グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する複素環式アミド誘導体
式（１）｛式中、例えば、Ｚは、ＣＨまたは窒素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−かまたは−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシおよびカルバモイルより選択され；Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；ｎは、０、１または２であり；ｒは、１または２であり；Ｒ１は、ハロ、シアノまたはカルボキシであり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［置換されていてよい］−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３および−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択され；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［置換されていてよい］より選択される｝を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、したがって、増加したグリコーゲンホスホリラーゼ活性に関連した疾患状態の処置に価値がある。化合物およびそれらを含有する医薬組成物の製造方法を記載する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
｛式中、Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−かまたは−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルカノイルより選択され；
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
ｎが２である場合、二つのＲ１基は、それらが結合しているＡの炭素原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してよい且つ１個または２個のメチル基で置換されていてよい４〜７員の飽和環を形成してよく；
ｒは、１または２であり；そしてｒが１である場合、基
【化２】
は、炭素（２）上の置換基であり、そしてｒが２である（これによって６員環を形成する）場合、同基は、炭素（２）または炭素（３）上の置換基であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のＲ８で置換されていてよい）、アリール、ヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはここにおいて、
ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含有してよい４〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成してよく（但し、Ｏ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）、ここにおいて、−ＣＨ２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（（１−４Ｃ））アルキル、アミノ（（１−４Ｃ））アルキル［（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、ジヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（（１−４Ｃ））アルキルより選択される１個または２個の基で窒素上に置換されていてよい］、ハロ（（１−４Ｃ））アルキル、ジハロ（（１−４Ｃ））アルキル、トリハロ（（１−４Ｃ））アルキル、ヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、ジヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、５員および６員の環状アセタールおよびそれらのモノ−およびジメチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のヒドロキシ基、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよい）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、ベンジルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（式中、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（３−６Ｃ）シクロアルキル）２、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ９’（式中、ｗは、１、２または３である）および−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ（ＮＲ９’Ｒ１０’）（式中、ｗは、１、２または３である）より選択され；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてよい）、シアノ（（１−４Ｃ））アルキル、トリハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒に、および／またはＲ９’およびＲ１０’は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜６員環を形成するが、この環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で炭素上に置換されていてよく；またはこの環は、二つの隣接した炭素上に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されて、環状アセタールを形成していてもよく、ここにおいて、この−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方または両方は、メチルで置き換えられていてよく；
Ｒ１１は、独立して、（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａがフェニレンである、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１または請求項２に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項４】
ｒが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項５】
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素またはハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項６】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３より選択される置換基で置換されていてよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−ＳＯｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項８】
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、および５員および６員の環状アセタールおよびそのモノ−およびジメチル誘導体より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項９】
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物の療法による処置方法で用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１２】
薬剤として用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置に薬剤として用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（１）の化合物の製造方法であって、
式（２）
【化３】
を有する酸またはその活性型誘導体と、式（３）
【化４】
を有するアミンとを反応させ、そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（１）の化合物を、式（１）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを形成すること、を含む方法。
【請求項１】
式（１）
【化１】
｛式中、Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−かまたは−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルカノイルより選択され；
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
ｎが２である場合、二つのＲ１基は、それらが結合しているＡの炭素原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してよい且つ１個または２個のメチル基で置換されていてよい４〜７員の飽和環を形成してよく；
ｒは、１または２であり；そしてｒが１である場合、基
【化２】
は、炭素（２）上の置換基であり、そしてｒが２である（これによって６員環を形成する）場合、同基は、炭素（２）または炭素（３）上の置換基であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のＲ８で置換されていてよい）、アリール、ヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはここにおいて、
ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含有してよい４〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成してよく（但し、Ｏ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）、ここにおいて、−ＣＨ２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（（１−４Ｃ））アルキル、アミノ（（１−４Ｃ））アルキル［（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、ジヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（（１−４Ｃ））アルキルより選択される１個または２個の基で窒素上に置換されていてよい］、ハロ（（１−４Ｃ））アルキル、ジハロ（（１−４Ｃ））アルキル、トリハロ（（１−４Ｃ））アルキル、ヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、ジヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、５員および６員の環状アセタールおよびそれらのモノ−およびジメチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のヒドロキシ基、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよい）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、ベンジルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（式中、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（３−６Ｃ）シクロアルキル）２、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ９’（式中、ｗは、１、２または３である）および−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ（ＮＲ９’Ｒ１０’）（式中、ｗは、１、２または３である）より選択され；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてよい）、シアノ（（１−４Ｃ））アルキル、トリハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒に、および／またはＲ９’およびＲ１０’は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜６員環を形成するが、この環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で炭素上に置換されていてよく；またはこの環は、二つの隣接した炭素上に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されて、環状アセタールを形成していてもよく、ここにおいて、この−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方または両方は、メチルで置き換えられていてよく；
Ｒ１１は、独立して、（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａがフェニレンである、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１または請求項２に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項４】
ｒが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項５】
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素またはハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項６】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３より選択される置換基で置換されていてよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−ＳＯｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項８】
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、および５員および６員の環状アセタールおよびそのモノ−およびジメチル誘導体より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項９】
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物の療法による処置方法で用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１２】
薬剤として用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置に薬剤として用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（１）の化合物の製造方法であって、
式（２）
【化３】
を有する酸またはその活性型誘導体と、式（３）
【化４】
を有するアミンとを反応させ、そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（１）の化合物を、式（１）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを形成すること、を含む方法。
【公表番号】特表２００７−５０１７７９（Ｐ２００７−５０１７７９Ａ）
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２３９７（Ｐ２００６−５２２３９７）
【出願日】平成１６年８月４日（２００４．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３３４５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１３９８１
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月４日（２００４．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３３４５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１３９８１
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]