シアノピロール含有環式カルバメートおよびチオカルバメートビアリール、およびこれらの製造方法
シアノピロール部分を含有し、かつ式（Ｉ）を有する環式カルバメートおよびチオカルバメートの製造方法が提供される。Ｚは、同一または異なって、Ｈ、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；ＲAは、Ｈ、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、または場合により置換されたＣ1−Ｃ6アミノアルキルであり；Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルケニル、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキニル、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；ＲBは、Ｈ、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、または場合により置換されたＣ1−Ｃ6アミノアルキルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環式カルバメートおよびチオカルバメート化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シアノピロール含有環式カルバメートおよびチオカルバメートビアリールの製造方法は、米国特許第６，５０９，３３４号；同第６，５６６，３５８号；同第６，４３６，９２９号；同第６，４０７，１０１号；および同第６，５６２，８５７号に記載されている。このような化合物は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）モジュレーターとして有用である。これらは、次のものを包含する多様な兆候に対して製薬的に有用である。すなわち、避妊；不正出血、子宮筋層フィブロイド(uterine myometrial fibroids)、子宮平滑筋腫(uterine leiomyomata)、子宮内膜症、良性前立腺肥大、多嚢胞性卵巣症候群、癌腫、および腺癌の治療および／または予防；家畜の発情期の同期化；および食物摂取の刺激である。
【０００３】
臭素置換基で６位が置換されたシクロカルバメート化合物の現在の製造方法は、少なくとも３工程をともない、１，１−カルボニルジイミダゾールおよび１，１−チオカルボニルジイミダゾールを包含する高価な試薬を使用する。
【０００４】
シクロカルバメートのシクロチオカルバメートへの転化はさらに、チオネート化剤を使用する第四工程を必要とする。このような方法は典型的には、ピロールチオアミド不純物を包含する多様な不純物を形成する。これらの方法はまた、多くの工程をともない、高価であり、面倒である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当分野で必要とされるものは、シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物のより効率的な製造方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの態様において、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程；および（ｄ）（ｄ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む。
【０００７】
別の態様において、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む。
【０００８】
もう１つの態様において、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む。
【０００９】
さらに別の態様において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニレートもしくはブロモアントラニレートニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程；および（ｄ）（ｃ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメートに転化する工程を含む。
【００１０】
さらにもう１つの態様において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルアルコールもしくはブロモアントラニルアルコールニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメートに転化する工程を含む。
【００１１】
別の態様において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルケトンもしくはブロモアントラニルニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメートに転化する工程を含む。
【００１２】
さらにもう１つの態様において、シアノピロールアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルの生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；および（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートとを反応させる工程を含む。
【００１３】
別の態様において、シアノピロールアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールの生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程を含む。
【００１４】
なおもう１つの態様において、シアノピロールアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンの生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程を含む。
【００１５】
なおもう１つの態様において、次の式の化合物が提供される：
【化２１】
【００１６】
本発明のほかの態様および利点は、これらの好ましい実施形態の次の詳細な説明においてさらに記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物、およびシアノピロール含有化合物、およびこれらの誘導体の生成方法を提供する。具体的に本発明は、シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物、およびシアノピロール含有化合物のより効率的な製造方法を提供する。
【００１８】
本発明の方法は典型的には、（ａ）場合により置換されたシアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物と、アントラニレート、アントラニレートニトロエステル、アントラニルケトン、またはアントラニルニトロケトンとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物を、対応アルコールに転化する工程；および（ｄ）シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメートを形成する工程を含む。工程（ｃ）は、工程（ｂ）が、（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程を含むならば、省くことができる。図式１参照。式中、Ｑ、Ｚ、Ｍ、Ｍ’、およびＬは、下に定義される。
図式１
【化２２】
【００１９】
Ｉ．定義
本明細書において用いられているような「カップリング剤」という用語は、２またはそれ以上の化合物（上記図式１においてＭ−Ｍ’として表わされている）のカップリングを、直接または間接的に促進する化合物のことを言う。多様なカップリング剤が当業者に公知であり、マグネシウム、亜鉛、ケイ素、錫、またはホウ素化合物を包含する。望ましくはこのカップリング剤は、トリアルキルボレート例えばトリ−イソプロピルボレート、亜鉛ハライド例えば亜鉛クロライドもしくは亜鉛ブロマイド、またはマグネシウムハライド例えばマグネシウムクロライドもしくはマグネシウムブロマイドである。国際特許公報第ＷＯ０３／１０５８６０号参照。
【００２０】
本明細書において用いられているような「カップリング基」という用語は、カップリング剤から結果として生じ、かつこれに接着されてシアノピロール化合物（上記図式１においてＭ’として表わされている）になる置換基のことを言う。この基は、ほかの試薬、例えば図式１において上に、およびこれらの説明の下に示されているような、アントラニレートおよびこれらのニトロエステル、およびアントラニルアルコールおよびこれらのニトロアルコールとの反応の時に置換(displace)されうる。本発明において使用される特定のカップリング基は、実施されている特定の反応に応じるものであり、当業者によって容易に決定されうる。通常のカップリング基は非限定的に、マグネシウム、亜鉛、ケイ素、錫、またはホウ素置換基を包含する。１つの実施形態において、これらのカップリング基は、ホウ素部分であり、これは、ボロネート塩、ボリネート塩、ボロン酸、ボリン酸、ボロン酸エステル、ボリン酸エステル、例えば下に記載されているエステル、およびトリハロボレート塩、例えばトリフルオロボレート塩（ＢＦ3-）、亜鉛ハライド、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩（Ｎ2+）、トシレート（ＯＴ）、メシレート（ＯＭ）、および銅部分を包含する。もう１つの実施形態において、これらのカップリング基は、ホウ素部分であり、これは、ボロン酸、ボリン酸、ボロンエステル、ボリン酸、例えば下に記載されたボレートエステル、トリハロボレート塩、例えばトリフルオロボレート塩（ＢＦ3-）、亜鉛ハライド、またはマグネシウム部分を包含する。
【化２３】
【００２１】
本明細書において用いられているような「触媒」という用語は、２つの化合物のカップリングを促進する化合物のことを言う。典型的にはこの触媒は、遷移金属、およびこれに付着された１またはそれ以上のリガンドを含有する。多様な遷移金属を、本発明において用いることができ、これはとりわけＰｄおよびＮｉ金属を包含する。いくつかのリガンドが、遷移金属に結合されていてもよく、これは非限定的に、アセテート、ヒドロキシル、ニトリル、ハライド、およびホスフィン置換基を包含する。触媒として用いることができるこのようなリガンドを含有する多くの遷移金属錯体は、市販されており、ストレム(Strem)ウエブサイトに挙げられたものを包含する。１つの実施形態において、この触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【００２２】
本明細書において用いられているような「リガンド」という用語は、遷移金属へ結合されている置換基のことを言う。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書において、１から約１０炭素原子、望ましくは約１から約８炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基のことを言うために用いられている。「アルケニル」という用語は、本明細書において、１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、かつ約２から約１０炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基のことを言うために用いられている。１つの実施形態において、アルケニルという用語は、１または２炭素−炭素二重結合を有し、かつ２から約６炭素原子を有するアルキル基のことを言う。「アルキニル」基という用語は、本明細書において、１またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ約２から約８炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基のことを言うために用いられている。１つの実施形態において、アルキニルという用語は、１または２炭素−炭素三重結合を有し、かつ２から約６炭素原子を有するアルキル基のことを言う。
【００２４】
「置換アルキル」という用語は、１またはそれ以上の置換基を有する基のことを言い、これは非限定的に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、ヘテロ環式、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、およびアリールチオを包含し、これらの基は、場合により置換されていてもよい。これらの置換基は、この接着が安定した化学部分を構成するという条件で、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基のいずれかの炭素に接着されていてもよい。
【００２５】
本明細書において用いられているような「アリール」という用語は、例えば６から１４炭素原子の芳香族系のことを言う。これは、単一環、または互いに縮合するかまたは連結された多重芳香族環であって、これらの縮合環または連結環の少なくとも一部が、共役芳香族系を形成するものを包含しうる。１つの実施形態において、これらのアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニル、およびカルバゾリルを包含する。
【００２６】
「置換アリール」という用語は、１またはそれ以上の置換基で置換されているアリール基のことを言うが、これは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、およびアリールチオを包含し、これらの基は、場合により置換されていてもよい。１つの実施形態において、置換アリール基は、１から約４置換基で置換されている。
【００２７】
本明細書において用いられているような「ヘテロ環式」という用語は、飽和、一部不飽和、または完全不飽和である、安定した４から７員単環式または９から１５員多環式ヘテロ環式環のことを言う。このヘテロ環式環は、炭素原子、および１またはそれ以上のヘテロ原子を有し、これは、窒素、酸素、および硫黄原子を包含する。１つの実施形態において、このヘテロ環式環は、この環の主鎖中に１から約４へテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロ環式環がこの環の主鎖中に窒素または硫黄原子を含有するとき、これらの窒素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。「ヘテロ環式」という用語はまた、ヘテロ環式環が例えば９から１５環員のアリール環に縮合されている多環式環のことを言う。さらに別の実施形態において、このヘテロ環式環は、結果として生じたヘテロ環式環構造が化学的に安定しているという条件で、ヘテロ原子または炭素原子を通してアリール環に接着されていてもよい。
【００２８】
多様なヘテロ環式基が当分野において公知であり、これは、非限定的に、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合へテロ原子含有環、縮合へテロ原子含有環、およびこれらの組合わせを包含する。酸素含有環は、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、およびジオキシニル環を包含するが、これらに限定されるわけではない。窒素含有環は、非限定的に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニル、およびアゼピニル環を包含する。硫黄含有環は、非限定的に、チエニルおよびジチオリル環を包含する。混合へテロ原子含有環は、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニル環を包含するが、これらに限定されるわけではない。縮合へテロ原子含有環は、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベナザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾキサジニル、キサンテニル、アクリジニル、およびプリニル環を包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００２９】
本明細書において用いられているような「置換ヘテロ環式」という用語は、１またはそれ以上の置換基を有するヘテロ環式基のことを言い、これはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、およびアリールチオを包含し、これらの基は、場合により置換されていてもよい。好ましくは置換へテロ環式基は、１から約４置換基で置換されている。
【００３０】
本明細書において用いられているような「アミノアルキル」という用語は、第二および第三の両方のアミンであって、接着点が、窒素原子を通っており、かつこれらのアルキル基が場合により置換されているアミンのことを言う。これらのアルキル基は、同一または異なっていてもよい。
【００３１】
本明細書において用いられているような「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ基のことを言う。
【００３２】
本明細書において用いられているような「アルコキシ」という用語は、Ｏ（アルキル）基であって、接着点が、酸素原子を通っており、かつこのアルキル基が場合により置換されている基のことを言う。
【００３３】
本明細書において用いられているような「アリールオキシ」という用語は、Ｏ（アリール）基であって、接着点が、酸素原子を通っており、かつこのアリール基が場合により置換されている基のことを言う。
【００３４】
本明細書において用いられているような「アリールチオ」という用語は、Ｓ（アリール）基であって、接着点が、硫黄原子を通っており、かつこのアリール基が場合により置換されていてもよい基のことを言う。
【００３５】
本明細書において用いられているような「アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ（Ｏ）（アルキル）基であって、接着点が、カルボニル部分の炭素原子を通っており、かつこのアルキル基が場合により置換されている基のことを言う。
【００３６】
本明細書において用いられているような「アルキルカルボキシ」という用語は、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基であって、接着点が、カルボニル部分の炭素原子を通っており、かつこのアルキル基が場合により置換されている基のことを言う。
【００３７】
本明細書において用いられているような「脱離基」という用語は、化合物上に存在し、かつ置換されていてもよい置換基のことを言う（本明細書において用いられているようなＬという用語は、脱離基のことを言う）。本明細書において使用されている特定の脱離基は、実施されている特定の反応に応じるものであり、当業者によって容易に決定されうる。通常の脱離基は、非限定的に、ハライドおよびスルホネート（ＯＳＯ2Ｒ1）を包含する。１つの実施形態において、この脱離基は、ハライド、例えば臭素、塩素、またはヨウ素であり、より好ましくは臭素である。
【００３８】
本明細書において用いられているような「強非求核塩基」という用語は、分子錯体から水素原子を取り出す化合物のことを言う。１つの実施形態において、この強非求核塩基は、分子錯体、もしくはこの反応において用いられている試薬上のほかのどの置換基とも相互作用しない。別の実施形態において、この強非求核塩基は、リチウムジ−イソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。いくつかの強非求核塩基は、当業者に公知であり、ジイソプロピルアミン塩を包含する。例えばhttp://www.fmclithium.com（ＦＭＣリチウムウエブサイト）で市販されている強非求核塩基参照。
【００３９】
本明細書において用いられているような「有機金属求核原子」という用語は、酸性水素原子を有する化合物と反応する化合物のことを言う。いくつかの有機金属求核原子は、当分野において公知であり、グリニャール剤およびリチウム剤、例えばアルキルリチウム剤を包含する。１つの実施形態において、この有機金属求核原子は、グリニャール剤、例えばＲ’ＭｇＸであり、式中、Ｒ’は、アルキル、例えばメチル基であるか、またはＲ’はアリール基、例えばフェノールであり、Ｘはハロゲン、例えば臭素または塩素である。もう１つの実施形態において、このグリニャール剤は、メチルマグネシウムブロマイドであり、これは典型的には、トルエンとＴＨＦ（テトラヒドロフラン）との混合物中の溶液（例えば１．４Ｍ溶液）として、低温で使用される。１つの実施形態において、このグリニャール剤は、８０：２０から７０：３０のトルエン：ＴＨＦ混合物であるか、または約７５：２５のトルエン：ＴＨＦ混合物である。低温は典型的には、−７°から０℃であるが、より低いかまたは高い温度が、実施されている反応、および反応条件に応じて使用されうる。別の実施形態において、有機金属求核原子は、アルキルリチウム剤、例えばメチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、またはブチルリチウムである。
【００４０】
本明細書において用いられているような「精製された」もしくは「純粋な」という用語は、約１０％未満の不純物を含有する化合物について言う。１つの実施形態において、「精製された」もしくは「純粋な」という用語は、約５％未満の不純物、約２％未満の不純物、または約１％未満の不純物を含有する化合物について言う。「精製された」もしくは「純粋な」という用語はまた、約０％の不純物を含有する化合物についても言うことができる。
【００４１】
「乾燥した」もしくは「乾燥すること」という用語は、有機溶媒、もしくは水、もしくは揮発性固体を包含する、取り込まれた溶媒が除去される手順を意味する。
【００４２】
本明細書において用いられているような「ボロネート」もしくは「ボロネート塩」という用語は、−Ｂ（Ｏ−置換基）3基がこれに接着されている化合物のことを言い、この場合、この置換基は、ホウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成し、かつ対カチオン（本明細書において用いられているようなＣＣ+という用語によって表わされる）が存在して、安定した化合物を形成する。１つの実施形態において、この対カチオンは、第Ｉ族または第ＩＩ族アルカリまたはアルカリ土類金属であり、これはとりわけ、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、またはバリウムを包含する。
【００４３】
本明細書において用いられているような「ボリネート」もしくは「ボリネート塩」という用語は、−Ｂ（Ｏ−置換基）2−基がこれに接着されている化合物のことを言い、この場合、この置換基は、ホウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成し、かつ対カチオン（本明細書において用いられ、かつ上に定義されているようなＣＣ+という用語によって表わされる）が存在して、安定した化合物を形成する。
【００４４】
本明細書において用いられているような「ボロン酸エステル」という用語は、−Ｂ（Ｏ−置換基）2基がこれに接着されている化合物ことを言い、この場合、この置換基は、ホウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成する。
【００４５】
本明細書において用いられているような「ボリン酸エステル」という用語は、−Ｂ（Ｏ−置換基）−基がこれに接着されている化合物のことを言い、この場合、この置換基は、ホウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成する。
【００４６】
本明細書において用いられているような「ボロン酸」という用語は、−Ｂ（ＯＨ）2−基がこれに接着されている化合物のことを言う。
【００４７】
本明細書において用いられているような「ボリン酸」という用語は、−Ｂ（ＯＨ）−基がこれに接着されている化合物のことを言う。
【００４８】
ＩＩ．発明の方法
本発明の方法は、好ましくはシアノピロール置換基を含有するシクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物、およびこれらの誘導体の調製に関する。１つの実施形態において、シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物を含有する２−シアノピロールが、本発明にしたがって調製される。別の実施形態において、次の構造を有する化合物が、本発明にしたがって調製される：
【化２４】
式中：
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAである。ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルから選択される。
【００４９】
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBから選択される。ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルから選択される。
【００５０】
もう１つの実施形態において、次の式の化合物が、本発明にしたがって調製される。
【化２５】
【００５１】
したがって、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが、本発明にしたがって調製されうる。
【００５２】
１つの実施形態において、次の構造のシアノピロールが、上に定義されているようにカップリング剤と反応させられる。次の構造のＣＮ基が、この環の２−、３−、４−、もしくは５−位を包含する、５員環のいずれかの炭素原子に結合されていてもよい。
【化２６】
【００５３】
もう１つの実施形態において、カップリング剤とともに使用されるシアノピロールは、２−シアノピロール、もしくは次の構造を有する２−シアノピロールである。式中、ＱおよびＺは上に定義されている。なお別の実施形態において、このシアノピロールは、１−メチルピロール−２−カルボニトリルである。
【化２７】
【００５４】
このシアノピロールとカップリング剤との反応のとき、次の構造の化合物が形成される。式中、ＱおよびＺは上に定義されている。
【化２８】
【００５５】
１つの実施形態において、次の２−シアノピロールボレート塩、またはこれらの誘導体は、シアノピロールとカップリング剤との反応の時に調製される。これらの化合物において、ＣＣ+は、塩基分子と相互作用して安定した化合物を形成する強非求核塩基からの対−カチオン（対カチオン）を表わし、Ｑ、Ｚ、およびＣＣは、上に定義されているものと同じである。
【化２９】
【００５６】
別の実施形態において、次の２−シアノピロールボレート塩、またはこれらの誘導体は、シアノピロールとカップリング剤との反応の時に調製される。
【化３０】
【００５７】
もう１つの実施形態において、次のボロン酸、ボリン酸、シアノピロールボロン酸、およびシアノピロールボリン酸が調製される。このようなボロン酸およびボリン酸は典型的には、現場で単離され、さらなる反応において使用される。ボロン酸およびボリン酸は、上記のようなボレート塩を用い、このボレート塩を加水分解して調製される。図式２参照。式中、置換基Ｑ、Ｚ、およびＣＣ+は、上に定義されているものと同じである。別の実施形態において、加水分解は、鉱酸、例えば塩酸を包含するほかの作用物質を含有してもよい水を用いて達成される。さらにもう１つの実施形態において、ボロン酸は、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ボロン酸である。
図式２
【化３１】
【００５８】
なおもう１つの実施形態において、次のシアノピロールボロン酸およびボリン酸が、本発明にしたがって調製される。式中、ＱおよびＺは、上に定義されている。
【化３２】
【００５９】
さらに別の実施形態において、次のシアノピロールボロン酸およびボリン酸が、本発明にしたがって調製される。
【化３３】
【００６０】
さらに別の実施形態において、トリフルオロボレート塩およびシアノピロールトリフルオロボレート塩は、フルオライド剤と上記のようなボレート塩とを組み合わせることによって調製される。いくつかのフルオライド剤が、トリフルオロボレート塩を調製するために使用することができ、これは、試薬、例えば水素フルオライド、またはこれらの誘導体を包含し、これはとりわけ、カリウム水素フルオライドを包含する。当業者であれば、本発明において使用するのに適したフルオライド剤を容易に決定することができるであろう。
【００６１】
さらにもう１つの実施形態において、次のトリフルオロボレート塩が、本発明にしたがって調製されうる。
【化３４】
【００６２】
シアノピロールとカップリング剤との間の反応を促進するために、追加の化合物が添加されてもよく、これはＬＤＡを包含する強非求核塩基を包含する。当業者であれば、このカップリング反応における使用のためのほかの追加作用物質を容易に選択することができるであろう。
【００６３】
シアノピロールとカップリング剤との間の反応に続いて、これらの生成物は、場合により置換されたアントラニレート、アントラニレートニトロエステル、アントラニルアルコール、アントラニルニトロアルコール、アントラニルケトン、またはアントラニルニトロケトンと反応させられる。
【００６４】
（ｉ）シアノピロールとアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとのカップリング
シアノピロールとカップリング剤との間の反応生成物は、シアノピロール置換アントラニレートを形成するために、場合により置換されたアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルと反応させることができる。望ましくはこのアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルは、場合により脱離基（Ｌ）で置換され、次の構造を有しうる。
【化３５】
式中、
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【００６５】
望ましくはＬは、ハロゲンまたはアルキルスルホネート脱離基であり、このアントラニレートはさらに、アミノまたはニトロ基で置換される。
【００６６】
もう１つの実施形態において、このアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルは、次の構造を有する：
【化３６】
式中、Ｌ、Ｑ、およびＲCは、上に定義されている。
【００６７】
別の実施形態において、このアントラニレートは、ブロモアントラニレートもしくはメチル−２−アミノ−５−ブロモベンゾエートである。
【００６８】
本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニレートもしくはこれらのニトロエステルは、典型的には次の構造を有する。
【化３７】
式中、
Ｚは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；かつ
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである。
【００６９】
望ましくは、本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニレートもしくはこれらのニトロエステルは、次の構造の化合物である。
【化３８】
【００７０】
もう１つの実施形態において、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メチルエステルが、本発明にしたがって調製される。
【化３９】
【００７１】
シアノピロール置換アントラニレートおよびアントラニレートニトロエステルは、有機金属求核原子、例えばグリニャール試薬またはリチウム試薬を用いて、シアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはニトロアルコールに転化することができる。理論によって縛られたいわけではないが、本発明者らは、本発明において使用された有機金属求核原子が、シアノピロール置換アントラニレートもしくはこれらのニトロエステルのエステル基に優先的に加わるのであって、このピロールの望ましくないシアノ基に加わるのではないことを発見した。
【００７２】
（ｉｉ）シアノピロールとアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとのカップリング
あるいはまた、シアノピロールとカップリング剤との間の反応の生成物は、場合により置換されたアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンと反応させられ、シアノピロール置換アントラニルケトンを形成する。１つの実施形態において、本発明において使用されたアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは場合により、脱離基（Ｌ）で置換され、次の構造を有してもよい。
【化４０】
【００７３】
もう１つの実施形態において、このアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは、次の構造を有する。
【化４１】
【００７４】
別の実施形態において、アントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは、ハロゲンまたはアルキルスルホネート脱離基を含有する。さらに別の実施形態において、このアントラニルケトンは、ブロモアントラニルケトンまたは１−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−エタノンである。
【００７５】
典型的には、本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは、次の構造の化合物である。
【化４２】
【００７６】
望ましくは、本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは、次の構造の化合物である。
【化４３】
【００７７】
もう１つの実施形態において、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−エタノンが、本発明にしたがって調製される。
【００７８】
このシアノピロール置換アントラニルケトンおよびこれらのアントラニルニトロケトンはついで、有機金属求核原子、例えば上記のようなグリニャール試薬もしくはリチウム試薬を用いて、シアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールに転化することができる。
【００７９】
（ｉｉｉ）シアノピロールとアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとのカップリング
アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールは、あるいはまた、アントラニレート、アントラニレートニトロエステル、アントラニルケトン、またはアントラニルニトロケトンの代わりに使用されて、シアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールを形成する。そうすることによって、シアノピロール置換アントラニレートもしくはこれらのニトロエステルの、対応シアノピロールアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールへの転化は、回避することができる。
【００８０】
この方法は、アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールと、シアノピロールとカップリング剤との間の反応の生成物との反応工程を包含する。アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールは、脱離基（Ｌ）、例えばハロゲンまたはアルキルスルホネート基で置換され、場合によりほかの置換基、例えばアミノまたはニトロ基で置換される。１つの実施形態において、この反応は、触媒、例えばとりわけテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に実施される。
【００８１】
もう１つの実施形態において、アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールは、次の構造を有する。式中、ＺおよびＱは、上に定義されている。
【化４４】
【００８２】
別の実施形態において、アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールは、次の構造を有する。式中、ＺおよびＱは、上に定義されている。
【化４５】
【００８３】
さらにもう１つの実施形態において、このアントラニルアルコールは、ブロモアントラニルアルコールであり、これは、国際特許公報第ＷＯ００／６６５７０号に詳細に記載されている。
【００８４】
典型的には、次の構造のこのシアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールが、本発明にしたがって調製される。
【化４６】
式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAから選択される。ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルから選択される。Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBから選択される。ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルから選択される。
【００８５】
望ましくは、次の構造のシアノピロール置換アントラニルアルコールまたはこれらのニトロアルコールが、本発明にしたがって調製される。
【化４７】
【００８６】
もう１つの実施形態において、次のシアノピロール置換アントラニルアルコールは、５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである。
【化４８】
【００８７】
アントラニレートニトロエステル、アントラニルニトロアルコール、またはアントラニルニトロケトンを環化する前に、これは独立して、還元によってそれぞれ対応アントラニレート、アントラニルアルコール、またはアントラニルケトンに転化されなければならない。当業者であれば、これらの還元を実施するための適切な還元剤を容易に選択することができるであろう。この目的のために有用ないくつかの還元剤は公知であり、非限定的に、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)の「包括的な有機変換(Comprehensive Organic Transformations)」、ニューヨーク州ニューヨークのＶＣＨ出版社(VCH Publishers,Inc. )、１９８９年に示されているものを包含する。これは参照して本明細書に組み込まれる。
【００８８】
このシアノピロール置換アントラニルアルコールは、これによって、シアノピロール置換シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化することができる。典型的には、これは環化剤を用いて実施される。多様な環化剤が当業者に公知であり、これは、非限定的に、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)、高温、例えば８０℃における二硫化炭素、または塩基、例えばエタノール性ＫＯＨ、ＮａＯＨ、イミダゾール、３級塩基、例えばトリエチルアミンもしくはトリフェニルホスフィン、ポリカーボネート、クロロホルメート、例えばトリクロロメチルクロロホルメート、またはトリクロロメタンスルフェニルクロライドの存在下における二硫化炭素を包含する。
【００８９】
１つの実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物を反応させて、シアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールを形成する工程；（ｃ）アントラニルニトロアルコールをアントラニルアルコールに還元する工程；および（ｄ）シアノピロール置換アルコールを、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程；および（ｄ）（ｃ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程；（ｄ）場合によりシアノピロールアントラニレートニトロエステルをシアノピロールアントラニレートに還元する工程；および（ｅ）シアノピロールアントラニレートを、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９２】
もう１つの実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９３】
なお別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；（ｃ）シアノピロールアントラニルニトロアルコールを、シアノピロールアントラニルアルコールに還元する工程；および（ｄ）シアノピロールアントラニルアルコールを、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９４】
もう１つの実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９５】
さらに別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；（ｃ）シアノピロールアントラニルニトロケトンを、シアノピロールアントラニルケトンに還元する工程；および（ｄ）アントラニルケトンを、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９６】
なお別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程；および（ｄ）（ｃ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９７】
さらに別の実施形態において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９９】
なお別の実施形態において、本発明は、シアノピロールアントラニレートの生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；および（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程を含む方法を提供する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、シアノピロールアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールの生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレート、アントラニレートニトロエステル、アントラニルケトン、またはアントラニルニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程を含む方法を提供する。
【０１０１】
なお別の実施形態において、本発明は、図式３（式中、置換基ＲおよびＣＣ+は、上に定義されている）にしたがって、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物の生成方法を提供する。
図式３
【化４９】
【０１０２】
ＩＩＩ．本発明の化合物
本発明はまた、本発明にしたがって調製することができる新規化合物を提供する。１つの実施形態において、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メチルエステル、および５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、上記の方法にしたがって調製することができる。
【０１０３】
このような化合物は、現場で溶液中に用いられ、原料として単離され、それ以上の精製をともなわずに使用されるか、または単離され、精製されて、純粋化合物を得ることもできる。精製は、当業者に公知の技術の使用を包含しうる。これは、クロマトグラフィー、例えば高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、抽出、再結晶化、洗浄、および乾燥を包含する薄層クロマトグラフィー(TLC)および液体クロマトグラフィー(LC)を包含する。
【０１０４】
ＩＶ．本発明の化合物の使用方法
それらの中間体も包含するこの発明の化合物は、プロゲステロン受容体(PR)のモジュレーターであり、これは、米国特許第６，５０９，３３４号；同第６，５６６，３５８号；同第６，４３６，９２９号；同第６，４０７，１０１号；および第６，５６２，８５７号に記載されているようなアンタゴニストおよびアゴニストを包含する。本発明の化合物は、機能性モデルにおいてＰＲモジュレーターとして、試験管内および生体内のいずれか／または試験管内および生体内で作用する。これらの化合物は、避妊のために、およびフィブロイド、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌の治療において、およびこれらのための薬剤の調製、および閉経周囲および閉経後ホルモン補充療法を包含するホルモン補充療法において有用である。
【０１０５】
本発明の化合物は、製薬的にまたは生理学的に許容しうる酸および塩基に由来する塩の形態で用いられる。これらの塩は、次のものを包含するが、これらに限定されるわけではない。すなわち、鉱酸または無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、および有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、コハク酸、およびマレイン酸との次の塩である。ほかの塩は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、例えばエステル、カルバメート、およびほかの従来の「プロ−ドラッグ」形態におけるナトリウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウムを包含する。これらは、このような形態で投与されたとき、生体内で活性部分に変わる。
【０１０６】
この発明は、この発明の１またはそれ以上の化合物および製薬的に許容しうるキャリヤーもしくは賦形剤を含んでいる製薬組成物を包含する。この発明はまた、プロゲステロン受容体のモジュレーターとして、製薬的有効量の上記のような１またはそれ以上の化合物を哺乳動物へ投与することを含む治療方法、または上記の状態の治療において有用な薬剤の調製における本発明の化合物の使用も包含する。
【０１０７】
単独または組み合わせて用いられた本発明の化合物は、避妊方法、および良性および悪性新生物疾病の治療および／または予防において使用される。本発明の化合物および製薬組成物の特定の使用は、不正出血、子宮筋層フィブロイド、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜の癌腫および腺癌、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体、髄膜腫、およびほかのホルモン依存性腫瘍の治療および／または予防、またはこのために有用な薬剤の調製を包含する。本発明の化合物の追加の用途は、家畜の発情期の同期化および食物摂取の刺激を包含する。
【０１０８】
これらの化合物が上記の有用性のために用いられるとき、これらは１またはそれ以上の製薬的に許容しうるキャリヤーもしくは賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わされ、例えばタブレット、カプセル、分散性粉末、グラニュール、もしくは例えば約０．０５から５％の懸濁剤を含有する懸濁液、例えば約１０から５０％の糖を含有するシロップ、および例えば約２０から５０％エタノールを含有するエリキシルなどの形態で経口的に、または滅菌の注射可能な溶液もしくは等張性媒質中の約０．０５から５％懸濁剤を含有する懸濁液の形態で非経口的に投与される。このような製薬調製物は、例えば、キャリヤーと組み合わせた約２５から約９０％の活性成分を、より通常は約５％から約６０重量％を含有する。
【０１０９】
用いられる活性成分の有効投薬量は、用いられる特定の化合物、投与方法、および治療される状態の重症度に応じて様々である。しかしながら１つの実施形態において、本発明の化合物が、約０．５から約５００ｍｇ／動物の体重１ｋｇの一日投薬量で投与されるか、または一日２から４回分割用量で、または徐放性形態で投与されるとき、満足すべき結果が得られる。大部分の哺乳動物については、総一日投薬量は、約１から１００ｍｇ、または約２から８０ｍｇである。内服に適した投薬形態は、固体または液体の製薬的に許容しうるキャリヤーと均質混合して、約０．５から５００ｍｇの活性化合物を含む。この投薬計画は、最適な治療応答を与えるために調節される。例えば、いくつかの分割用量が毎日投与されるか、またはこの用量は、治療状況の緊急性によって指示されるように比例して低減される。
【０１１０】
これらの活性化合物は、経口的に、ならびに静脈内、筋肉内、または皮下経路によって投与される。固体キャリヤーは、デンプン、ラクトース、ジカルシウムホスフェート、微晶質セルロース、スクロース、およびカオリンを包含し、一方で、液体キャリヤーは、活性成分の性質、および所望の特定の投与形態に適切であるように、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、および食用油、例えばコーン、ピーナッツ、およびゴマ油を包含する。製薬組成物の調製に慣例的に用いられるアジュバントが、有利には含まれる。例えば香味料、着色料、防腐剤、および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ、およびＢＨＡである。
【０１１１】
１つの実施形態において、固体製薬組成物が、調製および投与の容易さのために用いられる。もう１つの実施形態において、タブレットおよびハード充填もしくは液体充填カプセルが用いられる。さらに別の実施形態において、化合物は経口的に投与される。
【０１１２】
ほかの実施形態において、これらの活性化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与される。もう１つの実施形態において、遊離塩基または薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合された水中で調製される。ほかの実施形態において、例えばグリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のこれらの混合物中の分散液が調製される。通常の貯蔵および使用条件下、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含有する。
【０１１３】
注射可能な使用に適した製薬形態は、滅菌水溶液もしくは分散液、および滅菌の注射可能な溶液もしくは分散液の即時調製のための滅菌粉末を包含する。すべての場合、この形態は、無菌であり、容易な注射能力が出る程度まで流体である。これは製造および貯蔵条件下に安定であり、微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保護される。キャリヤーは、例えば水、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散液媒質である。
【０１１４】
次の実施例は、本発明を例証するために提供され、その範囲を制限するわけではない。次の実施例において特定の試薬および条件が概要的に示されているが、当業者なら、本発明の精神および範囲によって包含されることになっている修正を行なうことができることを理解するであろう。
実施例
【実施例１】
【０１１５】
２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メチルエステル
１−メチルピロール−２−カルボニトリル（０．１０６ｇ、１．０ミリモル）、トリイソプロピルボレート（２７０μＬ、１．２ミリモル）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ−４ｍＬ）が、窒素流入口、磁気攪拌機、および温度制御器を備えた５０−ｍＬフラスコ中で混合された。この溶液を−３℃に冷却した後、２Ｍ ＬＤＡ溶液（０．６ｍＬ、１．２ミリモル）が一滴ずつ添加され、この混合物は、周囲温度まで加温されて置かれた。トルエン（５ｍＬ）が添加され、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）、エタノール（１．６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．３２６ｇ）、水（２ｍＬ）、およびメチルブロモアントラニレート（０．２２５ｇ、０．９８ミリモル）が添加された。反応混合物が、７時間緩やかな還流に至るまで加熱され、ついで冷却され、５％塩酸(HCl)、１０％塩化アンモニウムで急冷された。これは、酢酸エチルで２回抽出された。組み合わされた有機相が、食塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、蒸発させられると、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メチルエステルを含有する、黒くて非常に粘性の油状物質（０．３０７ｇ）を生じた。
【実施例２】
【０１１６】
５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
同様な調製において、１−メチルピロール−２−カルボニトリル（０．１０４ｇ、０．９８ミリモル）から出発し、ブロモアントラニルアルコール（０．２４５ｇ、１．１ミリモル）が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２ｍｇ）の存在下にカップリングされた。標準的作業(work up)および蒸発後、シアノピロールアニリンアルコールを含有するガラス状塊体（０．１９８ｇ、約９３％収率）が得られた。
【実施例３】
【０１１７】
６−ブロモ−４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロベンゾキサジンの調製
２−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−プロパン−２−オール（１．０２８ｇ、４．４ミリモル）が、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解され、ＴＣＤＩ（１．０８７ｇ、６．１ミリモル）が固体として添加され、濁った溶液が形成された。この混合物を１４０分間攪拌した後、これは、５％塩酸が入っている分液漏斗の中に移された。これらの相の分離後、水相が、１：１エチルアセテート／ＴＨＦで２回抽出された。組み合わされた有機抽出物がブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ4上で乾燥された。濾過および蒸発は、１．０８１ｇ（８９％収率）の生成物を生じた。
【実施例４】
【０１１８】
（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
実施例２にしたがって調製された５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが、ＴＨＦ中に溶解され、ＴＣＤＩまたはＣＤＩが添加された。水性希釈ハイドロクロライド溶液を用いた抽出が、それぞれ（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルのほぼ定量的収率を生じた。
【実施例５】
【０１１９】
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの存在下における、メチルアントラニレートへのメチルグリニャールの選択的添加
１−メチルピロール−２−カルボニトリル（０．３０２ｇ、２．８５ミリモル）が、ＴＨＦ中に溶解された。メチルアントラニレート（０．４２５ｇ、２．８１ミリモル）が添加され、ついで約−７℃でトルエン／ＴＨＦ ７５／２５（４ｍＬ、５．６ミリモル、２当量）中のメチルマグネシウムブロマイドの１．４Ｍ溶液の添加が行なわれた。標準的作業および蒸発後、生成物（０．６９５ｇ）が、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルと２−（２−アミノフェニル）プロパン−２−オールとの１：１混合物として単離された。
【０１２０】
この明細書において特定されているすべての出版物は、参照して本明細書に組み込まれる。本発明は、特定の実施形態を参照して記載されてはいるが、本発明の精神から逸脱することなく、修正を行なうことができることが理解されるであろう。このような修正は、添付クレームの範囲内に入るものとする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環式カルバメートおよびチオカルバメート化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シアノピロール含有環式カルバメートおよびチオカルバメートビアリールの製造方法は、米国特許第６，５０９，３３４号；同第６，５６６，３５８号；同第６，４３６，９２９号；同第６，４０７，１０１号；および同第６，５６２，８５７号に記載されている。このような化合物は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）モジュレーターとして有用である。これらは、次のものを包含する多様な兆候に対して製薬的に有用である。すなわち、避妊；不正出血、子宮筋層フィブロイド(uterine myometrial fibroids)、子宮平滑筋腫(uterine leiomyomata)、子宮内膜症、良性前立腺肥大、多嚢胞性卵巣症候群、癌腫、および腺癌の治療および／または予防；家畜の発情期の同期化；および食物摂取の刺激である。
【０００３】
臭素置換基で６位が置換されたシクロカルバメート化合物の現在の製造方法は、少なくとも３工程をともない、１，１−カルボニルジイミダゾールおよび１，１−チオカルボニルジイミダゾールを包含する高価な試薬を使用する。
【０００４】
シクロカルバメートのシクロチオカルバメートへの転化はさらに、チオネート化剤を使用する第四工程を必要とする。このような方法は典型的には、ピロールチオアミド不純物を包含する多様な不純物を形成する。これらの方法はまた、多くの工程をともない、高価であり、面倒である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当分野で必要とされるものは、シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物のより効率的な製造方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの態様において、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程；および（ｄ）（ｄ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む。
【０００７】
別の態様において、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む。
【０００８】
もう１つの態様において、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む。
【０００９】
さらに別の態様において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニレートもしくはブロモアントラニレートニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程；および（ｄ）（ｃ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメートに転化する工程を含む。
【００１０】
さらにもう１つの態様において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルアルコールもしくはブロモアントラニルアルコールニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメートに転化する工程を含む。
【００１１】
別の態様において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルケトンもしくはブロモアントラニルニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメートに転化する工程を含む。
【００１２】
さらにもう１つの態様において、シアノピロールアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルの生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；および（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートとを反応させる工程を含む。
【００１３】
別の態様において、シアノピロールアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールの生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程を含む。
【００１４】
なおもう１つの態様において、シアノピロールアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンの生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程を含む。
【００１５】
なおもう１つの態様において、次の式の化合物が提供される：
【化２１】
【００１６】
本発明のほかの態様および利点は、これらの好ましい実施形態の次の詳細な説明においてさらに記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物、およびシアノピロール含有化合物、およびこれらの誘導体の生成方法を提供する。具体的に本発明は、シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物、およびシアノピロール含有化合物のより効率的な製造方法を提供する。
【００１８】
本発明の方法は典型的には、（ａ）場合により置換されたシアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物と、アントラニレート、アントラニレートニトロエステル、アントラニルケトン、またはアントラニルニトロケトンとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物を、対応アルコールに転化する工程；および（ｄ）シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメートを形成する工程を含む。工程（ｃ）は、工程（ｂ）が、（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程を含むならば、省くことができる。図式１参照。式中、Ｑ、Ｚ、Ｍ、Ｍ’、およびＬは、下に定義される。
図式１
【化２２】
【００１９】
Ｉ．定義
本明細書において用いられているような「カップリング剤」という用語は、２またはそれ以上の化合物（上記図式１においてＭ−Ｍ’として表わされている）のカップリングを、直接または間接的に促進する化合物のことを言う。多様なカップリング剤が当業者に公知であり、マグネシウム、亜鉛、ケイ素、錫、またはホウ素化合物を包含する。望ましくはこのカップリング剤は、トリアルキルボレート例えばトリ−イソプロピルボレート、亜鉛ハライド例えば亜鉛クロライドもしくは亜鉛ブロマイド、またはマグネシウムハライド例えばマグネシウムクロライドもしくはマグネシウムブロマイドである。国際特許公報第ＷＯ０３／１０５８６０号参照。
【００２０】
本明細書において用いられているような「カップリング基」という用語は、カップリング剤から結果として生じ、かつこれに接着されてシアノピロール化合物（上記図式１においてＭ’として表わされている）になる置換基のことを言う。この基は、ほかの試薬、例えば図式１において上に、およびこれらの説明の下に示されているような、アントラニレートおよびこれらのニトロエステル、およびアントラニルアルコールおよびこれらのニトロアルコールとの反応の時に置換(displace)されうる。本発明において使用される特定のカップリング基は、実施されている特定の反応に応じるものであり、当業者によって容易に決定されうる。通常のカップリング基は非限定的に、マグネシウム、亜鉛、ケイ素、錫、またはホウ素置換基を包含する。１つの実施形態において、これらのカップリング基は、ホウ素部分であり、これは、ボロネート塩、ボリネート塩、ボロン酸、ボリン酸、ボロン酸エステル、ボリン酸エステル、例えば下に記載されているエステル、およびトリハロボレート塩、例えばトリフルオロボレート塩（ＢＦ3-）、亜鉛ハライド、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩（Ｎ2+）、トシレート（ＯＴ）、メシレート（ＯＭ）、および銅部分を包含する。もう１つの実施形態において、これらのカップリング基は、ホウ素部分であり、これは、ボロン酸、ボリン酸、ボロンエステル、ボリン酸、例えば下に記載されたボレートエステル、トリハロボレート塩、例えばトリフルオロボレート塩（ＢＦ3-）、亜鉛ハライド、またはマグネシウム部分を包含する。
【化２３】
【００２１】
本明細書において用いられているような「触媒」という用語は、２つの化合物のカップリングを促進する化合物のことを言う。典型的にはこの触媒は、遷移金属、およびこれに付着された１またはそれ以上のリガンドを含有する。多様な遷移金属を、本発明において用いることができ、これはとりわけＰｄおよびＮｉ金属を包含する。いくつかのリガンドが、遷移金属に結合されていてもよく、これは非限定的に、アセテート、ヒドロキシル、ニトリル、ハライド、およびホスフィン置換基を包含する。触媒として用いることができるこのようなリガンドを含有する多くの遷移金属錯体は、市販されており、ストレム(Strem)ウエブサイトに挙げられたものを包含する。１つの実施形態において、この触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【００２２】
本明細書において用いられているような「リガンド」という用語は、遷移金属へ結合されている置換基のことを言う。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書において、１から約１０炭素原子、望ましくは約１から約８炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基のことを言うために用いられている。「アルケニル」という用語は、本明細書において、１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、かつ約２から約１０炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基のことを言うために用いられている。１つの実施形態において、アルケニルという用語は、１または２炭素−炭素二重結合を有し、かつ２から約６炭素原子を有するアルキル基のことを言う。「アルキニル」基という用語は、本明細書において、１またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ約２から約８炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基のことを言うために用いられている。１つの実施形態において、アルキニルという用語は、１または２炭素−炭素三重結合を有し、かつ２から約６炭素原子を有するアルキル基のことを言う。
【００２４】
「置換アルキル」という用語は、１またはそれ以上の置換基を有する基のことを言い、これは非限定的に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、ヘテロ環式、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、およびアリールチオを包含し、これらの基は、場合により置換されていてもよい。これらの置換基は、この接着が安定した化学部分を構成するという条件で、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基のいずれかの炭素に接着されていてもよい。
【００２５】
本明細書において用いられているような「アリール」という用語は、例えば６から１４炭素原子の芳香族系のことを言う。これは、単一環、または互いに縮合するかまたは連結された多重芳香族環であって、これらの縮合環または連結環の少なくとも一部が、共役芳香族系を形成するものを包含しうる。１つの実施形態において、これらのアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニル、およびカルバゾリルを包含する。
【００２６】
「置換アリール」という用語は、１またはそれ以上の置換基で置換されているアリール基のことを言うが、これは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、およびアリールチオを包含し、これらの基は、場合により置換されていてもよい。１つの実施形態において、置換アリール基は、１から約４置換基で置換されている。
【００２７】
本明細書において用いられているような「ヘテロ環式」という用語は、飽和、一部不飽和、または完全不飽和である、安定した４から７員単環式または９から１５員多環式ヘテロ環式環のことを言う。このヘテロ環式環は、炭素原子、および１またはそれ以上のヘテロ原子を有し、これは、窒素、酸素、および硫黄原子を包含する。１つの実施形態において、このヘテロ環式環は、この環の主鎖中に１から約４へテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロ環式環がこの環の主鎖中に窒素または硫黄原子を含有するとき、これらの窒素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。「ヘテロ環式」という用語はまた、ヘテロ環式環が例えば９から１５環員のアリール環に縮合されている多環式環のことを言う。さらに別の実施形態において、このヘテロ環式環は、結果として生じたヘテロ環式環構造が化学的に安定しているという条件で、ヘテロ原子または炭素原子を通してアリール環に接着されていてもよい。
【００２８】
多様なヘテロ環式基が当分野において公知であり、これは、非限定的に、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合へテロ原子含有環、縮合へテロ原子含有環、およびこれらの組合わせを包含する。酸素含有環は、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、およびジオキシニル環を包含するが、これらに限定されるわけではない。窒素含有環は、非限定的に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニル、およびアゼピニル環を包含する。硫黄含有環は、非限定的に、チエニルおよびジチオリル環を包含する。混合へテロ原子含有環は、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニル環を包含するが、これらに限定されるわけではない。縮合へテロ原子含有環は、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベナザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾキサジニル、キサンテニル、アクリジニル、およびプリニル環を包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００２９】
本明細書において用いられているような「置換ヘテロ環式」という用語は、１またはそれ以上の置換基を有するヘテロ環式基のことを言い、これはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、およびアリールチオを包含し、これらの基は、場合により置換されていてもよい。好ましくは置換へテロ環式基は、１から約４置換基で置換されている。
【００３０】
本明細書において用いられているような「アミノアルキル」という用語は、第二および第三の両方のアミンであって、接着点が、窒素原子を通っており、かつこれらのアルキル基が場合により置換されているアミンのことを言う。これらのアルキル基は、同一または異なっていてもよい。
【００３１】
本明細書において用いられているような「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ基のことを言う。
【００３２】
本明細書において用いられているような「アルコキシ」という用語は、Ｏ（アルキル）基であって、接着点が、酸素原子を通っており、かつこのアルキル基が場合により置換されている基のことを言う。
【００３３】
本明細書において用いられているような「アリールオキシ」という用語は、Ｏ（アリール）基であって、接着点が、酸素原子を通っており、かつこのアリール基が場合により置換されている基のことを言う。
【００３４】
本明細書において用いられているような「アリールチオ」という用語は、Ｓ（アリール）基であって、接着点が、硫黄原子を通っており、かつこのアリール基が場合により置換されていてもよい基のことを言う。
【００３５】
本明細書において用いられているような「アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ（Ｏ）（アルキル）基であって、接着点が、カルボニル部分の炭素原子を通っており、かつこのアルキル基が場合により置換されている基のことを言う。
【００３６】
本明細書において用いられているような「アルキルカルボキシ」という用語は、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基であって、接着点が、カルボニル部分の炭素原子を通っており、かつこのアルキル基が場合により置換されている基のことを言う。
【００３７】
本明細書において用いられているような「脱離基」という用語は、化合物上に存在し、かつ置換されていてもよい置換基のことを言う（本明細書において用いられているようなＬという用語は、脱離基のことを言う）。本明細書において使用されている特定の脱離基は、実施されている特定の反応に応じるものであり、当業者によって容易に決定されうる。通常の脱離基は、非限定的に、ハライドおよびスルホネート（ＯＳＯ2Ｒ1）を包含する。１つの実施形態において、この脱離基は、ハライド、例えば臭素、塩素、またはヨウ素であり、より好ましくは臭素である。
【００３８】
本明細書において用いられているような「強非求核塩基」という用語は、分子錯体から水素原子を取り出す化合物のことを言う。１つの実施形態において、この強非求核塩基は、分子錯体、もしくはこの反応において用いられている試薬上のほかのどの置換基とも相互作用しない。別の実施形態において、この強非求核塩基は、リチウムジ−イソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。いくつかの強非求核塩基は、当業者に公知であり、ジイソプロピルアミン塩を包含する。例えばhttp://www.fmclithium.com（ＦＭＣリチウムウエブサイト）で市販されている強非求核塩基参照。
【００３９】
本明細書において用いられているような「有機金属求核原子」という用語は、酸性水素原子を有する化合物と反応する化合物のことを言う。いくつかの有機金属求核原子は、当分野において公知であり、グリニャール剤およびリチウム剤、例えばアルキルリチウム剤を包含する。１つの実施形態において、この有機金属求核原子は、グリニャール剤、例えばＲ’ＭｇＸであり、式中、Ｒ’は、アルキル、例えばメチル基であるか、またはＲ’はアリール基、例えばフェノールであり、Ｘはハロゲン、例えば臭素または塩素である。もう１つの実施形態において、このグリニャール剤は、メチルマグネシウムブロマイドであり、これは典型的には、トルエンとＴＨＦ（テトラヒドロフラン）との混合物中の溶液（例えば１．４Ｍ溶液）として、低温で使用される。１つの実施形態において、このグリニャール剤は、８０：２０から７０：３０のトルエン：ＴＨＦ混合物であるか、または約７５：２５のトルエン：ＴＨＦ混合物である。低温は典型的には、−７°から０℃であるが、より低いかまたは高い温度が、実施されている反応、および反応条件に応じて使用されうる。別の実施形態において、有機金属求核原子は、アルキルリチウム剤、例えばメチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、またはブチルリチウムである。
【００４０】
本明細書において用いられているような「精製された」もしくは「純粋な」という用語は、約１０％未満の不純物を含有する化合物について言う。１つの実施形態において、「精製された」もしくは「純粋な」という用語は、約５％未満の不純物、約２％未満の不純物、または約１％未満の不純物を含有する化合物について言う。「精製された」もしくは「純粋な」という用語はまた、約０％の不純物を含有する化合物についても言うことができる。
【００４１】
「乾燥した」もしくは「乾燥すること」という用語は、有機溶媒、もしくは水、もしくは揮発性固体を包含する、取り込まれた溶媒が除去される手順を意味する。
【００４２】
本明細書において用いられているような「ボロネート」もしくは「ボロネート塩」という用語は、−Ｂ（Ｏ−置換基）3基がこれに接着されている化合物のことを言い、この場合、この置換基は、ホウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成し、かつ対カチオン（本明細書において用いられているようなＣＣ+という用語によって表わされる）が存在して、安定した化合物を形成する。１つの実施形態において、この対カチオンは、第Ｉ族または第ＩＩ族アルカリまたはアルカリ土類金属であり、これはとりわけ、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、またはバリウムを包含する。
【００４３】
本明細書において用いられているような「ボリネート」もしくは「ボリネート塩」という用語は、−Ｂ（Ｏ−置換基）2−基がこれに接着されている化合物のことを言い、この場合、この置換基は、ホウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成し、かつ対カチオン（本明細書において用いられ、かつ上に定義されているようなＣＣ+という用語によって表わされる）が存在して、安定した化合物を形成する。
【００４４】
本明細書において用いられているような「ボロン酸エステル」という用語は、−Ｂ（Ｏ−置換基）2基がこれに接着されている化合物ことを言い、この場合、この置換基は、ホウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成する。
【００４５】
本明細書において用いられているような「ボリン酸エステル」という用語は、−Ｂ（Ｏ−置換基）−基がこれに接着されている化合物のことを言い、この場合、この置換基は、ホウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成する。
【００４６】
本明細書において用いられているような「ボロン酸」という用語は、−Ｂ（ＯＨ）2−基がこれに接着されている化合物のことを言う。
【００４７】
本明細書において用いられているような「ボリン酸」という用語は、−Ｂ（ＯＨ）−基がこれに接着されている化合物のことを言う。
【００４８】
ＩＩ．発明の方法
本発明の方法は、好ましくはシアノピロール置換基を含有するシクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物、およびこれらの誘導体の調製に関する。１つの実施形態において、シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物を含有する２−シアノピロールが、本発明にしたがって調製される。別の実施形態において、次の構造を有する化合物が、本発明にしたがって調製される：
【化２４】
式中：
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAである。ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルから選択される。
【００４９】
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBから選択される。ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルから選択される。
【００５０】
もう１つの実施形態において、次の式の化合物が、本発明にしたがって調製される。
【化２５】
【００５１】
したがって、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが、本発明にしたがって調製されうる。
【００５２】
１つの実施形態において、次の構造のシアノピロールが、上に定義されているようにカップリング剤と反応させられる。次の構造のＣＮ基が、この環の２−、３−、４−、もしくは５−位を包含する、５員環のいずれかの炭素原子に結合されていてもよい。
【化２６】
【００５３】
もう１つの実施形態において、カップリング剤とともに使用されるシアノピロールは、２−シアノピロール、もしくは次の構造を有する２−シアノピロールである。式中、ＱおよびＺは上に定義されている。なお別の実施形態において、このシアノピロールは、１−メチルピロール−２−カルボニトリルである。
【化２７】
【００５４】
このシアノピロールとカップリング剤との反応のとき、次の構造の化合物が形成される。式中、ＱおよびＺは上に定義されている。
【化２８】
【００５５】
１つの実施形態において、次の２−シアノピロールボレート塩、またはこれらの誘導体は、シアノピロールとカップリング剤との反応の時に調製される。これらの化合物において、ＣＣ+は、塩基分子と相互作用して安定した化合物を形成する強非求核塩基からの対−カチオン（対カチオン）を表わし、Ｑ、Ｚ、およびＣＣは、上に定義されているものと同じである。
【化２９】
【００５６】
別の実施形態において、次の２−シアノピロールボレート塩、またはこれらの誘導体は、シアノピロールとカップリング剤との反応の時に調製される。
【化３０】
【００５７】
もう１つの実施形態において、次のボロン酸、ボリン酸、シアノピロールボロン酸、およびシアノピロールボリン酸が調製される。このようなボロン酸およびボリン酸は典型的には、現場で単離され、さらなる反応において使用される。ボロン酸およびボリン酸は、上記のようなボレート塩を用い、このボレート塩を加水分解して調製される。図式２参照。式中、置換基Ｑ、Ｚ、およびＣＣ+は、上に定義されているものと同じである。別の実施形態において、加水分解は、鉱酸、例えば塩酸を包含するほかの作用物質を含有してもよい水を用いて達成される。さらにもう１つの実施形態において、ボロン酸は、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ボロン酸である。
図式２
【化３１】
【００５８】
なおもう１つの実施形態において、次のシアノピロールボロン酸およびボリン酸が、本発明にしたがって調製される。式中、ＱおよびＺは、上に定義されている。
【化３２】
【００５９】
さらに別の実施形態において、次のシアノピロールボロン酸およびボリン酸が、本発明にしたがって調製される。
【化３３】
【００６０】
さらに別の実施形態において、トリフルオロボレート塩およびシアノピロールトリフルオロボレート塩は、フルオライド剤と上記のようなボレート塩とを組み合わせることによって調製される。いくつかのフルオライド剤が、トリフルオロボレート塩を調製するために使用することができ、これは、試薬、例えば水素フルオライド、またはこれらの誘導体を包含し、これはとりわけ、カリウム水素フルオライドを包含する。当業者であれば、本発明において使用するのに適したフルオライド剤を容易に決定することができるであろう。
【００６１】
さらにもう１つの実施形態において、次のトリフルオロボレート塩が、本発明にしたがって調製されうる。
【化３４】
【００６２】
シアノピロールとカップリング剤との間の反応を促進するために、追加の化合物が添加されてもよく、これはＬＤＡを包含する強非求核塩基を包含する。当業者であれば、このカップリング反応における使用のためのほかの追加作用物質を容易に選択することができるであろう。
【００６３】
シアノピロールとカップリング剤との間の反応に続いて、これらの生成物は、場合により置換されたアントラニレート、アントラニレートニトロエステル、アントラニルアルコール、アントラニルニトロアルコール、アントラニルケトン、またはアントラニルニトロケトンと反応させられる。
【００６４】
（ｉ）シアノピロールとアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとのカップリング
シアノピロールとカップリング剤との間の反応生成物は、シアノピロール置換アントラニレートを形成するために、場合により置換されたアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルと反応させることができる。望ましくはこのアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルは、場合により脱離基（Ｌ）で置換され、次の構造を有しうる。
【化３５】
式中、
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【００６５】
望ましくはＬは、ハロゲンまたはアルキルスルホネート脱離基であり、このアントラニレートはさらに、アミノまたはニトロ基で置換される。
【００６６】
もう１つの実施形態において、このアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルは、次の構造を有する：
【化３６】
式中、Ｌ、Ｑ、およびＲCは、上に定義されている。
【００６７】
別の実施形態において、このアントラニレートは、ブロモアントラニレートもしくはメチル−２−アミノ−５−ブロモベンゾエートである。
【００６８】
本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニレートもしくはこれらのニトロエステルは、典型的には次の構造を有する。
【化３７】
式中、
Ｚは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；かつ
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである。
【００６９】
望ましくは、本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニレートもしくはこれらのニトロエステルは、次の構造の化合物である。
【化３８】
【００７０】
もう１つの実施形態において、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メチルエステルが、本発明にしたがって調製される。
【化３９】
【００７１】
シアノピロール置換アントラニレートおよびアントラニレートニトロエステルは、有機金属求核原子、例えばグリニャール試薬またはリチウム試薬を用いて、シアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはニトロアルコールに転化することができる。理論によって縛られたいわけではないが、本発明者らは、本発明において使用された有機金属求核原子が、シアノピロール置換アントラニレートもしくはこれらのニトロエステルのエステル基に優先的に加わるのであって、このピロールの望ましくないシアノ基に加わるのではないことを発見した。
【００７２】
（ｉｉ）シアノピロールとアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとのカップリング
あるいはまた、シアノピロールとカップリング剤との間の反応の生成物は、場合により置換されたアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンと反応させられ、シアノピロール置換アントラニルケトンを形成する。１つの実施形態において、本発明において使用されたアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは場合により、脱離基（Ｌ）で置換され、次の構造を有してもよい。
【化４０】
【００７３】
もう１つの実施形態において、このアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは、次の構造を有する。
【化４１】
【００７４】
別の実施形態において、アントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは、ハロゲンまたはアルキルスルホネート脱離基を含有する。さらに別の実施形態において、このアントラニルケトンは、ブロモアントラニルケトンまたは１−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−エタノンである。
【００７５】
典型的には、本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは、次の構造の化合物である。
【化４２】
【００７６】
望ましくは、本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは、次の構造の化合物である。
【化４３】
【００７７】
もう１つの実施形態において、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−エタノンが、本発明にしたがって調製される。
【００７８】
このシアノピロール置換アントラニルケトンおよびこれらのアントラニルニトロケトンはついで、有機金属求核原子、例えば上記のようなグリニャール試薬もしくはリチウム試薬を用いて、シアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールに転化することができる。
【００７９】
（ｉｉｉ）シアノピロールとアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとのカップリング
アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールは、あるいはまた、アントラニレート、アントラニレートニトロエステル、アントラニルケトン、またはアントラニルニトロケトンの代わりに使用されて、シアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールを形成する。そうすることによって、シアノピロール置換アントラニレートもしくはこれらのニトロエステルの、対応シアノピロールアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールへの転化は、回避することができる。
【００８０】
この方法は、アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールと、シアノピロールとカップリング剤との間の反応の生成物との反応工程を包含する。アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールは、脱離基（Ｌ）、例えばハロゲンまたはアルキルスルホネート基で置換され、場合によりほかの置換基、例えばアミノまたはニトロ基で置換される。１つの実施形態において、この反応は、触媒、例えばとりわけテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に実施される。
【００８１】
もう１つの実施形態において、アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールは、次の構造を有する。式中、ＺおよびＱは、上に定義されている。
【化４４】
【００８２】
別の実施形態において、アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールは、次の構造を有する。式中、ＺおよびＱは、上に定義されている。
【化４５】
【００８３】
さらにもう１つの実施形態において、このアントラニルアルコールは、ブロモアントラニルアルコールであり、これは、国際特許公報第ＷＯ００／６６５７０号に詳細に記載されている。
【００８４】
典型的には、次の構造のこのシアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールが、本発明にしたがって調製される。
【化４６】
式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAから選択される。ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルから選択される。Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBから選択される。ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルから選択される。
【００８５】
望ましくは、次の構造のシアノピロール置換アントラニルアルコールまたはこれらのニトロアルコールが、本発明にしたがって調製される。
【化４７】
【００８６】
もう１つの実施形態において、次のシアノピロール置換アントラニルアルコールは、５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである。
【化４８】
【００８７】
アントラニレートニトロエステル、アントラニルニトロアルコール、またはアントラニルニトロケトンを環化する前に、これは独立して、還元によってそれぞれ対応アントラニレート、アントラニルアルコール、またはアントラニルケトンに転化されなければならない。当業者であれば、これらの還元を実施するための適切な還元剤を容易に選択することができるであろう。この目的のために有用ないくつかの還元剤は公知であり、非限定的に、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)の「包括的な有機変換(Comprehensive Organic Transformations)」、ニューヨーク州ニューヨークのＶＣＨ出版社(VCH Publishers,Inc. )、１９８９年に示されているものを包含する。これは参照して本明細書に組み込まれる。
【００８８】
このシアノピロール置換アントラニルアルコールは、これによって、シアノピロール置換シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化することができる。典型的には、これは環化剤を用いて実施される。多様な環化剤が当業者に公知であり、これは、非限定的に、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)、高温、例えば８０℃における二硫化炭素、または塩基、例えばエタノール性ＫＯＨ、ＮａＯＨ、イミダゾール、３級塩基、例えばトリエチルアミンもしくはトリフェニルホスフィン、ポリカーボネート、クロロホルメート、例えばトリクロロメチルクロロホルメート、またはトリクロロメタンスルフェニルクロライドの存在下における二硫化炭素を包含する。
【００８９】
１つの実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物を反応させて、シアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールを形成する工程；（ｃ）アントラニルニトロアルコールをアントラニルアルコールに還元する工程；および（ｄ）シアノピロール置換アルコールを、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程；および（ｄ）（ｃ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程；（ｄ）場合によりシアノピロールアントラニレートニトロエステルをシアノピロールアントラニレートに還元する工程；および（ｅ）シアノピロールアントラニレートを、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９２】
もう１つの実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９３】
なお別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；（ｃ）シアノピロールアントラニルニトロアルコールを、シアノピロールアントラニルアルコールに還元する工程；および（ｄ）シアノピロールアントラニルアルコールを、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９４】
もう１つの実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９５】
さらに別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；（ｃ）シアノピロールアントラニルニトロケトンを、シアノピロールアントラニルケトンに還元する工程；および（ｄ）アントラニルケトンを、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９６】
なお別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程；および（ｄ）（ｃ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９７】
さらに別の実施形態において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９９】
なお別の実施形態において、本発明は、シアノピロールアントラニレートの生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；および（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程を含む方法を提供する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、シアノピロールアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールの生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレート、アントラニレートニトロエステル、アントラニルケトン、またはアントラニルニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程を含む方法を提供する。
【０１０１】
なお別の実施形態において、本発明は、図式３（式中、置換基ＲおよびＣＣ+は、上に定義されている）にしたがって、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物の生成方法を提供する。
図式３
【化４９】
【０１０２】
ＩＩＩ．本発明の化合物
本発明はまた、本発明にしたがって調製することができる新規化合物を提供する。１つの実施形態において、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メチルエステル、および５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、上記の方法にしたがって調製することができる。
【０１０３】
このような化合物は、現場で溶液中に用いられ、原料として単離され、それ以上の精製をともなわずに使用されるか、または単離され、精製されて、純粋化合物を得ることもできる。精製は、当業者に公知の技術の使用を包含しうる。これは、クロマトグラフィー、例えば高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、抽出、再結晶化、洗浄、および乾燥を包含する薄層クロマトグラフィー(TLC)および液体クロマトグラフィー(LC)を包含する。
【０１０４】
ＩＶ．本発明の化合物の使用方法
それらの中間体も包含するこの発明の化合物は、プロゲステロン受容体(PR)のモジュレーターであり、これは、米国特許第６，５０９，３３４号；同第６，５６６，３５８号；同第６，４３６，９２９号；同第６，４０７，１０１号；および第６，５６２，８５７号に記載されているようなアンタゴニストおよびアゴニストを包含する。本発明の化合物は、機能性モデルにおいてＰＲモジュレーターとして、試験管内および生体内のいずれか／または試験管内および生体内で作用する。これらの化合物は、避妊のために、およびフィブロイド、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌の治療において、およびこれらのための薬剤の調製、および閉経周囲および閉経後ホルモン補充療法を包含するホルモン補充療法において有用である。
【０１０５】
本発明の化合物は、製薬的にまたは生理学的に許容しうる酸および塩基に由来する塩の形態で用いられる。これらの塩は、次のものを包含するが、これらに限定されるわけではない。すなわち、鉱酸または無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、および有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、コハク酸、およびマレイン酸との次の塩である。ほかの塩は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、例えばエステル、カルバメート、およびほかの従来の「プロ−ドラッグ」形態におけるナトリウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウムを包含する。これらは、このような形態で投与されたとき、生体内で活性部分に変わる。
【０１０６】
この発明は、この発明の１またはそれ以上の化合物および製薬的に許容しうるキャリヤーもしくは賦形剤を含んでいる製薬組成物を包含する。この発明はまた、プロゲステロン受容体のモジュレーターとして、製薬的有効量の上記のような１またはそれ以上の化合物を哺乳動物へ投与することを含む治療方法、または上記の状態の治療において有用な薬剤の調製における本発明の化合物の使用も包含する。
【０１０７】
単独または組み合わせて用いられた本発明の化合物は、避妊方法、および良性および悪性新生物疾病の治療および／または予防において使用される。本発明の化合物および製薬組成物の特定の使用は、不正出血、子宮筋層フィブロイド、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜の癌腫および腺癌、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体、髄膜腫、およびほかのホルモン依存性腫瘍の治療および／または予防、またはこのために有用な薬剤の調製を包含する。本発明の化合物の追加の用途は、家畜の発情期の同期化および食物摂取の刺激を包含する。
【０１０８】
これらの化合物が上記の有用性のために用いられるとき、これらは１またはそれ以上の製薬的に許容しうるキャリヤーもしくは賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わされ、例えばタブレット、カプセル、分散性粉末、グラニュール、もしくは例えば約０．０５から５％の懸濁剤を含有する懸濁液、例えば約１０から５０％の糖を含有するシロップ、および例えば約２０から５０％エタノールを含有するエリキシルなどの形態で経口的に、または滅菌の注射可能な溶液もしくは等張性媒質中の約０．０５から５％懸濁剤を含有する懸濁液の形態で非経口的に投与される。このような製薬調製物は、例えば、キャリヤーと組み合わせた約２５から約９０％の活性成分を、より通常は約５％から約６０重量％を含有する。
【０１０９】
用いられる活性成分の有効投薬量は、用いられる特定の化合物、投与方法、および治療される状態の重症度に応じて様々である。しかしながら１つの実施形態において、本発明の化合物が、約０．５から約５００ｍｇ／動物の体重１ｋｇの一日投薬量で投与されるか、または一日２から４回分割用量で、または徐放性形態で投与されるとき、満足すべき結果が得られる。大部分の哺乳動物については、総一日投薬量は、約１から１００ｍｇ、または約２から８０ｍｇである。内服に適した投薬形態は、固体または液体の製薬的に許容しうるキャリヤーと均質混合して、約０．５から５００ｍｇの活性化合物を含む。この投薬計画は、最適な治療応答を与えるために調節される。例えば、いくつかの分割用量が毎日投与されるか、またはこの用量は、治療状況の緊急性によって指示されるように比例して低減される。
【０１１０】
これらの活性化合物は、経口的に、ならびに静脈内、筋肉内、または皮下経路によって投与される。固体キャリヤーは、デンプン、ラクトース、ジカルシウムホスフェート、微晶質セルロース、スクロース、およびカオリンを包含し、一方で、液体キャリヤーは、活性成分の性質、および所望の特定の投与形態に適切であるように、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、および食用油、例えばコーン、ピーナッツ、およびゴマ油を包含する。製薬組成物の調製に慣例的に用いられるアジュバントが、有利には含まれる。例えば香味料、着色料、防腐剤、および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ、およびＢＨＡである。
【０１１１】
１つの実施形態において、固体製薬組成物が、調製および投与の容易さのために用いられる。もう１つの実施形態において、タブレットおよびハード充填もしくは液体充填カプセルが用いられる。さらに別の実施形態において、化合物は経口的に投与される。
【０１１２】
ほかの実施形態において、これらの活性化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与される。もう１つの実施形態において、遊離塩基または薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合された水中で調製される。ほかの実施形態において、例えばグリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のこれらの混合物中の分散液が調製される。通常の貯蔵および使用条件下、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含有する。
【０１１３】
注射可能な使用に適した製薬形態は、滅菌水溶液もしくは分散液、および滅菌の注射可能な溶液もしくは分散液の即時調製のための滅菌粉末を包含する。すべての場合、この形態は、無菌であり、容易な注射能力が出る程度まで流体である。これは製造および貯蔵条件下に安定であり、微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保護される。キャリヤーは、例えば水、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散液媒質である。
【０１１４】
次の実施例は、本発明を例証するために提供され、その範囲を制限するわけではない。次の実施例において特定の試薬および条件が概要的に示されているが、当業者なら、本発明の精神および範囲によって包含されることになっている修正を行なうことができることを理解するであろう。
実施例
【実施例１】
【０１１５】
２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メチルエステル
１−メチルピロール−２−カルボニトリル（０．１０６ｇ、１．０ミリモル）、トリイソプロピルボレート（２７０μＬ、１．２ミリモル）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ−４ｍＬ）が、窒素流入口、磁気攪拌機、および温度制御器を備えた５０−ｍＬフラスコ中で混合された。この溶液を−３℃に冷却した後、２Ｍ ＬＤＡ溶液（０．６ｍＬ、１．２ミリモル）が一滴ずつ添加され、この混合物は、周囲温度まで加温されて置かれた。トルエン（５ｍＬ）が添加され、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）、エタノール（１．６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．３２６ｇ）、水（２ｍＬ）、およびメチルブロモアントラニレート（０．２２５ｇ、０．９８ミリモル）が添加された。反応混合物が、７時間緩やかな還流に至るまで加熱され、ついで冷却され、５％塩酸(HCl)、１０％塩化アンモニウムで急冷された。これは、酢酸エチルで２回抽出された。組み合わされた有機相が、食塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、蒸発させられると、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メチルエステルを含有する、黒くて非常に粘性の油状物質（０．３０７ｇ）を生じた。
【実施例２】
【０１１６】
５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
同様な調製において、１−メチルピロール−２−カルボニトリル（０．１０４ｇ、０．９８ミリモル）から出発し、ブロモアントラニルアルコール（０．２４５ｇ、１．１ミリモル）が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２ｍｇ）の存在下にカップリングされた。標準的作業(work up)および蒸発後、シアノピロールアニリンアルコールを含有するガラス状塊体（０．１９８ｇ、約９３％収率）が得られた。
【実施例３】
【０１１７】
６−ブロモ−４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロベンゾキサジンの調製
２−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−プロパン−２−オール（１．０２８ｇ、４．４ミリモル）が、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解され、ＴＣＤＩ（１．０８７ｇ、６．１ミリモル）が固体として添加され、濁った溶液が形成された。この混合物を１４０分間攪拌した後、これは、５％塩酸が入っている分液漏斗の中に移された。これらの相の分離後、水相が、１：１エチルアセテート／ＴＨＦで２回抽出された。組み合わされた有機抽出物がブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ4上で乾燥された。濾過および蒸発は、１．０８１ｇ（８９％収率）の生成物を生じた。
【実施例４】
【０１１８】
（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
実施例２にしたがって調製された５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが、ＴＨＦ中に溶解され、ＴＣＤＩまたはＣＤＩが添加された。水性希釈ハイドロクロライド溶液を用いた抽出が、それぞれ（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルのほぼ定量的収率を生じた。
【実施例５】
【０１１９】
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの存在下における、メチルアントラニレートへのメチルグリニャールの選択的添加
１−メチルピロール−２−カルボニトリル（０．３０２ｇ、２．８５ミリモル）が、ＴＨＦ中に溶解された。メチルアントラニレート（０．４２５ｇ、２．８１ミリモル）が添加され、ついで約−７℃でトルエン／ＴＨＦ ７５／２５（４ｍＬ、５．６ミリモル、２当量）中のメチルマグネシウムブロマイドの１．４Ｍ溶液の添加が行なわれた。標準的作業および蒸発後、生成物（０．６９５ｇ）が、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルと２−（２−アミノフェニル）プロパン−２−オールとの１：１混合物として単離された。
【０１２０】
この明細書において特定されているすべての出版物は、参照して本明細書に組み込まれる。本発明は、特定の実施形態を参照して記載されてはいるが、本発明の精神から逸脱することなく、修正を行なうことができることが理解されるであろう。このような修正は、添付クレームの範囲内に入るものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物の製造方法であって、
（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；
（ｂ）（ａ）の生成物を、シアノピロール置換アントラニルアルコールまたはそのニトロアルコールに転化する工程；および
（ｃ）前記アントラニルニトロアルコールを前記シアノピロール置換アントラニルアルコールに還元する工程；および
（ｄ）前記シアノピロール置換アントラニルアルコールを、前記６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程
を含む方法。
【請求項２】
前記シアノピロール置換アントラニルアルコールが、（ａ）の生成物とアントラニルアルコールとを反応させることによって形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シアノピロール置換アントラニルアルコールが、
（ｉ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはそのニトロエステルとを反応させて、シアノピロール置換アントラニレートもしくはそのニトロエステルを形成する工程；および
（ｉｉ）前記シアノピロール置換アントラニレートもしくはそのニトロエステルと有機金属求核原子とを反応させる工程
によって形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アントラニレートが、ブロモアントラニレートである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記シアノピロール置換アントラニルアルコールは、
（ｉ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはそのニトロケトンとを反応させ、シアノピロール置換アントラニルケトンもしくはそのニトロケトンを形成する工程；および
（ｉｉ）前記シアノピロール置換アントラニルケトンもしくはそのニトロケトンと有機金属求核原子とを反応させる工程
によって形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｄ）は、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、二硫化炭素、または塩基の存在下における二硫化炭素を用いて実施される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記シアノピロールは、
【化１】
（式中：
Ｚは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記シアノピロールは、１−メチル−２−シアノピロールである、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記カップリング剤は、トリアルキルボレートである、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記トリアルキルボレートは、トリイソプロピルボレートである、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記工程（ａ）はさらに、リチウムジイソプロピルアミドを含む、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記アントラニルアルコールもしくはそのニトロアルコールは、
【化２】
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項２、６から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記アントラニルアルコールは、脱離基で置換されている、請求項２、６から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記アントラニレートもしくはそのニトロエステルは、
【化３】
（式中、
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項３または６から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記アントラニレートもしくはそのニトロエステルは、脱離基で置換されている、請求項３または６から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記脱離基は、ハロゲンまたはアルキルスルホネート基である、請求項１２または請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記アントラニレートは、４−ブロモ−メチルアントラニレートである、請求項３または６から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記アントラニルアルコールは、ブロモアントラニルアルコールである、請求項２、６から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記アントラニルアルコールは、４−ブロモ−メチルアントラニルアルコールである、請求項２、６から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記アントラニルケトンもしくはそのニトロケトンは、
【化４】
（式中、
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項５または６から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記アントラニルケトンは、１−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−エタノンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記有機金属求核原子は、有機リチウム剤またはグリニャール剤である、請求項３から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｂ）は、触媒の存在下に実施される、請求項１から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ａ）の生成物は、
【化５】
（式中、
Ｍ’は、ホウ素、亜鉛、マグネシウム、またはケイ素含有カップリング基であり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
である、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）の生成物は、
【化６】
である、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）の生成物は、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸である、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
工程（ａ）の生成物は、
【化７】
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、および置換アリールである）
である、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
工程（ｂ）の生成物は、
【化８】
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
である、請求項１から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記アントラニルアルコールは、５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである、請求項１から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記６−（シアノピロール）−シクロカルバメート化合物は、
【化９】
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
である、請求項１から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記６−（シアノピロール）−シクロカルバメート化合物は、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、または製薬的に許容しうるその塩である、請求項１から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物は、
【化１０】
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
である、請求項１から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物は、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、または製薬的に許容しうるその塩である、請求項１から３０または３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物の製造方法であって、
（ａ）シアノピロール、アントラニレートもしくはそのニトロエステル、および有機金属求核原子を反応させる工程；
（ｂ）アントラニルニトロアルコールをアントラニルアルコールに還元する工程；および
（ｃ）工程（ａ）および（ｂ）のアントラニルを、前記６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程
を含む方法。
【請求項３６】
式：
【化１１】
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
の６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメートもしくはシクロカルバメート化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化１２】
（式中、ＺおよびＱは、上に定義されているものと同じである）のシアノピロールと、カップリング剤Ｍ−Ｍ’とを反応させ、式：
【化１３】
（式中、ＺおよびＱは、上に定義されているものと同じであり、Ｍ’は、Ｍに由来する置換基である）の化合物を生じる工程；および
ｂ）工程ａ）の生成物と、
ｉ）式：
【化１４】
のアントラニレートもしくはそのニトロエステル；
ｉｉ）式：
【化１５】
のアントラニルアルコールもしくはそのニトロアルコール；または
ｉｉｉ）式：
【化１６】
のアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトン
（式中、式ＱおよびＺは、各々上に定義されているものと同じであり、Ｌは、脱離基であり、ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
とを反応させて、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦ：
【化１７】
の対応化合物を生じる工程；および
生成物が、式（Ａ）のアントラニレート、式（Ｂ）のアントラニレートニトロエステル、式（Ｅ）のアントラニルケトン、および式（Ｆ）のアントラニルニトロケトンである場合、さらに、式Ａ、Ｂ、（Ｅ）、または（Ｆ）の化合物と、有機金属求核原子、例えばＺを含有するグリニャール試薬もしくはリチウム試薬とを反応させて、式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物を生じる工程；および
式Ｄの化合物が得られる場合、ニトロ基を還元して、式（Ｃ）（式中、ＮＨＱ置換基は、ＮＨ2である）の化合物を生じる工程；および
ｃ）工程ｂ）で調製された式（Ｃ）のアントラニルアルコールを、カルバメートもしくはチオカルバメート形成試薬、例えばホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、二硫化炭素、ポリカーボネート、またはクロロホルメート、例えばトリクロロメチルクロロホルメート、またはトリクロロメタンスルフェニルクロライドで環化し、式（Ｉ）の化合物を生じる工程
を含む方法。
【請求項３７】
工程（ｃ）は、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、二硫化炭素、塩基の存在下における二硫化炭素を用いて実施される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記シアノピロールが、
【化１８】
である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記シアノピロールは、１−メチル−２−シアノピロールである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記カップリング剤は、トリアルキルボレートである、請求項３６から３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記トリアルキルボレートは、トリイソプロピルボレートである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記工程（ａ）はさらに、リチウムジイソプロピルアミドも含む、請求項３６から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
ＲCは、メチルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである、請求項３６または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｌは、ブロモである、請求項３６から４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
ＮＨＱは、ＮＨＭｅである、請求項３６から４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記有機金属求核原子は、有機リチウム剤またはグリニャール剤である、請求項３６から４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
工程（ｂ）は、触媒の存在下に実施される、請求項３６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
工程（ａ）の生成物は、
【化１９】
である、請求項３６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
工程（ａ）の生成物は、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸である、請求項３６から５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
工程（ａ）の生成物は、
【化２０】
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、および置換アリールである）
である、請求項３６から５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
請求項１から５３のいずれかに記載の方法によって生成された生成物。
【請求項５５】
２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メチルエステルである化合物。
【請求項５６】
５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである化合物。
【請求項５７】
２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−エタノンである化合物。
【請求項１】
６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物の製造方法であって、
（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；
（ｂ）（ａ）の生成物を、シアノピロール置換アントラニルアルコールまたはそのニトロアルコールに転化する工程；および
（ｃ）前記アントラニルニトロアルコールを前記シアノピロール置換アントラニルアルコールに還元する工程；および
（ｄ）前記シアノピロール置換アントラニルアルコールを、前記６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程
を含む方法。
【請求項２】
前記シアノピロール置換アントラニルアルコールが、（ａ）の生成物とアントラニルアルコールとを反応させることによって形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シアノピロール置換アントラニルアルコールが、
（ｉ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはそのニトロエステルとを反応させて、シアノピロール置換アントラニレートもしくはそのニトロエステルを形成する工程；および
（ｉｉ）前記シアノピロール置換アントラニレートもしくはそのニトロエステルと有機金属求核原子とを反応させる工程
によって形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アントラニレートが、ブロモアントラニレートである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記シアノピロール置換アントラニルアルコールは、
（ｉ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはそのニトロケトンとを反応させ、シアノピロール置換アントラニルケトンもしくはそのニトロケトンを形成する工程；および
（ｉｉ）前記シアノピロール置換アントラニルケトンもしくはそのニトロケトンと有機金属求核原子とを反応させる工程
によって形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｄ）は、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、二硫化炭素、または塩基の存在下における二硫化炭素を用いて実施される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記シアノピロールは、
【化１】
（式中：
Ｚは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記シアノピロールは、１−メチル−２−シアノピロールである、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記カップリング剤は、トリアルキルボレートである、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記トリアルキルボレートは、トリイソプロピルボレートである、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記工程（ａ）はさらに、リチウムジイソプロピルアミドを含む、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記アントラニルアルコールもしくはそのニトロアルコールは、
【化２】
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項２、６から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記アントラニルアルコールは、脱離基で置換されている、請求項２、６から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記アントラニレートもしくはそのニトロエステルは、
【化３】
（式中、
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項３または６から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記アントラニレートもしくはそのニトロエステルは、脱離基で置換されている、請求項３または６から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記脱離基は、ハロゲンまたはアルキルスルホネート基である、請求項１２または請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記アントラニレートは、４−ブロモ−メチルアントラニレートである、請求項３または６から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記アントラニルアルコールは、ブロモアントラニルアルコールである、請求項２、６から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記アントラニルアルコールは、４−ブロモ−メチルアントラニルアルコールである、請求項２、６から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記アントラニルケトンもしくはそのニトロケトンは、
【化４】
（式中、
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項５または６から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記アントラニルケトンは、１−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−エタノンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記有機金属求核原子は、有機リチウム剤またはグリニャール剤である、請求項３から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｂ）は、触媒の存在下に実施される、請求項１から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ａ）の生成物は、
【化５】
（式中、
Ｍ’は、ホウ素、亜鉛、マグネシウム、またはケイ素含有カップリング基であり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
である、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）の生成物は、
【化６】
である、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）の生成物は、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸である、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
工程（ａ）の生成物は、
【化７】
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、および置換アリールである）
である、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
工程（ｂ）の生成物は、
【化８】
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
である、請求項１から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記アントラニルアルコールは、５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである、請求項１から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記６−（シアノピロール）−シクロカルバメート化合物は、
【化９】
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
である、請求項１から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記６−（シアノピロール）−シクロカルバメート化合物は、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、または製薬的に許容しうるその塩である、請求項１から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物は、
【化１０】
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
である、請求項１から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物は、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、または製薬的に許容しうるその塩である、請求項１から３０または３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物の製造方法であって、
（ａ）シアノピロール、アントラニレートもしくはそのニトロエステル、および有機金属求核原子を反応させる工程；
（ｂ）アントラニルニトロアルコールをアントラニルアルコールに還元する工程；および
（ｃ）工程（ａ）および（ｂ）のアントラニルを、前記６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程
を含む方法。
【請求項３６】
式：
【化１１】
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
の６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメートもしくはシクロカルバメート化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化１２】
（式中、ＺおよびＱは、上に定義されているものと同じである）のシアノピロールと、カップリング剤Ｍ−Ｍ’とを反応させ、式：
【化１３】
（式中、ＺおよびＱは、上に定義されているものと同じであり、Ｍ’は、Ｍに由来する置換基である）の化合物を生じる工程；および
ｂ）工程ａ）の生成物と、
ｉ）式：
【化１４】
のアントラニレートもしくはそのニトロエステル；
ｉｉ）式：
【化１５】
のアントラニルアルコールもしくはそのニトロアルコール；または
ｉｉｉ）式：
【化１６】
のアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトン
（式中、式ＱおよびＺは、各々上に定義されているものと同じであり、Ｌは、脱離基であり、ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
とを反応させて、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦ：
【化１７】
の対応化合物を生じる工程；および
生成物が、式（Ａ）のアントラニレート、式（Ｂ）のアントラニレートニトロエステル、式（Ｅ）のアントラニルケトン、および式（Ｆ）のアントラニルニトロケトンである場合、さらに、式Ａ、Ｂ、（Ｅ）、または（Ｆ）の化合物と、有機金属求核原子、例えばＺを含有するグリニャール試薬もしくはリチウム試薬とを反応させて、式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物を生じる工程；および
式Ｄの化合物が得られる場合、ニトロ基を還元して、式（Ｃ）（式中、ＮＨＱ置換基は、ＮＨ2である）の化合物を生じる工程；および
ｃ）工程ｂ）で調製された式（Ｃ）のアントラニルアルコールを、カルバメートもしくはチオカルバメート形成試薬、例えばホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、二硫化炭素、ポリカーボネート、またはクロロホルメート、例えばトリクロロメチルクロロホルメート、またはトリクロロメタンスルフェニルクロライドで環化し、式（Ｉ）の化合物を生じる工程
を含む方法。
【請求項３７】
工程（ｃ）は、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、二硫化炭素、塩基の存在下における二硫化炭素を用いて実施される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記シアノピロールが、
【化１８】
である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記シアノピロールは、１−メチル−２−シアノピロールである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記カップリング剤は、トリアルキルボレートである、請求項３６から３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記トリアルキルボレートは、トリイソプロピルボレートである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記工程（ａ）はさらに、リチウムジイソプロピルアミドも含む、請求項３６から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
ＲCは、メチルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである、請求項３６または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｌは、ブロモである、請求項３６から４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
ＮＨＱは、ＮＨＭｅである、請求項３６から４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記有機金属求核原子は、有機リチウム剤またはグリニャール剤である、請求項３６から４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
工程（ｂ）は、触媒の存在下に実施される、請求項３６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
工程（ａ）の生成物は、
【化１９】
である、請求項３６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
工程（ａ）の生成物は、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸である、請求項３６から５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
工程（ａ）の生成物は、
【化２０】
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、および置換アリールである）
である、請求項３６から５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
請求項１から５３のいずれかに記載の方法によって生成された生成物。
【請求項５５】
２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メチルエステルである化合物。
【請求項５６】
５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである化合物。
【請求項５７】
２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−エタノンである化合物。
【公表番号】特表２００７−５３４７６７（Ｐ２００７−５３４７６７Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１０９０２（Ｐ２００７−５１０９０２）
【出願日】平成１７年４月２５日（２００５．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１４３４２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５７３９
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２５日（２００５．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１４３４２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５７３９
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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