シクロプロピル酢酸誘導体およびそれらの使用
本願は、新規シクロプロピル酢酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用（特に、心血管障害の処置および／または予防のための）に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規シクロプロピル酢酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用（特に、心血管障害の処置および／または予防のための）に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共同して、それは、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。ＣＯもヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞を導き得る。
【０００４】
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
【０００５】
有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接（即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに）刺激するいくつかの物質が、近年記載された。例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９）などである。
【０００７】
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤は、ヘム基の鉄中心と相互作用すること、および、それにより起こり酵素活性の増大を導く立体構造の変化により、ヘム基を介して直接（一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート）［Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71］、または、ＮＯと無関係であるが、ＮＯまたはＣＯの刺激効果の増強を導くヘム依存的メカニズム［例えば、YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999) 14; または、ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９に記載のピラゾール誘導体］により、酵素を刺激する。
【０００８】
イソリキリチゲニン、並びに脂肪酸、例えばアラキドン酸など、プロスタグランジンエンドペルオキシドおよび脂肪酸ヒドロペルオキシドの、可溶性グアニル酸シクラーゼに対する、文献で断言された刺激効果を確認することは可能ではなかった［例えば、Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14参照]。
【０００９】
ヘム基を可溶性グアニル酸シクラーゼから除去しても、酵素は依然として検出可能な基底触媒活性を示す。即ち、ｃＧＭＰが依然として産生される。ヘムを含まない酵素の残存基底触媒活性は、上記の既知の刺激因子のいずれによっても刺激され得ない。
【００１０】
プロトポルフィリンＩＸによるヘムを含まない可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激が記載された［Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35］。しかしながら、プロトポルフィリンＩＸは、ＮＯ−ヘム付加物の模倣物（mimic）とみなすことができるので、可溶性グアニル酸シクラーゼへのプロトポルフィリンＩＸの添加は、ＮＯにより刺激されるヘム含有可溶性グアニル酸シクラーゼに相当する酵素の構造の産生を当然導くはずである。これは、また、プロトポルフィリンＩＸの刺激効果は、上記のＮＯ−非依存的であるがヘム依存的な刺激剤ＹＣ−１により高められるという事実によっても証明される［Muelsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47］。
【００１１】
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤と対照的に、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム含有およびヘム不含形態の両方を活性化できる。従って、これらの新規活性化剤により、酵素はヘムに依存しない経路を介して刺激され、これは、第１に、新規活性化剤がヘム含有酵素に対してＮＯと相乗効果を示さず、第２に、これらの新規活性化剤の効果が、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存的阻害剤である１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３−ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）により遮断され得ないという事実によっても証明される。
【００１２】
ＥＰ０３４１５５１−Ａ１は、循環器および呼吸器系の障害の処置用のロイコトリエンアンタゴニストとして、アルケン酸誘導体を開示している。ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０は、ジカルボン酸およびアミノジカルボン酸誘導体を、心血管障害の処置用の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として記載している。しかしながら、これらの化合物は、それらの薬物動態学的特性、例えば、特に、低いバイオアベイラビリティーおよび／または経口投与後の短時間のみの作用期間などに関して欠点を有することがわかってきた。
【００１３】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用するが、先行技術の化合物の上記の欠点を持たない、新規化合物を提供することであった。
【発明の開示】
【００１４】
この目的は、本発明で説明される化合物により達成される。これらの化合物は、シクロプロピル酢酸側鎖を伴う１,４−ジフェニルブト−１−エン−３−イルまたは１,５−ジフェニルペント−１−エン−３−イルのコア構造により先行技術の化合物から構造的に区別される。
【００１５】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、結合、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルを表し、
Ｄは、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化２】
｛式中、＊は、基Ａへの結合点を表し、そして、
Ｅは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表す｝
の基を表し、
ｎは、数１または２を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、相互に独立して、各々数０、１、２、３または４を表し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１６】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１７】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
【００１８】
式（Ｉ）中の基
【化３】
は、このＣＣ二重結合がシスまたはトランス配置で存在し得ることを意味する。両異性体は本発明に包含される。好ましい式（Ｉ）の化合物は、この二重結合のトランス配置を有する。
【００１９】
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００２０】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００２１】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２２】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２３】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２４】
本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００２５】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００２６】
（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルは、本発明に関して、１個ないし７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキルラジカルである。１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチレン、１,２−エチレン、エタン−１,１−ジイル、１,３−プロピレン、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、１,４−ブチレン、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,３−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、３−メチルペンタン−２,４−ジイルおよびヘキサン−１,６−ジイルである。
【００２７】
（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルケニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖のアルケンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、ブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１,６−ジイルおよびヘキサ−２,４−ジエン−１,６−ジイルである。
【００２８】
（Ｃ２−Ｃ７）アルキンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの三重結合を有する直鎖のアルキンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エチン−１,２−ジイル、プロピン−１,３−ジイル、ブト−１−イン−１,４−ジイル、ブト−１−イン−１,３−ジイル、ブト−２−イン−１,４−ジイル、ペント−２−イン−１,５−ジイル、ペント−２−イン−１,４−ジイルおよびヘキサ−３−イン−１,６−ジイルである。
【００２９】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００３０】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００３１】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素またはフッ素が好ましい。
【００３２】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３３】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、結合または（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルを表し、
Ｄが、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化４】
（式中、＊は基Ａへの結合点を表す）
の基であり、
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
ｏ、ｑ、ｒおよびｓが、相互に独立して、各々数０、１または２を表し、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２がフッ素を表し、
そして、
ｐが数０または１を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３４】
本発明に関して特に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）
【化５】
［式中、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルを表し、
Ｄは、水素または式
【化６】
｛式中、＊は、基Ａへの結合点を表し、そして、
Ｒ３Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す｝
の基を表し、
そして、
ｎは、数１または２を表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３５】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００３６】
本発明はさらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、式（ＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒ２、ｎおよびｐは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化８】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有し、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリルを表し、
そして、Ｘは、ハロゲン化物またはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化９】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
【００３７】
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１０】
（式中、Ｒ１、ｏ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、これらの化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
Ｄ−Ａ１−Ｑ （Ｖ）
（式中、Ｄは上記の意味を有し、
Ａ１は、上記Ａの意味を有するが、結合を表さず、
そして、Ｑは、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートなどを表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１２】
（式中、Ａ１、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステルまたはニトリル基Ｔ１およびＴ２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法を使用してそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００３８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、これらの溶媒の混合物である。ヘキサンと混合したテトラヒドロフランを好ましくは使用する。
【００３９】
これらの工程に適する塩基は、ウイッティヒ（Wittig）反応に通常の塩基である。これらには、特に、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウム、ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基が含まれる。ｎ−ブチルリチウムが好ましい。
【００４０】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）は、一般的に−７８℃ないし＋２０℃、好ましくは−２０℃ないし＋１０℃の温度範囲で実施する。
【００４１】
工程（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。アセトニトリルを好ましくは使用する。
【００４２】
この工程に適する塩基は、特に、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくはカリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウムである。炭酸カリウムを好ましくは使用する。
【００４３】
反応（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１２０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。
【００４４】
工程（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）および（ＩＶ−Ｃ）→（Ｉ）のエステルおよびニトリル基Ｔ１およびＴ２の加水分解は、エステルまたはニトリルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理し、後者の場合、最初に産生される塩を酸による処理で遊離カルボン酸に変換することにより、通常の方法により行う。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは酸を用いて行う。
【００４５】
基Ｔ１およびＴ２が異なるならば、加水分解は、必要に応じて、ワンポット反応で同時に、または、２つの分離した反応段階で、実施できる。
【００４６】
これらの反応に適する不活性溶媒は、エステル開裂に通常の水または有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水のジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を好ましくは用い、ニトリル加水分解の場合、好ましくは、水またはｎ−プロパノールを用いる。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましくは、ジクロロメタンを、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。
【００４７】
適する塩基は、通常の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、リチウム、カリウムもしくはバリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウムが含まれる。水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウムが特に好ましい。
【００４８】
エステル開裂に適する酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。塩化水素またはトリフルオロ酢酸がｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合に、塩酸がメチルエステルの場合に好ましい。
【００４９】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う。ニトリル加水分解は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋９０℃ないし＋１１０℃の温度範囲で実施する。
【００５０】
上述の反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それらは、一般的に各場合で大気圧下にて実施する。
【００５１】
式（ＩＩ）のアルデヒドは、文献に開示の方法と同様に製造できる。例えば、マロン酸ジアリルの式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）
【化１３】
（式中、Ｒ２、ｎ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々、上記の意味を有し、そして、
Ｙ１およびＹ２は、同一であるかまたは異なり、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である）
の化合物による連続ジアルキル化により、式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
（式中、Ｒ２、ｎ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてエステル開裂により、式（ＩＸ）
【化１５】
（式中、Ｒ２、ｎ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてカルボン酸の基を還元する（下記の反応スキーム２および３も参照）。
【００５２】
式（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、文献中の通常の方法により、式（Ｘ−Ａ）または（Ｘ−Ｂ）
【化１６】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｚは、例えば、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基であるか、または、ヒドロキシである）
の化合物の、例えば、トリフェニルホスフィンまたは（Ｚ＝ＯＨの場合）トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（下記の反応スキーム４も参照）との反応により、得ることができる。
【００５３】
式（ＶＩ）の化合物は、文献からわかる方法と同様に、例えば、シクロプロパンアセタールから、ウイッティヒ反応、続くマイケル付加（Michael addition）、ヒドロホウ素化反応およびハロゲン化を介して、得ることができる（下記の反応スキーム１参照）。
【００５４】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ−Ａ）および（Ｘ−Ｂ）の化合物は、購入できるか、文献に開示されているか、または、文献に開示されている方法と同様に製造できる（本発明による化合物の包括的な製造に関して、ＥＰ０３４１５５１−Ａ１、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６およびＷＯ０１／１９７７８に記載の製造方法も比較せよ）。
【００５５】
本発明による化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、かつまた便宜上、化合物（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）または（ＩＸ）の段階であっても行うことができ、それを、次いで、分離した形態で、上記の工程順序に従いさらに反応させる。そのような立体異性体の分割は、当業者に知られている通常の方法により実施できる；クロマトグラフィー工程またはジアステレオマー塩を介する分離を好ましくは使用する。
【００５６】
本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１７】
［ａ）Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯＯＥｔ、安息香酸、トルエン、９０℃、１８時間；ｂ）ビニルマグネシウムクロリド、塩化銅（Ｉ）、塩化リチウム、ＴＨＦ、−７８℃→−５℃；ｃ）１．ボラン−ＴＨＦ錯体、ＴＨＦ、０℃→室温、１時間；２．臭素、ナトリウムメトキシド、メタノール、−５℃］。
【００５７】
スキーム２
【化１８】
［Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ、ｎ＝１または２；ｄ）水素化ナトリウム、ジオキサンまたはジオキサン／ＴＨＦ、０℃→４０℃→１１０℃、４−１６時間；ｅ）水素化ナトリウム、エチル［１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル］アセテート、ＤＭＦ、０℃→１００℃、８−１２時間］。
【００５８】
スキーム３
【化１９】
[ｆ）酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン、ギ酸、ジオキサン、１００℃、２−１２時間；ｇ）ボラン−ＴＨＦ錯体、ＴＨＦ、−１０℃→０℃、２時間；ｈ）ＰＣＣ、ジクロロメタン、室温、１２時間；ｉ）（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド、ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ／ヘキサン、０℃、２時間；ｊ）Ｒ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、炭酸カリウム、アセトニトリル、８０℃、１２時間；ｋ）水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム、水、ＴＨＦまたはジオキサン、５０℃、１２時間］。
【００５９】
スキーム４
【化２０】
［略号：ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；Ｅｔ＝エチル；ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート；Ｐｈ＝フェニル；ＲＴ＝室温；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン］。
【００６０】
本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
【００６１】
本発明の化合物は、特別かつ驚異的な特徴として、例えば、バイオアベイラビリティーの増加および／または経口投与後の作用期間の延長などの有利な薬物動態学的特性を示す。
【００６２】
本発明による化合物は、血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的活性化およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。
【００６３】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。
【００６４】
本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性障害の処置に使用できる。
【００６５】
本発明による化合物は、さらに、呼吸促迫症候群および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の、急性および慢性腎不全の処置、および創傷治癒の促進に適する。
【００６６】
本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。
【００６７】
本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【００６８】
加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
【００６９】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００７２】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分の組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯ非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
【００７３】
抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００８０】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【００９０】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１０５】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１０６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１０７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１０８】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１０９】
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【０１１０】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１１１】
非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１１２】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１１３】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１１４】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
【０１１５】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 シリーズ; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１９】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
ＧＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。
【０１２２】
方法２（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（８.７分間保持）。
【０１２３】
ＨＰＬＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
方法２（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２５】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
エチルシクロプロピリデンアセテート
【化２１】
トルエン６００ｍｌ中の［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン３８.４９ｇ（２２０.８０ｍｍｏｌ）、エチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート１００.０ｇ（２８７.０４ｍｍｏｌ）および安息香酸３.５１ｇ（２８.７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃の浴温度で１８時間撹拌する。冷却後、混合物を８００ｇのシリカゲル６０に注ぎ、各３ｌの石油エーテル４０−６０およびジクロロメタンで連続的に溶出する。ジクロロメタン溶出物を、溶媒の除去後、１６０℃、１４ｍｂａｒで、クーゲルロール中で蒸留する。これにより、表題化合物１７.９５ｇ（理論値の６４％）を無色液体として得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.３８分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝９８［Ｍ−２８］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.23 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 6.23 (m, 1H).
【０１２６】
実施例２Ａ
エチル（１−ビニルシクロプロピル）アセテート
【化２２】
アルゴン下、塩化銅（Ｉ）０.５５ｇ（５.５３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム０.５９ｇ（１３.８２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１５０ｍｌに懸濁する。反応混合物を−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムクロリド溶液（１.７Ｍ、ＴＨＦ中）４８.８ｍｌ（８２.９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌する。３０分間にわたり、次いで、無水ＴＨＦ５０ｍｌ中のエチルシクロプロピリデンアセテート（実施例１Ａ）８.７２ｇ（６９.１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。添加の終了後、冷却浴を氷／アセトン浴で置き換える。さらに１５分後、１Ｎ塩酸１００ｍｌの滴下添加により反応を停止する。反応混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、次いで、２５％強度水性アンモニア溶液５ｍｌを含有する飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌを添加する。Celite を通して混合物を濾過する。アンモニア含有塩化ナトリウム溶液で、水相が無色のままになるまで濾液を洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去、および１５０℃、１５ｍｂａｒでの残渣のクーゲルロール蒸留により、表題化合物７.１０ｇ（理論値の６７％）を無色液体として得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.６０分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.73 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 2.42 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H).
【０１２７】
実施例３Ａ
エチル［１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル］アセテート
【化２３】
アルゴン下、ボラン／ＴＨＦ錯体溶液（１Ｍ、ＴＨＦ中）３０.８６ｍｌ（３０.８６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ８０ｍｌ中のエチル（１−ビニルシクロプロピル）アセテート（実施例２Ａ）１４.００ｇ（９０.７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下して添加する。０℃で３０分後、混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで、メタノール０.２０ｍｌ（５.００ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、−５℃で、臭素５.６１ｍｌ（１０８.９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド溶液（３０％強度、メタノール中）２６.９８ｇ（１５０.０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に連続的に滴下して添加する。混合物が室温に達した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌを添加する。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去、および、１８０℃、０.０４ｍｂａｒでの残渣のクーゲルロール蒸留により、表題化合物１２.９０ｇ（理論値の６０％）を黄色油状物として得る。それは、冷蔵庫で保存すると、数時間の間に非常に暗い色になる。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.９４分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ−４５］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.49 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.93 (t, 2H), 2.25 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.14 (q, 2H).
【０１２８】
実施例４Ａ
ジアリル２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチルマロネート
【化２４】
アルゴン下、０℃で、水素化ナトリウム（６０％強度分散、ミネラルオイル中）４.４４ｇ（１１１.０ｍｍｏｌ）を、少しずつ、無水ジオキサン２２０ｍｌ中のジアリルマロネート２７.２８ｇ（１４８.０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、次いで、メチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート１８.００ｇ（７４.０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加する。次いで、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱する。飽和塩化アンモニウム溶液２５ｍｌの添加後、殆どのジオキサンをロータリーエバポレーターで除去する。残渣を酢酸エチル２００ｍｌおよび水１００ｍｌに取る。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過剰のジアリルマロネートの大部分の蒸留的除去の後、１００ｇのシリカゲル６０で粗生成物を予精製する（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル４：１）。次いで、所望の生成物を分取ＨＰＬＣにより単離する。これにより、無色油状物１１.６０ｇ（理論値の２２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.26 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.40 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.63 (d, 4H), 5.25 (d, 2H), 5.33 (d , 2H), 5.90 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.96 (d, 2H).
【０１２９】
実施例５Ａ
ジアリル｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート
【化２５】
アルゴン下、０℃で、水素化ナトリウム（６０％強度分散、ミネラルオイル中）０.２２ｇ（５.４１ｍｍｏｌ）を、少しずつ、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中のジアリル２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチルマロネート１.３４ｇ（３.８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ５ｍｌ中のエチル［１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル］アセテート１.００ｇ（４.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、この温度で滴下して添加する。次いで、反応混合物を１１０℃で１２時間加熱する。水１００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌの添加および相分離の後、水相を酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を水で５回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物０.３３ｇ（理論値の１７％）を無色油状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.35 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.61 (d, 4H), 5.24 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.88 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.94 (d, 2H).
【０１３０】
実施例６Ａ
４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ブタン酸
【化２６】
室温で、ジオキサン１５ｍｌ中のトリエチルアミン０.６ｍｌ（４.３ｍｍｏｌ）およびギ酸０.１２ｍｌ（３.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン１５ｍｌ中のジアリル｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート６５０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２４ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート６ｍｇ（０.０２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌する。完全な変換の後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を除去する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、黄色油状物４０６ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５５分；ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３１】
実施例７Ａ
メチル４−［５−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−３−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゾエート
【化２７】
−１０℃で、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体溶液２.１３ｍｌ（２.１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌ中の４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ブタン酸４００ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。０℃に温めた後、混合物をこの温度でさらに２時間撹拌する。完全な変換後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出する。次いで、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。これにより、無色油状物３３０ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４２分；ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３２】
実施例８Ａ
メチル４−｛５−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−３−ホルミルペンチル｝ベンゾエート
【化２８】
ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）２３５.５ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌ中のメチル４−［５−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−３−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゾエート３３０ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。完全な変換の後、シリカゲル１０ｇを添加し、溶媒を注意深く除去し、減圧下で乾燥させる。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色油状物１９２ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５６分；ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３３】
実施例９Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
【化２９】
０℃で、ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液０.６ｍｌ（１.５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド３５９ｍｇ（０.７９９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、混合物を４５分間撹拌する。この温度で、次いで、メチル４−｛５−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−３−ホルミルペンチル｝ベンゾエート１９２ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を０℃で２時間撹拌する。完全な変換の後、飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に添加し、次いで、それを濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発乾固する。得られる粗生成物を、シリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。これにより、無色油状物１７８.５ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.２５分；ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３４】
実施例１０Ａ
メチル４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）ベンゾエート
【化３０】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド１３４.６ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１６３.８ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート１７８ｍｇ（０.３９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。これにより、固体１３０.６ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.７４分；ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３５】
実施例１１Ａ
ジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート
【化３１】
０℃で、水素化ナトリウム１４.４２ｇ（０.３６ｍｏｌ）を、ジオキサン３７５ｍｌおよびＴＨＦ７５ｍｌ中のジアリルマロネート５６.７ｇ（０.３ｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加する（注意深く：水素の放出）。室温に温めた後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。次いで、４０℃で、ジオキサン３７５ｍｌに溶解したメチル４−クロロメチルベンゾエート１１１.８８ｇ（０.６ｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加し、その後、反応溶液を１１０℃（浴温度）で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水１２００ｍｌに添加する。ここで、ｐＨが＜７であることを確実にしなければならない（必要に応じて、ｐＨが約２になるまで数ｍｌの１Ｍ塩酸を量り入れる）。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。得られる粗生成物を、３ｋｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１）。これにより、無色固体８５.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、理論値の８５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.96 (2H, d), 7.29 (2H, d), 5.91-5.74 (2H, m), 5.32-5.17 (4H, m), 4.59 (4H, d), 3.93 (3H, s), 3.74 (1H, t), 3.31 (2H, d).
MS (DCI, NH3): 349 (M+NH4+).
【０１３６】
実施例１２Ａ
ジアリル｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］マロネート
【化３２】
アルゴン下、０℃で、水素化ナトリウム（６０％強度分散、ミネラルオイル中）１.６７ｇ（４１.６２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ６０ｍｌ中のジアリル［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］マロネート１０.８７ｇ（３２.７０ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加する。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ６０ｍｌ中のエチル［１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル］アセテート６.９９ｇ（２９.７３ｍｍｏｌ）の溶液を、この温度で滴下して添加する。その後、反応混合物を１００℃で８時間加熱する。水６００ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍｌの添加および相分離の後、水相を酢酸エチルで２回抽出する。次いで、有機相を水で５回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。先ず、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇのシリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により、次いで分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物４.８７ｇ（理論値の２８％）を無色油状物の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.34 (m, 2H), 0.44 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 4.59 (m, 4H), 5.23 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 5.85 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【０１３７】
実施例１３Ａ
４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ブタン酸
【化３３】
室温で、ジオキサン２０ｍｌ中のトリエチルアミン４.３３ｍｌ（３１.０６ｍｍｏｌ）およびギ酸０.８９ｍｌ（２３.５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン６０ｍｌ中のジアリル｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］マロネート４.５８ｇ（９.４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１７３ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート４２ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。完全な変換の後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相をもう３回酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を減圧下で濃縮する。得られる粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル４：１）。これにより、無色固体２.６８ｇ（理論値の７３％、９５％純度）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.22-12.08 (1H, broad), 7.88 (2H, d), 7.31 (2H, d), 4.02 (2H, q), 3.84 (3H, s), 2.92-2.82 (1H, m), 2.81-2.72 (1H, m), 2.22-2.10 (2H, m), 1.63-1.45 (2H, m), 1.39-1.19 (3H, m), 1.16 (3H, t), 0.41-0.32 (2H, m), 0.31-0.22 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６２分；ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３８】
実施例１４Ａ
メチル４−［４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゾエート
【化３４】
−１０℃で、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体溶液１２.３１ｍｌ（１２.３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌ中の４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ブタン酸２.２３ｇ（６.１５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。０℃に温めた後、混合物をこの温度でさらに２時間、次いで室温で１時間撹拌する。完全な変換の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を各場合で５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。次いで、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）。これにより、無色油状物１６８０ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５２分；ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３９】
実施例１５Ａ
メチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−ホルミルブチル｝ベンゾエート
【化３５】
ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）１２４７ｍｇ（５.７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌ中のメチル４−［４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゾエート１６８０ｍｇ（４.８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。完全な変換の後、シリカゲル１０ｇを添加し、溶媒を注意深く減圧下で乾固するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色油状物１２７０ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.７４分；ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４０】
実施例１６Ａ
メチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート
【化３６】
０℃で、ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液４.１１ｍｌ（１０.２６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２５ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド２.４７１ｇ（５.５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、混合物を４５分間撹拌する。次いで、この温度で、メチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−ホルミルブチル｝ベンゾエート１.２７ｇ（３.６７ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと量り入れ、混合物を０℃で２時間撹拌する。完全な変換の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応溶液を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、黄色がかった油状物７５７ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.41 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.99 (1H, t), 6.80-6.68 (2H, m), 6.48 (1H, d), 6.04-5.90 (1H, m), 4.00 (2H, q), 3.82 (3H, s), 2.86-2.76 (1H, m), 2.75-2.52 (1H, m), 2.47-2.32 (1H, m), 2.25-2.07 (2H, m), 1.58-1.46 (1H, m), 1.44-1.30 (2H, m), 1.27-1.18 (1H, m), 1.11 (3H, t), 0.41-0.20 (4H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.０９分；ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４１】
実施例１７Ａ
メチル４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート
【化３７】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）臭化ベンジル３１２.２ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２５３.３ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル１０ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート４００ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。これにより、固体２８９ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.84 (2H, d), 7.41-7.34 (3H, m), 7.31 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.15 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.06-5.96 (1H, m), 5.02 (2H, s), 3.98 (2H, q), 3.81 (3H, s), 2.86-2.78 (1H, m), 2.73-2.62 (1H, m), 2.48-2.38 (1H, m), 2.24-2.10 (2H, m), 1.60-1.49 (1H, m), 1.45-1.33 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.18 (1H, m), 1.09 (3H, t), 0.40-0.31 (2H, m), 0.30-0.20 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.６８分；ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋ＮＨ４＋］
【０１４２】
実施例１８Ａ
（５−ブロモペンチル）ベンゼン
【化３８】
０℃で、５−フェニルペンタン−１−オール５０ｇ（０.３０４ｍｏｌ）を、４８％強度臭化水素酸４１６.７ｍｌ（１.８３ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。次いで、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌する。完全な変換の後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル２００ｍｌを添加する。抽出後、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン）。これにより、無色液体５９.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、理論値の８６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.32-7.22 (2H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 3.40 (2H, t), 2.61 (2H, t), 1.97-1.81 (2H, m), 1.72-1.58 (2H, m), 1.56-1.39 (2H, m).
ＭＳ（ＣＩ）：２２６［Ｍ＋］
【０１４３】
実施例１９Ａ
メチル４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート
【化３９】
（５−ブロモペンチル）ベンゼン２７３ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２２２ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル１０ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート３５０ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。これにより、固体２７５ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.82 (2H, d), 7.37-7.22 (5H, m), 7.21-7.09 (4H, m), 6.91-6.80 (2H, m), 6.32 (1H, d), 6.04-5.94 (1H, m), 3.99 (2H, q), 3.89 (2H, t), 3.80 (3H, s), 2.85-2.76 (1H, m), 2.73-2.62 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.32 (1H, m), 2.25-2.19 (2H, m), 1.75-1.49 (5H, m), 1.45-1.32 (4H, m), 1.29-1.15 (1H, m), 1.10 (3H, t), 0.41-0.32 (2H, m), 0.31-0.23 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.７０分；ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋ＮＨ４＋］
【０１４４】
実施例２０Ａ
ジアリル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］マロネート
【化４０】
０℃で、水素化ナトリウム６.２９ｇ（０.１６ｍｏｌ）（注意深く：水素の放出）を、少しずつ、ジオキサン１００ｍｌおよびＴＨＦ４０ｍｌ中のジアリルマロネート４８.２４ｇ（０.２６ｍｏｌ）の溶液に添加する。室温に温めた後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。４０℃で、ジオキサン１００ｍｌおよびＴＨＦ４０ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−クロロメチルベンゾエート２９.６９ｇ（０.１３ｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加する。次いで、反応溶液を１１０℃の浴温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液４０ｍｌおよび水１００ｍｌを注意深く反応混合物に添加する。次いで、混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。得られる粗生成物を２ｋｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル２０：１）。これにより、無色固体３０.４ｇ（８１ｍｍｏｌ、理論値の６２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
実施例２１Ａ
ジアリル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝マロネート
【化４１】
アセトニトリル３１０ｍｌ中のジアリル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］マロネート１９.８５ｇ（４３.４ｍｍｏｌ、純度８１.８５％）、エチル［１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル］アセテート１３.９４ｇ（４７.７ｍｍｏｌ、純度８０.５％）および炭酸セシウム２８.５６ｇ（８７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で２４時間撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０００ｇのシリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）により精製する。これにより、表題化合物８ｇ（理論値の３５％）を無色油状物の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
実施例２２Ａ
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］−４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］ブタン酸
【化４２】
室温で、ジオキサン２５ｍｌ中のトリエチルアミン７.４２ｍｌ（５３.５６ｍｍｏｌ）およびギ酸１.５３ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン７５ｍｌ中のジアリル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝マロネート８.５８ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２９８ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート７３ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。完全な変換の後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ４−５）、有機相を分離する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を減圧下で濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（７００ｇ；移動相：石油エーテル／酢酸エチル１：１）。これにより、無色固体４.９ｇ（理論値の７４.６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.14 (1H, br. s), 7.80 (2H, d), 7.29 (2H, d), 4.02 (2H, q), 2.90-2.69 (2H, m) 2.23-2.10 (2H, m), 1.61-1.43 (3H, m), 1.54 (9H, s), 1.39-1.19 (2H, m), 1.15 (3H, t), 0.42-0.32 (2H, m), 0.32-0.21 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.８４分；ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４７】
実施例２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル｝ベンゾエート
【化４３】
−１０℃で、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体溶液２５.７１ｍｌ（２５.７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］−４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］ブタン酸５１９９ｍｇ（１２.８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。０℃に温めた後、混合物をこの温度でさらに２時間、次いで室温でさらに１時間撹拌する。完全な変換の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を各回５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。次いで、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾固するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）。これにより、無色油状物３４１２ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５２分；ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４８】
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−ホルミルブチル｝ベンゾエート
【化４４】
ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）８４６ｍｇ（３.９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル｝ベンゾエート１２７８ｍｇ（３.２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。完全な変換の後、シリカゲル５ｇを添加し、溶媒を注意深く減圧下で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製する。これにより、無色油状物１０８０ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.１３分；ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４９】
実施例２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート
【化４５】
０℃で、ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液３.１１ｍｌ（７.７８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２５ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド１.８７４ｇ（４.２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、混合物を４５分間撹拌する。この温度で、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−ホルミルブチル｝ベンゾエート１.０８０ｇ（２.７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れ、混合物を０℃で４時間撹拌する。完全な変換の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応溶液を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発乾固する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、無色油状物１６２ｍｇ（理論値の８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.１９分；ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ−Ｈ−］
【０１５０】
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート
【化４６】
４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド１１８ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム９８ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル３ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート１７０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。これにより、無色油状物１５５ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.６６分；ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋ＮＨ４＋］
【０１５１】
実施例２７Ａ
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸
【化４７】
ＨＣｌガスの４Ｎジオキサン溶液１.５ｍｌを、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート１５４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。これにより、表題化合物１４０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ、理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
かくして得られるラセミの４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸１４０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離する。得られるものは、各場合でエナンチオマー的に純粋な、無色固体としての各々５１ｍｇおよび７１ｍｇの２種のＥ異性体である（実施例２８Ａおよび２９Ａ参照）。
【０１５３】
実施例２８Ａ
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：Daicel Chiralcel OJ-H 250 mm x 20 mm, 5 μm；移動相：エタノール（水１％および氷酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃
Ｒｔ８.９０分；純度９７.５％；＞９９％ｅｅ
収量：５１ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ−Ｈ］−
【０１５４】
実施例２９Ａ
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例２８Ａ参照。
Ｒｔ１１.７２分；純度９９％；＞９６％ｅｅ
収量：７１ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ−Ｈ］−
【０１５５】
例示的実施態様：
実施例１
４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸（ラセミ体）
【化４８】
１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液０.６９ｍｌ（０.６９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３ｍｌ中のメチル４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）ベンゾエート１３８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ジオキサンを減圧下で除去し、１Ｍ塩酸を使用して水相をｐＨ４に合わせる。生成物が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。これにより、白色固体１００.４ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.90-11.90 (2H, broad), 7.82 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.39 (4H, s), 7.29 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.08 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.09-5.98 (1H, m), 5.11 (2H, s), 2.74-2.63 (1H, m), 2.63-2.51 (1H, m), 2.11-2.00 (1H, m), 1.79-1.68 (1H, m), 1.67-1.47 (2H, m), 1.46-1.13 (5H, m), 1.25 (9H, s), 0.40-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.１０分；ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５６】
キラル相の分取ＨＰＬＣを使用して、かくして得られたラセミの４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）をさらに分離する。得られるものは、各場合でエナンチオマー的に純粋な、無色固体としての、各々６ｍｇおよび２０ｍｇの２種のＥ異性体である（実施例２および３参照）。
【０１５７】
実施例２
４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン（水１％および酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２９℃
Ｒｔ１０.０５分；純度＞９９％；＞９６％ｅｅ
収量：６ｍｇ
【０１５８】
実施例３
４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例２参照
Ｒｔ１３.０４分；純度＞９９％；＞９８.５％ｅｅ
収量：２０ｍｇ
【０１５９】
実施例４
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（ラセミ体）
【化４９】
水酸化リチウム２３ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ８ｍｌおよび水８ｍｌ中のメチル４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート２８５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｍ塩酸を使用して水相をｐＨ４に調節する。生成物が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。かくして得られる粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１→５０：１→４０：１）によりさらに精製する。これにより、無色固体１７９ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-12.00 (2H, broad), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１６分；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６０】
キラル相の分取ＨＰＬＣを使用して、かくして得られたラセミの４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸１７９ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）をさらに分離する。得られるものは、無色固体としての、各場合でエナンチオマー的に純粋な、各々６９ｍｇおよび７９ｍｇの、２種のＥ異性体である（実施例５および６参照）。
【０１６１】
実施例５
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）７８：２２（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃
Ｒｔ６.９７分；純度＞９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：６９ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-12.00 (2H, broad), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
【０１６２】
実施例６
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例５参照
Ｒｔ７.６１分；純度＞９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：７９ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-12.00 (2H, broad), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
【０１６３】
実施例７
４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（ラセミ体）
【化５０】
１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液１.３９ｍｌ（１.３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌ中のメチル４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート２７０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｍ塩酸を使用して水相をｐＨ４に調節する。生成物が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。これにより、僅かに黄色の固体２２８ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１８分；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６４】
キラル相の分取ＨＰＬＣを使用して、かくして得られたラセミの４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸２２８ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）をさらに分離する。得られるものは、無色固体としての、各場合でエナンチオマー的に純粋な、各々７７ｍｇおよび７９ｍｇの、２種のＥ異性体である（実施例８および９参照）。
【０１６５】
実施例８
４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：ＫＢＤ６３２８［セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシンペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相］、430 mm x 40 mm; 移動相：酢酸エチル；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ；温度：２４℃
Ｒｔ６.８６分；純度９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：７７ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-11.90 (2H, broad), 7.80 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.30-7.21 (4H, m), 7.20-7.07 (4H, m), 6.93-6.81 (2H, m), 6.34 (1H, d), 6.05-5.94 (1H, m), 3.95-3.78 (2H, m), 2.88-2.74 (1H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.33 (1H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.74-1.50 (5H, m), 1.48-1.31 (4H, m), 1.30-1.16 (1H, m), 0.44-0.31 (2H, m), 0.31-0.20 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ−Ｈ］−
【０１６６】
実施例９
４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例８参照
Ｒｔ１０.０４分；純度９９％；９９.１％ｅｅ
収量：７９ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-11.90 (2H, broad), 7.80 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.30-7.21 (4H, m), 7.20-7.07 (4H, m), 6.93-6.81 (2H, m), 6.34 (1H, d), 6.05-5.94 (1H, m), 3.95-3.78 (2H, m), 2.88-2.74 (1H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.33 (1H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.74-1.50 (5H, m), 1.48-1.31 (4H, m), 1.30-1.16 (1H, m), 0.44-0.31 (2H, m), 0.31-0.20 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.１８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ−Ｈ］−
【０１６７】
実施例１０
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
【化５１】
水酸化リチウム４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌおよび水１ｍｌ中の４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）５０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｍ塩酸を使用して水相をｐＨ４に調節する。生成物が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。これにより、僅かに白色の固体３８ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.90-11.90 (2H, br. s), 7.81 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38 (3H, d), 7.28 (2H, d), 7.15 (1H, t), 6.99 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.40 (1H, d), 6.07-5.94 (1H, m), 5.09 (2H, s), 2.89-2.76 (1H, m), 2.73-2.60 (1H, m), 2.47-2.38 (1H, m), 2.19-2.02 (2H, m), 1.63-1.49 (1H, m), 1.48-1.32 (2H, m), 1.31-1.18 (1H, m), 0.40-0.30 (2H, m), 0.29-0.16 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ−Ｈ］−
【０１６８】
実施例１１
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
【化５２】
水酸化リチウム５.６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌおよび水０.５ｍｌ中の４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）７０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｍ塩酸を使用して、水相をｐＨ４に調節する。生成物が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。これにより、僅かに白色の固体３０ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.90-11.90 (2H, br. s), 7.81 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38 (3H, d), 7.28 (2H, d), 7.15 (1H, t), 6.99 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.40 (1H, d), 6.07-5.94 (1H, m), 5.09 (2H, s), 2.89-2.76 (1H, m), 2.73-2.60 (1H, m), 2.47-2.38 (1H, m), 2.19-2.02 (2H, m), 1.63-1.49 (1H, m), 1.48-1.32 (2H, m), 1.31-1.18 (1H, m), 0.40-0.30 (2H, m), 0.29-0.16 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ−Ｈ］−
【０１６９】
Ｂ．薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１．インビトロの血管弛緩効果：
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、３ｍｍ幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ０.３ｍｍの特別なワイヤー（Remanium（登録商標））からなる各々一対の三角形のフックに、輪を１つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃であり、カルボゲン（carbogen）でガス処理され、以下の組成を有する：ＮａＣｌ １１９ｍＭ；ＫＣｌ ４.８ｍＭ；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ １ｍＭ；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ １.４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４ １.２ｍＭ；ＮａＨＣＯ３ ２５ｍＭ；グルコース１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン０.００１％）を有する５ｍｌの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
【０１７０】
数回（一般的に４回）の対照試行の後、被験物質を各々の実施毎に増大する用量で添加し、試験物質の影響下で達成される収縮の高さを、最後の先行する実施で達した収縮の高さと比較する。先行する対照で達した収縮を５０％まで低減するのに必要な濃度をこれから算出する（ＩＣ５０）。標準的適用量は、５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は、０.１％に相当する。
【０１７１】
本発明による化合物の代表的な結果を表１に列挙する：
表１：インビトロの血管弛緩効果
【表２】
【０１７２】
Ｂ−２．インビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激：
ニトロプルシドナトリウムを用いて、または用いずに、およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を用いて、または用いずに、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Ｔｗｅｅｎ２０をサンプルバッファーに添加することにより得る（最終濃度０.５％）。
【０１７３】
試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｎ倍の刺激として報告される。実施例９の結果を表２に示す：
表２：実施例９によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｎ倍）
【表３】
［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン］
【０１７４】
ヘム含有およびヘム不含酵素の両方の刺激が達成されることが、表２から明らかである。さらに、実施例９と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）（ＮＯ供給源）の組合せは、相乗効果を示さない。即ち、ＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘム依存性メカニズムを介して作用するｓＧＣ活性化剤に予測される通りには増強されない。加えて、本発明によるｓＧＣ活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤であるＯＤＱにより遮断されないが、実際には増加する。従って、表２の結果は、本発明による化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としての作用メカニズムを裏付ける。
【０１７５】
Ｂ−３．覚醒ＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー（radiotelemetric）測定
購入できる Data Sciences International DSI, USAの遠隔測定システムを、下記の覚醒ＳＨラットの測定に用いる。
そのシステムは、３つの主要部からなる：（１）埋込式伝達装置、（２）マルチプレクサを介して（３）に連結している受信装置、（３）データ取得コンピューター。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
【０１７６】
体重＞２００ｇの成体の雌の自然発症的に高血圧のラット（ＳＨラット）で調査を実施する。伝達装置の埋込後、タイプ３の Makrolon ケージで実験動物を一匹ずつ飼育する。それらは、標準的な飼料および水に自由に接近できる。実験室の昼／夜リズムは、室内照明により朝の６.００および晩の１９.００に切り替える。
【０１７７】
用いる遠隔測定の伝達装置 (TAM PA C40、DSI) を、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、外科的に無菌条件下で実験動物に埋め込む。かくして装置を備えた動物を、創傷が治癒し、埋込が確立した後、繰り返し用いることができる。
【０１７８】
埋込のために、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.）で麻酔し、腹部側面の大領域にわたり除毛および消毒する。白線（linea alba）に沿って腹腔を開き、液体で満たされたシステムの測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に二分岐の上で挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）, 3M）で固定する。伝達装置の収納箱を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の重層閉鎖を実施する。感染予防のために、抗生物質（Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.）を術後に投与する。
【０１７９】
実験の概要：
被験物質を、各場合で動物の群（ｎ＝６）に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、０.５％強度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
２４匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
【０１８０】
システム中で生きている装置を備えたラットの各々に、別々の受診アンテナを割り当てる (1010 Receiver, DSI)。埋め込まれた伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチを利用して、外側から起動でき、実験前に伝達に切り替えられる。発信されたシグナルを、データ取得システムによりオンラインで検出でき (Dataquest（商標） A.R.T. for Windows, DSI）、適切に処理できる。各場合で実験番号のついたファイルにデータを保存し、それをこの目的で開く。
【０１８１】
標準的な方法で、以下のものを各場合で１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。
【０１８２】
コンピューター制御下で測定値の取得を５分間隔で繰り返す。絶対値として得られる原始データを、図中で現在の測定された気圧により補正し、個々のデータに保存した。さらなる技術的詳細は、製造会社（DSI）の資料に記載されている。
【０１８３】
実験日の９.００時に試験物質を投与する。投与後、上記のパラメーターを２４時間にわたり測定する。実験終了後、分析ソフトウエアを使用して、取得した個々のデータを分類する（Dataquest（商標）A.R.T. Analysis）。選択されたデータのセットが実験日の７.００時から翌日の９.００時までの期間を含むように、無効値を物質投与の２時間前の時間であると仮定する。
【０１８４】
事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することによりデータをならし、テキストファイルとして記録媒体に移す。かくして予め分類および圧縮した測定値を、Excel テンプレートに移し、表を作成する。
【０１８５】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０１８６】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１８７】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
【０１８８】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規シクロプロピル酢酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用（特に、心血管障害の処置および／または予防のための）に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共同して、それは、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。ＣＯもヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞を導き得る。
【０００４】
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
【０００５】
有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接（即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに）刺激するいくつかの物質が、近年記載された。例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９）などである。
【０００７】
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤は、ヘム基の鉄中心と相互作用すること、および、それにより起こり酵素活性の増大を導く立体構造の変化により、ヘム基を介して直接（一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート）［Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71］、または、ＮＯと無関係であるが、ＮＯまたはＣＯの刺激効果の増強を導くヘム依存的メカニズム［例えば、YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999) 14; または、ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９に記載のピラゾール誘導体］により、酵素を刺激する。
【０００８】
イソリキリチゲニン、並びに脂肪酸、例えばアラキドン酸など、プロスタグランジンエンドペルオキシドおよび脂肪酸ヒドロペルオキシドの、可溶性グアニル酸シクラーゼに対する、文献で断言された刺激効果を確認することは可能ではなかった［例えば、Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14参照]。
【０００９】
ヘム基を可溶性グアニル酸シクラーゼから除去しても、酵素は依然として検出可能な基底触媒活性を示す。即ち、ｃＧＭＰが依然として産生される。ヘムを含まない酵素の残存基底触媒活性は、上記の既知の刺激因子のいずれによっても刺激され得ない。
【００１０】
プロトポルフィリンＩＸによるヘムを含まない可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激が記載された［Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35］。しかしながら、プロトポルフィリンＩＸは、ＮＯ−ヘム付加物の模倣物（mimic）とみなすことができるので、可溶性グアニル酸シクラーゼへのプロトポルフィリンＩＸの添加は、ＮＯにより刺激されるヘム含有可溶性グアニル酸シクラーゼに相当する酵素の構造の産生を当然導くはずである。これは、また、プロトポルフィリンＩＸの刺激効果は、上記のＮＯ−非依存的であるがヘム依存的な刺激剤ＹＣ−１により高められるという事実によっても証明される［Muelsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47］。
【００１１】
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤と対照的に、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム含有およびヘム不含形態の両方を活性化できる。従って、これらの新規活性化剤により、酵素はヘムに依存しない経路を介して刺激され、これは、第１に、新規活性化剤がヘム含有酵素に対してＮＯと相乗効果を示さず、第２に、これらの新規活性化剤の効果が、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存的阻害剤である１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３−ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）により遮断され得ないという事実によっても証明される。
【００１２】
ＥＰ０３４１５５１−Ａ１は、循環器および呼吸器系の障害の処置用のロイコトリエンアンタゴニストとして、アルケン酸誘導体を開示している。ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０は、ジカルボン酸およびアミノジカルボン酸誘導体を、心血管障害の処置用の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として記載している。しかしながら、これらの化合物は、それらの薬物動態学的特性、例えば、特に、低いバイオアベイラビリティーおよび／または経口投与後の短時間のみの作用期間などに関して欠点を有することがわかってきた。
【００１３】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用するが、先行技術の化合物の上記の欠点を持たない、新規化合物を提供することであった。
【発明の開示】
【００１４】
この目的は、本発明で説明される化合物により達成される。これらの化合物は、シクロプロピル酢酸側鎖を伴う１,４−ジフェニルブト−１−エン−３−イルまたは１,５−ジフェニルペント−１−エン−３−イルのコア構造により先行技術の化合物から構造的に区別される。
【００１５】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、結合、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルを表し、
Ｄは、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化２】
｛式中、＊は、基Ａへの結合点を表し、そして、
Ｅは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表す｝
の基を表し、
ｎは、数１または２を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、相互に独立して、各々数０、１、２、３または４を表し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１６】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１７】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
【００１８】
式（Ｉ）中の基
【化３】
は、このＣＣ二重結合がシスまたはトランス配置で存在し得ることを意味する。両異性体は本発明に包含される。好ましい式（Ｉ）の化合物は、この二重結合のトランス配置を有する。
【００１９】
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００２０】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００２１】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２２】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２３】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２４】
本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００２５】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００２６】
（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルは、本発明に関して、１個ないし７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキルラジカルである。１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチレン、１,２−エチレン、エタン−１,１−ジイル、１,３−プロピレン、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、１,４−ブチレン、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,３−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、３−メチルペンタン−２,４−ジイルおよびヘキサン−１,６−ジイルである。
【００２７】
（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルケニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖のアルケンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、ブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１,６−ジイルおよびヘキサ−２,４−ジエン−１,６−ジイルである。
【００２８】
（Ｃ２−Ｃ７）アルキンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの三重結合を有する直鎖のアルキンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エチン−１,２−ジイル、プロピン−１,３−ジイル、ブト−１−イン−１,４−ジイル、ブト−１−イン−１,３−ジイル、ブト−２−イン−１,４−ジイル、ペント−２−イン−１,５−ジイル、ペント−２−イン−１,４−ジイルおよびヘキサ−３−イン−１,６−ジイルである。
【００２９】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００３０】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００３１】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素またはフッ素が好ましい。
【００３２】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３３】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、結合または（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルを表し、
Ｄが、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化４】
（式中、＊は基Ａへの結合点を表す）
の基であり、
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
ｏ、ｑ、ｒおよびｓが、相互に独立して、各々数０、１または２を表し、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２がフッ素を表し、
そして、
ｐが数０または１を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３４】
本発明に関して特に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）
【化５】
［式中、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルを表し、
Ｄは、水素または式
【化６】
｛式中、＊は、基Ａへの結合点を表し、そして、
Ｒ３Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す｝
の基を表し、
そして、
ｎは、数１または２を表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３５】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００３６】
本発明はさらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、式（ＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒ２、ｎおよびｐは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化８】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有し、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリルを表し、
そして、Ｘは、ハロゲン化物またはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化９】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
【００３７】
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１０】
（式中、Ｒ１、ｏ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、これらの化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
Ｄ−Ａ１−Ｑ （Ｖ）
（式中、Ｄは上記の意味を有し、
Ａ１は、上記Ａの意味を有するが、結合を表さず、
そして、Ｑは、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートなどを表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１２】
（式中、Ａ１、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステルまたはニトリル基Ｔ１およびＴ２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法を使用してそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００３８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、これらの溶媒の混合物である。ヘキサンと混合したテトラヒドロフランを好ましくは使用する。
【００３９】
これらの工程に適する塩基は、ウイッティヒ（Wittig）反応に通常の塩基である。これらには、特に、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウム、ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基が含まれる。ｎ−ブチルリチウムが好ましい。
【００４０】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）は、一般的に−７８℃ないし＋２０℃、好ましくは−２０℃ないし＋１０℃の温度範囲で実施する。
【００４１】
工程（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。アセトニトリルを好ましくは使用する。
【００４２】
この工程に適する塩基は、特に、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくはカリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウムである。炭酸カリウムを好ましくは使用する。
【００４３】
反応（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１２０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。
【００４４】
工程（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）および（ＩＶ−Ｃ）→（Ｉ）のエステルおよびニトリル基Ｔ１およびＴ２の加水分解は、エステルまたはニトリルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理し、後者の場合、最初に産生される塩を酸による処理で遊離カルボン酸に変換することにより、通常の方法により行う。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは酸を用いて行う。
【００４５】
基Ｔ１およびＴ２が異なるならば、加水分解は、必要に応じて、ワンポット反応で同時に、または、２つの分離した反応段階で、実施できる。
【００４６】
これらの反応に適する不活性溶媒は、エステル開裂に通常の水または有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水のジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を好ましくは用い、ニトリル加水分解の場合、好ましくは、水またはｎ−プロパノールを用いる。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましくは、ジクロロメタンを、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。
【００４７】
適する塩基は、通常の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、リチウム、カリウムもしくはバリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウムが含まれる。水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウムが特に好ましい。
【００４８】
エステル開裂に適する酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。塩化水素またはトリフルオロ酢酸がｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合に、塩酸がメチルエステルの場合に好ましい。
【００４９】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う。ニトリル加水分解は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋９０℃ないし＋１１０℃の温度範囲で実施する。
【００５０】
上述の反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それらは、一般的に各場合で大気圧下にて実施する。
【００５１】
式（ＩＩ）のアルデヒドは、文献に開示の方法と同様に製造できる。例えば、マロン酸ジアリルの式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）
【化１３】
（式中、Ｒ２、ｎ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々、上記の意味を有し、そして、
Ｙ１およびＹ２は、同一であるかまたは異なり、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である）
の化合物による連続ジアルキル化により、式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
（式中、Ｒ２、ｎ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてエステル開裂により、式（ＩＸ）
【化１５】
（式中、Ｒ２、ｎ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてカルボン酸の基を還元する（下記の反応スキーム２および３も参照）。
【００５２】
式（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、文献中の通常の方法により、式（Ｘ−Ａ）または（Ｘ−Ｂ）
【化１６】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１およびｏは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｚは、例えば、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基であるか、または、ヒドロキシである）
の化合物の、例えば、トリフェニルホスフィンまたは（Ｚ＝ＯＨの場合）トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（下記の反応スキーム４も参照）との反応により、得ることができる。
【００５３】
式（ＶＩ）の化合物は、文献からわかる方法と同様に、例えば、シクロプロパンアセタールから、ウイッティヒ反応、続くマイケル付加（Michael addition）、ヒドロホウ素化反応およびハロゲン化を介して、得ることができる（下記の反応スキーム１参照）。
【００５４】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ−Ａ）および（Ｘ−Ｂ）の化合物は、購入できるか、文献に開示されているか、または、文献に開示されている方法と同様に製造できる（本発明による化合物の包括的な製造に関して、ＥＰ０３４１５５１−Ａ１、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６およびＷＯ０１／１９７７８に記載の製造方法も比較せよ）。
【００５５】
本発明による化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、かつまた便宜上、化合物（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）または（ＩＸ）の段階であっても行うことができ、それを、次いで、分離した形態で、上記の工程順序に従いさらに反応させる。そのような立体異性体の分割は、当業者に知られている通常の方法により実施できる；クロマトグラフィー工程またはジアステレオマー塩を介する分離を好ましくは使用する。
【００５６】
本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１７】
［ａ）Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯＯＥｔ、安息香酸、トルエン、９０℃、１８時間；ｂ）ビニルマグネシウムクロリド、塩化銅（Ｉ）、塩化リチウム、ＴＨＦ、−７８℃→−５℃；ｃ）１．ボラン−ＴＨＦ錯体、ＴＨＦ、０℃→室温、１時間；２．臭素、ナトリウムメトキシド、メタノール、−５℃］。
【００５７】
スキーム２
【化１８】
［Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ、ｎ＝１または２；ｄ）水素化ナトリウム、ジオキサンまたはジオキサン／ＴＨＦ、０℃→４０℃→１１０℃、４−１６時間；ｅ）水素化ナトリウム、エチル［１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル］アセテート、ＤＭＦ、０℃→１００℃、８−１２時間］。
【００５８】
スキーム３
【化１９】
[ｆ）酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン、ギ酸、ジオキサン、１００℃、２−１２時間；ｇ）ボラン−ＴＨＦ錯体、ＴＨＦ、−１０℃→０℃、２時間；ｈ）ＰＣＣ、ジクロロメタン、室温、１２時間；ｉ）（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド、ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ／ヘキサン、０℃、２時間；ｊ）Ｒ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、炭酸カリウム、アセトニトリル、８０℃、１２時間；ｋ）水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム、水、ＴＨＦまたはジオキサン、５０℃、１２時間］。
【００５９】
スキーム４
【化２０】
［略号：ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；Ｅｔ＝エチル；ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート；Ｐｈ＝フェニル；ＲＴ＝室温；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン］。
【００６０】
本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
【００６１】
本発明の化合物は、特別かつ驚異的な特徴として、例えば、バイオアベイラビリティーの増加および／または経口投与後の作用期間の延長などの有利な薬物動態学的特性を示す。
【００６２】
本発明による化合物は、血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的活性化およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。
【００６３】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。
【００６４】
本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性障害の処置に使用できる。
【００６５】
本発明による化合物は、さらに、呼吸促迫症候群および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の、急性および慢性腎不全の処置、および創傷治癒の促進に適する。
【００６６】
本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。
【００６７】
本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【００６８】
加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
【００６９】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００７２】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分の組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯ非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
【００７３】
抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００８０】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【００９０】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１０５】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１０６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１０７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１０８】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１０９】
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【０１１０】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１１１】
非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１１２】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１１３】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１１４】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
【０１１５】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 シリーズ; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１９】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
ＧＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。
【０１２２】
方法２（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（８.７分間保持）。
【０１２３】
ＨＰＬＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
方法２（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２５】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
エチルシクロプロピリデンアセテート
【化２１】
トルエン６００ｍｌ中の［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン３８.４９ｇ（２２０.８０ｍｍｏｌ）、エチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート１００.０ｇ（２８７.０４ｍｍｏｌ）および安息香酸３.５１ｇ（２８.７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃の浴温度で１８時間撹拌する。冷却後、混合物を８００ｇのシリカゲル６０に注ぎ、各３ｌの石油エーテル４０−６０およびジクロロメタンで連続的に溶出する。ジクロロメタン溶出物を、溶媒の除去後、１６０℃、１４ｍｂａｒで、クーゲルロール中で蒸留する。これにより、表題化合物１７.９５ｇ（理論値の６４％）を無色液体として得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.３８分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝９８［Ｍ−２８］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.23 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 6.23 (m, 1H).
【０１２６】
実施例２Ａ
エチル（１−ビニルシクロプロピル）アセテート
【化２２】
アルゴン下、塩化銅（Ｉ）０.５５ｇ（５.５３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム０.５９ｇ（１３.８２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１５０ｍｌに懸濁する。反応混合物を−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムクロリド溶液（１.７Ｍ、ＴＨＦ中）４８.８ｍｌ（８２.９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌する。３０分間にわたり、次いで、無水ＴＨＦ５０ｍｌ中のエチルシクロプロピリデンアセテート（実施例１Ａ）８.７２ｇ（６９.１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。添加の終了後、冷却浴を氷／アセトン浴で置き換える。さらに１５分後、１Ｎ塩酸１００ｍｌの滴下添加により反応を停止する。反応混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、次いで、２５％強度水性アンモニア溶液５ｍｌを含有する飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌを添加する。Celite を通して混合物を濾過する。アンモニア含有塩化ナトリウム溶液で、水相が無色のままになるまで濾液を洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去、および１５０℃、１５ｍｂａｒでの残渣のクーゲルロール蒸留により、表題化合物７.１０ｇ（理論値の６７％）を無色液体として得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.６０分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.73 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 2.42 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H).
【０１２７】
実施例３Ａ
エチル［１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル］アセテート
【化２３】
アルゴン下、ボラン／ＴＨＦ錯体溶液（１Ｍ、ＴＨＦ中）３０.８６ｍｌ（３０.８６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ８０ｍｌ中のエチル（１−ビニルシクロプロピル）アセテート（実施例２Ａ）１４.００ｇ（９０.７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下して添加する。０℃で３０分後、混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで、メタノール０.２０ｍｌ（５.００ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、−５℃で、臭素５.６１ｍｌ（１０８.９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド溶液（３０％強度、メタノール中）２６.９８ｇ（１５０.０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に連続的に滴下して添加する。混合物が室温に達した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌを添加する。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去、および、１８０℃、０.０４ｍｂａｒでの残渣のクーゲルロール蒸留により、表題化合物１２.９０ｇ（理論値の６０％）を黄色油状物として得る。それは、冷蔵庫で保存すると、数時間の間に非常に暗い色になる。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.９４分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ−４５］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.49 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.93 (t, 2H), 2.25 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.14 (q, 2H).
【０１２８】
実施例４Ａ
ジアリル２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチルマロネート
【化２４】
アルゴン下、０℃で、水素化ナトリウム（６０％強度分散、ミネラルオイル中）４.４４ｇ（１１１.０ｍｍｏｌ）を、少しずつ、無水ジオキサン２２０ｍｌ中のジアリルマロネート２７.２８ｇ（１４８.０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、次いで、メチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート１８.００ｇ（７４.０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加する。次いで、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱する。飽和塩化アンモニウム溶液２５ｍｌの添加後、殆どのジオキサンをロータリーエバポレーターで除去する。残渣を酢酸エチル２００ｍｌおよび水１００ｍｌに取る。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過剰のジアリルマロネートの大部分の蒸留的除去の後、１００ｇのシリカゲル６０で粗生成物を予精製する（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル４：１）。次いで、所望の生成物を分取ＨＰＬＣにより単離する。これにより、無色油状物１１.６０ｇ（理論値の２２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.26 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.40 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.63 (d, 4H), 5.25 (d, 2H), 5.33 (d , 2H), 5.90 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.96 (d, 2H).
【０１２９】
実施例５Ａ
ジアリル｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート
【化２５】
アルゴン下、０℃で、水素化ナトリウム（６０％強度分散、ミネラルオイル中）０.２２ｇ（５.４１ｍｍｏｌ）を、少しずつ、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中のジアリル２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチルマロネート１.３４ｇ（３.８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ５ｍｌ中のエチル［１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル］アセテート１.００ｇ（４.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、この温度で滴下して添加する。次いで、反応混合物を１１０℃で１２時間加熱する。水１００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌの添加および相分離の後、水相を酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を水で５回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物０.３３ｇ（理論値の１７％）を無色油状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.35 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.61 (d, 4H), 5.24 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.88 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.94 (d, 2H).
【０１３０】
実施例６Ａ
４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ブタン酸
【化２６】
室温で、ジオキサン１５ｍｌ中のトリエチルアミン０.６ｍｌ（４.３ｍｍｏｌ）およびギ酸０.１２ｍｌ（３.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン１５ｍｌ中のジアリル｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート６５０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２４ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート６ｍｇ（０.０２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌する。完全な変換の後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を除去する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、黄色油状物４０６ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５５分；ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３１】
実施例７Ａ
メチル４−［５−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−３−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゾエート
【化２７】
−１０℃で、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体溶液２.１３ｍｌ（２.１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌ中の４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ブタン酸４００ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。０℃に温めた後、混合物をこの温度でさらに２時間撹拌する。完全な変換後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出する。次いで、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。これにより、無色油状物３３０ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４２分；ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３２】
実施例８Ａ
メチル４−｛５−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−３−ホルミルペンチル｝ベンゾエート
【化２８】
ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）２３５.５ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌ中のメチル４−［５−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−３−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゾエート３３０ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。完全な変換の後、シリカゲル１０ｇを添加し、溶媒を注意深く除去し、減圧下で乾燥させる。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色油状物１９２ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５６分；ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３３】
実施例９Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
【化２９】
０℃で、ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液０.６ｍｌ（１.５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド３５９ｍｇ（０.７９９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、混合物を４５分間撹拌する。この温度で、次いで、メチル４−｛５−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−３−ホルミルペンチル｝ベンゾエート１９２ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を０℃で２時間撹拌する。完全な変換の後、飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に添加し、次いで、それを濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発乾固する。得られる粗生成物を、シリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。これにより、無色油状物１７８.５ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.２５分；ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３４】
実施例１０Ａ
メチル４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）ベンゾエート
【化３０】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド１３４.６ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１６３.８ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル５ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート１７８ｍｇ（０.３９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。これにより、固体１３０.６ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.７４分；ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３５】
実施例１１Ａ
ジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート
【化３１】
０℃で、水素化ナトリウム１４.４２ｇ（０.３６ｍｏｌ）を、ジオキサン３７５ｍｌおよびＴＨＦ７５ｍｌ中のジアリルマロネート５６.７ｇ（０.３ｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加する（注意深く：水素の放出）。室温に温めた後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。次いで、４０℃で、ジオキサン３７５ｍｌに溶解したメチル４−クロロメチルベンゾエート１１１.８８ｇ（０.６ｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加し、その後、反応溶液を１１０℃（浴温度）で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水１２００ｍｌに添加する。ここで、ｐＨが＜７であることを確実にしなければならない（必要に応じて、ｐＨが約２になるまで数ｍｌの１Ｍ塩酸を量り入れる）。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。得られる粗生成物を、３ｋｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１）。これにより、無色固体８５.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、理論値の８５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.96 (2H, d), 7.29 (2H, d), 5.91-5.74 (2H, m), 5.32-5.17 (4H, m), 4.59 (4H, d), 3.93 (3H, s), 3.74 (1H, t), 3.31 (2H, d).
MS (DCI, NH3): 349 (M+NH4+).
【０１３６】
実施例１２Ａ
ジアリル｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］マロネート
【化３２】
アルゴン下、０℃で、水素化ナトリウム（６０％強度分散、ミネラルオイル中）１.６７ｇ（４１.６２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ６０ｍｌ中のジアリル［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］マロネート１０.８７ｇ（３２.７０ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加する。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ６０ｍｌ中のエチル［１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル］アセテート６.９９ｇ（２９.７３ｍｍｏｌ）の溶液を、この温度で滴下して添加する。その後、反応混合物を１００℃で８時間加熱する。水６００ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍｌの添加および相分離の後、水相を酢酸エチルで２回抽出する。次いで、有機相を水で５回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。先ず、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇのシリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により、次いで分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物４.８７ｇ（理論値の２８％）を無色油状物の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.34 (m, 2H), 0.44 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 4.59 (m, 4H), 5.23 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 5.85 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【０１３７】
実施例１３Ａ
４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ブタン酸
【化３３】
室温で、ジオキサン２０ｍｌ中のトリエチルアミン４.３３ｍｌ（３１.０６ｍｍｏｌ）およびギ酸０.８９ｍｌ（２３.５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン６０ｍｌ中のジアリル｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］マロネート４.５８ｇ（９.４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１７３ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート４２ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。完全な変換の後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相をもう３回酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を減圧下で濃縮する。得られる粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル４：１）。これにより、無色固体２.６８ｇ（理論値の７３％、９５％純度）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.22-12.08 (1H, broad), 7.88 (2H, d), 7.31 (2H, d), 4.02 (2H, q), 3.84 (3H, s), 2.92-2.82 (1H, m), 2.81-2.72 (1H, m), 2.22-2.10 (2H, m), 1.63-1.45 (2H, m), 1.39-1.19 (3H, m), 1.16 (3H, t), 0.41-0.32 (2H, m), 0.31-0.22 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６２分；ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３８】
実施例１４Ａ
メチル４−［４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゾエート
【化３４】
−１０℃で、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体溶液１２.３１ｍｌ（１２.３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌ中の４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ブタン酸２.２３ｇ（６.１５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。０℃に温めた後、混合物をこの温度でさらに２時間、次いで室温で１時間撹拌する。完全な変換の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を各場合で５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。次いで、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）。これにより、無色油状物１６８０ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５２分；ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３９】
実施例１５Ａ
メチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−ホルミルブチル｝ベンゾエート
【化３５】
ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）１２４７ｍｇ（５.７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌ中のメチル４−［４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゾエート１６８０ｍｇ（４.８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。完全な変換の後、シリカゲル１０ｇを添加し、溶媒を注意深く減圧下で乾固するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、無色油状物１２７０ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.７４分；ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４０】
実施例１６Ａ
メチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート
【化３６】
０℃で、ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液４.１１ｍｌ（１０.２６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２５ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド２.４７１ｇ（５.５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、混合物を４５分間撹拌する。次いで、この温度で、メチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−ホルミルブチル｝ベンゾエート１.２７ｇ（３.６７ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと量り入れ、混合物を０℃で２時間撹拌する。完全な変換の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応溶液を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、黄色がかった油状物７５７ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.41 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.99 (1H, t), 6.80-6.68 (2H, m), 6.48 (1H, d), 6.04-5.90 (1H, m), 4.00 (2H, q), 3.82 (3H, s), 2.86-2.76 (1H, m), 2.75-2.52 (1H, m), 2.47-2.32 (1H, m), 2.25-2.07 (2H, m), 1.58-1.46 (1H, m), 1.44-1.30 (2H, m), 1.27-1.18 (1H, m), 1.11 (3H, t), 0.41-0.20 (4H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.０９分；ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４１】
実施例１７Ａ
メチル４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート
【化３７】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）臭化ベンジル３１２.２ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２５３.３ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル１０ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート４００ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。これにより、固体２８９ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.84 (2H, d), 7.41-7.34 (3H, m), 7.31 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.15 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.06-5.96 (1H, m), 5.02 (2H, s), 3.98 (2H, q), 3.81 (3H, s), 2.86-2.78 (1H, m), 2.73-2.62 (1H, m), 2.48-2.38 (1H, m), 2.24-2.10 (2H, m), 1.60-1.49 (1H, m), 1.45-1.33 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.18 (1H, m), 1.09 (3H, t), 0.40-0.31 (2H, m), 0.30-0.20 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.６８分；ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋ＮＨ４＋］
【０１４２】
実施例１８Ａ
（５−ブロモペンチル）ベンゼン
【化３８】
０℃で、５−フェニルペンタン−１−オール５０ｇ（０.３０４ｍｏｌ）を、４８％強度臭化水素酸４１６.７ｍｌ（１.８３ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。次いで、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌する。完全な変換の後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル２００ｍｌを添加する。抽出後、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン）。これにより、無色液体５９.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、理論値の８６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.32-7.22 (2H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 3.40 (2H, t), 2.61 (2H, t), 1.97-1.81 (2H, m), 1.72-1.58 (2H, m), 1.56-1.39 (2H, m).
ＭＳ（ＣＩ）：２２６［Ｍ＋］
【０１４３】
実施例１９Ａ
メチル４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート
【化３９】
（５−ブロモペンチル）ベンゼン２７３ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２２２ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル１０ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート３５０ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。これにより、固体２７５ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.82 (2H, d), 7.37-7.22 (5H, m), 7.21-7.09 (4H, m), 6.91-6.80 (2H, m), 6.32 (1H, d), 6.04-5.94 (1H, m), 3.99 (2H, q), 3.89 (2H, t), 3.80 (3H, s), 2.85-2.76 (1H, m), 2.73-2.62 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.32 (1H, m), 2.25-2.19 (2H, m), 1.75-1.49 (5H, m), 1.45-1.32 (4H, m), 1.29-1.15 (1H, m), 1.10 (3H, t), 0.41-0.32 (2H, m), 0.31-0.23 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.７０分；ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋ＮＨ４＋］
【０１４４】
実施例２０Ａ
ジアリル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］マロネート
【化４０】
０℃で、水素化ナトリウム６.２９ｇ（０.１６ｍｏｌ）（注意深く：水素の放出）を、少しずつ、ジオキサン１００ｍｌおよびＴＨＦ４０ｍｌ中のジアリルマロネート４８.２４ｇ（０.２６ｍｏｌ）の溶液に添加する。室温に温めた後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。４０℃で、ジオキサン１００ｍｌおよびＴＨＦ４０ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−クロロメチルベンゾエート２９.６９ｇ（０.１３ｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加する。次いで、反応溶液を１１０℃の浴温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液４０ｍｌおよび水１００ｍｌを注意深く反応混合物に添加する。次いで、混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。得られる粗生成物を２ｋｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル２０：１）。これにより、無色固体３０.４ｇ（８１ｍｍｏｌ、理論値の６２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
実施例２１Ａ
ジアリル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝マロネート
【化４１】
アセトニトリル３１０ｍｌ中のジアリル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］マロネート１９.８５ｇ（４３.４ｍｍｏｌ、純度８１.８５％）、エチル［１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル］アセテート１３.９４ｇ（４７.７ｍｍｏｌ、純度８０.５％）および炭酸セシウム２８.５６ｇ（８７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で２４時間撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０００ｇのシリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）により精製する。これにより、表題化合物８ｇ（理論値の３５％）を無色油状物の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
実施例２２Ａ
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］−４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］ブタン酸
【化４２】
室温で、ジオキサン２５ｍｌ中のトリエチルアミン７.４２ｍｌ（５３.５６ｍｍｏｌ）およびギ酸１.５３ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン７５ｍｌ中のジアリル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝マロネート８.５８ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２９８ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート７３ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。完全な変換の後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ４−５）、有機相を分離する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を減圧下で濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（７００ｇ；移動相：石油エーテル／酢酸エチル１：１）。これにより、無色固体４.９ｇ（理論値の７４.６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.14 (1H, br. s), 7.80 (2H, d), 7.29 (2H, d), 4.02 (2H, q), 2.90-2.69 (2H, m) 2.23-2.10 (2H, m), 1.61-1.43 (3H, m), 1.54 (9H, s), 1.39-1.19 (2H, m), 1.15 (3H, t), 0.42-0.32 (2H, m), 0.32-0.21 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.８４分；ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４７】
実施例２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル｝ベンゾエート
【化４３】
−１０℃で、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体溶液２５.７１ｍｌ（２５.７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］−４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］ブタン酸５１９９ｍｇ（１２.８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。０℃に温めた後、混合物をこの温度でさらに２時間、次いで室温でさらに１時間撹拌する。完全な変換の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を各回５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。次いで、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾固するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）。これにより、無色油状物３４１２ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５２分；ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４８】
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−ホルミルブチル｝ベンゾエート
【化４４】
ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）８４６ｍｇ（３.９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル｝ベンゾエート１２７８ｍｇ（３.２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。完全な変換の後、シリカゲル５ｇを添加し、溶媒を注意深く減圧下で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製する。これにより、無色油状物１０８０ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.１３分；ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４９】
実施例２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート
【化４５】
０℃で、ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液３.１１ｍｌ（７.７８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２５ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド１.８７４ｇ（４.２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、混合物を４５分間撹拌する。この温度で、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］−２−ホルミルブチル｝ベンゾエート１.０８０ｇ（２.７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れ、混合物を０℃で４時間撹拌する。完全な変換の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応溶液を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発乾固する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、無色油状物１６２ｍｇ（理論値の８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.１９分；ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ−Ｈ−］
【０１５０】
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート
【化４６】
４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド１１８ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム９８ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル３ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート１７０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。これにより、無色油状物１５５ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.６６分；ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋ＮＨ４＋］
【０１５１】
実施例２７Ａ
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸
【化４７】
ＨＣｌガスの４Ｎジオキサン溶液１.５ｍｌを、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート１５４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。これにより、表題化合物１４０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ、理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
かくして得られるラセミの４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸１４０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離する。得られるものは、各場合でエナンチオマー的に純粋な、無色固体としての各々５１ｍｇおよび７１ｍｇの２種のＥ異性体である（実施例２８Ａおよび２９Ａ参照）。
【０１５３】
実施例２８Ａ
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：Daicel Chiralcel OJ-H 250 mm x 20 mm, 5 μm；移動相：エタノール（水１％および氷酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃
Ｒｔ８.９０分；純度９７.５％；＞９９％ｅｅ
収量：５１ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ−Ｈ］−
【０１５４】
実施例２９Ａ
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例２８Ａ参照。
Ｒｔ１１.７２分；純度９９％；＞９６％ｅｅ
収量：７１ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ−Ｈ］−
【０１５５】
例示的実施態様：
実施例１
４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸（ラセミ体）
【化４８】
１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液０.６９ｍｌ（０.６９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３ｍｌ中のメチル４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）ベンゾエート１３８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ジオキサンを減圧下で除去し、１Ｍ塩酸を使用して水相をｐＨ４に合わせる。生成物が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。これにより、白色固体１００.４ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.90-11.90 (2H, broad), 7.82 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.39 (4H, s), 7.29 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.08 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.09-5.98 (1H, m), 5.11 (2H, s), 2.74-2.63 (1H, m), 2.63-2.51 (1H, m), 2.11-2.00 (1H, m), 1.79-1.68 (1H, m), 1.67-1.47 (2H, m), 1.46-1.13 (5H, m), 1.25 (9H, s), 0.40-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.１０分；ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５６】
キラル相の分取ＨＰＬＣを使用して、かくして得られたラセミの４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）をさらに分離する。得られるものは、各場合でエナンチオマー的に純粋な、無色固体としての、各々６ｍｇおよび２０ｍｇの２種のＥ異性体である（実施例２および３参照）。
【０１５７】
実施例２
４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン（水１％および酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２９℃
Ｒｔ１０.０５分；純度＞９９％；＞９６％ｅｅ
収量：６ｍｇ
【０１５８】
実施例３
４−（（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例２参照
Ｒｔ１３.０４分；純度＞９９％；＞９８.５％ｅｅ
収量：２０ｍｇ
【０１５９】
実施例４
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（ラセミ体）
【化４９】
水酸化リチウム２３ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ８ｍｌおよび水８ｍｌ中のメチル４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート２８５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｍ塩酸を使用して水相をｐＨ４に調節する。生成物が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。かくして得られる粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１→５０：１→４０：１）によりさらに精製する。これにより、無色固体１７９ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-12.00 (2H, broad), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１６分；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６０】
キラル相の分取ＨＰＬＣを使用して、かくして得られたラセミの４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸１７９ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）をさらに分離する。得られるものは、無色固体としての、各場合でエナンチオマー的に純粋な、各々６９ｍｇおよび７９ｍｇの、２種のＥ異性体である（実施例５および６参照）。
【０１６１】
実施例５
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）７８：２２（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃
Ｒｔ６.９７分；純度＞９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：６９ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-12.00 (2H, broad), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
【０１６２】
実施例６
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例５参照
Ｒｔ７.６１分；純度＞９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：７９ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-12.00 (2H, broad), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
【０１６３】
実施例７
４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（ラセミ体）
【化５０】
１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液１.３９ｍｌ（１.３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌ中のメチル４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート２７０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｍ塩酸を使用して水相をｐＨ４に調節する。生成物が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。これにより、僅かに黄色の固体２２８ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１８分；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６４】
キラル相の分取ＨＰＬＣを使用して、かくして得られたラセミの４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸２２８ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）をさらに分離する。得られるものは、無色固体としての、各場合でエナンチオマー的に純粋な、各々７７ｍｇおよび７９ｍｇの、２種のＥ異性体である（実施例８および９参照）。
【０１６５】
実施例８
４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマーの分離方法：
カラム：ＫＢＤ６３２８［セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシンペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相］、430 mm x 40 mm; 移動相：酢酸エチル；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ；温度：２４℃
Ｒｔ６.８６分；純度９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：７７ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-11.90 (2H, broad), 7.80 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.30-7.21 (4H, m), 7.20-7.07 (4H, m), 6.93-6.81 (2H, m), 6.34 (1H, d), 6.05-5.94 (1H, m), 3.95-3.78 (2H, m), 2.88-2.74 (1H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.33 (1H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.74-1.50 (5H, m), 1.48-1.31 (4H, m), 1.30-1.16 (1H, m), 0.44-0.31 (2H, m), 0.31-0.20 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ−Ｈ］−
【０１６６】
実施例９
４−（（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマーの分離方法：実施例８参照
Ｒｔ１０.０４分；純度９９％；９９.１％ｅｅ
収量：７９ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-11.90 (2H, broad), 7.80 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.30-7.21 (4H, m), 7.20-7.07 (4H, m), 6.93-6.81 (2H, m), 6.34 (1H, d), 6.05-5.94 (1H, m), 3.95-3.78 (2H, m), 2.88-2.74 (1H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.33 (1H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.74-1.50 (5H, m), 1.48-1.31 (4H, m), 1.30-1.16 (1H, m), 0.44-0.31 (2H, m), 0.31-0.20 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.１８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ−Ｈ］−
【０１６７】
実施例１０
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
【化５１】
水酸化リチウム４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌおよび水１ｍｌ中の４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）５０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｍ塩酸を使用して水相をｐＨ４に調節する。生成物が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。これにより、僅かに白色の固体３８ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.90-11.90 (2H, br. s), 7.81 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38 (3H, d), 7.28 (2H, d), 7.15 (1H, t), 6.99 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.40 (1H, d), 6.07-5.94 (1H, m), 5.09 (2H, s), 2.89-2.76 (1H, m), 2.73-2.60 (1H, m), 2.47-2.38 (1H, m), 2.19-2.02 (2H, m), 1.63-1.49 (1H, m), 1.48-1.32 (2H, m), 1.31-1.18 (1H, m), 0.40-0.30 (2H, m), 0.29-0.16 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ−Ｈ］−
【０１６８】
実施例１１
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
【化５２】
水酸化リチウム５.６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌおよび水０.５ｍｌ中の４−［（３Ｅ）−２−｛２−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］エチル｝−４−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）７０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｍ塩酸を使用して、水相をｐＨ４に調節する。生成物が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。これにより、僅かに白色の固体３０ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.90-11.90 (2H, br. s), 7.81 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38 (3H, d), 7.28 (2H, d), 7.15 (1H, t), 6.99 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.40 (1H, d), 6.07-5.94 (1H, m), 5.09 (2H, s), 2.89-2.76 (1H, m), 2.73-2.60 (1H, m), 2.47-2.38 (1H, m), 2.19-2.02 (2H, m), 1.63-1.49 (1H, m), 1.48-1.32 (2H, m), 1.31-1.18 (1H, m), 0.40-0.30 (2H, m), 0.29-0.16 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ−Ｈ］−
【０１６９】
Ｂ．薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１．インビトロの血管弛緩効果：
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、３ｍｍ幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ０.３ｍｍの特別なワイヤー（Remanium（登録商標））からなる各々一対の三角形のフックに、輪を１つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃であり、カルボゲン（carbogen）でガス処理され、以下の組成を有する：ＮａＣｌ １１９ｍＭ；ＫＣｌ ４.８ｍＭ；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ １ｍＭ；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ １.４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４ １.２ｍＭ；ＮａＨＣＯ３ ２５ｍＭ；グルコース１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン０.００１％）を有する５ｍｌの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
【０１７０】
数回（一般的に４回）の対照試行の後、被験物質を各々の実施毎に増大する用量で添加し、試験物質の影響下で達成される収縮の高さを、最後の先行する実施で達した収縮の高さと比較する。先行する対照で達した収縮を５０％まで低減するのに必要な濃度をこれから算出する（ＩＣ５０）。標準的適用量は、５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は、０.１％に相当する。
【０１７１】
本発明による化合物の代表的な結果を表１に列挙する：
表１：インビトロの血管弛緩効果
【表２】
【０１７２】
Ｂ−２．インビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激：
ニトロプルシドナトリウムを用いて、または用いずに、およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を用いて、または用いずに、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Ｔｗｅｅｎ２０をサンプルバッファーに添加することにより得る（最終濃度０.５％）。
【０１７３】
試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｎ倍の刺激として報告される。実施例９の結果を表２に示す：
表２：実施例９によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｎ倍）
【表３】
［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン］
【０１７４】
ヘム含有およびヘム不含酵素の両方の刺激が達成されることが、表２から明らかである。さらに、実施例９と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）（ＮＯ供給源）の組合せは、相乗効果を示さない。即ち、ＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘム依存性メカニズムを介して作用するｓＧＣ活性化剤に予測される通りには増強されない。加えて、本発明によるｓＧＣ活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤であるＯＤＱにより遮断されないが、実際には増加する。従って、表２の結果は、本発明による化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としての作用メカニズムを裏付ける。
【０１７５】
Ｂ−３．覚醒ＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー（radiotelemetric）測定
購入できる Data Sciences International DSI, USAの遠隔測定システムを、下記の覚醒ＳＨラットの測定に用いる。
そのシステムは、３つの主要部からなる：（１）埋込式伝達装置、（２）マルチプレクサを介して（３）に連結している受信装置、（３）データ取得コンピューター。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
【０１７６】
体重＞２００ｇの成体の雌の自然発症的に高血圧のラット（ＳＨラット）で調査を実施する。伝達装置の埋込後、タイプ３の Makrolon ケージで実験動物を一匹ずつ飼育する。それらは、標準的な飼料および水に自由に接近できる。実験室の昼／夜リズムは、室内照明により朝の６.００および晩の１９.００に切り替える。
【０１７７】
用いる遠隔測定の伝達装置 (TAM PA C40、DSI) を、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、外科的に無菌条件下で実験動物に埋め込む。かくして装置を備えた動物を、創傷が治癒し、埋込が確立した後、繰り返し用いることができる。
【０１７８】
埋込のために、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.）で麻酔し、腹部側面の大領域にわたり除毛および消毒する。白線（linea alba）に沿って腹腔を開き、液体で満たされたシステムの測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に二分岐の上で挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）, 3M）で固定する。伝達装置の収納箱を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の重層閉鎖を実施する。感染予防のために、抗生物質（Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.）を術後に投与する。
【０１７９】
実験の概要：
被験物質を、各場合で動物の群（ｎ＝６）に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、０.５％強度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
２４匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
【０１８０】
システム中で生きている装置を備えたラットの各々に、別々の受診アンテナを割り当てる (1010 Receiver, DSI)。埋め込まれた伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチを利用して、外側から起動でき、実験前に伝達に切り替えられる。発信されたシグナルを、データ取得システムによりオンラインで検出でき (Dataquest（商標） A.R.T. for Windows, DSI）、適切に処理できる。各場合で実験番号のついたファイルにデータを保存し、それをこの目的で開く。
【０１８１】
標準的な方法で、以下のものを各場合で１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。
【０１８２】
コンピューター制御下で測定値の取得を５分間隔で繰り返す。絶対値として得られる原始データを、図中で現在の測定された気圧により補正し、個々のデータに保存した。さらなる技術的詳細は、製造会社（DSI）の資料に記載されている。
【０１８３】
実験日の９.００時に試験物質を投与する。投与後、上記のパラメーターを２４時間にわたり測定する。実験終了後、分析ソフトウエアを使用して、取得した個々のデータを分類する（Dataquest（商標）A.R.T. Analysis）。選択されたデータのセットが実験日の７.００時から翌日の９.００時までの期間を含むように、無効値を物質投与の２時間前の時間であると仮定する。
【０１８４】
事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することによりデータをならし、テキストファイルとして記録媒体に移す。かくして予め分類および圧縮した測定値を、Excel テンプレートに移し、表を作成する。
【０１８５】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０１８６】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１８７】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
【０１８８】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、結合、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルを表し、
Ｄは、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化２】
｛式中、＊は、基Ａへの結合点を表し、そして、
Ｅは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表す｝
の基を表し、
ｎは、数１または２を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、相互に独立して、各々数０、１、２、３または４を表し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、結合または（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルを表し、
Ｄが、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化３】
（式中、＊は基Ａへの結合点を表す）
の基であり、
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
ｏ、ｑ、ｒおよびｓが、相互に独立して、各々数０、１または２を表し、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２がフッ素を表し、
そして、
ｐが数０または１を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ）
【化４】
［式中、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルを表し、
Ｄは、水素または式
【化５】
｛式中、＊は、基Ａへの結合点を表し、そして、
Ｒ３Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す｝
の基を表し、
そして、
ｎは、数１または２を表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化６】
（式中、Ｒ２、ｎおよびｐは、各々請求項１ないし請求項３に記載の意味を有し、そして、
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化７】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１およびｏは、各々請求項１ないし請求項３に記載の意味を有し、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリルを表し、
そして、Ｘは、ハロゲン化物またはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化８】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化９】
（式中、Ｒ１、ｏ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、これらの化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
Ｄ−Ａ１−Ｑ （Ｖ）
（式中、Ｄは上記の意味を有し、
Ａ１は、請求項１ないし請求項３に記載のＡの意味を有するが、結合を表さず、
そして、Ｑは、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートなどを表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１１】
（式中、Ａ１、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステルまたはニトリル基Ｔ１およびＴ２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて含む医薬。
【請求項９】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項７または請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物または請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の医薬の有効量の投与による、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、結合、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルを表し、
Ｄは、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化２】
｛式中、＊は、基Ａへの結合点を表し、そして、
Ｅは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表す｝
の基を表し、
ｎは、数１または２を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、相互に独立して、各々数０、１、２、３または４を表し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、結合または（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルを表し、
Ｄが、水素、トリフルオロメチルまたは式
【化３】
（式中、＊は基Ａへの結合点を表す）
の基であり、
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
ｏ、ｑ、ｒおよびｓが、相互に独立して、各々数０、１または２を表し、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２がフッ素を表し、
そして、
ｐが数０または１を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ）
【化４】
［式中、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルを表し、
Ｄは、水素または式
【化５】
｛式中、＊は、基Ａへの結合点を表し、そして、
Ｒ３Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す｝
の基を表し、
そして、
ｎは、数１または２を表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化６】
（式中、Ｒ２、ｎおよびｐは、各々請求項１ないし請求項３に記載の意味を有し、そして、
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化７】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１およびｏは、各々請求項１ないし請求項３に記載の意味を有し、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリルを表し、
そして、Ｘは、ハロゲン化物またはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化８】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化９】
（式中、Ｒ１、ｏ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、これらの化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
Ｄ−Ａ１−Ｑ （Ｖ）
（式中、Ｄは上記の意味を有し、
Ａ１は、請求項１ないし請求項３に記載のＡの意味を有するが、結合を表さず、
そして、Ｑは、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートなどを表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１１】
（式中、Ａ１、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ１およびＴ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステルまたはニトリル基Ｔ１およびＴ２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて含む医薬。
【請求項９】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項７または請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物または請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の医薬の有効量の投与による、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【公表番号】特表２００９−５１９２１０（Ｐ２００９−５１９２１０Ａ）
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３５９２９（Ｐ２００８−５３５９２９）
【出願日】平成１８年１０月９日（２００６．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９７２３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４５３６７
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月９日（２００６．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９７２３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４５３６７
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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