グアニル酸シクラーゼ受容体に対する抗体
グアニル酸シクラーゼ受容体の増強物質、刺激物質およびアゴニストとして作用するモノクローナル抗体が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体又はその抗原結合部分の結合が、リガンド又は活性化タンパク質の哺乳動物グアニル酸シクラーゼ（ｒＧＣ）受容体に対する見かけ上の親和性を増加させるように、前記哺乳動物ｒＧＣの細胞外ドメインに、前記哺乳動物ｒＧＣに特異的な前記リガンド又は活性化タンパク質の存在下で選択的に結合する、単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２】
前記哺乳動物ｒＧＣがヒトｒＧＣである、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３】
前記ヒトｒＧＣが、ＮＰＲＡ、ＮＰＲＢ、ＧＣ−Ｃ、ＧＣ−Ｄ、ＧＣ−Ｅ、ＧＣ−Ｆ又はＧＣ−Ｇである、請求項２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項４】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＡである、請求項３に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項５】
前記リガンドが、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、マンバナトリウム利尿ペプチド（ＤＮＰ）、ウロジラチン（Ｕｒｏ）、ツノメクサリヘビナトリウム利尿ペプチド、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＡ（ＴＮＰ−ａ）、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＢ（ＴＮＰ−ｂ）、又はヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＣ（ＴＮＰ−ｃ）である、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項６】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲ−Ａであり、前記リガンドがＡＮＰ、ＢＮＰ、Ｕｒｏ、又はそれらの混合物である、請求項２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項７】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＡであり、前記リガンドがＡＮＰ又はＢＮＰである、請求項２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項８】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＢであり、前記リガンドがＣＮＰである、請求項２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項９】
前記ヒトｒＧＣが、ＧＣ−Ｃ、ＧＣ−Ｄ、ＧＣ−Ｅ、ＧＣ−Ｆ又はＧＣ−Ｇである、請求項２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１０】
前記リガンド又は活性化タンパク質の哺乳動物ｒＧＣへの見かけ上の親和性の増加が、前記抗体又はその抗原結合部分が存在しない場合よりも少なくとも２倍高い、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１１】
リガンドによって誘発された細胞内ｃＧＭＰ生成のＥＣ５０が、前記抗体又はその抗原結合部分が存在しない場合よりも少なくとも２倍低い、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１２】
前記抗体又はその抗原結合部分の結合が、前記哺乳動物ｒＧＣに関連する触媒活性をさらに持続又は亢進する、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１３】
前記触媒活性が、細胞内ｃＧＭＰ生成の増加である、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１４】
前記細胞内ｃＧＭＰ生成の増加が、前記抗体又はその抗原結合部分が存在しない場合よりも少なくとも２倍高い、請求項１２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１５】
前記抗体又はその抗原結合部分がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１６】
前記抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１７】
前記抗体が、ＩｇＧ４又はＩｇＧ１抗体である、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１８】
前記抗体又はその抗原結合部分が、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント及び融合タンパク質からなる群から選択される、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１９】
哺乳動物受容体グアニル酸シクラーゼ（ｒＧＣ）の細胞外ドメイン中に位置するエピトープに選択的に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、ここで該エピトープが、前記哺乳動物ｒＧＣに特異的なリガンド又は活性化タンパク質に該ｒＧＣが結合した場合に形成され、かつ該抗体が、前記ｒＧＣのリガンド又は活性化タンパク質結合部位と反応性ではない、単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２０】
該抗体が、該受容体を通して該リガンド又は活性化タンパク質の活性を増強する、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２１】
前記哺乳動物ｒＧＣがヒトｒＧＣである、請求項１８に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２２】
前記ヒトｒＧＣが、ＮＰＲＡ、ＮＰＲＢ、ＧＣ−Ｃ、ＧＣ−Ｄ、ＧＣ−Ｅ、ＧＣ−Ｆ又はＧＣ−Ｇである、請求項２０に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２３】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＡである、請求項１８に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２４】
前記抗体又はその抗原結合部分が、ＮＰＲ−Ａの細胞外ドメイン中に位置するエピトープを選択的に結合し、ここで該エピトープが、ＮＰＲＡがＡＮＰ及び／又はＢＮＰに結合している場合にＮＰＲＡの三次元構造中に位置する配列を含み、ここで該エピトープが、ＮＰＲＡがＡＮＰ及び／又はＢＮＰに結合している場合にＮＰＲＡの三次元構造中に位置する、残基７−２８（ＮＬＴＶＡＶＶＬＰＬＡＮＴＳＹＰＷＳＷＡＲＶ）（配列番号３０）、１２１−１２９（ＶＫＤＥＹＡＬＴＴ）（配列番号３１）、３１３−３２０（ＴＭＥＤＧＬＶＮ）（配列番号３２）、３２７−３３３（ＨＤＧＬＬＬＹ）（配列番号３３）及び３４７−３５１（ＶＴＤＧＥ）（配列番号３４）；残基２８−８７（ＶＧＰＡＶＥＬＡＬＡＱＶＫＡＲＰＤＬＬＰＧＷＴＶＲＴＶＬＧＳＳＥＮＡＬＧＶＣＳＤＴＡＡＰＬＡＡＶＤＬＫＷＥＨＮＰＡＶＦＬ）（配列番号３５）、９６−１１３（ＡＰＶＧＲＦＴＡＨＷＲＶＰＬＬＴＡＧ）（配列番号３６）、２９３−３０１（ＰＥＹＬＥＦＬＫＱ）（配列番号３７）、３１０−３１２（ＦＮＦ）、３３４−３３５（ＩＱ）、及び３５２−３６２（ＮＩＴＱＲＭＷＮＲＳＦ）（配列番号３８）からなる群から選択される配列によって形成される、請求項２３に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２５】
前記抗体又はその抗原結合部分が、ＮＰＲＡの細胞外ドメイン中に位置するエピトープを選択的に結合し、ここで該エピトープが、ＮＰＲＡがＡＮＰ及び／又はＢＮＰに結合している場合にＮＰＲＡの三次元構造中に位置する一つ以上の配列を含む、請求項２３に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２６】
前記抗体又はその抗原結合部分が、ＮＰＲＡがリガンドに結合している場合に該ＮＰＲ−Ａの細胞外ドメイン中に位置するエピトープを選択的に結合し、該エピトープがペプチドＮＰＲＡによって形成される非連続的な領域によって定義される、請求項２５に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２７】
前記リガンドが、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、マンバナトリウム利尿ペプチド（ＤＮＰ）、ウロジラチン（Ｕｒｏ）、ツノメクサリヘビナトリウム利尿ペプチド、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＡ（ＴＮＰ−ａ）、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＢ（ＴＮＰ−ｂ）、又はヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＣ（ＴＮＰ−ｃ）である、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２８】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＡであり、前記リガンドがＡＮＰ、ＢＮＰ、Ｕｒｏ、又はそれらの混合物である、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２９】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＡであり、前記リガンドがＡＮＰ又はＢＮＰである、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３０】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＢであり、前記リガンドがＣＮＰである、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３１】
前記ヒトｒＧＣが、ＧＣ−Ｃ、ＧＣ−Ｄ、ＧＣ−Ｅ、ＧＣ−Ｆ又はＧＣ−Ｇである、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３２】
前記ｒＧＣがＮＰＲＡである、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３３】
哺乳動物受容体グアニル酸シクラーゼ（ｒＧＣ）に特異的なリガンド又は活性化タンパク質の存在下で前記哺乳動物ｒＧＣの細胞外ドメイン中に位置するエピトープに選択的に結合し、前記ｒＧＣのリガンド又は活性化タンパク質結合部位と非反応性であり、かつＶＨ及びＶＬ鎖を含むモノクローナル抗体と競合する、単離された抗体又はその抗原結合部分であって、各ＶＨ及びＶＬ鎖が、フレームワークアミノ酸配列によって分離された超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、前記超可変領域が各ＶＨ及びＶＬ中に、該エピトープに結合するために、
該抗体のＶＨＣＤＲ１が配列番号３の配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ２が配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ３が配列番号１３の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ１が配列番号１４の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ２が配列番号１５の配列を有し、かつ
該抗体のＶＬＣＤＲ３が配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する、
アミノ酸配列を有する、単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３４】
ＶＨ及びＶＬ鎖を含む抗体によって結合されるエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、単離された抗体又はその抗原結合部分であって、各ＶＨ及びＶＬ鎖が、フレームワークアミノ酸配列によって分離された超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、前記超可変領域が各ＶＨ及びＶＬ中に、
該抗体のＶＨＣＤＲ１が配列番号３の配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ２が配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ３が配列番号１３の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ１が配列番号１４の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ２が配列番号１５の配列を有し、かつ
該抗体のＶＬＣＤＲ３が配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する、
アミノ酸配列を有する、単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３５】
哺乳動物受容体グアニル酸シクラーゼ（ｒＧＣ）に特異的なリガンド又は活性化タンパク質の存在下で前記哺乳動物ｒＧＣの細胞外ドメイン中のエピトープに結合する、単離された抗体又はその抗原結合部分であって、ここで該エピトープが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体に結合され、各ＶＨ及びＶＬが、フレームワークアミノ酸配列によって分離された超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、前記超可変領域が各ＶＨ及びＶＬ鎖中に、
配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ１、
配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
配列番号１３の配列を有するＶＨＣＤＲ３、
配列番号１４の配列を有するＶＬＣＤＲ１、
配列番号１５の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び
配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有するＶＬＣＤＲ３、
のアミノ酸配列を有する、単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３６】
ＮＰＲＡに特異的な抗体であって、ａ）相補性決定領域として、それぞれ以下のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域：ＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＳ（配列番号３９）；ＲＴＹＹＲ−ＳＨＷＹＦＥＹＡＶＳＶＫＳ（配列番号４０）及びＭＤＶＰＳＦＲＹＦＤＶ（配列番号４１）；並びにｂ）相補性決定領域として、それぞれ以下のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域：ＲＡＳＱＳＶＲＳ−−−−−ＮＹＬＡ（配列番号４２）、ＧＡＳＮＲＡＴ（配列番号４３）及びＱＱＩＳＮＰＰ−−−−−Ｖ（配列番号４４）、を含み、ここで、該抗体が、ＮＰＲＡリガンドの存在下でＮＰＲＡを結合し、該抗体の非存在下における該ＮＰＲＡに対する該リガンドの親和性と比較して、該ＮＰＲＡに対する該リガンドの親和性を増加させる、抗体。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合部分を生成する、単離された細胞株。
【請求項３８】
重鎖及び軽鎖ＣＤＲ１、２及び３を有する抗体であって、ここで
該抗体のＶＨＣＤＲ１が配列番号３の配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ２が配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ３が配列番号１３の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ１が配列番号１４の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ２が配列番号１５の配列を有し、かつ
該抗体のＶＬＣＤＲ３が配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する、
抗体を生成する、請求項３７に記載の細胞株。
【請求項３９】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分が、配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有する重鎖超可変領域ＣＤＲ２を含む、単離された核酸分子。
【請求項４０】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分が、配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する軽鎖超可変領域ＣＤＲ３を含む、単離された核酸分子。
【請求項４１】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分が、配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有する重鎖超可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する軽鎖超可変領域ＣＤＲ３、を含む、単離された核酸分子。
【請求項４２】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分が重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、ここで前記ＶＨが、配列番号３の配列を有する超可変領域ＶＨＣＤＲ１、配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有する超可変領域ＶＨＣＤＲ２、並びに配列番号１３の配列を有する該抗体の超可変領域ＶＨＣＤＲ３を含み、ここで前記超可変領域が、フレームワークアミノ酸配列によって分離されている、単離された核酸分子。
【請求項４３】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分が軽鎖可変ドメイン（ＶL）を含み、ここで前記ＶLが、配列番号１４の配列を有する超可変領域ＶＬＣＤＲ１、配列番号１５の配列を有する超可変領域ＶＬＣＤＲ２、並びに配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する超可変領域ＶＬＣＤＲ３を含み、ここで前記超可変領域が、フレームワークアミノ酸配列によって分離されている、単離された核酸分子。
【請求項４４】
前記超可変領域が、ヒトのフレームワーク領域中に提供される、請求項４２又は４３に記載の核酸分子。
【請求項４５】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分がＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４及びＡｂ５からなる群から選択され、ここでＡｂ１〜Ａｂ５がＶＨ及びＶＬ鎖を含み、各ＶＨ及びＶＬ鎖がフレームワークアミノ酸配列によって分離されている超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、前記超可変領域が各ＶＨ及びＶＬ鎖中に、以下の表に従って選択されるＡｂ１〜Ａｂ５のアミノ酸配列を有する、単離された核酸分子。
【表１】
【請求項４６】
請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の核酸分子を含みかつ発現する能力がある、ベクター。
【請求項４７】
請求項４６に記載のベクターで形質転換された宿主細胞。
【請求項４８】
宿主細胞が細菌性である、請求項４７に記載の宿主細胞。
【請求項４９】
宿主細胞が哺乳動物性である、請求項４６に記載の宿主細胞。
【請求項５０】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分及び医薬的に許容可能なその担体又は添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項５１】
抗体が、ＶＨ及びＶＬ鎖を含むモノクローナル抗ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ抗体であり、各ＶＨ及びＶＬ鎖がフレームワークアミノ酸配列によって分離されている超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、前記超可変領域が各ＶＨ及びＶＬ鎖中に、以下の表に従って選択されるＡｂ１〜Ａｂ５のアミノ酸配列を有する、請求項５０に記載の医薬組成物。
【表２】
【請求項５２】
単離された抗体又はその抗原結合部分の製造方法であって、請求項４６に記載の宿主細胞又は請求項３６に記載の細胞株を適切な条件下で培養する工程、及び前記抗体又はその抗原結合部分を回収する工程を含む、方法。
【請求項５３】
フレームワークアミノ酸配列によって分離されている重鎖及び軽鎖超可変領域をコード化する核酸分子が、宿主細胞において共発現される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
リガンド又は活性化タンパク質の、哺乳動物受容体グアニル酸シクラーゼ（ｒＧＣ）の細胞外ドメインへの見かけ上の親和性を増強する方法であって、前記哺乳動物ｒＧＣを、前記リガンド又は活性化タンパク質の存在下で、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分と接触させることを含む、方法。
【請求項５５】
前記哺乳動物ｒＧＣがヒトｒＧＣである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ヒトｒＧＣが、ＮＰＲ−Ａ、ＮＰＲ−Ｂ、ＮＰＲ−Ｅ又はＮＰＲ−Ｆである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲ−Ａである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記リガンドが、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、マンバナトリウム利尿ペプチド（ＤＮＰ）、ウロジラチン（Ｕｒｏ）、ツノメクサリヘビナトリウム利尿ペプチド、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＡ（ＴＮＰ−ａ）、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＢ（ＴＮＰ−ｂ）、又はヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＣ（ＴＮＰ−ｃ）である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲ−Ａであり、前記リガンドが、ＡＮＰ、ＢＮＰ、Ｕｒｏ、又はそれらの混合物である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲ−Ａであり、前記リガンドが、ＡＮＰ又はＢＮＰである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲ−Ｂであり、前記リガンドがＣＮＰである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヒトｒＧＣが、ＮＰＲ−Ｅ又はＮＰＲ−Ｆである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
前記リガンド又は活性化タンパク質の、前記哺乳動物ｒＧＣへの見かけ上の親和性における増加が、その抗体が存在しない場合よりも少なくとも２倍高い、請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
前記リガンド又は活性化タンパク質の、前記哺乳動物ｒＧＣへの見かけ上の親和性における増加が、前記抗体が存在しない場合よりも少なくとも３倍高い、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
前記抗体の結合が、哺乳動物ｒＧＣに関連する触媒活性をさらに亢進する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６６】
前記触媒活性が、細胞内ｃＧＭＰ生成における増加である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６７】
前記細胞内ｃＧＭＰ生成における増加が、前記抗体、そのバリアント又はそのフラグメントが存在しない場合よりも少なくとも２倍高い、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記抗体、そのバリアント又はそのフラグメントが、モノクローナル抗体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗体がＩｇＧ抗体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項７０】
前記抗体が、ＩｇＧ４又はＩｇＧ１抗体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント及び融合タンパク質からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項７２】
前記増強が、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで実施される、請求項５４に記載の方法。
【請求項７３】
対象における哺乳動物ｒＧＣの触媒活性レベルの低下に関連する障害又は状態を処置する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７４】
対象における哺乳動物ｒＧＣの触媒活性レベルの低下に関連する障害又は状態を処置する方法であって、請求項５０に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７５】
該障害が、心不全、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、脳卒中、心房細動、心室性不整脈（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、深部静脈血栓症、心筋炎（ｍｙｏｃａｒｄｉｉｓ）、心臓弁膜症、肺動脈塞栓症、心膜疾患、冠動脈攣縮（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｖａｓｏｐａｓｍ）、メタボリックシンドロームＸ、腎不全（ＣＫＤ、ＥＳＲＤ）及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される、請求項７３又は請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
該心疾患が、非虚血性慢性心不全、心筋梗塞後心不全（虚血性ＣＨＦ）、急性心筋梗塞、再灌流障害、左心室機能不全、心線維症（ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、拡張期心不全、肥大型心筋症、急性非代償性心不全及び虚血性心疾患からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
対象における急性非代償性心不全を処置する方法であって、請求項５０に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７８】
対象における高血圧症を処置する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７９】
対象における高血圧症を処置する方法であって、請求項５０に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８０】
対象におけるアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８１】
対象におけるアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、請求項５０に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８２】
対象における疾患を処置する方法であって、前記疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、脳卒中、心房細動／心室性不整脈、深部静脈血栓症、心筋炎、心臓弁膜症、肺動脈塞栓症、心膜疾患、冠動脈攣縮、メタボリックシンドロームＸ、腎不全、アレルギー性鼻炎、喘息、炎症性疾患、敗血症性ショック、肥満及び癌からなる群から選択され、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分でそれを必要とする前記対象に対しての有効量を含む、方法。
【請求項８３】
対象における疾患を処置する方法であって、前記疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、脳卒中、心房細動／心室性不整脈、深部静脈血栓症、心筋炎、心臓弁膜症、肺動脈塞栓症、心膜疾患、冠動脈攣縮、メタボリックシンドロームＸ、腎不全、アレルギー性鼻炎、喘息、炎症性疾患、敗血症性ショック、肥満及び癌からなる群から選択され、請求項５０に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする前記対象に含む、方法。
【請求項８４】
患者における心不全を処置する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分、及び心不全の処置のための第二の治療薬剤、の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項８５】
該第二の薬剤が、ＡＲＢ／ＡＣＥｉ、ＡＤＰ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチド（ｎａｔｉｅｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、抗不整脈剤（ａｎｔｉ−ａｒｒｈｔｈｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤、β遮断薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、フィブラート系薬剤、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、ヘパリン、ニコチン酸誘導体、硝酸薬及び亜硝酸薬、経口抗凝血薬、血栓溶解薬、ＴＺＤ、コレステロール吸収阻害剤、アセチルサリチル酸、ジピリダモール（ｄｉａｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤／ａｐｏＡ１模倣薬、トロンビン阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、カイメース阻害剤、ＲｈｏＫ阻害剤、ＬｐＰＬＡ２阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＤＡＣ阻害剤、核内受容体アゴニスト、核内受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｒｓ）、ＡＣＡＴ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、アデノシン受容体修飾物質、ＡＧＥ／ＲＡＧＥ相互作用修飾物質、遺伝子療法、細胞療法からなる群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
該第二の薬剤が、ＡＮＰ又はＢＮＰである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
該第二の薬剤が、ネシリチド、カルペリチド、ウラリチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
患者においてＮＰＲＡリガンドの治療効果を延長させる又は増大させる方法であって、該ＮＰＲＡリガンドを、請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項８９】
該患者が心不全から苦しんでいる、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
該患者が急性非代償性心不全から苦しんでいる、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
該患者が慢性心不全から苦しんでいる、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
該ＮＰＲＡリガンドが、ネシリチド、カルペリチド、ウラリチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
前記抗体と該ＮＰＲＡリガンドとの同時投与が、該ＮＰＲＡリガンドの効果を、該抗体の非存在下で見られる前記ＮＰＲＡリガンド活性の場合の少なくとも２倍延長する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
該抗体が、該ＮＰＲＡリガンドの投与と同時に、投与前に、又は投与後に投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項１】
抗体又はその抗原結合部分の結合が、リガンド又は活性化タンパク質の哺乳動物グアニル酸シクラーゼ（ｒＧＣ）受容体に対する見かけ上の親和性を増加させるように、前記哺乳動物ｒＧＣの細胞外ドメインに、前記哺乳動物ｒＧＣに特異的な前記リガンド又は活性化タンパク質の存在下で選択的に結合する、単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２】
前記哺乳動物ｒＧＣがヒトｒＧＣである、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３】
前記ヒトｒＧＣが、ＮＰＲＡ、ＮＰＲＢ、ＧＣ−Ｃ、ＧＣ−Ｄ、ＧＣ−Ｅ、ＧＣ−Ｆ又はＧＣ−Ｇである、請求項２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項４】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＡである、請求項３に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項５】
前記リガンドが、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、マンバナトリウム利尿ペプチド（ＤＮＰ）、ウロジラチン（Ｕｒｏ）、ツノメクサリヘビナトリウム利尿ペプチド、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＡ（ＴＮＰ−ａ）、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＢ（ＴＮＰ−ｂ）、又はヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＣ（ＴＮＰ−ｃ）である、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項６】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲ−Ａであり、前記リガンドがＡＮＰ、ＢＮＰ、Ｕｒｏ、又はそれらの混合物である、請求項２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項７】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＡであり、前記リガンドがＡＮＰ又はＢＮＰである、請求項２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項８】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＢであり、前記リガンドがＣＮＰである、請求項２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項９】
前記ヒトｒＧＣが、ＧＣ−Ｃ、ＧＣ−Ｄ、ＧＣ−Ｅ、ＧＣ−Ｆ又はＧＣ−Ｇである、請求項２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１０】
前記リガンド又は活性化タンパク質の哺乳動物ｒＧＣへの見かけ上の親和性の増加が、前記抗体又はその抗原結合部分が存在しない場合よりも少なくとも２倍高い、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１１】
リガンドによって誘発された細胞内ｃＧＭＰ生成のＥＣ５０が、前記抗体又はその抗原結合部分が存在しない場合よりも少なくとも２倍低い、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１２】
前記抗体又はその抗原結合部分の結合が、前記哺乳動物ｒＧＣに関連する触媒活性をさらに持続又は亢進する、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１３】
前記触媒活性が、細胞内ｃＧＭＰ生成の増加である、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１４】
前記細胞内ｃＧＭＰ生成の増加が、前記抗体又はその抗原結合部分が存在しない場合よりも少なくとも２倍高い、請求項１２に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１５】
前記抗体又はその抗原結合部分がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１６】
前記抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１７】
前記抗体が、ＩｇＧ４又はＩｇＧ１抗体である、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１８】
前記抗体又はその抗原結合部分が、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント及び融合タンパク質からなる群から選択される、請求項１に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１９】
哺乳動物受容体グアニル酸シクラーゼ（ｒＧＣ）の細胞外ドメイン中に位置するエピトープに選択的に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、ここで該エピトープが、前記哺乳動物ｒＧＣに特異的なリガンド又は活性化タンパク質に該ｒＧＣが結合した場合に形成され、かつ該抗体が、前記ｒＧＣのリガンド又は活性化タンパク質結合部位と反応性ではない、単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２０】
該抗体が、該受容体を通して該リガンド又は活性化タンパク質の活性を増強する、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２１】
前記哺乳動物ｒＧＣがヒトｒＧＣである、請求項１８に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２２】
前記ヒトｒＧＣが、ＮＰＲＡ、ＮＰＲＢ、ＧＣ−Ｃ、ＧＣ−Ｄ、ＧＣ−Ｅ、ＧＣ−Ｆ又はＧＣ−Ｇである、請求項２０に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２３】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＡである、請求項１８に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２４】
前記抗体又はその抗原結合部分が、ＮＰＲ−Ａの細胞外ドメイン中に位置するエピトープを選択的に結合し、ここで該エピトープが、ＮＰＲＡがＡＮＰ及び／又はＢＮＰに結合している場合にＮＰＲＡの三次元構造中に位置する配列を含み、ここで該エピトープが、ＮＰＲＡがＡＮＰ及び／又はＢＮＰに結合している場合にＮＰＲＡの三次元構造中に位置する、残基７−２８（ＮＬＴＶＡＶＶＬＰＬＡＮＴＳＹＰＷＳＷＡＲＶ）（配列番号３０）、１２１−１２９（ＶＫＤＥＹＡＬＴＴ）（配列番号３１）、３１３−３２０（ＴＭＥＤＧＬＶＮ）（配列番号３２）、３２７−３３３（ＨＤＧＬＬＬＹ）（配列番号３３）及び３４７−３５１（ＶＴＤＧＥ）（配列番号３４）；残基２８−８７（ＶＧＰＡＶＥＬＡＬＡＱＶＫＡＲＰＤＬＬＰＧＷＴＶＲＴＶＬＧＳＳＥＮＡＬＧＶＣＳＤＴＡＡＰＬＡＡＶＤＬＫＷＥＨＮＰＡＶＦＬ）（配列番号３５）、９６−１１３（ＡＰＶＧＲＦＴＡＨＷＲＶＰＬＬＴＡＧ）（配列番号３６）、２９３−３０１（ＰＥＹＬＥＦＬＫＱ）（配列番号３７）、３１０−３１２（ＦＮＦ）、３３４−３３５（ＩＱ）、及び３５２−３６２（ＮＩＴＱＲＭＷＮＲＳＦ）（配列番号３８）からなる群から選択される配列によって形成される、請求項２３に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２５】
前記抗体又はその抗原結合部分が、ＮＰＲＡの細胞外ドメイン中に位置するエピトープを選択的に結合し、ここで該エピトープが、ＮＰＲＡがＡＮＰ及び／又はＢＮＰに結合している場合にＮＰＲＡの三次元構造中に位置する一つ以上の配列を含む、請求項２３に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２６】
前記抗体又はその抗原結合部分が、ＮＰＲＡがリガンドに結合している場合に該ＮＰＲ−Ａの細胞外ドメイン中に位置するエピトープを選択的に結合し、該エピトープがペプチドＮＰＲＡによって形成される非連続的な領域によって定義される、請求項２５に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２７】
前記リガンドが、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、マンバナトリウム利尿ペプチド（ＤＮＰ）、ウロジラチン（Ｕｒｏ）、ツノメクサリヘビナトリウム利尿ペプチド、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＡ（ＴＮＰ−ａ）、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＢ（ＴＮＰ−ｂ）、又はヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＣ（ＴＮＰ−ｃ）である、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２８】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＡであり、前記リガンドがＡＮＰ、ＢＮＰ、Ｕｒｏ、又はそれらの混合物である、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２９】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＡであり、前記リガンドがＡＮＰ又はＢＮＰである、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３０】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲＢであり、前記リガンドがＣＮＰである、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３１】
前記ヒトｒＧＣが、ＧＣ−Ｃ、ＧＣ−Ｄ、ＧＣ−Ｅ、ＧＣ−Ｆ又はＧＣ−Ｇである、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３２】
前記ｒＧＣがＮＰＲＡである、請求項１９に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３３】
哺乳動物受容体グアニル酸シクラーゼ（ｒＧＣ）に特異的なリガンド又は活性化タンパク質の存在下で前記哺乳動物ｒＧＣの細胞外ドメイン中に位置するエピトープに選択的に結合し、前記ｒＧＣのリガンド又は活性化タンパク質結合部位と非反応性であり、かつＶＨ及びＶＬ鎖を含むモノクローナル抗体と競合する、単離された抗体又はその抗原結合部分であって、各ＶＨ及びＶＬ鎖が、フレームワークアミノ酸配列によって分離された超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、前記超可変領域が各ＶＨ及びＶＬ中に、該エピトープに結合するために、
該抗体のＶＨＣＤＲ１が配列番号３の配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ２が配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ３が配列番号１３の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ１が配列番号１４の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ２が配列番号１５の配列を有し、かつ
該抗体のＶＬＣＤＲ３が配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する、
アミノ酸配列を有する、単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３４】
ＶＨ及びＶＬ鎖を含む抗体によって結合されるエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、単離された抗体又はその抗原結合部分であって、各ＶＨ及びＶＬ鎖が、フレームワークアミノ酸配列によって分離された超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、前記超可変領域が各ＶＨ及びＶＬ中に、
該抗体のＶＨＣＤＲ１が配列番号３の配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ２が配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ３が配列番号１３の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ１が配列番号１４の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ２が配列番号１５の配列を有し、かつ
該抗体のＶＬＣＤＲ３が配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する、
アミノ酸配列を有する、単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３５】
哺乳動物受容体グアニル酸シクラーゼ（ｒＧＣ）に特異的なリガンド又は活性化タンパク質の存在下で前記哺乳動物ｒＧＣの細胞外ドメイン中のエピトープに結合する、単離された抗体又はその抗原結合部分であって、ここで該エピトープが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体に結合され、各ＶＨ及びＶＬが、フレームワークアミノ酸配列によって分離された超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、前記超可変領域が各ＶＨ及びＶＬ鎖中に、
配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ１、
配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
配列番号１３の配列を有するＶＨＣＤＲ３、
配列番号１４の配列を有するＶＬＣＤＲ１、
配列番号１５の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び
配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有するＶＬＣＤＲ３、
のアミノ酸配列を有する、単離された抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３６】
ＮＰＲＡに特異的な抗体であって、ａ）相補性決定領域として、それぞれ以下のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域：ＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＳ（配列番号３９）；ＲＴＹＹＲ−ＳＨＷＹＦＥＹＡＶＳＶＫＳ（配列番号４０）及びＭＤＶＰＳＦＲＹＦＤＶ（配列番号４１）；並びにｂ）相補性決定領域として、それぞれ以下のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域：ＲＡＳＱＳＶＲＳ−−−−−ＮＹＬＡ（配列番号４２）、ＧＡＳＮＲＡＴ（配列番号４３）及びＱＱＩＳＮＰＰ−−−−−Ｖ（配列番号４４）、を含み、ここで、該抗体が、ＮＰＲＡリガンドの存在下でＮＰＲＡを結合し、該抗体の非存在下における該ＮＰＲＡに対する該リガンドの親和性と比較して、該ＮＰＲＡに対する該リガンドの親和性を増加させる、抗体。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合部分を生成する、単離された細胞株。
【請求項３８】
重鎖及び軽鎖ＣＤＲ１、２及び３を有する抗体であって、ここで
該抗体のＶＨＣＤＲ１が配列番号３の配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ２が配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有し、
該抗体のＶＨＣＤＲ３が配列番号１３の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ１が配列番号１４の配列を有し、
該抗体のＶＬＣＤＲ２が配列番号１５の配列を有し、かつ
該抗体のＶＬＣＤＲ３が配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する、
抗体を生成する、請求項３７に記載の細胞株。
【請求項３９】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分が、配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有する重鎖超可変領域ＣＤＲ２を含む、単離された核酸分子。
【請求項４０】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分が、配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する軽鎖超可変領域ＣＤＲ３を含む、単離された核酸分子。
【請求項４１】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分が、配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有する重鎖超可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する軽鎖超可変領域ＣＤＲ３、を含む、単離された核酸分子。
【請求項４２】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分が重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、ここで前記ＶＨが、配列番号３の配列を有する超可変領域ＶＨＣＤＲ１、配列番号４及び１０からなる群から選択される配列を有する超可変領域ＶＨＣＤＲ２、並びに配列番号１３の配列を有する該抗体の超可変領域ＶＨＣＤＲ３を含み、ここで前記超可変領域が、フレームワークアミノ酸配列によって分離されている、単離された核酸分子。
【請求項４３】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分が軽鎖可変ドメイン（ＶL）を含み、ここで前記ＶLが、配列番号１４の配列を有する超可変領域ＶＬＣＤＲ１、配列番号１５の配列を有する超可変領域ＶＬＣＤＲ２、並びに配列番号１６、１７及び１８からなる群から選択される配列を有する超可変領域ＶＬＣＤＲ３を含み、ここで前記超可変領域が、フレームワークアミノ酸配列によって分離されている、単離された核酸分子。
【請求項４４】
前記超可変領域が、ヒトのフレームワーク領域中に提供される、請求項４２又は４３に記載の核酸分子。
【請求項４５】
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）に結合する抗体又はその抗原結合部分をコード化する配列を含む単離された核酸分子であって、ここで該抗体又はその抗原結合部分がＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４及びＡｂ５からなる群から選択され、ここでＡｂ１〜Ａｂ５がＶＨ及びＶＬ鎖を含み、各ＶＨ及びＶＬ鎖がフレームワークアミノ酸配列によって分離されている超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、前記超可変領域が各ＶＨ及びＶＬ鎖中に、以下の表に従って選択されるＡｂ１〜Ａｂ５のアミノ酸配列を有する、単離された核酸分子。
【表１】
【請求項４６】
請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の核酸分子を含みかつ発現する能力がある、ベクター。
【請求項４７】
請求項４６に記載のベクターで形質転換された宿主細胞。
【請求項４８】
宿主細胞が細菌性である、請求項４７に記載の宿主細胞。
【請求項４９】
宿主細胞が哺乳動物性である、請求項４６に記載の宿主細胞。
【請求項５０】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分及び医薬的に許容可能なその担体又は添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項５１】
抗体が、ＶＨ及びＶＬ鎖を含むモノクローナル抗ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ抗体であり、各ＶＨ及びＶＬ鎖がフレームワークアミノ酸配列によって分離されている超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、前記超可変領域が各ＶＨ及びＶＬ鎖中に、以下の表に従って選択されるＡｂ１〜Ａｂ５のアミノ酸配列を有する、請求項５０に記載の医薬組成物。
【表２】
【請求項５２】
単離された抗体又はその抗原結合部分の製造方法であって、請求項４６に記載の宿主細胞又は請求項３６に記載の細胞株を適切な条件下で培養する工程、及び前記抗体又はその抗原結合部分を回収する工程を含む、方法。
【請求項５３】
フレームワークアミノ酸配列によって分離されている重鎖及び軽鎖超可変領域をコード化する核酸分子が、宿主細胞において共発現される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
リガンド又は活性化タンパク質の、哺乳動物受容体グアニル酸シクラーゼ（ｒＧＣ）の細胞外ドメインへの見かけ上の親和性を増強する方法であって、前記哺乳動物ｒＧＣを、前記リガンド又は活性化タンパク質の存在下で、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分と接触させることを含む、方法。
【請求項５５】
前記哺乳動物ｒＧＣがヒトｒＧＣである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ヒトｒＧＣが、ＮＰＲ−Ａ、ＮＰＲ−Ｂ、ＮＰＲ−Ｅ又はＮＰＲ−Ｆである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲ−Ａである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記リガンドが、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、マンバナトリウム利尿ペプチド（ＤＮＰ）、ウロジラチン（Ｕｒｏ）、ツノメクサリヘビナトリウム利尿ペプチド、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＡ（ＴＮＰ−ａ）、ヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＢ（ＴＮＰ−ｂ）、又はヘビ毒ナトリウム利尿様ペプチドＣ（ＴＮＰ−ｃ）である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲ−Ａであり、前記リガンドが、ＡＮＰ、ＢＮＰ、Ｕｒｏ、又はそれらの混合物である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲ−Ａであり、前記リガンドが、ＡＮＰ又はＢＮＰである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
前記ヒトｒＧＣがＮＰＲ−Ｂであり、前記リガンドがＣＮＰである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヒトｒＧＣが、ＮＰＲ−Ｅ又はＮＰＲ−Ｆである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
前記リガンド又は活性化タンパク質の、前記哺乳動物ｒＧＣへの見かけ上の親和性における増加が、その抗体が存在しない場合よりも少なくとも２倍高い、請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
前記リガンド又は活性化タンパク質の、前記哺乳動物ｒＧＣへの見かけ上の親和性における増加が、前記抗体が存在しない場合よりも少なくとも３倍高い、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
前記抗体の結合が、哺乳動物ｒＧＣに関連する触媒活性をさらに亢進する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６６】
前記触媒活性が、細胞内ｃＧＭＰ生成における増加である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６７】
前記細胞内ｃＧＭＰ生成における増加が、前記抗体、そのバリアント又はそのフラグメントが存在しない場合よりも少なくとも２倍高い、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記抗体、そのバリアント又はそのフラグメントが、モノクローナル抗体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗体がＩｇＧ抗体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項７０】
前記抗体が、ＩｇＧ４又はＩｇＧ１抗体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント及び融合タンパク質からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項７２】
前記増強が、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで実施される、請求項５４に記載の方法。
【請求項７３】
対象における哺乳動物ｒＧＣの触媒活性レベルの低下に関連する障害又は状態を処置する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７４】
対象における哺乳動物ｒＧＣの触媒活性レベルの低下に関連する障害又は状態を処置する方法であって、請求項５０に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７５】
該障害が、心不全、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、脳卒中、心房細動、心室性不整脈（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、深部静脈血栓症、心筋炎（ｍｙｏｃａｒｄｉｉｓ）、心臓弁膜症、肺動脈塞栓症、心膜疾患、冠動脈攣縮（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｖａｓｏｐａｓｍ）、メタボリックシンドロームＸ、腎不全（ＣＫＤ、ＥＳＲＤ）及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される、請求項７３又は請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
該心疾患が、非虚血性慢性心不全、心筋梗塞後心不全（虚血性ＣＨＦ）、急性心筋梗塞、再灌流障害、左心室機能不全、心線維症（ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、拡張期心不全、肥大型心筋症、急性非代償性心不全及び虚血性心疾患からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
対象における急性非代償性心不全を処置する方法であって、請求項５０に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７８】
対象における高血圧症を処置する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７９】
対象における高血圧症を処置する方法であって、請求項５０に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８０】
対象におけるアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８１】
対象におけるアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、請求項５０に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８２】
対象における疾患を処置する方法であって、前記疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、脳卒中、心房細動／心室性不整脈、深部静脈血栓症、心筋炎、心臓弁膜症、肺動脈塞栓症、心膜疾患、冠動脈攣縮、メタボリックシンドロームＸ、腎不全、アレルギー性鼻炎、喘息、炎症性疾患、敗血症性ショック、肥満及び癌からなる群から選択され、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分でそれを必要とする前記対象に対しての有効量を含む、方法。
【請求項８３】
対象における疾患を処置する方法であって、前記疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、脳卒中、心房細動／心室性不整脈、深部静脈血栓症、心筋炎、心臓弁膜症、肺動脈塞栓症、心膜疾患、冠動脈攣縮、メタボリックシンドロームＸ、腎不全、アレルギー性鼻炎、喘息、炎症性疾患、敗血症性ショック、肥満及び癌からなる群から選択され、請求項５０に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする前記対象に含む、方法。
【請求項８４】
患者における心不全を処置する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の単離された抗体又はその抗原結合部分、及び心不全の処置のための第二の治療薬剤、の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項８５】
該第二の薬剤が、ＡＲＢ／ＡＣＥｉ、ＡＤＰ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチド（ｎａｔｉｅｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、抗不整脈剤（ａｎｔｉ−ａｒｒｈｔｈｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤、β遮断薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、フィブラート系薬剤、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、ヘパリン、ニコチン酸誘導体、硝酸薬及び亜硝酸薬、経口抗凝血薬、血栓溶解薬、ＴＺＤ、コレステロール吸収阻害剤、アセチルサリチル酸、ジピリダモール（ｄｉａｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤／ａｐｏＡ１模倣薬、トロンビン阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、カイメース阻害剤、ＲｈｏＫ阻害剤、ＬｐＰＬＡ２阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＤＡＣ阻害剤、核内受容体アゴニスト、核内受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｒｓ）、ＡＣＡＴ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、アデノシン受容体修飾物質、ＡＧＥ／ＲＡＧＥ相互作用修飾物質、遺伝子療法、細胞療法からなる群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
該第二の薬剤が、ＡＮＰ又はＢＮＰである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
該第二の薬剤が、ネシリチド、カルペリチド、ウラリチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
患者においてＮＰＲＡリガンドの治療効果を延長させる又は増大させる方法であって、該ＮＰＲＡリガンドを、請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項８９】
該患者が心不全から苦しんでいる、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
該患者が急性非代償性心不全から苦しんでいる、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
該患者が慢性心不全から苦しんでいる、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
該ＮＰＲＡリガンドが、ネシリチド、カルペリチド、ウラリチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
前記抗体と該ＮＰＲＡリガンドとの同時投与が、該ＮＰＲＡリガンドの効果を、該抗体の非存在下で見られる前記ＮＰＲＡリガンド活性の場合の少なくとも２倍延長する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
該抗体が、該ＮＰＲＡリガンドの投与と同時に、投与前に、又は投与後に投与される、請求項８９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【公表番号】特表２０１２−５１０２９５（Ｐ２０１２−５１０２９５Ａ）
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３９５６３（Ｐ２０１１−５３９５６３）
【出願日】平成２１年１１月１７日（２００９．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４８４０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５２９３
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５１１１３４７４６）ベーリンガー インゲルハイム ファーマスーティカルズ アイエヌシー． (1)
【出願人】（５０２２４７７８７）モルフォシス・アー・ゲー (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１７日（２００９．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４８４０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５２９３
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５１１１３４７４６）ベーリンガー インゲルハイム ファーマスーティカルズ アイエヌシー． (1)
【出願人】（５０２２４７７８７）モルフォシス・アー・ゲー (8)
【Ｆターム（参考）】
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