ガドリニウム化合物及びＭＲＩ用造影剤
【課題】少ない投与量でも感度が高く、安全性を有する新規な造影剤を提供する。
【解決手段】一般式（１）で表されるガドリニウム化合物。
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、ｎは１または２を表す。）
【解決手段】一般式（１）で表されるガドリニウム化合物。
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、ｎは１または２を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なガドリニウム化合物及びそれを含有するＭＲＩ用造影剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｇｄ（III）−ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（III）錯体、以下マグネビストと呼称する。）はガドリニウム化合物として始めてＭＲＩ（核磁気共鳴撮像）用造影剤として１９８８年に実用化されたものであり、全世界で４５００万以上の症例に使用されてきた（例えば、非特許文献１参照）。マグネビストは水溶性で分子量が小さいため、血管から臓器や組織への移行が早く、血管、特に静脈を明確に造影することが困難であった。そこで、マグネビストに血漿中のアルブミンと結合する置換基を導入したものが開発された（例えば、非特許文献１及び特許文献１参照）。その代表例がＭＳ−３２５と呼ばれる化合物である。
【０００３】
ＭＳ−３２５は血中滞留性がマグネビストに対して改善され、全身血管の造影効果が大幅に改善された。しかしながら、毒性があり十分な量を投与することができず、特に虚血性疾患（心筋梗塞や肝硬変等）部位の造影には問題があった。一方、近年、特定の臓器の微小な疾患（例えば肝臓、膵臓、肺等の転移性癌）の造影が強く求められている。しかしながら、上記のマグネビスト及びＭＳ−３２５には臓器特異性がないため、要望を満たすことが困難である。
【０００４】
一方、グルコースラクトンやガラクトースラクトンで末端を修飾したガドリニウム錯体（例えば、非特許文献２、３及び特許文献２参照）や、ガラクトースアミン及びラクトースアミンで末端を修飾したガドリニウム錯体（例えば、非特許文献４参照）が提案されている。これらは、マグネビストやＭＳ−３２５と比較して、Ｔ１緩和能が高く、少量の投与量で十分な造影効果を得ることができるため、血流の少ない末梢血管の造影が十分に可能である。また、肝臓への集積効果が高いため肝臓の病変を高感度、高解像度で造影することが可能であり、肝臓の微細な転移性癌の早期発見に多いに貢献することが期待される。しかしながら、膵臓への集積性は低く、その病変を特異的に造影する能力が低いという問題を抱えていた。また造影後も２４時間以上に渡り体内に留まるため毒性の懸念があった。
【０００５】
現在、膵臓疾患、特に膵臓の転移性癌は早期発見が難しく、死亡率の高い疾患として知られており早期発見に繋がる新規な造影剤の開発が切望されている。
【特許文献１】特表平１０−５１３４４５号公報
【特許文献２】特開２００４−３０７３５６号公報
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２９３−２３５２
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８５−８４８８
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９９，Ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．９，２２９３−２３５２
【非特許文献４】Ｇａｏｄｅｎｇ Ｘｕｅｘｉａｏ Ｈｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ，（１９９７），１８（７），１０７１−１０７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物及びそれを含む造影剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の上記課題は、以下の構成により達成される。
【０００８】
１．下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、ｎは１または２を表す。）
２．前記糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることを特徴とする前記１に記載のガドリニウム化合物。
【００１１】
３．前記１または２に記載のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物及びそれを含む造影剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明者は鋭意検討の結果、前記一般式（１）で表される特定構造のガドリニウム化合物は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物であり、これを含む造影剤は優れた造影剤であることを見出した。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
《一般式（１）で表されるガドリニウム化合物》
まず、本発明の一般式（１）で表されるガドリニウム化合物について詳述する。
【００１６】
一般式（１）において、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖は単糖、二糖、三糖、多糖の全てのアルドペントース、アルドヘキソースを表すが、好ましくはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。
【００１７】
次に、本発明の一般式（１）で表される化合物の具体例を示す。しかし本発明はこれらに限定されない。
【００１８】
【化２】
【００１９】
【化３】
【００２０】
【化４】
【００２１】
【化５】
【００２２】
【化６】
【００２３】
【化７】
【００２４】
【化８】
【００２５】
【化９】
【００２６】
【化１０】
【００２７】
【化１１】
【００２８】
【化１２】
【００２９】
【化１３】
【００３０】
【化１４】
【００３１】
【化１５】
【００３２】
【化１６】
【００３３】
【化１７】
【００３４】
【化１８】
【００３５】
【化１９】
【００３６】
これらの例示化合物の合成方法は実施例に示す。
【００３７】
《ＭＲＩ用造影剤》
次に、本発明のガドリニウム化合物を含有するＭＲＩ用造影剤（以下、造影剤ともいう）について詳述する。
【００３８】
本発明の造影剤は上記一般式（１）で表されるガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有する。
【００３９】
本発明のガドリニウム化合物は良好な水溶性を有する。好ましくは、室温において少なくとも１．０ｍＭ、好ましくは１０ｍＭ、そしてより好ましくは１００ｍＭの濃度まで水に溶解する。注射のために製剤化された本発明の造影剤は、迅速で簡便な注射を可能にするよう適度な粘度のみを有するべきである。粘度は、１０．２０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（１０ｍＰａ・ｓ、１０ｃＰ）未満、または好ましくは５．１０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（５ｍＰａ・ｓ、５ｃＰ）未満、またはより好ましくは２．０４×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（２ｍＰａ・ｓ、２ｃＰ）未満である。また、注射のために製剤化された本発明の造影剤は過度の浸透圧を有するべきではない。なぜなら、これは毒性を増加させ得るからである。浸透圧は、３０００ミリオスモル／ｋｇ未満、または好ましくは２５００ミリオスモル／ｋｇ未満、または最も好ましくは９００ミリオスモル／ｋｇ未満である。
【００４０】
本発明の造影剤は、無機または有機の酸及び塩基から誘導される塩を含有することができる。塩の具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩等を包含する。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロマイド）ならびにその他のような薬剤で４級化され得る。それによって、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。本発明の好ましい塩は、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カルシウム及びナトリウム塩である。
【００４１】
本発明の造影剤は、任意のキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含有することができる。本発明の造影剤に使用され得るキャリア、アジュバント及びビヒクルは、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びラノリンを包含するが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の造影剤は、注射可能な無菌の調合薬の形態（例えば、注射可能な無菌の水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤され得る。注射可能な無菌の調合薬はまた、無毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中における、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられ得る受容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張食塩水である。さらに、従来では、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製、特にこれらのポリオキシエチル化した変形物において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。
【００４３】
本発明の造影剤は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬投与、膣投与または従来の無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬製剤中に埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書に使用されるように用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射または点滴技術を含む。
【００４４】
経口投与される場合、本発明の薬学的組成物は任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が挙げられるがこれらに限定されない）で投与され得る。錠剤を経口使用する場合、一般的に使用されるキャリアには、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。代表的には、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添加される。カプセル形態の経口投与に対して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液を必要とする場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と配合される。所望の場合、特定の甘味料、香味料または着色料もまた添加してもよい。あるいは、直腸投与のために座薬形態で投与される場合には、本発明の造影剤は、室温で固体であるが直腸温で液体である適切な非刺激性の賦形剤とを混合して調製され得、その結果直腸内で溶け薬剤を放出する。このような物質として、ココアバター、ビーズワックス及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４５】
また、前述のように、特に、処置標的が局所施用によって容易に接近可能な領域または器官（目、皮膚または下部腸道（ｌｏｗｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）を含む）を含む場合に、本発明の造影剤は局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官用に容易に調製される。
【００４６】
下部腸道に対する局所施用は、直腸用座薬製剤または適切な浣腸製剤でなされ得る。局所−経皮性パッチもまた使用してよい。局所施用に対して、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解される活性成分を含有する、適切な軟膏に製剤され得る。本発明の造影剤の局所投与のためのキャリアは、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を包含するが、それらに限定されない。あるいは、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに製剤されてもよい。適切なキャリアは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含するが、それらに限定されない。
【００４７】
眼使用に対して、本発明の造影剤は防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）を含有してもしなくてもよい。ｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中に微小化された懸濁液として、または好ましくはｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中の溶液として製剤され得る。あるいは、眼使用に対して本発明の造影剤は、ペトロラタムのような軟膏に製剤され得る。
【００４８】
鼻腔エーロゾルまたは吸入による投与に対して、本発明の造影剤は、製薬的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用性を増大させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用し、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００４９】
投薬は、診断用画像化機器の感度、ならびに造影剤の組成に依存する。例えば、ＭＲＩ画像化に対して、本発明のガドリニウム化合物を含有する造影剤は、一般的に、より低い磁気モーメントを有する常磁性物質、例えば、鉄（III）を含有する造影剤より、より低い投薬を必要とする。好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００１〜１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の活性金属−リガンド錯体の範囲である。より好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００５〜０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲である。
【００５０】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬処方もまた、種々の因子（年齢、体重、健康状態、性別、治療食、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ及び処置する内科医の判断を含む）に依存することが理解されるべきである。
【００５１】
本発明では造影剤の適切な投薬の投与に続いて、ＭＲＩ画像化が行われる。パルス系列（反転回復（ＩＲ）；スピンエコー（ＳＥ）；エコー断層（ＥＰＩ）；飛行時間（ＴＯＦ）；ターボフラッシュ；グラディエントエコー（ＧＥ））及び画像化パラメーターの値（エコー時間（ＴＥ）；反転時間（ＴＩ）；繰り返し時間（ＴＲ）；フリップ角等）の選択は、要求される診断情報に支配される。一般的には、Ｔ１−加重された画像を得ることが望まれる場合、ＴＥはＴ１−加重を最大とするために３０ミリ秒未満（または最小値）であるべきである。逆に、Ｔ２の測定が所望される場合、ＴＥは競合するＴ１効果を最小にするために３０ミリ秒より大きくあるべきである。ＴＩ及びＴＲは、Ｔ１−及びＴ２−加重された画像の両方に対して、ほぼ同じに保たれる；一般的に、ＴＩ及びＴＲは、それぞれ、約５〜１０００ミリ秒及び２〜１０００ミリ秒のオーダーである。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、特に断りない限り、実施例中の「％」は「質量％」を表す。
【００５３】
〔合成例１〕
下記スキーム（反応式１）により、例示化合物Ａｌｌｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【００５４】
【化２０】
【００５５】
特表２００３−５１８３８８号公報７３頁、Ｆｉｇ２０に記載の方法で合成した（１）２８．９ｇ（０．１ｍｏｌ）、トリエチルアミン１０．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸エチル３００ｍｌ中に溶解し、（２）１６．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解した溶液を攪拌、室温下３０分かけて滴下した。そのまま３時間攪拌後、反応液を水洗し、酢酸エチルを減圧下に留去した。残渣をアセトニトリルから再結晶し、（３）の白色結晶を３２．５ｇ（収率９３％）得た。
【００５６】
次に（３）２０ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド３００ｍｌに溶解、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを１時間かけて滴下した。そのまま３時間攪拌した。反応液をトリエチルアミンで中和し、析出した塩をろ過で取り除いた。反応液を水で２回水洗し、溶媒を減圧下で留去すると（４）の粗結晶が７．７ｇ（収率９６％）得られた。
【００５７】
精製することなく、ＤＭＦに全量溶解し、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８６頁記載のｃａＤＴＰＡ２０．５ｇ（５７．７ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をアセトニトリルから再結晶し、（５）を３４．８ｇ（収率９７％）得た。
【００５８】
次に、（５）３０．０ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水＝１：１混合溶媒１５０ｍｌに溶解し、酢酸でｐＨを約４に調整した。さらに、Ｄ−アロース（６）１７．２ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間加熱攪拌した。溶媒を減圧で留去し、（７）の粗結晶を３７．８ｇ（収率８３％）得た。
【００５９】
次に（７）の粗結晶全量を水１５０ｍｌに溶解し、酸化ガドリニウム１６．３ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ１００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝１：１）した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物Ａｌｌｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色ガラス状固形物を３８．０ｇ（収率８５％）得た。トータル収率６１％。元素分析により目的物であることを確認した。
【００６０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４３；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１４．０３；Ｎ、８．６６
〔合成例２〕
合成例１において、（６）をＤ−アルトロースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ａｌｔｒｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５８％。
【００６１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４１；Ｈ、５．２２；Ｇｄ、１４．１３；Ｎ、８．５６
〔合成例３〕
合成例１において、（６）をＤ−グルコースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｇｌｕ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５９％。
【００６２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４５；Ｈ、５．２４；Ｇｄ、１４．０３；Ｎ、８．７７
〔合成例４〕
合成例１において、（６）をＤ−マンノースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｍａｎ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５２％。
【００６３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４７；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１４．０３；Ｎ、８．８６
〔合成例５〕
合成例１において、（６）をＤ−ギュロースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｇｕｌｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５９％。
【００６４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４８；Ｈ、５．３２；Ｇｄ、１４．１３；Ｎ、８．７７
〔合成例６〕
合成例１において、（６）をＤ−イドースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｉｄｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５３％。
【００６５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４４；Ｈ、５．３７；Ｇｄ、１４．０８；Ｎ、８．８９
〔合成例７〕
合成例１において、（６）をＤ−ガラクトースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｇａｌａ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６３％。
【００６６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４４；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１４．０３；Ｎ、８．６７
〔合成例８〕
合成例１において、（６）をＤ−タロースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｔａｌ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６０％。
【００６７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４９；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１４．２３；Ｎ、８．５６
〔合成例９〕
合成例１において、（６）をＤ−リボースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｌｉｂｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５５％。
【００６８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．１９；Ｈ、５．１２；Ｇｄ、１４．８１；Ｎ、９．２３
（実測値％）：Ｃ、３６．２３；Ｈ、５．１１；Ｇｄ、１４．７３；Ｎ、９．３９
〔合成例１０〕
合成例１において、（６）をＤ−アラビノースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ａｌａｂｉ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５９％。
【００６９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．１９；Ｈ、５．１２；Ｇｄ、１４．８１；Ｎ、９．２３
（実測値％）：Ｃ、３６．２３；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．９３；Ｎ、９．３８
〔合成例１１〕
合成例１において、（６）をＤ−キシロースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｘｙｌ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５９％。
【００７０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．１９；Ｈ、５．１２；Ｇｄ、１４．８１；Ｎ、９．２３
（実測値％）：Ｃ、３６．１３；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．８８；Ｎ、９．１９
〔合成例１２〕
合成例１において、（６）をＤ−リキソースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｌｉｘ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６２％。
【００７１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．１９；Ｈ、５．１２；Ｇｄ、１４．８１；Ｎ、９．２３
（実測値％）：Ｃ、３６．２２；Ｈ、５．１１；Ｇｄ、１４．７３；Ｎ、９．３８
〔合成例１３〕
合成例１において、（６）をＤ−エリスロースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｅｒｉｔｈｒｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６５％。
【００７２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３５．９６；Ｈ、５．０３；Ｇｄ、１５．６９；Ｎ、９．７９
（実測値％）：Ｃ、３６．０３；Ｈ、５．１１；Ｇｄ、１５．７３；Ｎ、９．６３
〔合成例１４〕
合成例１において、（６）をＤ−スレオースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｔｈｒｅｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６１％。
【００７３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３５．９６；Ｈ、５．０３；Ｇｄ、１５．６９；Ｎ、９．７９
（実測値％）：Ｃ、３５．９８；Ｈ、５．１１；Ｇｄ、１５．５３；Ｎ、９．７３
〔合成例１５〕
合成例１において、（６）をＤ−セロビオースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｃｅｌｌｏｂｉ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６０％。
【００７４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．２０；Ｈ、５．４４；Ｇｄ、１０．８７；Ｎ、６．７８
（実測値％）：Ｃ、３８．２２；Ｈ、５．５１；Ｇｄ、１０．７３；Ｎ、６．６３
〔合成例１６〕
合成例１において、（６）をＤ−マルトースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５８％。
【００７５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．２０；Ｈ、５．４４；Ｇｄ、１０．８７；Ｎ、６．７８
（実測値％）：Ｃ、３８．２７；Ｈ、５．５１；Ｇｄ、１０．８３；Ｎ、６．８３
〔合成例１７〕
合成例１において、（６）をＤ−ラクトースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｌａｃｔｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６０％。
【００７６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．２０；Ｈ、５．４４；Ｇｄ、１０．８７；Ｎ、６．７８
（実測値％）：Ｃ、３８．３７；Ｈ、５．５６；Ｇｄ、１０．９３；Ｎ、６．７５
〔合成例１８〕
合成例１において、（６）をＤ−マルトリオースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｒｉｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６２％。
【００７７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３９．３４；Ｈ、５．５８；Ｇｄ、８．８８；Ｎ、５．５４
（実測値％）：Ｃ、３９．３０；Ｈ、５．６１；Ｇｄ、８．７３；Ｎ、５．４３
〔合成例１９〕
下記スキーム（反応式２）により、例示化合物Ａｌｌｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【００７８】
【化２１】
【００７９】
合成例１に於いて（２）を（８）に変えた以外は合成例１と同様にして目的物Ａｌｌｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色板状固形物を得た。トータル収率４９％。元素分析により目的物であることを確認した。
【００８０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．６５；Ｈ、５．７８；Ｇｄ、９．４９；Ｎ、７．５５
〔合成例２０〕
合成例１８において、（６）をＤ−アルトロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ａｌｔｒｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４８％。
【００８１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．５６；Ｈ、５．６５；Ｇｄ、９．３９；Ｎ、７．７５
〔合成例２１〕
合成例１８に於いて（６）をＤ−グルコースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｇｌｕ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５５％
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．６５；Ｈ、５．７３；Ｇｄ、９．３５；Ｎ、７．７５
〔合成例２２〕
合成例１８において、（６）をＤ−マンノースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｍａｎ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。
【００８２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．５８；Ｈ、５．６９；Ｇｄ、９．４４；Ｎ、７．６７
〔合成例２３〕
合成例１８において、（６）をＤ−ギュロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｇｕｌｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４１％。
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．５５；Ｈ、５．６５；Ｇｄ、９．３９；Ｎ、７．６５
〔合成例２４〕
合成例１８において、（６）をＤ−イドースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｉｄｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４１％。
【００８３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５８；Ｇｄ、９．４９；Ｎ、７．６５
〔合成例２５〕
合成例１８において、（６）をＤ−ガラクトースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｇａｌａ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４４％。
【００８４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．６５；Ｈ、５．５５；Ｇｄ、９．３９；Ｎ、７．６５
〔合成例２６〕
合成例１８において、（６）をＤ−タロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｔａｌ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。
【００８５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．６８；Ｇｄ、９．３５；Ｎ、７．６８
〔合成例２７〕
合成例１８において、（６）をＤ−リボースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｌｉｂｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４９％。
【００８６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．４８；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１０．０８；Ｎ、８．０８
（実測値％）：Ｃ、３８．５５；Ｈ、５．６３；Ｇｄ、１０．１３；Ｎ、８．１５
〔合成例２８〕
合成例１８において、（６）をＤ−アラビノースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ａｌａｂｉ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。
【００８７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．４８；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１０．０８；Ｎ、８．０８
（実測値％）：Ｃ、３８．５７；Ｈ、５．６２；Ｇｄ、１０．１３；Ｎ、８．０９
〔合成例２９〕
合成例１８において、（６）をＤ−キシロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｘｙｌ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４９％。
【００８８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．４８；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１０．０８；Ｎ、８．０８
（実測値％）：Ｃ、３８．４５；Ｈ、５．５３；Ｇｄ、１０．１３；Ｎ、８．０８
〔合成例３０〕
合成例１８において、（６）をＤ−リキソースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｌｉｘ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３９％。
【００８９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．４８；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１０．０８；Ｎ、８．０８
（実測値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５１；Ｇｄ、１０．１３；Ｎ、８．１８
〔合成例３１〕
合成例１８において、（６）をＤ−エリスロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｅｒｉｔｈｒｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。
【００９０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．３６；Ｈ、５．３２；Ｇｄ、１０．９２；Ｎ、８．７５
（実測値％）：Ｃ、３８．４５；Ｈ、５．５３；Ｇｄ、１０．８３；Ｎ、８．７５
〔合成例３２〕
合成例１８において、（６）をＤ−スレオロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｔｈｒｅｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４７％。
【００９１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．３６；Ｈ、５．３２；Ｇｄ、１０．９２；Ｎ、８．７５
（実測値％）：Ｃ、３８．４８；Ｈ、５．３３；Ｇｄ、１０．９３；Ｎ、８．８５
〔合成例３３〕
合成例１８において、（６）をＤ−セロビオースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｃｅｌｌｏｂｉ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４６％。
【００９２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４０．２２；Ｈ、５．７１；Ｇｄ、６．７５；Ｎ、５．４１
（実測値％）：Ｃ、４０．２５；Ｈ、５．８３；Ｇｄ、６．６３；Ｎ、５．４５
〔合成例３４〕
合成例１８において、（６）をＤ−マルトースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。
【００９３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４０．２２；Ｈ、５．７１；Ｇｄ、６．７５；Ｎ、５．４１
（実測値％）：Ｃ、４０．２８；Ｈ、５．９３；Ｇｄ、６．７３；Ｎ、５．５８
〔合成例３５〕
合成例１８において、（６）をＤ−ラクトース誘導体に変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｌａｃｔｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４４％。
【００９４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４０．２２；Ｈ、５．７１；Ｇｄ、６．７５；Ｎ、５．４１
（実測値％）：Ｃ、４０．３１；Ｈ、５．８８；Ｇｄ、６．７３；Ｎ、５．５９
〔合成例３６〕
合成例１８において、（６）をＤ−マルトリオースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｒｉｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４８％。
【００９５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．１４；Ｈ、５．８２；Ｇｄ、５．２８；Ｎ、４．２３
（実測値％）：Ｃ、４１．２５；Ｈ、５．８３；Ｇｄ、５．２３；Ｎ、４．１５
実施例１
本発明及び下記比較のガドリニウム化合物の０．０５ｍＭ生理食塩水溶液を調製し、下記のように緩和時間の測定を行った。
【００９６】
【化２２】
【００９７】
【化２３】
【００９８】
【化２４】
【００９９】
【化２５】
【０１００】
【化２６】
【０１０１】
（緩和時間の測定）
１．５Ｔ超伝導ＮＭＲ撮影装置（Ｍａｇｎｅｔｏｍ ＳＰ、Ｓｉｅｍｅｎｓ社製）に送受信ｋｎｅｅ−ｃｏｉｌを併用してスピン−格子緩和時間（Ｔ１）を計測した。撮像条件は、ｓｐｉｎ ｅｃｈｏ系列ＴＲ１（ｍｓ）＝３０００、ＴＲ２（ｍｓ）＝６０、ＴＥ（ｍｓ）＝１５、ｍａｔｒｉｘ＝２５６×１９２、ＦＯＶ（ｃｍ）＝１６、ＮＥＸ＝２である。測定結果を表１、２に示す。
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
【表２】
【０１０４】
表１、２から、本発明のガドリニウム化合物は比較化合物に対してＴ１値がより高率に短縮することが分かった。これは造影剤として信号増強効果が高いことを意味し、少ない投与量でも高感度に造影可能であることを示唆している。
【０１０５】
実施例２
実施例１に用いた本発明及び比較のガドリニウム化合物を生理食塩水に溶解し、体重３０ｇのマウス一匹当たり０．３ｍｌで０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇの投与量となるＭＲＩ用造影剤を調製した。
【０１０６】
この造影剤をｄｄｙマウスの尾静脈より投与することにより造影剤の組織内分布を評価した。投入後、５分、３０分、２時間、２４時間の肝臓、膵臓及び血液内のガドリニウムの濃度を、誘導結合プラズマ発光分析装置（ＳＰＳ３０００、セイコーインスツルメンツ社製）にて測定した。検体数を２０として得られた結果の平均値を表３、４に示す。
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
表３、４より、本発明の造影剤は、比較の造影剤に対して、全身血管及び肝臓の造影に優れ、かつ膵臓の造影にも優れ、さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有することが分かる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なガドリニウム化合物及びそれを含有するＭＲＩ用造影剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｇｄ（III）−ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（III）錯体、以下マグネビストと呼称する。）はガドリニウム化合物として始めてＭＲＩ（核磁気共鳴撮像）用造影剤として１９８８年に実用化されたものであり、全世界で４５００万以上の症例に使用されてきた（例えば、非特許文献１参照）。マグネビストは水溶性で分子量が小さいため、血管から臓器や組織への移行が早く、血管、特に静脈を明確に造影することが困難であった。そこで、マグネビストに血漿中のアルブミンと結合する置換基を導入したものが開発された（例えば、非特許文献１及び特許文献１参照）。その代表例がＭＳ−３２５と呼ばれる化合物である。
【０００３】
ＭＳ−３２５は血中滞留性がマグネビストに対して改善され、全身血管の造影効果が大幅に改善された。しかしながら、毒性があり十分な量を投与することができず、特に虚血性疾患（心筋梗塞や肝硬変等）部位の造影には問題があった。一方、近年、特定の臓器の微小な疾患（例えば肝臓、膵臓、肺等の転移性癌）の造影が強く求められている。しかしながら、上記のマグネビスト及びＭＳ−３２５には臓器特異性がないため、要望を満たすことが困難である。
【０００４】
一方、グルコースラクトンやガラクトースラクトンで末端を修飾したガドリニウム錯体（例えば、非特許文献２、３及び特許文献２参照）や、ガラクトースアミン及びラクトースアミンで末端を修飾したガドリニウム錯体（例えば、非特許文献４参照）が提案されている。これらは、マグネビストやＭＳ−３２５と比較して、Ｔ１緩和能が高く、少量の投与量で十分な造影効果を得ることができるため、血流の少ない末梢血管の造影が十分に可能である。また、肝臓への集積効果が高いため肝臓の病変を高感度、高解像度で造影することが可能であり、肝臓の微細な転移性癌の早期発見に多いに貢献することが期待される。しかしながら、膵臓への集積性は低く、その病変を特異的に造影する能力が低いという問題を抱えていた。また造影後も２４時間以上に渡り体内に留まるため毒性の懸念があった。
【０００５】
現在、膵臓疾患、特に膵臓の転移性癌は早期発見が難しく、死亡率の高い疾患として知られており早期発見に繋がる新規な造影剤の開発が切望されている。
【特許文献１】特表平１０−５１３４４５号公報
【特許文献２】特開２００４−３０７３５６号公報
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２９３−２３５２
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８５−８４８８
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９９，Ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．９，２２９３−２３５２
【非特許文献４】Ｇａｏｄｅｎｇ Ｘｕｅｘｉａｏ Ｈｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ，（１９９７），１８（７），１０７１−１０７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物及びそれを含む造影剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の上記課題は、以下の構成により達成される。
【０００８】
１．下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、ｎは１または２を表す。）
２．前記糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることを特徴とする前記１に記載のガドリニウム化合物。
【００１１】
３．前記１または２に記載のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物及びそれを含む造影剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明者は鋭意検討の結果、前記一般式（１）で表される特定構造のガドリニウム化合物は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物であり、これを含む造影剤は優れた造影剤であることを見出した。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
《一般式（１）で表されるガドリニウム化合物》
まず、本発明の一般式（１）で表されるガドリニウム化合物について詳述する。
【００１６】
一般式（１）において、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖は単糖、二糖、三糖、多糖の全てのアルドペントース、アルドヘキソースを表すが、好ましくはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。
【００１７】
次に、本発明の一般式（１）で表される化合物の具体例を示す。しかし本発明はこれらに限定されない。
【００１８】
【化２】
【００１９】
【化３】
【００２０】
【化４】
【００２１】
【化５】
【００２２】
【化６】
【００２３】
【化７】
【００２４】
【化８】
【００２５】
【化９】
【００２６】
【化１０】
【００２７】
【化１１】
【００２８】
【化１２】
【００２９】
【化１３】
【００３０】
【化１４】
【００３１】
【化１５】
【００３２】
【化１６】
【００３３】
【化１７】
【００３４】
【化１８】
【００３５】
【化１９】
【００３６】
これらの例示化合物の合成方法は実施例に示す。
【００３７】
《ＭＲＩ用造影剤》
次に、本発明のガドリニウム化合物を含有するＭＲＩ用造影剤（以下、造影剤ともいう）について詳述する。
【００３８】
本発明の造影剤は上記一般式（１）で表されるガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有する。
【００３９】
本発明のガドリニウム化合物は良好な水溶性を有する。好ましくは、室温において少なくとも１．０ｍＭ、好ましくは１０ｍＭ、そしてより好ましくは１００ｍＭの濃度まで水に溶解する。注射のために製剤化された本発明の造影剤は、迅速で簡便な注射を可能にするよう適度な粘度のみを有するべきである。粘度は、１０．２０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（１０ｍＰａ・ｓ、１０ｃＰ）未満、または好ましくは５．１０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（５ｍＰａ・ｓ、５ｃＰ）未満、またはより好ましくは２．０４×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（２ｍＰａ・ｓ、２ｃＰ）未満である。また、注射のために製剤化された本発明の造影剤は過度の浸透圧を有するべきではない。なぜなら、これは毒性を増加させ得るからである。浸透圧は、３０００ミリオスモル／ｋｇ未満、または好ましくは２５００ミリオスモル／ｋｇ未満、または最も好ましくは９００ミリオスモル／ｋｇ未満である。
【００４０】
本発明の造影剤は、無機または有機の酸及び塩基から誘導される塩を含有することができる。塩の具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩等を包含する。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロマイド）ならびにその他のような薬剤で４級化され得る。それによって、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。本発明の好ましい塩は、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カルシウム及びナトリウム塩である。
【００４１】
本発明の造影剤は、任意のキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含有することができる。本発明の造影剤に使用され得るキャリア、アジュバント及びビヒクルは、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びラノリンを包含するが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の造影剤は、注射可能な無菌の調合薬の形態（例えば、注射可能な無菌の水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤され得る。注射可能な無菌の調合薬はまた、無毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中における、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられ得る受容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張食塩水である。さらに、従来では、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製、特にこれらのポリオキシエチル化した変形物において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。
【００４３】
本発明の造影剤は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬投与、膣投与または従来の無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬製剤中に埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書に使用されるように用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射または点滴技術を含む。
【００４４】
経口投与される場合、本発明の薬学的組成物は任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が挙げられるがこれらに限定されない）で投与され得る。錠剤を経口使用する場合、一般的に使用されるキャリアには、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。代表的には、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添加される。カプセル形態の経口投与に対して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液を必要とする場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と配合される。所望の場合、特定の甘味料、香味料または着色料もまた添加してもよい。あるいは、直腸投与のために座薬形態で投与される場合には、本発明の造影剤は、室温で固体であるが直腸温で液体である適切な非刺激性の賦形剤とを混合して調製され得、その結果直腸内で溶け薬剤を放出する。このような物質として、ココアバター、ビーズワックス及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４５】
また、前述のように、特に、処置標的が局所施用によって容易に接近可能な領域または器官（目、皮膚または下部腸道（ｌｏｗｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）を含む）を含む場合に、本発明の造影剤は局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官用に容易に調製される。
【００４６】
下部腸道に対する局所施用は、直腸用座薬製剤または適切な浣腸製剤でなされ得る。局所−経皮性パッチもまた使用してよい。局所施用に対して、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解される活性成分を含有する、適切な軟膏に製剤され得る。本発明の造影剤の局所投与のためのキャリアは、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を包含するが、それらに限定されない。あるいは、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに製剤されてもよい。適切なキャリアは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含するが、それらに限定されない。
【００４７】
眼使用に対して、本発明の造影剤は防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）を含有してもしなくてもよい。ｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中に微小化された懸濁液として、または好ましくはｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中の溶液として製剤され得る。あるいは、眼使用に対して本発明の造影剤は、ペトロラタムのような軟膏に製剤され得る。
【００４８】
鼻腔エーロゾルまたは吸入による投与に対して、本発明の造影剤は、製薬的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用性を増大させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用し、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００４９】
投薬は、診断用画像化機器の感度、ならびに造影剤の組成に依存する。例えば、ＭＲＩ画像化に対して、本発明のガドリニウム化合物を含有する造影剤は、一般的に、より低い磁気モーメントを有する常磁性物質、例えば、鉄（III）を含有する造影剤より、より低い投薬を必要とする。好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００１〜１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の活性金属−リガンド錯体の範囲である。より好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００５〜０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲である。
【００５０】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬処方もまた、種々の因子（年齢、体重、健康状態、性別、治療食、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ及び処置する内科医の判断を含む）に依存することが理解されるべきである。
【００５１】
本発明では造影剤の適切な投薬の投与に続いて、ＭＲＩ画像化が行われる。パルス系列（反転回復（ＩＲ）；スピンエコー（ＳＥ）；エコー断層（ＥＰＩ）；飛行時間（ＴＯＦ）；ターボフラッシュ；グラディエントエコー（ＧＥ））及び画像化パラメーターの値（エコー時間（ＴＥ）；反転時間（ＴＩ）；繰り返し時間（ＴＲ）；フリップ角等）の選択は、要求される診断情報に支配される。一般的には、Ｔ１−加重された画像を得ることが望まれる場合、ＴＥはＴ１−加重を最大とするために３０ミリ秒未満（または最小値）であるべきである。逆に、Ｔ２の測定が所望される場合、ＴＥは競合するＴ１効果を最小にするために３０ミリ秒より大きくあるべきである。ＴＩ及びＴＲは、Ｔ１−及びＴ２−加重された画像の両方に対して、ほぼ同じに保たれる；一般的に、ＴＩ及びＴＲは、それぞれ、約５〜１０００ミリ秒及び２〜１０００ミリ秒のオーダーである。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、特に断りない限り、実施例中の「％」は「質量％」を表す。
【００５３】
〔合成例１〕
下記スキーム（反応式１）により、例示化合物Ａｌｌｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【００５４】
【化２０】
【００５５】
特表２００３−５１８３８８号公報７３頁、Ｆｉｇ２０に記載の方法で合成した（１）２８．９ｇ（０．１ｍｏｌ）、トリエチルアミン１０．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸エチル３００ｍｌ中に溶解し、（２）１６．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解した溶液を攪拌、室温下３０分かけて滴下した。そのまま３時間攪拌後、反応液を水洗し、酢酸エチルを減圧下に留去した。残渣をアセトニトリルから再結晶し、（３）の白色結晶を３２．５ｇ（収率９３％）得た。
【００５６】
次に（３）２０ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド３００ｍｌに溶解、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを１時間かけて滴下した。そのまま３時間攪拌した。反応液をトリエチルアミンで中和し、析出した塩をろ過で取り除いた。反応液を水で２回水洗し、溶媒を減圧下で留去すると（４）の粗結晶が７．７ｇ（収率９６％）得られた。
【００５７】
精製することなく、ＤＭＦに全量溶解し、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８６頁記載のｃａＤＴＰＡ２０．５ｇ（５７．７ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をアセトニトリルから再結晶し、（５）を３４．８ｇ（収率９７％）得た。
【００５８】
次に、（５）３０．０ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水＝１：１混合溶媒１５０ｍｌに溶解し、酢酸でｐＨを約４に調整した。さらに、Ｄ−アロース（６）１７．２ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間加熱攪拌した。溶媒を減圧で留去し、（７）の粗結晶を３７．８ｇ（収率８３％）得た。
【００５９】
次に（７）の粗結晶全量を水１５０ｍｌに溶解し、酸化ガドリニウム１６．３ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ１００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝１：１）した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物Ａｌｌｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色ガラス状固形物を３８．０ｇ（収率８５％）得た。トータル収率６１％。元素分析により目的物であることを確認した。
【００６０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４３；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１４．０３；Ｎ、８．６６
〔合成例２〕
合成例１において、（６）をＤ−アルトロースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ａｌｔｒｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５８％。
【００６１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４１；Ｈ、５．２２；Ｇｄ、１４．１３；Ｎ、８．５６
〔合成例３〕
合成例１において、（６）をＤ−グルコースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｇｌｕ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５９％。
【００６２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４５；Ｈ、５．２４；Ｇｄ、１４．０３；Ｎ、８．７７
〔合成例４〕
合成例１において、（６）をＤ−マンノースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｍａｎ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５２％。
【００６３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４７；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１４．０３；Ｎ、８．８６
〔合成例５〕
合成例１において、（６）をＤ−ギュロースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｇｕｌｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５９％。
【００６４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４８；Ｈ、５．３２；Ｇｄ、１４．１３；Ｎ、８．７７
〔合成例６〕
合成例１において、（６）をＤ−イドースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｉｄｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５３％。
【００６５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４４；Ｈ、５．３７；Ｇｄ、１４．０８；Ｎ、８．８９
〔合成例７〕
合成例１において、（６）をＤ−ガラクトースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｇａｌａ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６３％。
【００６６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４４；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１４．０３；Ｎ、８．６７
〔合成例８〕
合成例１において、（６）をＤ−タロースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｔａｌ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６０％。
【００６７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．３９；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．０１；Ｎ、８．７４
（実測値％）：Ｃ、３６．４９；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１４．２３；Ｎ、８．５６
〔合成例９〕
合成例１において、（６）をＤ−リボースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｌｉｂｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５５％。
【００６８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．１９；Ｈ、５．１２；Ｇｄ、１４．８１；Ｎ、９．２３
（実測値％）：Ｃ、３６．２３；Ｈ、５．１１；Ｇｄ、１４．７３；Ｎ、９．３９
〔合成例１０〕
合成例１において、（６）をＤ−アラビノースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ａｌａｂｉ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５９％。
【００６９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．１９；Ｈ、５．１２；Ｇｄ、１４．８１；Ｎ、９．２３
（実測値％）：Ｃ、３６．２３；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．９３；Ｎ、９．３８
〔合成例１１〕
合成例１において、（６）をＤ−キシロースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｘｙｌ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５９％。
【００７０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．１９；Ｈ、５．１２；Ｇｄ、１４．８１；Ｎ、９．２３
（実測値％）：Ｃ、３６．１３；Ｈ、５．２１；Ｇｄ、１４．８８；Ｎ、９．１９
〔合成例１２〕
合成例１において、（６）をＤ−リキソースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｌｉｘ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６２％。
【００７１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．１９；Ｈ、５．１２；Ｇｄ、１４．８１；Ｎ、９．２３
（実測値％）：Ｃ、３６．２２；Ｈ、５．１１；Ｇｄ、１４．７３；Ｎ、９．３８
〔合成例１３〕
合成例１において、（６）をＤ−エリスロースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｅｒｉｔｈｒｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６５％。
【００７２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３５．９６；Ｈ、５．０３；Ｇｄ、１５．６９；Ｎ、９．７９
（実測値％）：Ｃ、３６．０３；Ｈ、５．１１；Ｇｄ、１５．７３；Ｎ、９．６３
〔合成例１４〕
合成例１において、（６）をＤ−スレオースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｔｈｒｅｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６１％。
【００７３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３５．９６；Ｈ、５．０３；Ｇｄ、１５．６９；Ｎ、９．７９
（実測値％）：Ｃ、３５．９８；Ｈ、５．１１；Ｇｄ、１５．５３；Ｎ、９．７３
〔合成例１５〕
合成例１において、（６）をＤ−セロビオースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｃｅｌｌｏｂｉ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６０％。
【００７４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．２０；Ｈ、５．４４；Ｇｄ、１０．８７；Ｎ、６．７８
（実測値％）：Ｃ、３８．２２；Ｈ、５．５１；Ｇｄ、１０．７３；Ｎ、６．６３
〔合成例１６〕
合成例１において、（６）をＤ−マルトースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５８％。
【００７５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．２０；Ｈ、５．４４；Ｇｄ、１０．８７；Ｎ、６．７８
（実測値％）：Ｃ、３８．２７；Ｈ、５．５１；Ｇｄ、１０．８３；Ｎ、６．８３
〔合成例１７〕
合成例１において、（６）をＤ−ラクトースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｌａｃｔｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６０％。
【００７６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．２０；Ｈ、５．４４；Ｇｄ、１０．８７；Ｎ、６．７８
（実測値％）：Ｃ、３８．３７；Ｈ、５．５６；Ｇｄ、１０．９３；Ｎ、６．７５
〔合成例１８〕
合成例１において、（６）をＤ−マルトリオースに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｒｉｏ−２ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６２％。
【００７７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３９．３４；Ｈ、５．５８；Ｇｄ、８．８８；Ｎ、５．５４
（実測値％）：Ｃ、３９．３０；Ｈ、５．６１；Ｇｄ、８．７３；Ｎ、５．４３
〔合成例１９〕
下記スキーム（反応式２）により、例示化合物Ａｌｌｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【００７８】
【化２１】
【００７９】
合成例１に於いて（２）を（８）に変えた以外は合成例１と同様にして目的物Ａｌｌｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色板状固形物を得た。トータル収率４９％。元素分析により目的物であることを確認した。
【００８０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．６５；Ｈ、５．７８；Ｇｄ、９．４９；Ｎ、７．５５
〔合成例２０〕
合成例１８において、（６）をＤ−アルトロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ａｌｔｒｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４８％。
【００８１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．５６；Ｈ、５．６５；Ｇｄ、９．３９；Ｎ、７．７５
〔合成例２１〕
合成例１８に於いて（６）をＤ−グルコースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｇｌｕ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５５％
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．６５；Ｈ、５．７３；Ｇｄ、９．３５；Ｎ、７．７５
〔合成例２２〕
合成例１８において、（６）をＤ−マンノースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｍａｎ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。
【００８２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．５８；Ｈ、５．６９；Ｇｄ、９．４４；Ｎ、７．６７
〔合成例２３〕
合成例１８において、（６）をＤ−ギュロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｇｕｌｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４１％。
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．５５；Ｈ、５．６５；Ｇｄ、９．３９；Ｎ、７．６５
〔合成例２４〕
合成例１８において、（６）をＤ−イドースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｉｄｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４１％。
【００８３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５８；Ｇｄ、９．４９；Ｎ、７．６５
〔合成例２５〕
合成例１８において、（６）をＤ−ガラクトースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｇａｌａ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４４％。
【００８４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．６５；Ｈ、５．５５；Ｇｄ、９．３９；Ｎ、７．６５
〔合成例２６〕
合成例１８において、（６）をＤ−タロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｔａｌ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。
【００８５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５２；Ｇｄ、９．３６；Ｎ、７．５０
（実測値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．６８；Ｇｄ、９．３５；Ｎ、７．６８
〔合成例２７〕
合成例１８において、（６）をＤ−リボースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｌｉｂｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４９％。
【００８６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．４８；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１０．０８；Ｎ、８．０８
（実測値％）：Ｃ、３８．５５；Ｈ、５．６３；Ｇｄ、１０．１３；Ｎ、８．１５
〔合成例２８〕
合成例１８において、（６）をＤ−アラビノースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ａｌａｂｉ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。
【００８７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．４８；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１０．０８；Ｎ、８．０８
（実測値％）：Ｃ、３８．５７；Ｈ、５．６２；Ｇｄ、１０．１３；Ｎ、８．０９
〔合成例２９〕
合成例１８において、（６）をＤ−キシロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｘｙｌ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４９％。
【００８８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．４８；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１０．０８；Ｎ、８．０８
（実測値％）：Ｃ、３８．４５；Ｈ、５．５３；Ｇｄ、１０．１３；Ｎ、８．０８
〔合成例３０〕
合成例１８において、（６）をＤ−リキソースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｌｉｘ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３９％。
【００８９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．４８；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１０．０８；Ｎ、８．０８
（実測値％）：Ｃ、３８．５９；Ｈ、５．５１；Ｇｄ、１０．１３；Ｎ、８．１８
〔合成例３１〕
合成例１８において、（６）をＤ−エリスロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｅｒｉｔｈｒｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。
【００９０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．３６；Ｈ、５．３２；Ｇｄ、１０．９２；Ｎ、８．７５
（実測値％）：Ｃ、３８．４５；Ｈ、５．５３；Ｇｄ、１０．８３；Ｎ、８．７５
〔合成例３２〕
合成例１８において、（６）をＤ−スレオロースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｔｈｒｅｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４７％。
【００９１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．３６；Ｈ、５．３２；Ｇｄ、１０．９２；Ｎ、８．７５
（実測値％）：Ｃ、３８．４８；Ｈ、５．３３；Ｇｄ、１０．９３；Ｎ、８．８５
〔合成例３３〕
合成例１８において、（６）をＤ−セロビオースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｃｅｌｌｏｂｉ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４６％。
【００９２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４０．２２；Ｈ、５．７１；Ｇｄ、６．７５；Ｎ、５．４１
（実測値％）：Ｃ、４０．２５；Ｈ、５．８３；Ｇｄ、６．６３；Ｎ、５．４５
〔合成例３４〕
合成例１８において、（６）をＤ−マルトースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。
【００９３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４０．２２；Ｈ、５．７１；Ｇｄ、６．７５；Ｎ、５．４１
（実測値％）：Ｃ、４０．２８；Ｈ、５．９３；Ｇｄ、６．７３；Ｎ、５．５８
〔合成例３５〕
合成例１８において、（６）をＤ−ラクトース誘導体に変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｌａｃｔｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４４％。
【００９４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４０．２２；Ｈ、５．７１；Ｇｄ、６．７５；Ｎ、５．４１
（実測値％）：Ｃ、４０．３１；Ｈ、５．８８；Ｇｄ、６．７３；Ｎ、５．５９
〔合成例３６〕
合成例１８において、（６）をＤ−マルトリオースに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｒｉｏ−４ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４８％。
【００９５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．１４；Ｈ、５．８２；Ｇｄ、５．２８；Ｎ、４．２３
（実測値％）：Ｃ、４１．２５；Ｈ、５．８３；Ｇｄ、５．２３；Ｎ、４．１５
実施例１
本発明及び下記比較のガドリニウム化合物の０．０５ｍＭ生理食塩水溶液を調製し、下記のように緩和時間の測定を行った。
【００９６】
【化２２】
【００９７】
【化２３】
【００９８】
【化２４】
【００９９】
【化２５】
【０１００】
【化２６】
【０１０１】
（緩和時間の測定）
１．５Ｔ超伝導ＮＭＲ撮影装置（Ｍａｇｎｅｔｏｍ ＳＰ、Ｓｉｅｍｅｎｓ社製）に送受信ｋｎｅｅ−ｃｏｉｌを併用してスピン−格子緩和時間（Ｔ１）を計測した。撮像条件は、ｓｐｉｎ ｅｃｈｏ系列ＴＲ１（ｍｓ）＝３０００、ＴＲ２（ｍｓ）＝６０、ＴＥ（ｍｓ）＝１５、ｍａｔｒｉｘ＝２５６×１９２、ＦＯＶ（ｃｍ）＝１６、ＮＥＸ＝２である。測定結果を表１、２に示す。
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
【表２】
【０１０４】
表１、２から、本発明のガドリニウム化合物は比較化合物に対してＴ１値がより高率に短縮することが分かった。これは造影剤として信号増強効果が高いことを意味し、少ない投与量でも高感度に造影可能であることを示唆している。
【０１０５】
実施例２
実施例１に用いた本発明及び比較のガドリニウム化合物を生理食塩水に溶解し、体重３０ｇのマウス一匹当たり０．３ｍｌで０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇの投与量となるＭＲＩ用造影剤を調製した。
【０１０６】
この造影剤をｄｄｙマウスの尾静脈より投与することにより造影剤の組織内分布を評価した。投入後、５分、３０分、２時間、２４時間の肝臓、膵臓及び血液内のガドリニウムの濃度を、誘導結合プラズマ発光分析装置（ＳＰＳ３０００、セイコーインスツルメンツ社製）にて測定した。検体数を２０として得られた結果の平均値を表３、４に示す。
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
表３、４より、本発明の造影剤は、比較の造影剤に対して、全身血管及び肝臓の造影に優れ、かつ膵臓の造影にも優れ、さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有することが分かる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化１】
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、ｎは１または２を表す。）
【請求項２】
前記糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることを特徴とする請求項１に記載のガドリニウム化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化１】
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、ｎは１または２を表す。）
【請求項２】
前記糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることを特徴とする請求項１に記載のガドリニウム化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【公開番号】特開２００８−３１１１４（Ｐ２００８−３１１１４Ａ）
【公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２０７６１１（Ｐ２００６−２０７６１１）
【出願日】平成１８年７月３１日（２００６．７．３１）
【出願人】（０００００１２７０）コニカミノルタホールディングス株式会社 (4,463)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月３１日（２００６．７．３１）
【出願人】（０００００１２７０）コニカミノルタホールディングス株式会社 (4,463)
【Ｆターム（参考）】
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