-シクロへキシルフェニル、2,7-ジメチルナフチル、7-シクロオクチルナフチル、3-エチル-シクロペンタ-1,4-ジエニル等、好ましくはベンジルおよびフェネチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
「アリール」とは、一般的に５〜３０個の炭素原子を含み、単一の芳香族環または複数の一つに縮合した芳香族環を含み、直接結合した、または（異なった芳香族環が共通の基、例えばメチレンまたはエチレン部分に結合するように）間接的に結合した、芳香族置換基を意味する。好ましいアリール基は、５〜２４個の炭素原子を含み、特に好ましいアリール基としては、５〜１４個の炭素原子を含む。代表的なアリール基は、１個の芳香族環または２個の縮合した、もしくは結合した芳香族環を含み、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノン、インデニル、フェナントリルまたはアントラシル等である。「置換されたアリール」とは、一個以上の置換基で置換されたアリール部分を意味する。他に指示が無い場合、用語「アリール」は、置換されていない、置換された、および／または異原子を含む芳香族置換基を包含する。
【００２１】
用語「アリーレン」とは、上記に規定するアリールまたは置換されたアリールから誘導されるジラジカルを意味し、代表的には、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、1,2-ナフチレン等である。
【００２２】
用語「アリールオキシ」とは、アリール基−Ｏ−を表し、アリール基は上記に規定されるアリール基、所望により上記に規定される置換されたアリール基を包含する。
【００２３】
「シクロアルキル」とは、飽和した、または部分的に飽和した、炭素と水素原子のみからなる、安定した３〜１０員の単環または二環式基を意味する。明細書中に他に指示が無い限り、用語「シクロアルキル」とは、所望により一個以上の置換基により置換されたシクロアルキル基を包含することを意味する。
【００２４】
「シクロアルキレン」は、上記に規定されるシクロアルキルから誘導される、所望により置換されたジラジカルを意味する。
【００２５】
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」および「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を意味する。
【００２６】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、炭素原子、および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜５個の異原子からなる、安定した３〜１５員環、好ましくは一個以上の異原子を含む４〜８員環、より好ましくは一個以上の異原子を含む５または６員環を意味する。本発明の目的には、複素環は、単環、二環または三環系でよく、縮合環系を包含することができ、複素環式基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により酸化されていてよく、窒素原子は、所望により４級化されていてよく、複素環式基は、部分的または完全に飽和しているか、または芳香族であってよい。そのような複素環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
用語「ヘテロシクリレン」は、上記に規定されるヘテロシクリルから誘導されるジラジカルを意味し、所望により一個以上の置換基により置換されていてよい。
【００２８】
本発明の化合物における置換された基は、本明細書では、一つ以上の可能な位置で、一個以上の好適な基により置換されていてよい特定の部分を意味し、それらの好適な基は、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのようなハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アルカノイル、例えばアシル等のＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、カルボキサミド、１〜約１２個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する基を包含するアルキル基、一個以上の不飽和結合および２〜約１２個の炭素原子または２〜約６個の炭素原子を有する基を包含するアルケニルおよびアルキニル基、一個以上の酸素結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基、アリールオキシ、例えばフェノキシ、一個以上のチオエーテル結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を包含するアルキルチオ基、一個以上のスルフィニル結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を包含するアルキルスルフィニル基、一個以上のスルホニル結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を包含するアルキルスルホニル、アミノアルキル基、例えば一個以上のＮ原子および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する基、６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、とりわけフェニルまたはナフチル、およびアラルキル、例えばベンジルである。他に指示が無い限り、所望により置換された基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有することができ、各置換基は互いに独立している。
【００２９】
上記の式（I）において、Ｒ３およびＲ８は、好ましくは同一の、または異なったＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ３およびＲ８の両方がメチルである。
【００３０】
好ましい実施態様では、リンカーＬは、基−（ＣＨ２）５〜１０−からなる。
【００３１】
別の好ましい実施態様では、リンカーＬは、置換または未置換のアリーレン単位に続くエーテル単位（−Ｏ−）を含んでなる。好ましくは、アリーレン単位は、置換または未置換のベンジレン単位である。
【００３２】
好ましい群の化合物は、リンカーＬが式（II）：
【化２】
（式中、Ｒ１３は水素またはハロゲンであり、ｒが１、２および３から選択される整数であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して１、２、３、４および５から選択される整数である。）を有する。
【００３３】
式（I）の、Ｒ５およびＲ６は共に水素である化合物も好ましい。
【００３４】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１１およびＲ１２が共に水素である。
【００３５】
もう一つの好ましい化合物の群は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ９の少なくとも一つがハロゲン、好ましくはＢｒである化合物である。
【００３６】
別の好ましい化合物の群は、Ｒ１がＲ１０に等しく、Ｒ２がＲ９に等しく、Ｒ３がＲ８に等しく、Ｒ４がＲ７に等しく、Ｒ５がＲ６に等しい化合物である。
【００３７】
好ましくは、リンカーＬは、対称的であり、化合物が対称面を有する。
【００３８】
好ましい実施態様では、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００３９】
下記の化合物が、本発明の好ましい式（I）の化合物である。
【化３−１】
【化３−２】
【００４０】
他に指示が無い限り、本発明の化合物は、一個以上の同位体濃度が高い原子が存在することだけが異なっている化合物を包含するものとする。例えば、水素をジュウテリウムまたはトリチウムで置き換えた、または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃ濃度が高い炭素もしくは１５Ｎ濃度が高い窒素で置き換えた以外は、本構造を有する化合物も、本発明の範囲内に入る。
【００４１】
用語「薬学的に許容され得る塩または溶媒和化合物」とは、患者に投与した時に、(直接的または関節的に)本明細書で記載する化合物を与えることができる、全ての薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和化合物、または他の全ての化合物を意味する。しかし、無論、薬学的に許容されない塩も、薬学的に許容され得る塩の調製に有用である場合もあるので、これらの塩も本発明の範囲内に入る。塩および誘導体の調製は、この分野で公知の方法により行うことができる。
【００４２】
例えば、本明細書で提供する化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成される。一般的に、そのような塩は、例えばこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶剤中もしくは両者の混合物中で反応させることにより調製される。一般的に、非水性媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。酸付加塩の例としては、鉱酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）および有機酸付加塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩）がある。アルカリ付加塩の例としては、無機塩（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウム塩）および有機アルカリ塩（例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミンおよび塩基性アミノ酸塩）がある。
【００４３】
特に好ましい誘導体は、本発明の化合物を患者に投与した時に、（例えば経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されるようにすることにより）そのような化合物の生物学的利用能を増加するか、または親化合物を、親化学種よりもより強力に生物学的区画（例えば脳またはリンパ系）に送達する物質である。
【００４４】
本発明の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和化合物（例えば水和物）としての結晶形態であってよく、どちらの形態も本発明の範囲内に入る。溶媒和の方法は、この分野で一般的に公知である。好適な溶媒和化合物は、薬学的に許容され得る溶媒和化合物である。特別な実施態様では、溶媒和化合物は水和物である。
【００４５】
式（I）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和化合物は、好ましくは薬学的に許容され得るか、または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容され得る形態とは、とりわけ、薬学的に許容され得るレベルの純度を有し、通常の薬学的添加剤、例えば希釈剤およびキャリヤー、を排除し、通常の投与量レベルで毒性と考えられる材料を含まない。薬物物質に対する純度レベルは、好ましくは５０％を超え、より好ましくは７０％を超え、最も好ましくは９０％を超える。好ましい実施態様においては、このレベルは、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグが９５％を超える。
【００４６】
上記の式（I）により表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じた鏡像異性体または多重結合の存在に応じた異性体（例えばＺ、Ｅ）を包含することができる。単一異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に入る。
【００４７】
別の態様において、本発明は、薬剤として使用する、上記の式（I）の化合物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、上記の式（I）の化合物の、認知性もしくは神経変性性の病気、障害または症状の処置に使用する薬剤の製造における使用である。
【００４９】
本発明の範囲内において、用語「認知性または神経変性性の病気または症状」とは、発作、虚血、不安、てんかん、頭部外傷、偏頭痛、慢性痛、ニューロパシー痛および急性痛、精神分裂病、鬱病、精神病、薬物およびアルコール嗜癖、および神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパシー、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)を包含すると解釈すべきであるが、これらに限定されるものではない。不安は、パニック障害、強迫障害および外傷後ストレス症候群を包含するが、これらに限定されるものではなく、慢性痛は、癌痛、変形性関節症に関連する炎症性痛症状、慢性関節リウマチおよび線維筋痛症、ニューロパシー痛は、糖尿病性末梢ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、癌痛およびAIDS関連ニューロパシーを包含するが、これらに限定されるものではなく、急性痛は、侵害痛および術後痛を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
より好ましくは、認知性もしくは神経変性性の病気、障害または症状は、アルツハイマー病である。別の実施態様においては、この病気または症状はてんかんである。
【００５１】
別の態様により、本発明は、少なくとも一種の、上記式（I）の化合物またはそれらの、薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物および薬学的に許容され得るキャリヤー、アジュバントまたはビヒクルを含んでなる薬学的組成物に関する。
【００５２】
薬学的組成物の例としては、経口、局所または非経口投与するための全ての固体（錠剤、ピル、カプセル、顆粒等）または液体（溶液、懸濁液またはエマルション）組成物がある。
【００５３】
好ましい実施態様においては、薬学的組成物は経口形態にある。経口投与するための好適な投与形態は、錠剤およびカプセルであり、この分野で公知の通常の添加剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン、充填材、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤形成用潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸エステルナトリウムまたはミクロクリスタリンセルロース、または薬学的に許容され得る濡れ剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる。
【００５４】
固体経口組成物は、混合、充填または錠剤形成の従来方法により製造することができる。活性試剤を、大量の充填材を使用するこれらの組成物全体にわたって配分するために、反復混合操作を行うことができる。そのような操作は、この分野では一般的である。錠剤は、例えば湿式または乾式造粒により製造し、所望により通常の製薬作業で良く知られている方法により、特に腸溶コーティングで被覆することができる。
【００５５】
この薬学的組成物は、例えば適切な単位投与量形態の無菌溶液、懸濁液または凍結乾燥製品として、非経口投与にも適用できる。適切な添加剤、例えば増量(bulking)剤、緩衝剤または界面活性剤を使用することができる。
【００５６】
上記の処方物は、標準的な方法、例えばスペインおよび米国薬局方および類似の参考書に記載されている方法、により調製する。
【００５７】
本発明の化合物または組成物の投与は、いずれかの好適な方法、例えば静脈内注入、経口製剤、および腹腔内および静脈内投与により行うことができる。経口投与は、患者および処置すべき多くの病気の慢性的性格に好都合であるので、好ましい。
【００５８】
一般的に、本発明の化合物の有効投与量は、選択する化合物の相対的な効能、処置している障害の重度および患者の体重によって異なる。しかし、活性化合物は、典型的には１日１回以上、例えば毎日１、２、３または４回、毎日の典型的な総投与量は０．１〜１０００mg/kg/日である。
【００５９】
本発明の化合物および組成物は、他の薬物と併用し、組合せた治療を行うことができる。他の薬物は、同じ組成物の一部を構成するか、または別の組成物として、同時にまたは異なった時点で投与することができる。
【００６０】
式（I）の化合物がVDCCに対して抑制効果を示すことを考慮し、これらの化合物を、生物学的検定用の反応物、特にVDCCをブロックするための反応物として使用することができる。従って、本発明の別の態様は、式（I）の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和化合物の、生物学的検定用の反応物、好ましくはVDCCをブロックするための反応物としての使用である。
【００６１】
本発明のもう一つの態様においては、Ｃａ２＋ホメオスタシスの変化が関与する病気、障害もしくは症状を処置または予防する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療的に有効な量の、上記に規定する式（I）の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和化合物、あるいは薬学的組成物を投与することを含んでなる、方法である。
【００６２】
本発明の式（I）の最終的な化合物は、Padwa, Aら, Synthesis, 1994, 9, 993-1004により以前に開示されている方法論を使用し、適切に置換された安息香酸中間体を対応するアルキル系またはアリール系アミンにカップリングさせることからなる、集中的な経路により得ることができる。安息香酸中間体は、文献に広く報告されている標準的な合成手順に従って得た。アルキル系ジアミンはSigma-Aldrichから市販されているのに対し、アリール系アミンは、類似の報告されている文献手順（Schoenfeld, R. C.; Conova, S.; Rittschof, D. およびGanem, B. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 823-825）に従って得た。
【００６３】
下記の例により本発明をさらに説明するが、これらの例は、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００６４】
化合物の調製
本発明の式（I）の化合物は、上記で詳細に説明した一般的な製造方法に従って調製した。具体的には、本発明で化合物１〜２２と呼ぶ、構造を表１に示す２２種類の化合物を合成した。
【００６５】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
例１〜４
化合物１、２、３、４の調製
化合物１〜４は、下記の一般的な方法により調製した。
THF中の2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾールをＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その後、対応するジアミンの無水THF溶液(対応するジアミンがTHF中に不溶である場合、DMFも加えた)、およびTEA(2 eq、ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として使用した場合のみ)を加え、反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させて得た残留物を、以下にそれぞれの場合に示すように、シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１〜４を得た。
【化４】
【００６６】
この一般的な手順に必要な中間体は、下記のように調製することができる。
【００６７】
中間体2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸の合成
2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸(5.0 g、29.3 mmol)をＭｅＯＨ(150 mL)およびＨ２ＳＯ４(2 mL)に入れた混合物を４８時間還流させた。溶剤を減圧下で蒸発させた後、DCM(100 mL)を加え、この溶液を水(100 mL)、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、続いて除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル誘導体4.8 g(89％)を白色固体として得た。
【００６８】
この化合物(4.8 g、26.2 mmol)の無水THF(24 mL)溶液を、０℃で、DIPEA(5.76 mL、32.9 mmol)で、続いて塩化メトキシメチル(2.47 mL、32.9 mmol)で１０分間処理した。反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。ジエチルエーテル(200 mL)を加え、得られた溶液を水(2×100 mL)、0.1 M ＨＣｌ溶液(2×100 mL)で洗浄し、続いて除湿(Ｎａ２ＳＯ４)して得た残留物をカラムクロマトグラフィー(使用した溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル10：1〜5：1)により精製し、2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸メチルエステル5.9 g(88％)を得た。
【００６９】
この化合物(4.4 g、19.6 mmol)を、水酸化リチウム一水和物(4.1 g、97.9 mmol)で、水／THF=1：3(150 mL)中で３日間処理することにより、加水分解した。THFを蒸発させ、水相を氷浴中で冷却し、0.1 M ＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に中和し、DCM(4×50 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、除湿し(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を蒸発させ、2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸3.5 g(85％)を白色固体として得た。
【００７０】
アリール系ジアミン中間体の合成
3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩の合成
チラミン(4-(2-アミノエチル)-フェノール)(2.0 g、14.6 mmol)の無水DCM(30 mL)溶液に、TEA(4.06 mL、29.2 mmol)を室温で加えた。BOC無水物(1.9 g、8.76 mmol)を０℃で徐々に加え、得られた混合物を室温で２日間攪拌した。DCM(50 mL)を加え、有機相を0.1 M ＨＣｌ(50 mL)、水(3×100 mL)、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、続いて除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を減圧下で蒸発させ、[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.15 g(61％)を得た。
【００７１】
上記のtert-ブチルエステル誘導体(15.6 g、66.0 mmol)、N-(3-ブロモプロピル)-フタルイミド(12.7 g、66.0 mmol)、Ｋ２ＣＯ３(22.8 g、132 mmol)およびＫＩ(3.29 g、19.8 mmol)をアセトニトリルに入れた混合物を２４時間還流させた。溶剤を蒸発乾固させ、水(300 mL)を加え、得られた混合物をDCM(2×300 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を除去した。得られた生成物をアセトニトリル中で粉末化し、濾過して(2-{4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロポキシ]-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル20.2 g(72％)を得た。
【００７２】
上記の化合物(20.2 g、48 mmol)と、ＭｅＯＨ(400)中ヒドラジン一水和物(6.8 mL、140 mmol)の混合物を４時間還流させた。溶剤を蒸発させた後、得られた白色固体をDCM中に分散させ、その混合物を氷浴中で冷却した。白色沈殿物を濾過することにより、3-[4-(2-アミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル11.53 g(86％)が得られた。
【００７３】
この化合物(1.9 g、7.0 mmol)を、THF(75 mL)中、室温で、２４時間、TFA(25 mL)で処理することにより、3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン2.80 g(93％)を二酢酸塩として得た。
【００７４】
3-[4-(2-アミノエチル)-2,6-ジブロモ-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩の合成
この物質は、上記と同じ方法を使用し、4-(2,6-ジブロモ-2-アミノエチル)-フェノールから合成した。4-(2,6-ジブロモ-2-アミノエチル)-フェノールは、4-(2-アミノエチル)-フェノールの臭素化により得た。4-(2-アミノエチル)-フェノール(2 g、14.6 mmol)のＣＨＣｌ３(80 mL)溶液を、ピリジン(21 mL)中のピリジニウムトリブロミド(9.3 g、29.19 mmol)で２４時間処理し、溶剤を蒸発乾固させた。得られた褐色固体を水中に分散させ、氷浴中で冷却した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、4-(2,6-ジブロモ-2-アミノエチル)-フェノール4.14 g(98%)を得た。構造解析データは、文献(Scheuer, P.J.およびHamann, M.T., J. Org. Chem. 1993, 58, 6565-6569中のデータに従う。
【００７５】
例１
化合物１の調製
試薬：無水THF(5 mL)中の2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸(150 mg、0.71 mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(120 mg、0.74 mmol)、THF(5 mL)中の1,5-ジアミノペンタン(50μl、0.42 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(20：1)使用。
収量：28 mg(16％)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.10, d, 2H, J=8.6 Hz)、(7.71, brs, 2H, NH)、(6.60, d, 2H, J=2.3Hz)、(6.64, dd, 2H, J=2.3Hz, J=8.6Hz)、(5.24, s, 4H)、(3.79, s, 6H)、(3.46, s, 6H)、(3.43, m, 4H)、(1.64, m, 4H)、(1.47, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.1、163.1、156.5、133.7、115.3、107.0、101.3、95.2、56.8、55.6、39.6、29.5、24.6。
ESI-MS[M+H]+491.01。
【００７６】
例２
化合物２の調製
試薬：2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸(3.4 g、15.8 mmol)、無水THF(20 mL)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.7 g、16.6 mmol)、THF/DMF(12 mL、1：1)中の3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩(2.7 g、16.6 mmol)およびTEA(4.6 mL、5.17 mmol)。
精製：必要としなかった。
収量：4.6 g(84%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.14, t, 2H, J=5.4Hz)、(8.00, t, 2H, J=5.4Hz)、(7.79, d, 1H, J=8.8Hz)、(7.73, d, 1H, J=8.8Hz)、(7.17, d, 2H, J=8.0Hz)、(6.88, d, 2H, J=8.0Hz)、(6.69, t, 2H, J=5.2Hz)、(6.65, s, 2H)、(5.29, s, 2H)、(5.25, s, 2H)、(4.01, d, 2H, J=5.6Hz)、(3.77, s, 6H)、(3.50-3.46, m, 4H)、(3.35, s, 3H)、(3.30, s, 3H)、(2.76, t, 2H, J=6.8Hz)、(1.94, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 164.56、164.2、162.2、162.1、157.08、155.9、155.8、132.2、131.9、131.3、129.5、116.6、115.9、114.4、106.9、106.8、101.3、101.2、94.6、94.4、65.5、56.0、55.4、40.6、36.2、34.1、30.6、28.9。ESI-MS[M]＋582.9。
【００７７】
例３
化合物３の調製
試薬：無水THF(10 mL)中の2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸(500 mg、2.3 mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(400 mg、2.5 mmol)、THF(4 mL)中の1,6-ジアミノヘキサン(164 mg、1.41 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(100：1)使用。
収量：426 mg(72%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.12, d, 2H, J=9.0Hz)、(7.69, brs, 2H, NH)、(6.65, d, 2H, J=2.3Hz)、(6.61, dd, 2H, J=9.0Hz)、(5.27, s, 4H)、(3.80, s, 6H)、(3.49, s, 6H)、(3.42, m, 4H)、(1.68-1.58, m, 4H)、(1.44-1.41, m, 4H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.1、163.1、156.5、133.7、115.6、107.2、101.5、95.4、56.8、55.6、39.7、29.8、26.9。
ESI-MS[M]+505.05。
【００７８】
例４
化合物４の調製
試薬：2-(メトキシメトキシ)-4-(メトキシ)安息香酸(500 mg、2.3 mmol)、無水THF(10 mL)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(400 mg、2.5 mmol)、THF／DMF(11 mL、10：1)中の3-[4-(2-アミノエチル)-2,6-ジブロモ-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩(817 mg、1.4 mmol)およびTEA(0.7 mL、5.17 mmol)。
精製：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン(4：1)。
収量：547 mg(63%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.15, d, 1H, J=6.3Hz)、(8.14, brs, 1H)、(8.13, d, 1H, J=6.3Hz)、(7.73, brs, 1H)、(7.40, s, 2H)、(6.69, d, 1H, J=2.4Hz)、(6.66, d, 1H, J=2.4Hz)、(6.64-6.60, m, 2H)、(5.17, s, 2H)、(5.16, s, 2H)、(4.12-4.07, m, 2H)、(3.81, s, 6H)、(3.78, q, 2H, J=6.2Hz)、(3.67, q, 2H, J=5.8Hz)、(3.38, s, 3H)、(3.35, s, 3H)、(2.84, t, 2H, J=6.8Hz)、(2.15, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 171.1、165.1、165.0、163.3、163.0、156.7、156.5、151.5、138.5、133.6、133.0、118.2、115.3、114.8、107.1、107.0、101.4、95.2、95.0、60.3、56.5、56.3、55.5、55.5、40.5、37.5、34.6、29.9、14.2。
ESI-MS[M]+740.9。
【００７９】
化合物５〜７は、化合物１から出発して、下記の手順により調製した。
DCM(5 mL)中の化合物1(176 mg、0.4 mmol)を、ピリジン(2 mL)中のピリジニウムトリブロミド溶液に0℃で滴下しながら加え、次いでその反応混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた反応混合物をDCM(50 mL)で希釈し、水(50 mL)、3 M ＨＣｌ溶液(50 mL)および飽和ＮａＣｌ溶液(50 mL)で洗浄した。有機抽出液を除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を減圧下で蒸発させ、白色固体を得たが、この固体は、フラッシュ-カラムクロマトグラフィー(溶離剤DCM：ＭｅＯＨ、200：1)により精製した後、化合物５〜７の混合物を含む残留物を与えた。化合物５、６および７を、調製用HPLCにより効果的に分離し、それぞれ13 mg(7％)、23 mg(10％)および2 mg(0.7％)を得た。
【化５】
【００８０】
例５
化合物５
1H-NMR (アセトン-d6、400 MHz、δppm) (8.12, brs, 2H, NH)、(7.94, s, 2H)、(6.54, s, 2H)、(3.91, s, 6H)、(3.41, m, 4H)、(1.69-1.66, m, 4H)、(1.49-1.47, m, 2H)、
13C-NMR (アセトン- d6、100 MHz、δppm) 169.2、160.0、130.6、108.7、101.2、99.9、56.1、39.3、29.9、24.2。
ESI-MS[M]+561。
【００８１】
例６
化合物６
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (7.59, s, 1H)、(7.50, s, 1H)、(6.54, s, 2H)、(6.20, brs, 2H, NH)、(3.91, s, 3H)、(3.88, s, 3H)、(3.44, m, 4H)、(1.69-1.66, m, 4H)、(1.49-1.47, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 169.0、168.2、162.9、160.1、159.2、158.5、129.4、128.4、112.6、108.7、108.2、106.1、101.4、100.6、60.7、56.4、39.8、39.4、29.1、28.9、24.1。
ESI-MS[M]+640。
【００８２】
例７
化合物７
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (7.49, s, 2H)、(6.27, brs, 2H, NH)、(3.85, s, 6H)、(3.40, m, 4H)、(1.69-1.66, m, 4H)、(1.49-1.47, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 168.23、1590.30、158.7、128、112.6、101.85、106.2、60.7、39.7、29.0、24.0。
ESI-MS[M]+719。
【００８３】
例８〜１１
化合物８、９、１０、１１の調製
化合物８、９、１０および１１は、化合物２から出発し、下記の一般的なスキームに従って合成した。
【化６】
【００８４】
ＭｅＯＨ(35 mL)中の化合物2の白色懸濁液に、p-ＴｓＯＨｘＨ２Ｏ(226 mg)を加え、この懸濁液を室温で２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、水(25 mL)を加え、白色沈殿物を濾過し、水で数回すすぎ、0.99 g(84％)の脱保護された化合物２を白色固体として得た。この化合物をDMF中のＫ２ＣＯ３で処理し、得られた混合物を４５分間攪拌した。次いで、対応するアルキル化剤を加え、反応混合物を室温で１日間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水(100 mL)を加え、得られた混合物をDCM(2×50 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液(100 mL)で洗浄し、除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、以下にそれぞれの場合に詳細に説明するように、さらに精製した。
【００８５】
例８
化合物８の調製
試薬：脱保護された化合物２(100 mg、0.2 mmol)、炭酸カリウム(110 mg、0.8 mmol)、無水DMF(3 mL)およびブロモ酢酸エチル(0.07 mL、 0.6 mmol)。
精製：必要としなかった。
収量：130 mg(93%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.51(t, 1H, J=5.4Hz)、8.38(t, 1H, J=5.5Hz)、8.22(1H, s)、8.20(1H, s)、7.15(d, 2H, J=8.6Hz)、6.82(d, 2H, J=8.6Hz)、6.63(dd, 2H, J=2.2Hz、J=8.8Hz)、6.32(dd, 1H, J=2.3Hz、J=3.6Hz)、4.61(s, 2H)、4.60(s, 2H)、4.28(q, 2H, J=7.2Hz)、4.24(q, 2H, J=7.2Hz)、4.05(t, 2H, J=6.3Hz)、3.84(s, 3H)、3.83(s, 3H)、3.68(m, 4H)、2.90(m, 2H)、2.15(m, 2H, J=6.5Hz)、1.30(q, 2H, J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 168.1、168.0、689.2、165.0、164.8、163.3、163.2、157.8、156.9、156.9、134.4、134.4、131.8、129.9、115.5、115.5、114.6、106.3、99.7、66.0、65.8、62.1、62.0、55.8、41.7、37.2、35.1、29.5、14.4。
ESI-MS[M]+667。
【００８６】
例９
化合物９の調製
試薬：脱保護された化合物2(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(166 mg、1.2 mmol)、無水DMF(4 mL)およびヨードプロパン(0.09 mL、 0.9 mmol)。
精製：必要としなかった。
収量：165 mg(94%)、透明黄色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.19(d, 1H, J=6.2Hz)、8.17(d, 1H, J=6.2Hz)、8.04(t, 1H, J=5.3Hz)、7.93(t, 1H, J=5.4Hz)、7.13(d, 2H, J=8.5Hz)、6.83(d, 2H, J=8.5Hz)、6.59(t, 1H, J=2.5Hz)、6.57(t, 1H, J=2.5Hz)、6.44(d, 1H, J=2.3Hz)、6.41(d, 1H, J=2.3Hz)、4.03(t, 2H, J=6.1Hz)、3.99(t, 2H, J=6.5Hz)、3.92(t, 3H, J=6.6Hz)、3.83(s, 3H)、3.82(s, 3H)、3.69(dd, 2H, J=7.1Hz、J=12.9Hz)、3.64(dd, 2H, J=7.2Hz、J=13.2)、2.84(t, 3H, J=7.0Hz)、2.09(p, 2H, J=6.4Hz)、1.79(m, 2H)、1.63(m, 2H)、0.99(t, 3H, J=7.4Hz)、0.91(t, 3H, J=7.4Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.3、165.1、163.2、163.1、158.2、157.5、133.8、133.7、131.4、129.6、114.6、114.5、105.2、105.1、99.3、70.5、70.4、65.6、55.4、40.9、36.6、34.9、29.3、22.4、22.2、10.5、10.4。
ESI-MS[M]+579。
【００８７】
例１０
化合物１０の調製
試薬：脱保護された化合物2(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(165 mg、1.2 mmol)、無水DMF(4 mL)およびブロモエチルメチルエーテル(0.12 mL、 1.3 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(200：1)使用。
収量：116 mg(63%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.16(m, 4H)、7.14(d, 2H, J=8.0Hz)、6.83(d, 2H, J=8.1Hz)、6.61(d, 2H, J=8.8Hz)、6.44(m, 2H)、4.17(m, 1H)、4.13(m, 4H)、4.04(t, 2H, J=6.2Hz)、3.83(s, 6H)、3.69(m, 2H)、3.62(m, 4H)、3.36(s, 2H)、3.34(s, 2H)、2.85(t, 2H, J=7.3Hz)、2.09(t, 2H, J=9.8Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.2、165.0、163.0、158.0、157.9、157.4、1133.7、131.7、129.7、115.2、114.5、105.8、105.8、99.9、99.90、70.3、70.2、67.9、58.9、58.84、55.5、41.4、36.8、34.9、29.3。
ESI-MS[M]+611。
【００８８】
例１１
化合物１１の調製
試薬：脱保護された化合物2(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(103 mg、0.7 mmol)、無水DMF(4 mL)およびクロロアセトン(0.07 mL、 0.9 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(200：1)使用。
収量：98 mg(53%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.63(brs, 1H)、8.43(brs, 1H)、8.21(s, 1H)、8.19(s, 1H)、7.15(d, 2H, J=7.9Hz)、6.80(d, 2H, J=8.0Hz)、6.62(d, 2H, J=8.7Hz)、6.29(s, 1H)、6.27(s, 1H)、4.66(s, 2H)、4.63(s, 2H)、4.06(t, 2H, J=6.1Hz)、3.83(s, 3H)、3.82(s, 3H)、3.70(m, 4H)、2.92(t, 2H, J=7.2Hz)、2.19(m, 8H, J=6.9Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 201.2、200.9、164.8、164.6、163.0、157.5、156.7、156.6、134.2、131.6、129.7、115.3、114.4、106.0、105.9、99.6、72.9、72.9、65.9、55.5、41.4、37.0、34.7、29.0、26.0。
ESI-MS[M]+607。
【００８９】
例１２
化合物１２の調製
無水THF(4 mL)中の2,4-(ジメトキシ)-3-(メチル)安息香酸(392 mg、2.0 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(340 mg、2.1 mmol)をＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その後、DMF：THF(1：1、6 mL)中の1,5-ジアミノペンタン(122 mg、1.2 mmol)およびトリエチルアミン(242 mg、2.4 mmol)の溶液を加え、この反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２を得た。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン(1：4〜1：1)使用。
収量：102 mg(18%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (7.91, d, 2H, J=8.8Hz)、(7.84, brt, 2H, NH, J=5.2Hz)、(6.69, d, 2H, J=8.8Hz)、(3.84, s, 6H)、(3.70, s, 6H)、(3.45, q, 4H, J=5.2Hz)、(2.12, s, 6H)、(1.67, m, 4H)、(1.50, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.4、161.0、157.2、129.8、119.4、118.8、106.3、61.3、55.6、39.3、29.4、24.5、8.8。
ESI-MS[M]+458.7。
【００９０】
例１３
化合物１３の調製
化合物１３は、２連続工程で調製した。
工程１：中間体[5-(2,4,5-トリメトキシ-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
無水THF(4 mL)中の2,4,5-(トリメトキシ)安息香酸(414 mg、2.0 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(340 mg、2.1 mmol)を加え、混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩攪拌した。次いで、無水THF(3 mL)中の5-(アミノペンチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(405 mg、2.0 mmol)およびトリエチルアミン(202 mg、2.0 mmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で20時間攪拌した。溶剤を除去した後、得られた残留物をDCM中に入れ、続いて1N ＨＣｌ、10％Ｋ２ＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、蒸発させ、純粋な生成物550 mg(69％収率)を無色オイルとして得た。
【００９１】
工程２：化合物１３の調製
[5-(2,4,5-トリメトキシ-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(530 mg、1.3 mmol)を、TFA：DCM(1：1、20 mL)の混合物で、室温で２時間処理し、減圧下で蒸発させ、ＫＯＨ上、高真空下でさらに４時間乾燥させた。別のフラスコ中で、無水THF(3 mL)中の2,4-(ジメトキシ)-3-(メチル)安息香酸(284 mg、1.4 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(246 mg、1.5 mmol)を加え、混合物をＮ２雰囲気下、室温で６時間攪拌した。次いで、無水THF(4 mL)中の脱保護したアミンおよびトリエチルアミン(307 mg、3 mmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で４８時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物をDCM中に再溶解させ、1N ＨＣｌ、10％Ｋ２ＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／DCM(1：4〜1：1)を使用するシリカゲル上のフラッシュ-クロマトグラフィーにより、純粋な生成物252 mg(40％収率)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (7.84, d, 1H, J=8.8Hz)、(7.83, brt, 1H, NH, J=5.2Hz)、(7.79, brt, 2H, NH, J=5.6Hz)、(7.65, s, 1H)、(6.61, d, 2H, J=8.8Hz)、(7.65, s, 1H)、(3.84, s, 3H)、(3.83, s, 3H)、(3.80, s, 3H)、(3.76, s, 3H)、(3.62, s, 3H)、(3.39, m, 4H)、(2.04, s, 3H)、(1.59, m, 4H)、(1.42, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.2、164.8、160.8、157.0、152.2、151.8、143.0、129.5、119.2、118.5、113.8、113.0、106.1、96.4、61.1、56.4、56.0、55.8、55.4、39.2、39.1、29.2、29.1、24.3、8.6。
ESI-MS[M-CH3O]+444.8。
【００９２】
例１４〜１５
化合物１４、１５の調製
無水THF中の2,4-ジメトキシ安息香酸の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾールをＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で4時間攪拌した。その後、無水THF中の対応するジアミン(対応するジアミンがTHF中に不溶である場合には、DMFも加えた)の溶液、およびTEA(2 eq、ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩としてのみ使用した場合)を加え、この反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させ、化合物１４および１５を得た。
【化７】
【００９３】
例１４
化合物１４の調製
試薬：無水THF(10 mL)中の2,4-ジメトキシ安息香酸(1000 mg、5.5 mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(940.5 mg、5.8 mmol)、THF(10 mL)中の1,6-ジアミノヘキサン(383.5 mg、3.3 mmol)
収量：943 mg(67％)、黄色固体として。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.17, d, 2H, J=8.4Hz)、(7.75, brs, 2H, NH)、(6.58, dd, 2H, J=2.4、J=8.4Hz)、(6.46, dd, 2H, J=2.4Hz)、(3.92, s, 6H)、(3.84, s, 6H)、(3.46-3.41, m, 4H)、(1.64-1.69, m, 4H)、(1.46-1.42, m, 4H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.1、163.2、158.7.5、133.8、114.7、105.2、98.5、55.9、55.4、39.5、29.5、26.7。
ESI-MS[M+H]+445。
【００９４】
例１５
化合物１５の調製
試薬：無水THF(10 mL)中の2,4-ジメトキシ安息香酸(1000 mg、5.5 mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(940.5 mg、5.8 mmol)、3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩(1392.6 mg、3.3 mmol)[下記の合成参照]、THF(10 mL)中のTEA(1.22 g、12.1 mmol)およびDMF1.6 mL。
収量：1140 mg(67％)、黄色固体として。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.11-8.10, brs, 1H, NH)、(7.98-7.95, brs, 1H, NH)、(7.83-7.76, m, 2H)、(7.17, d, 2H, J=8.8Hz)、(6.89, d, 2H, J=8.8Hz)、(6.61-6.60, m, 4H)、(4.02-3.98, m, 2H)、(3.83, s, 3H)、(3.81, s, 3H)、(3.80, s, 6H)、(3.49-3.40, m, 4H)、(2.76-2.73, m, 2H)、(2.00-1.88, m, 2H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 166.0、165.0、164.0、159.7、158.0、133.7、132.0、130.0、116.0、115.0、106.0、98.5、66.0、56.5、56.0、36.5、34.0、29.8。
ESI-MS[M+H]+523。
【００９５】
3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン二酢酸塩の合成
チラミン(4-(2-アミノエチル)-フェノール)(2.0 g、14.6 mmol)の無水DCM(30 mL)溶液に、TEA(4.06 mL、29.2 mmol)を室温で加えた。BOC無水物(1.9 g、8.76 mmol)を０℃で徐々に加え、得られた混合物を室温で２日間攪拌した。DCM(50 mL)を加え、有機相を0.1 M ＨＣｌ(50 mL)、水(3×100 mL)、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、続いて除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を減圧下で蒸発させ、[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.15 g(61％)を得た。
【００９６】
上記のtert-ブチルエステル誘導体(15.6 g、66.0 mmol)、N-(3-ブロモプロピル)-フタルイミド(12.7 g、66.0 mmol)、Ｋ２ＣＯ３(22.8 g、132 mmol)およびＫＩ(3.29 g、19.8 mmol)をアセトニトリルに入れた混合物を２４時間還流させた。溶剤を蒸発乾固させ、水(300 mL)を加え、得られた混合物をDCM(2×300 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を除去した。得られた生成物をアセトニトリル中で粉末化し、濾過して(2-{4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロポキシ]-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル20.2 g(72％)を得た。
【００９７】
上記の化合物(20.2 g、48 mmol)と、ＭｅＯＨ(400)中ヒドラジン一水和物(6.8 mL、140 mmol)の混合物を４時間還流させた。溶剤を蒸発させた後、得られた白色固体をDCM中に分散させ、その混合物を氷浴中で冷却した。白色沈殿物を濾過することにより、3-[4-(2-アミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル11.53 g(86％)が得られた。
【００９８】
この化合物(1.9 g、7.0 mmol)を、THF(75 mL)中、室温で、２４時間、TFA(25 mL)で処理することにより、3-[4-(2-アミノエチル)-フェノキシ]-プロピルアミン2.80 g(93％)を二酢酸塩として得た。
【００９９】
例１６〜１９
化合物１６、１７、１８、１９の調製
化合物１６、１７、１８、１９は、化合物２から出発し、下記の一般的なスキームに従って合成した。
【化８】
【０１００】
ＭｅＯＨ(35 mL)中化合物2(1.38 g、2.37 mmol)の白色懸濁液に、p-ＴｓＯＨｘＨ２Ｏ(226 mg)を加え、この懸濁液を室温で２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、水(25 mL)を加え、白色沈殿物を濾過し、水で数回すすぎ、脱保護された化合物2誘導体0.99 g(84％)を白色固体として得た。この化合物をDMF中Ｋ２ＣＯ３で処理し、得られた混合物を45分間攪拌した。次いで、対応するアルキル化剤を加え、反応混合物を、化合物１７および１８の場合は室温で１日間、化合物１６および１９の場合は７０℃で３時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水(100 mL)を加え、得られた混合物をDCM(2×50 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液(100 mL)で洗浄し、除湿(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、以下にそれぞれの場合に詳細に説明するように、さらに精製した。
【０１０１】
例１６
化合物１６の調製
試薬：脱保護された化合物2(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(165 mg、1.2 mmol)、無水DMF(4 mL)および1-ヨードメチルプロパン(0.3 mL、 2.7 mmol)。精製 ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(200：1)を使用するシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー。
収量：132 mg(72%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.20(d, 1H, J=6.5Hz)、8.17(d, 1H, J=6.4Hz)、8.04(t, 1H, J=5.4Hz)、7.94(t, 1H, J=5.5Hz)、7.13(d, 2H, J=8.6Hz)、6.82(d, 2H, J=8.6Hz)、6.58(d, 1H, J=9.8Hz)、6.44(d, 2H, J=2.3Hz)、6.41(d, 2H, J=2.3Hz)、4.02(t, 2H, J=6.2Hz)、3.84(s, 3H)、3.83(s, 3H)、3.82(d, 2H, J=6.5Hz)、3.75(d, 2H, J=6.5Hz)、3.66(m, 4H)、2.85(t, 2H, J=7.2Hz)、2.08(m, 3H)、1.90(td, 1H, J=6.7Hz, J=13.3Hz)、1.00(m, 3H)、0.98(s, 3H)、0.93(s, 3H)、0.92(s, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.4、165.2、163.2、163.1、158.3、157.5、133.8、131.4、129.6、114.5、114.5、105.2、105.1、99.3、75.3、65.5、55.5、41.1、36.6、35.0、29.3、28.2、28.0、19.3、19.2。
ESI-MS[M]+607。
【０１０２】
例１７
化合物１７の調製
試薬：脱保護された化合物２(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(165 mg、1.2 mmol)、無水DMF(4 mL)および3,3-ジメチルアリルブロミド(0.18 mL、 1.8 mmol)。
精製：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(1：1)を使用するシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー
収量：140 mg(73%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.19(d, 1H, J=3.5Hz)、8.17(d, 1H, J=3.5Hz)、8.08(t, 1H, J=5.3Hz)、7.98(t, 1H, J=5.2Hz)、7.13(d, 2H, J=8.6Hz)、6.83(d, 2H, J=8.6Hz)、6.59(dd, 1H, J=2.4Hz, J=3.3Hz)、6.57(dd, 1H, J=2.5Hz, J=3.4Hz)、6.47(d, 1H, J=2.3Hz)、6.43(d, 1H, J=2.4Hz)、5.43(m, 1H)、5.29(dt, 1H, J=2.0Hz, J=6.7Hz)、
4.56(d, 2H, J=6.9Hz)、4.51(d, 2H, J=6.8Hz)、4.02(t, 2H, J=6.2Hz)、3.84(s, 3H)、3.83(s, 3H)、3.66(dd, 2H, J=5.9Hz, J=11.6Hz)、3.61(dd, 2H, J=5.6Hz, J=11.3Hz)、2.82(t, 2H, J=7.1Hz)、2.06(p, 2H, J=6.5Hz)、1.76(s, 3H)、1.71(s, 3H)、1.69(s, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.3、165.1、163.1、163.0、158.2、158.1、157.4、140.0、139.4、133.7、131.6、129.7、118.4、118.2、114.8、114.5、105.3、105.2、99.7、65.8、65.7、65.6、55.5、41.1、36.6、34.9、29.2、25.7、25.6、18.22。
ESI-MS[M]+631。
【０１０３】
例１８
化合物１８の調製
試薬：脱保護された化合物2(150 mg、0.3 mmol)、炭酸カリウム(165 mg、1.2 mmol)、無水DMF(4 mL)および1-ヨードブタン(0.1 mL、 0.9 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(1：1)使用。
収量：70 mg(38%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.18(t, 2H, J=7.8Hz)、8.04(m, 1H)、7.94(t, 1H, J=5.1Hz)、7.13(d, 2H, J=8.1Hz)、6.83(d, 2H, J=7.9Hz)、6.53(d, 2H, J=8.6Hz)、6.44(d, 2H, J=13.2Hz)、4.04(dd, 4H, J=5.5Hz, J=9.8Hz)、3.97(t, 2H, J=6.5Hz)、3.84(m, 6H)、3.66(m, 4H)、2.84(t, 2H, J=6.9Hz)、2.09(m, 2H)、1.76(m, 2H)、1.60(m, 2H)、1.44(dd, 2H, J=7.3Hz, J=14.9Hz)、1.35(dd, 2H, J=7.9Hz, J=14.3Hz)、0.92(t, 6H, J=7.3Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm)
ESI-MS[M]+607。
【０１０４】
例１９
化合物１９の調製
試薬：脱保護された化合物2(100 mg、0.2 mmol)、炭酸カリウム(110 mg、0.8 mmol)、無水DMF(3 mL)および2-ブロモブタン(0.09 mL、 0.9 mmol)。
精製：シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(1：1)使用。
収量：95 mg(78%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.19(d, 1H, J=5.5Hz)、8.17(d, 1H, J=5.5Hz)、8.12(t, 1H, J=5.5Hz)、8.01(t, 1H, J=5.4Hz)、7.13(d, 2H, J=8.6Hz)、6.83(d, 2H, J=6.7Hz)、6.56(m, 2H)、6.44(d, 1H, J=2.3Hz)、6.40(d, 1H, J=2.3Hz)、4.42(dd, 1H, J=6.0Hz, J=12.1Hz)、4.35(dd, 1H, J=6.1Hz, J=12.1Hz)、4.02(t, 2H, J=6.2Hz)、3.82(s, 3H)、3.81(s, 3H)、3.70(dd, 2H, J=6.5Hz, J=13.4Hz)、3.62(m, 2H)、2.84(t, 2H, J=7.0Hz)、2.08(p, 2H, J=6.5Hz)、1.61(m, 4H)、1.29(d, 3H, J=6.1Hz)、1.19(d, 3H, J=6.1Hz)、0.93(t, 3H, J=7.5Hz)、0.86(t, 3H, J=7.5Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.7、165.5、163.3、163.2、157.7、157.5、134.1、131.7、129.8、115.6、114.8、105.5、105.4、100.9、100.7、65.7、55.7、41.0、36.7、35.1、29.5、29.33、29.10、19.40、19.22、9.88。
ESI-MS[M]+607。
【０１０５】
例２０
化合物２０の調製
化合物２０は、３つの連続工程で調製した。
【化９】
【０１０６】
工程１：2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(B)の合成
無水DMF(17 mL)中の2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(A)(0.461 g、2.53 mmol)およびＫ２ＣＯ３(0.7 g、5.07 mmol)の混合物をＮ２雰囲気下、室温で１時間攪拌した。その後、2-ブロモプロパン(0.41 mL、3.80 mmol)を加え、混合物を７０℃で２０時間攪拌した。
【０１０７】
溶剤を減圧下で蒸発させた後、酢酸エチル(100 mL)を加え、溶液を水(100 mL)で洗浄した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させることにより、2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(B)0.30 g(50％)が白色固体として得られた。
精製：必要としなかった。
収量：0.30 g(50％)、液体として
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 7.82(dd, J=7.78, 1.26Hz, 1H)、6.49(d, J=7.79Hz, 1H)、6.47(d, J=1.13Hz, 1H)、4.33(sext., J=6.02Hz, 1H)、3.84(s, 3H)、3.83(s, 3H)、1.94-1.59(m, 2H)、1.33(d, J=6.09Hz, 3H)、1.00(t, J=7.45Hz, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 166.46、163.86、159.99、133.73、113.80、104.71、101.60、76.59、55.41、51.50、29.18、19.03、9.59。
ESI-MS[M＋-CH3] 223.81。
【０１０８】
工程２：中間体2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(C)の合成
2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(B)(0.11 g、0.42 mmol)の混合物を、水酸化リチウム一水和物(0.18 g、4.20 mmol)で、水／ＭｅＯＨ1：1(10 mL)中で２４時間処理することにより、加水分解した。水相を氷浴中で冷却し、0.1 M ＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に中和し、酢酸エチル(4×25 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、除湿し(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を蒸発させ、2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(C)0.09 g(92％)を白色固体として得た。
精製：必要としなかった。
収量：0.09 g(92％)、白色固体として
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 10.97(s, 1H)、8.15(d, J=8.84Hz, 1H)、6.64(dd, J=8.84, 2.31Hz, 1H)、6.51(d, J=2.29Hz, 1H)、4.60(sext., J=6.03Hz, 1H)、3.87(s, 3H)、1.96-1.70(m, 12H)、1.43(d, J=6.14Hz, 3H)、1.03(t, J=7.48Hz, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.37、164.86、157.97、135.56、111.40、106.62、100.68、78.83、55.69、28.99、19.16、9.58。
ESI-MS[M]+225。
【０１０９】
工程３：化合物２０の合成
無水THF(10 mL)中の2-sec-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(C)(81 mg、0.391 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(66.4 mg、0.410 mmol)をＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その後、無水THF中の1,6-ジアミノヘキサン(27.14 mg、0.234 mmol)を加え、この反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィーで精製した。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：Hex(1：1)使用。
収量：39 mg(19%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) (8.16, d, 2H, J=8.8Hz)、(7.98, brs, 2H, NH)、(6.55, d, 2H, J=8.8Hz)、(6.43, brs, 2H)、(4.46, sex, 4H, J=6.0Hz)、(3.81, s, 6H)、(3.42, m, 4H)、(1.79-1.70, m, 4H)、(1.59, brs, 4H,)、(1.43, brs, 4H,)、(1.34, d, 6H, J=6.0Hz)、(0.99, t, 6H, J=7.4Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.2、162.9、157.2、133.8、115.5、105.1、100.5、100.5、76.6、55.4、39.4、29.6、29.1、27.0、19.2、9.7。
ESI-MS[M]+529。
【０１１０】
例２１
化合物２１の調製
化合物２１は、３つの連続工程で調製した。
【化１０】
【０１１１】
工程１：4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸メチルエステル(D)の合成
無水DMF(25 mL)中の2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(A)(1.5 g、8.23 mmol)およびＫ２ＣＯ３(2.2 g、16.5 mmol)の混合物をＮ２雰囲気下、室温で１時間攪拌した。その後、ヨードペンタン(2.44 g、12.3 mmol)を加え、混合物を２０時間攪拌した。
【０１１２】
溶剤を減圧下で蒸発させた後、酢酸エチル(100 mL)を加え、溶液を水(100 mL)で洗浄した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させることにより、4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸メチルエステル(D)1.62 g(78％)が黄色がかった固体として得られた。
精製：必要としなかった。
収量：1.62 g(78％)、黄色がかった固体
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 7.81(d, 1H, J=8.4Hz)、6.46(m, 1H)、6.43(s, 1H)、3.97(t, 2H, J=6.5Hz)、3.83(s, 3H)、3.80(s, 3H)、1.82(m, 2H)、1.46(m, 2H)、1.38(m, 2H)、0.92(t, 3H, J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 166.5、164.3、161.0、133.9、112.8、104.7、100.0、69.1、55.6、51.7、29、28.3、22.6、14.2。
ESI-MS[M+H]+252.9。
【０１１３】
工程２：4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸(E)の合成
4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸メチルエステル(D)(1.5 g、6.0 mmol)の混合物を、水酸化リチウム一水和物(2.5 g、60.0 mmol)で、水／ＭｅＯＨ／THF1：1：1(30 mL)中で１５時間処理することにより、加水分解した。THFを蒸発させ、水相を氷浴中で冷却し、0.1 M ＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に中和し、酢酸エチル(4×50 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、除湿し(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を蒸発させ、4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸(E)1.24 g(88％)を白色固体として得た。
精製：必要としなかった。
収量：1.24 g(88％)、白色固体として
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.02(d, 1H, J=8.8Hz)、6.54(d, 1H, J=8.9Hz)、6.44(s, 1H)、4.05(t, 2H, J=6.5Hz)、3.80(s, 3H)、1.82(m, 2H)、1.40(m, 4H)、0.92(t, 3H, J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 166.0、165.2、159.4、135.5、110.6、106.7、99.5、70.3、55.9、28.7、28.1、22.4、14.0。
ESI-MS[M]+238.8。
【０１１４】
工程３：化合物２１の合成
無水THF(20 mL)中の4-メトキシ-2-ペンチルオキシ-安息香酸(E)(0.5 g、2.0 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.38 g、2.20 mmol)をＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その後、無水THF(5 mL)中の対応する1,6-ジアミノヘキサン(0.15 g、1.26 mmol)を加え、この反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィーＭｅＯＨ／酢酸エチル(1：100)で精製し、化合物２１ 0.241 g(22％)を白色固体として得た。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(100：1)使用。
収量：241 mg(22%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.11(d, 2H, J=8.8Hz)、7.84-7.82(m, 2H, br)、6.51(dd, 2H, J=2.3Hz, J=8.8Hz)、6.38(d, 2H, J=2.3Hz)、4.00(t, 2H, J=6.5Hz)、3.76(s, 6H, CH3)、3.37(dd, 2H, J=7.0Hz, J=12.6Hz)、1.86-1.77(m, 4H)、1.55(m, 4H)、1.42-1.30(m, 4H)、0.86(t, 3H, J=7.1Hz)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.3、163.3、158.8、134.0、114.9、105.3、99.4、69.1、55.6、39.7、29.8、29.1、28.5、27.1、22.46。
ESI-MS[M]+557.08。
【０１１５】
例２２
化合物２２の調製
化合物２２は、３つの連続工程で調製した。
【化１１】
【０１１６】
工程１：2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(F)の合成
無水DMF(17 mL)中の2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(A)(0.461 g、2.53 mmol)およびＫ２ＣＯ３(0.7 g、5.07 mmol)の混合物をＮ２雰囲気下、室温で１時間攪拌した。その後、1-ヨードブタン(0.43 mL、3.80 mmol)を加え、混合物を２０時間攪拌した。
【０１１７】
溶剤を減圧下で蒸発させた後、酢酸エチル(100 mL)を加え、溶液を水(100 mL)で洗浄した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させることにより、2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(F)0.47 g(78％)が白色固体として得られた。
精製：必要としなかった。
収量：0.47 g(78％)、白色固体
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 7.84(dd, J=8.34, 0.58Hz, 1H)、6.50-6.45(m, 2H, H2)、4.01(t, J=6.49, 6.49Hz, 2H)、3.85(s, 3H)、3.84(s, 3H)、1.87-1.77(m, 2H)、1.54(qd, J=14.75, 7.37Hz, 2H)、0.98(t, J=7.40Hz, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 166.33、164.07、160.84、133.76、112.62、104.54、99.86、68.59、55.42、51.56、31.15、19.18、13.81。
ESI-MS[M+H]+239。
【０１１８】
工程２：2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(G)の合成
2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(F)(0.39 g、1.64 mmol)の混合物を、水酸化リチウム一水和物(069 g、10.0 mmol)で、水／ＭｅＯＨ1：1(14 mL)中で２４時間処理することにより、加水分解した。水相を氷浴中で冷却し、0.1 M ＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に中和し、酢酸エチル(4×25 mL)で抽出した。抽出液を一つに合わせ、除湿し(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶剤を蒸発させ、2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(G)0.33 g(90％)を液体として得た。
精製：必要としなかった。
収量：0.33 g(90％)、液体として
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 8.12(d, J=8.81, 1H)、6.63(dd, J=8.82, 2.30Hz, 1H)、6.51(d, J=2.30Hz, 1H)、4.21(t, J=6.55Hz, 2H)、3.86(s, 3H)、1.94-1.84(m, 2H)、1.52(ddt, J=14.78, 8.43, 6.63Hz, 2H)、1.00(t, J=7.39Hz, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 165.2、164.98、158.91、135.45、110.46、106.56、99.38、69.88、55.70、30.79、19.10、13.63。
ESI-MS[M]+225。
【０１１９】
工程３：化合物２２の合成
無水THF(7 mL)中の2-ブトキシ-4-メトキシ-安息香酸(G)(0.15 g、0.7 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.11 g、0.70 mmol)をＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、無水THF(2 mL)中の対応する1,6-ジアミノヘキサン(0.047 g、0.40 mmol)を加え、この反応混合物をさらに２０時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた後、水を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。有機抽出液を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィーＭｅＯＨ／酢酸エチル(1：100)で精製し、化合物２２ 0.20 g(54％)を白色固体として得た。
精製：シリカゲルフラッシュ-クロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(100：1)使用。
収量：200 mg(54%)、白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400 MHz、δppm) 7.91(d, J=8.66, 1H、H5)、6.62(dd, J=8.67, 2.34Hz, 1H)、6.59(d, J=2.27Hz, 1H)、4.13(t, J=6.36Hz, 2H)、3.84(s, 3H)、3.42(t, J=6.86Hz, 2H)、1.90-1.80(m, 2H)、1.65(p, J=6.69Hz, 2H)、1.58-1.45(m, 4H、H2)、1.00(t, J=7.40Hz, 3H)。
13C-NMR(CDCl3、100 MHz、δppm) 167.90、165.25、160.08、133.89、115.31、106.80、100.27、70.08、56.08、40.63、32.42、30.55、28.02、20.58、14.22。
ESI-MS[M]+528.6。
【０１２０】
式（I）の化合物の生物学的活性
例２３ 化合物のVDCC抑制
この検定は、化合物のVDCCブロッカー活性を確認することを目的としており、SH-SY5Y神経芽細胞腫細胞を使用して行う。処理の４８時間前に、SH-SY5Y細胞を、Black/Clear Bottom 96-ウェル培養プレートに、１ウェルあたり５×１０４細胞で被覆した。細胞は、Fluo-4、5μMおよびプルロニック酸(pluronic acid)、0.1％を37℃、5％ＣＯ２で３０分間加え、続いてKrebs-HEPES溶液中、室温で１５分間培養した。細胞を直ちに試料に、力価に応じて異なった濃度で１０分間露出した。処理の後、カルシウムの進入を、Fluostar Optimaプレートリーダー(BGM)における、60 mMＫＣｌによる減極に応答する蛍光として測定する。励起波長は485 nmであり、放射波長は520 nmであった。
【０１２１】
本発明の式（I）の化合物は、VDCCブロッキング活性を示した。結果を表２に示す。
【０１２２】
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【表２−４】
【０１２３】
例２４ 毒性測定
分子の細胞毒性を、ヒト神経芽細胞腫細胞系統SH-SY5Yで試験した。これらの細胞を、96-ウェルプレート中で、10％胎児ウシ血清、1％グルタミンおよび1％ペニシリン／ストレプトマイシンを補足した最少必須媒体、Ham's F12媒体、で培養し、5％ＣＯ２加湿培養器中、３７℃で成長させた。細胞は、処理の４８時間前に、各ウェルに少なくとも１０４細胞被覆した。細胞を化合物に様々な濃度で２４時間露出し、細胞死の定量的査定を、細胞内酵素ラクテートデヒドロゲナーゼ(LDH)の測定により、行った(細胞毒性検出キット、Roche)。LDHの量は、マイクロプレートリーダーDygiscan(Asys Hitech GmbH)で、492および620 nmで測定した。化合物１〜２２の全てを毒性に関して、濃度１０−５および１０−６Ｍで試験し、非毒性であることが分かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される化合物、前記化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体およびそれらの薬学的に許容され得る溶媒和化合物ならびに塩：
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒａ、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａ（ここで、ｍは１または２から選択された整数であり、Ｒａは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、もしくは置換または未置換のヘテロシクリルから選択される。）から選択されるものであり、
Ｒ３およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシ、もしくはハロゲンから選択されるものであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシ、もしくはハロゲンから選択されるものであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｒ２およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、置換または未置換のアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、もしくは−ＮＨ−から選択される１〜２０単位の直線配列からなるリンカーであり、
ｎ＝１〜１０であるが、
但し、
Ｌにおいて、２個の−ＮＨ−単位が隣接することはなく、
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−基からなる場合、ｎは５〜１０である。）。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ８の両方がメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記リンカーＬが、−（ＣＨ２）５〜１０−の基からなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記リンカーＬが、置換または未置換のアリーレン単位に続く−Ｏ−単位を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記アリーレン単位が、置換または未置換のベンジレン単位である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記リンカーＬが、式（II）：
【化２】
（式中、Ｒ１３は水素またはハロゲンであり、ｒは１、２および３から選択される整数であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１、２、３、４および５から選択される整数である。）を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が共に水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１およびＲ１２が共に水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ９の少なくとも一つが、ハロゲン、好ましくはＢｒである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１とＲ１０とが同じであり、Ｒ２とＲ９とが同じであり、Ｒ３とＲ８とが同じであり、Ｒ４とＲ７とが同じであり、Ｒ５とＲ６とが同じである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記リンカーＬが、対称的であり、前記化合物が対称面を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
【化３−１】
【化３−２】
から選択される化合物、または前記化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体およびそれらの薬学的に許容され得る溶媒和化合物ならびに塩。
【請求項１５】
薬剤としての使用する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の、認知症または神経変性疾患の処置に使用する薬剤の製造における使用。
【請求項１７】
前記認知症または神経変性疾患が、発作、虚血、不安、てんかん、頭部外傷、偏頭痛、慢性痛、ニューロパシー痛および急性痛、精神分裂病、鬱病、精神病、薬物およびアルコール嗜癖、ならびに、神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパシー、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記病気または症状がてんかんである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
少なくとも一種の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、または前記化合物の、薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物および薬学的に許容され得るキャリヤー、アジュバントまたはビヒクルを含んでなる薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の、生物学的検定用の反応物としての、好ましくはVDCCブロッキング用反応物としての、使用。
【請求項２２】
Ｃａ２＋ホメオスタシスの変化が関与する病気もしくは症状を処置または予防する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療的に有効な量の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（I）の化合物またはそれらの薬学的組成物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１】
式（I）で表される化合物、前記化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体およびそれらの薬学的に許容され得る溶媒和化合物ならびに塩：
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒａ、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａ（ここで、ｍは１または２から選択された整数であり、Ｒａは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、もしくは置換または未置換のヘテロシクリルから選択される。）から選択されるものであり、
Ｒ３およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシ、もしくはハロゲンから選択されるものであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシ、もしくはハロゲンから選択されるものであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｒ２およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、好ましくはＢｒから選択されるものであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、置換または未置換のアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、もしくは−ＮＨ−から選択される１〜２０単位の直線配列からなるリンカーであり、
ｎ＝１〜１０であるが、
但し、
Ｌにおいて、２個の−ＮＨ−単位が隣接することはなく、
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−基からなる場合、ｎは５〜１０である。）。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ８が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ８の両方がメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記リンカーＬが、−（ＣＨ２）５〜１０−の基からなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記リンカーＬが、置換または未置換のアリーレン単位に続く−Ｏ−単位を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記アリーレン単位が、置換または未置換のベンジレン単位である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記リンカーＬが、式（II）：
【化２】
（式中、Ｒ１３は水素またはハロゲンであり、ｒは１、２および３から選択される整数であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１、２、３、４および５から選択される整数である。）を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が共に水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１およびＲ１２が共に水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ９の少なくとも一つが、ハロゲン、好ましくはＢｒである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１とＲ１０とが同じであり、Ｒ２とＲ９とが同じであり、Ｒ３とＲ８とが同じであり、Ｒ４とＲ７とが同じであり、Ｒ５とＲ６とが同じである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記リンカーＬが、対称的であり、前記化合物が対称面を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
【化３−１】
【化３−２】
から選択される化合物、または前記化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体およびそれらの薬学的に許容され得る溶媒和化合物ならびに塩。
【請求項１５】
薬剤としての使用する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の、認知症または神経変性疾患の処置に使用する薬剤の製造における使用。
【請求項１７】
前記認知症または神経変性疾患が、発作、虚血、不安、てんかん、頭部外傷、偏頭痛、慢性痛、ニューロパシー痛および急性痛、精神分裂病、鬱病、精神病、薬物およびアルコール嗜癖、ならびに、神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパシー、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記病気または症状がてんかんである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
少なくとも一種の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、または前記化合物の、薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物および薬学的に許容され得るキャリヤー、アジュバントまたはビヒクルを含んでなる薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の、生物学的検定用の反応物としての、好ましくはVDCCブロッキング用反応物としての、使用。
【請求項２２】
Ｃａ２＋ホメオスタシスの変化が関与する病気もしくは症状を処置または予防する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療的に有効な量の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（I）の化合物またはそれらの薬学的組成物を投与することを含んでなる、方法。
【公表番号】特表２００９−５１９３００（Ｐ２００９−５１９３００Ａ）
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４５０１０（Ｐ２００８−５４５０１０）
【出願日】平成１８年１２月１５日（２００６．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６９７６０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６８７５４
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０５１３２３８９）ノスシラ、ソシエダッド、アノニマ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＳＣＩＲＡ Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１５日（２００６．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６９７６０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６８７５４
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０５１３２３８９）ノスシラ、ソシエダッド、アノニマ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＳＣＩＲＡ Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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